oxidaci³n cidos grasos

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  • 1. Tema 22. Oxidacin de los cidos grasos.Digestin, movilizacin y transporte extracelular de los cidos grasos. Transporteintracelular de los cidos grasos. Transportadores de la membrana internamitocondrial. Etapas de la -oxidacin de los cidos grasos saturados. Oxidacinde los cidos grasos no saturados. Oxidacin de los cidos grasos de cadenaimpar. Metabolismo de los cuerpos cetnicos. Regulacin de la oxidacin de loscidos grasos. BIOQUMICA-1 de Medicina Dpto. Biologa MolecularJos C Rodrguez Rey 1Los lpidos son la principal forma de almacenamiento de energa en elorganismoCombustible almacenado TejidoGramosKilocaloras*GlucgenoHgado 70280GlucgenoMsculo 120480Glucosa FluidosCorporales 20 80Grasa Adiposo 15.000135.000ProtenaMuscular 6.00024.000Datos para un sujeto normal de 70 kilos de peso. Calculado a partir de 4 kcal/g para glcido y protenay 9 kcal/g para grasa. Tomado de Stryer. Bioqumica. Ed Revert* 1 Kcal= 4,18 KJulios 2

2. PRINCIPALES RUTAS DEL METABOLISMO LIPIDICOTAG Cuerpos cetnicosFOSFOLIPIDOS Acetil CoAColesterolAcidos grasosy derivadosDerivados de cidos grasos(prostaglandinas, leucotrienos)Ciclo de KrebsCO23 Los lpidos son molculas insolubles y se transportan en forma de lipoprotenasApolipoprotenas De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman FosfolpidosColesterolTAGs y steres de colesterol4 3. FASES DE LA OXIDACION DE TRIACIL GLICEROLESTAG Glicero l + Acido graso 1 21. Hidrlisis de TAGs2. Activacin de A GrasosAcil graso CoA3. Transporte4. - oxidacin3Acil graso CoA 4 Acetil CoA CO2 5 La degradacin de TAGs produce cidos grasos y glicerolTAGLSH AGDAG LSH AG MAG MAG lipasaAG + Glicerol 6 4. El Glicerol obtenido por degradacin de los TAGs del T adiposo se transporta alhgado en donde puede reciclarse GlicerolGlicerol quinasa (noen el tejido adiposo) L- Glicerol SINTESIS DE TAGs 3- fosfatoGlicerol 3fosfato DHDHAP Triosa fosfato isomerasaGLUCOLISIS D-Gliceraldehido 3-fosfato 7 LA HIDRLISIS DE LOS TRIGLICERIDOS DEL TEJIDO ADIPOSO ESTA REGULADA POR HORMONASGlucagnAdrenalina ATP AMPc LSH PKA activada LSH HPeTRrili LSIA pin CI aS LGaLE LIC pin ROriliCEER PeLIOL LGES CI IA TR ACIDOS GRASOS unidos8 a albmina 5. Origen de los cidos grasos para la oxidacin TAG Glicerol + AGT adiposoAG-AlbminaLPL AG- FABP LPL Tejidos que utilizanIntestinoLipoprotenas cidos grasos ricas en TAGHgado9 ACTIVACION DE ACIDOS GRASOS Adenosina ATPAcido graso Acil- graso(tioquinasa) CoA sintasaPirofosfatoAdenosinaIntermedio Acil- adenilatounido al Enzima Acil- graso Pirofosfatasa CoA sintasa Acil graso CoA De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman10 6. La hidrlisis de Pirofosfato proporciona la energa suficiente para la activacin de cidos grasosG0 = -32,3 + 31,5 - 33,6 = - 34,4 KJ/molEnlace fosfatoHidrlisis de pirofosfatodel ATP Formacin del enlace acil- CoA 11La lanzadera de Carnitina transporta los cidos grasos al interior de la mitocondriaAcil Carnitina O- AcilcarnitinaL-Carnitina Espacio L-Carnitina intermembranoso TranslocasaCAT ICAT IIMatrizmitocondrialCAT I Carnitina acil transferasa ICATII - Carnitina acil transferasa II O- Acil-carnitinaAcil CarnitinaL-Carnitina L-Carnitina Adaptado de Garret & Grisham Biochemistry (2nd Ed.) Saunders. 12 7. Ruta de -oxidacin de los cidos grasos VLCAD 12-18 C Palmitil CoA MCAD 4-14 CAcil CoA DH SCAD 4-8 CTrans 2Enoil CoAEnoil CoAhidratasaL- - hidroxi-- hidroxi- Acil-CoAEnzima Trifuncional para cadenas de ms de 12 atomos de carbonoAcil-CoA DH - Ceto-acil-CoAAcil- CoAAcetiltransferasa(Tiolasa) 13Acetil CoALos electrones liberados por oxidacin de los cidos grasos entran en la cadena de transporte electrnico va CoQEspaciointermembranosoGlicerol 3P DHGlicerol 3 PETF- Qoxidorreductasa SuccinatoMatrizACIL GRASO CoA DH De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. FreemanAcil graso CoA 14 8. Rendimiento energtico de la oxidacin de una molcula de Palmitil CoA Enzima NADH /FADH2 formadosATPs Acil CoA DH 7 FADH210,5-oxidacin - hidroxi-Acil-CoA DH7 NADH 17,5 Isocitrato DH 8 NADH 20 - Cetoglutarato DH8 NADH 20 Succinil-CoA Sintasa 8 (GTP)C Krebs Succinato DH8 FADH2 12 Malato DH 8 NADH20 TOTAL 108 En el caso de partir del cido palmtico hay que considerar que su activacin necesita dos enlaces fosfato 15OXIDACION PEROXISOMAL (5- 10% del total) 1 2 3 AcilCarnitinaAcilCoAAcetil CarnitinaAcil CoAAcil CoAEnoil CoAAcetilCoAAcetilCoA(cadena FADFADH2 NADHlarga) O2H2O2 e- 1. Transportador independiente de carnitina 2. Oxidasa 3. Transportador dependiente de carnitina 16 9. Oxidacin de un cido graso monoinsaturado Oleil- CoA (18:1 9)Tres ciclos de -oxidacin 3 Acetil- CoA Cis 3- Dodecenil- CoA32- Enoil- CoAisomerasaUna isomerasa transforma un enlace cis 3 en un trans 2De Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman Trans-2- Cinco ciclos de -oxidacin Dodecenil-CoA 6 Acetil CoA 17 Linoleil CoAOxidacin de cidos grasos(cis-9 cis-12) poliinsaturados 3 ciclos de 3 Acetil CoA oxidacinCis 3, cis 6Enoil CoAisomerasa transforma un enlace cis 3 en un trans 2 Trans 2, cis 61 ciclo completo y1 reaccin del Acetil CoAsiguienteTrans 2, cis 4 2,4 dienoil-CoALa hidrogenacin de carbonos 2 y 5 convierte reductasados enlaces conjugados (trans 2 cis 4) en undoble enlace trans 3Trans 2Enoil CoA Cambio del doble enlace trans 3 en un trans 2isomerasaTrans 24 nuevos ciclosde oxidacin De Nelson et al. Principles 18 of5 Acetil CoA Biochemistry. 4th Ed. Freeman 10. Etapa final de la oxidacin de los cidos grasos de nmero impar de tomos decarbono Propionil CoAPropionil- CoACarboxilasa De Nelson et al. Principles of(Biotina)Biochemistry. 4th Ed. Freeman D-metil-malonil CoA Metil-malonil CoA epimerasa Metil-malonil CoA mutasa (Coenzima B12) L-metil-malonil CoA Succinil CoA 19Estructura del Coenzima B12 (desoxiadenosil cobalamina)desoxiadenosina Anillo de corrina De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. FreemanDimetil benzimidazol20 11. Mecanismo de reaccin de la Metil-malonil mutasa 1. Formacin del radical desoxi-adenosiloa partir del Coenzima B12 (el cobaltopasa de estado de oxidacin +3 a +2) 2. El radical adenosilo extrae un tomo deH del sustrato 3. El carbono reactivo del nuevo radicalarranca el grupo (X) del carbonoadyacente originando un nuevo radicallibre. 4. El nuevo carbono reactivo extrae unatomo de hidrgeno de ladesoxiadenosina convirtindola denuevo en un radical desoxiadenosilo. 5. El radical desoxiadenosilo regenera elCoenzima B12 formando de nuevo unenalcae de coordinacin con el cobaltodel anillo de Corrina (el cobalto pasa deestado de oxidacin +2 a + 3)De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman21 RESUMEN DE LOS PROCESOS DE OXIDACION DE ACIDOS GRASOSBeta oxidacin de cidos grasos saturados1. Mitocondrial a. Intervienen DH especficas dependiendo del tamao : VLCAD, MCAD y SCAD. Existe una LCADpero se cree que est involucrada principalmente en la degradacin de cidos grasos de cadenaramificada b. En los cidos grasos de cadena larga las tres actividades enzimticas de la oxidacin (enoil CoAhidratasa, 3 hidroxi acil CoA DH y Tiolasa) estn en una protena trifuncional (TFP) ligada amembrana. Para los de cadena media estos enzimas se encuentran solubles en la matriz2. Peroxisomal a. Se digieren los cidos grasos de ms de 18 tomos de carbono b. La DH cede los electrones al oxgeno para la produccin de perxido de hidrgeno. c. La Enoil hidratasa y la - hidroxiacil CoA DH forman parte de un enzima bi- funcionalBeta oxidacin de cidos grasos insaturados1.Monoinsaturados. Requiere un enzima especial: 32- Enoil- CoA isomerasa.2.Polinsaturados: Requiere adems otro enzima: 2-4- dienoilCoA reductasa (PEROXISOMAL)Alfa oxidacin1. En el caso de los cidos grasos ramificados tiene lugar en los peroxisomas. Pero tambin puede producirse en mitocondria y en retculo endoplasmticoOmega oxidacinSe lleva a cabo en el retculo endoplasmtico (isoenzima P450)22 12. Regulacin de la degradacin de los cidos grasosTAGGlucagn+AdrenalinaLSH Acidos grasosAcil graso CoACPT I -Malonil CoA Acil graso carnitina+ INSULINA CPT IIAcil graso CoA--OH acil DHNADH-Tiolasa Acetil CoAAcetil CoA23 Estructura de los cuerpos cetnicos AcetonaAcetoacetatoD-- Hidroxibutirato24 13. Sntesis heptica de los cuerpos cetnicos 2 Acetil CoATiolasa Acetoacetil CoAHMG CoA sintasa hidroxi metil- glutaril CoA De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman 25Sntesis heptica de los cuerpos cetnicos (cont.) hidroxi metil- glutaril CoAHMG CoA LiasaAcetil CoAAcetil acetato Acetoacetato D- - hidroxibutiratodescarboxilasa deshidrogenasaDe Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman Acetona D- - hidroxibutirato 26 14. Los cuerpos cetnicos se utilizan en tejidos extrahepticos D- - hidroxibutiratoD- - hidroxibutirato deshidrogenasa Acetil acetatoMsculo cardaco,-cetoacilCoA Succinil CoAesqueltico y cerebrotransferasaSuccinatoNO EN HIGADO Acetoacetil CoATiolasaDe Nelson et al. Principles ofBiochemistry. 4th Ed. Freeman2 Acetil CoA 27