ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ

Η φυματίωση (ΤΒ) οφείλεται στο μυκοβακτηρίδιο τηςφυματίωσης

Koch R reported the discovery of tubercle bacilli on March 24, 1882

Εκατομμύρια (8) νέες περιπτώσεις συμβαίνουν κάθεχρόνο και περίπου 3 –4 εκατομμύρια θάνατοι

ΕΜΒΟΛΙΑΤΟ BCG ΠΑΡΑΜΕΝΕΙ ΤΟ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΕΡΟ

Bacillus of Calmette and Guérin (BCG) 1921, the BCG vaccine was developed for human use. In 1928 it was adoptedHowever, because of opponents of vaccination, it was not widely used until after World War II. From 1945 to 1948vaccinated over 8 million babies in eastern EuropeMVA85A (modified vaccinia Ankara 86A) at Oxford University. Phase III clinical trials are currently underway in South Africawith the aim of achieving a product licence in 2010.rBCG30 (recombinant Bacillus Calmette-Guérin 30) Απεσύρθη72F fusion protein. Phase II trials are awaited.ESAT6-Ag85B fusion protein. A polyvalent DNA vaccine expressing an ESAT6-Ag85B fusion protein

ΚΑΤΑΝΟΜΗ-ΑΙΤΙΑ

Η κατανομή ανά εκατομμύριο άτομα είναι στη Αφρική 1600, στηνΑσία 1000, στη Ν. Αμερική 800, στην Ευρώπη 250, και στη Β. Αμερική 70

Στις αναπτυγμένες χώρες η αναζωπύρωση παλαιάς λοίμωξης είναι ηκύρια αιτία της ΤΒ, ενώ στις πτωχές χώρες η κύρια αιτία είναι ημετάδοση μέσω του αναπνευστικού (μη διάγνωση της νόσου, έλλειψηφαρμάκων, ανεπαρκής θεραπεία). Το 90% των περιπτώσεωνφυματίωσης και το 95% των θανάτων από ΤΒ συμβαίνει στις πτωχέςχώρες, και σε αυτό συμμετέχει και η ραγδαία αύξηση της HIV λοίμωξης.

Πρωτοπαθής φυματίωση

Περιφερική βλάβη στονπνεύμονα συνδεόμενη μετους πυλαίους λεμφαδένες(ακτινογραφία) πουυποχωρεί (ταχείαανοσία).

Τα συμπτώματα είναιπυρετός, βήχας καιοζώδες ερύθημα.

Πρωτοπαθής φυματίωση

Μεταπρωτοπαθής φυματίωση

γενικά συμπτώματα

ΠνεύμονεςΜηνιγγίτιδαΟυροποιογεννητικόΣπονδυλική στήληΠεριτονίτιδαΠερικαρδίτιδα

Κεγχροειδής φυματίωση

Αντίδραση φυματίνης

Αντίδραση MantouxΕνδοδερμική ένεση φυματίνηςΠαρατήρηση μετά 48-72hΗ ερυθηματώδης διόγκωσηοφείλεται στη συσσώρευσηευαισθητοποιημένωνλεμφοκυττάρωνΑν η διόγκωση >10mm τότεθετική. Σε άτομα σε κίνδυνο ηδιόγκωση >5mm

Θετική αντίδραση

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣ

1. Χορήγηση 3 φαρμάκων συγχρόνως (ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, πυραζιναμίδη) ή και εθαμβουτόλης σεσοβαρότερες περιπτώσεις (δευτερεύονστρεπτομυκίνη) για διάστημα 2 μηνών

2. ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη για 4-10 ακόμη μήνες

Διάρκεια θεραπείας 9 μήνες

ΘΕΡΑΠΕΙΑ DOTS (προτεινόμενη από WHO)(Directely Observed Therapy-Short course)

ειδικά για τις πτωχές χώρες

άμεσα ελεγχόμενη χορήγηση 4 αντιφυματικών φαρμάκων για 2 μήνες(ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, πυραζιναμίδη, και εθαμβουτόλη ή στρεπτομυκίνη), καιισονιαζίδη, ριφαμπικίνη για άλλους4 μήνες).

ΑΝΤΙΦΥΜΑΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ-ΔΟΜΗ

ΑΝΤΙΦΥΜΑΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΙΣΟΝΙΑΖΙΔΗΡΙΦΑΜΠΙΚΙΝΗΠΥΡΑΖΙΝΑΜΙΔΗΕΘΑΜΒΟΥΤΟΛΗΣΤΡΕΠΤΟΜΥΚΙΝΗ (β΄ ή γ΄ εκλογής)

ΙΣΟΝΙΑΖΙΔΗ

Είναι υδραζίδη του ισονικοτινικού οξέος

Το μόνο αντιφυματικό που χορηγείται γιαθεραπεία και πρόληψη της νόσου

Στον οργανισμό μετατρέπεται σεδραστική μορφή από το γονίδιο katG

Μηχανισμός δράσης -ΙΝΗ

Αναστολή της σύνθεσης του μυκολικού οξέος

Ειδικότερα η ενεργοποιημένη μορφή της ΙΝΗ συνδέεται μεNADH (b-nicotinamide adenine dinucleotide) και στη συνέχειαστο γονίδιο inhA

Μηχανισμός δράσης -ΙΝΗ

Το γονίδιο inhA κωδικοποιεί την αναγωγάση της enoyl-acyl carrier protein (ACP) η οποία είναι απαραίτητη για το σχηματισμόμυκολικού οξέος (μακρά αλυσίδα λιπαρών οξέων), αναγκαίουγια το τοίχωμα του μυκοβακτηριδίου

Μηχανισμός δράσης -ΙΝΗ

the acyclic 4S isomer of isoniazid-NAD, targets the inhA

the acyclic 4R isomer of isoniazid-NADP inhibits the M. tuberculosis dihydrofolatereductase (DHFR)

(Argyrides Argyrou, Matthew W Vetting, Bola Aladegbami & John S Blanchard. Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase is a target for isoniazid. Nat Struct Mol Biol. 2006 Apr 30)

Αντίσταση

Αντίσταση συμβαίνει κυρίως λόγω μετάλλαξης τουγονιδίου inhA ή του katG

Αντίσταση αναπτύσσεται πολύ εύκολα από υπάρχονταανθεκτικά στελέχη και πρόληψη εισόδου τουφαρμάκου στο κύτταρο και για το λόγο αυτόσυνδυάζεται με άλλα φάρμακα για τη θεραπεία τηςφυματίωσης.

Ανθεκτικά στελέχη στη ΙΝΗ στις ΗΠΑ

Φαρμακοκινητική

Κατανομή Σε όλο τον οργανισμό (ΕΝΥ 20%)

Μεταβολισμός Ακετυλίωση και υδροξυλίωση στο ήπαρ[βραδείς ακετυλιωτές και ταχείς (ασιάτες, εσκιμώοι)]Ο μεταβολίτης ακετυλυδραζίνη προκαλεί βλάβη στο ήπαρ και οιυδραζόνες προκαλούν ανεπάρκεια βιταμίνης Β6

Απέκκριση στα ούρα (50% ως αναλλοίωτη)Τ/2 3-6 ώρες

Mechanism of isonicotinic acid hydrazide-inducedcentral nervous system hyperexcitability (a and b). See text for details. CO2, carbon dioxide; GAD, glutamic acid decarboxylase; INH,

isonicotinic acid hydrazide; P5P, pyridoxal 5-phosphate.

The lack of GABA and the accumulation of glutamic acid are the presumed aetiology for CNS excitation and seizures.

Παρενέργειες

Εξάνθημα, πυρετός, ίκτερος, αγγειίτιδα, αρθρίτιδα, αιματολογικέςανωμαλίεςΚΝΣ (κυρίως περιφερική νευροπάθεια που είναι συχνότερη σεβραδείς ακετυλιωτές, προκαλεί ανεπάρκεια βιταμίνης B6 σχηματίζοντας υδραζόνες που αδρανοποιούν την B6 η οποία είναιαπαραίτητη για την παραγωγή νευρομεταβιβαστών, αλλά η χορήγησηπυριδοξίνης 10-50mg/ημέρα προφυλάσσει), διέγερση, σπασμοί, οπτική νευρίτιδαΗπατική βλάβη (οφείλεται στον μεταβολίτη ακετυλυδραζίνη),Σύνδρομο ερυθηματώδους λύκου

Προφυλάξεις

Νεφρική βλάβηΗπατική βλάβηΥπερευαισθησία (διακοπή όλων των φαρμάκωνκαι επανέναρξη της ΙΝΗ σε μικρές αυξανόμενεςδόσεις) Να γίνεται περιοδικός οφθαλμολογικός έλεγχος

Αλληλεπιδράσεις

Η ΙΝΗ αναστέλλει ισοένζυμα του P450 (CYP2C9 για φαινυτοϊνη κ.ά. CYP1A2 για θεοφυλλίνη , CYP3A4 για καρβαμαζεπίνη, καιCYP2E1 για χλωροζοξαζόνη κ.ά.)

Η ΙΝΗ αναστέλλει την ηπατική ΜΑΟ και ενισχύεται η δράση τωναναστολέων. Τροφές πλούσιες σε τυραμίνη μπορεί να προκαλέσουναντίδραση τυραμίνης

Τα επίπεδα πλάσματος της θεοφυλλίνης και της διαζεπάμηςαυξάνονται σε παράλληλη χορήγηση ισονιαζίδης.

Υπερδοσολογία

Απαιτείται πολύ μεγάλη δόση (80-150mg/kg ή 20-40 δισκία των300mg) για πρόκληση σοβαρής δηλητηρίασης

Τα συμπτώματα εμφανίζονται σε 0,5-3 ώρες με ναυτία, εμετό και οπτικέςδιαταραχές. Σε μεγαλύτερες δόσεις αναπνευστική δυσχέρεια και εμφάνισηεπιληψίας που μπορεί να οδηγήσει σε καταστολή του ΚΝΣ και κώμα. Λήψη80-150mg/kg μειώνει τη συγκέντρωση στον εγκέφαλο του GABA προκαλώντας την εμφάνιση σοβαρής επιληψίας με πιθανή θανατηφόροκατάληξηΗ φαρμακευτική αντιμετώπιση γίνεται με βαρβιτουρικά βραχείαςδράσης ή διαζεπάμη (για την επιληψία) και ΕΦ πυριδοξίνη σε δόση1g για κάθε 1g καταποθείσας ΙΝΗ

ΡΙΦΑΜΠΙΚΙΝΗ

Ημισυνθετικό αντιβιοτικό παράγωγο της ριφαμυκίνηςΔίνεται σε συνδυασμό με άλλα αντιφυματικά

Μηχανισμός δράσης -Ριφαμπικίνη

Αναστολή της DNA-εξαρτημένης RNA-πολυμεράσης (καταστολή τηςπεπτιδικής αλύσου)Ο πυρήνας της RNA-P(a2bb9v) υπάρχει σε όλα ταμικρόβιαΗ ριφαμπικίνη συνδέεται στηνυπομονάδα β

Αντίσταση

Με υπάρχοντα ανθεκτικά στελέχη και παραγωγή αλλοιωμένης DNA-πολυμεράσης

Φαρμακοκινητική

Κατανομή Σε όλο τον οργανισμόΜεταβολισμός Αποακετυλίωση στο ήπαρΜετά επανειλημμένη χορήγηση επαγωγή ενζύμωνπου τη μεταβολίζουν > Τ/2 2-3 ώρεςΑπέκκριση στη χολή και 30% στα ούραΤ/2 3-4 ώρες

Ενδείξεις

ΦυματίωσηΛέπραΦορείς μηνιγγιτιδοκόκκου(600mg X 2 για 2 ημέρες)

Παρενέργειες

γαστρεντερικές διαταραχέςΕξάνθημα, πυρετόςπορτοκαλόχροα ούρα, σίελος, δάκρυα, ιδρώτας (και φακοίεπαφής μόνιμη χρώση)

Ηπατική βλάβη, μυϊκή αδυναμία, νεφρική βλάβη, οπτικέςδιαταραχές, αιματολογικές, ζάλη κ.ά.

Προφυλάξεις

Ηπατική βλάβη, κύηση, γαλουχία, πορφυρία

Σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλαφάρμακα μεταβολιζόμενα από το ήπαρ

Αλληλεπιδράσεις

ΠΥΡΑΖΙΝΑΜΙΔΗ

Είναι δραστική μόνο κατά τουμυκοβακτηριδίου της φυματίωσης(κυρίως σε φάση μη ανάπτυξης)

Είναι δραστική σε ενδοκυττάριες μορφές καιαποτελεσματική για ΤΒ μηνιγγίτιδαΠρωτεύον αντιφυματικό φάρμακο

Πυραζινικό ανάλογο της νικοτιναμίδης

Μηχανισμός δράσηςpyrazinoic acid

Διαταραχή της λειτουργίας της μεμβράνηςτου μυκοβακτηριδίου και μείωση τουδυναμικού της, που οδηγούν σε μείωσησύνθεσης πρωτεϊνών και RNA

Ying Zhang, Mary Margaret Wade, Angelo Scorpio, Hao Zhang and Zhonghe SunMode of action of pyrazinamide: disruption of Mycobacterium tuberculosis membrane transport and energetics by pyrazinoic acid . Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 790–795

Φαρμακοκινητική

Κατανομή Σε όλο τον οργανισμόΜεταβολισμός υδρόλυση (POA) → υδροξυλίωση

Απέκκριση στα ούραΤ/2 9-10 ώρες

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στο φάρμακο

Σοβαρή ηπατική βλάβη

Οξεία ουρική αρθρίτιδα

Παρενέργειες

Ηπατική βλάβηΑρθραλγίες (αναστέλλει την απέκκρισητου ουρικού οξέος) Σιδηροβλαστική αναιμίαΚνίδωση

Προφυλάξεις

νεφρική ανεπάρκειαουρική αρθρίτιδασακχαρώδης διαβήτης (δυσχεραίνεται η ρύθμισή του)

Προϋπάρχουσα υπερουριχαιμία να αντιμετωπίζεταιμε αλλοπουρινόλη πριν την έναρξη θεραπείας

Αλληλεπιδράσεις

Η πυραζιναμίδη ανταγωνίζεται τη δράση των

ΠροβενεσίδηΣουλφινπυραζόνη

ΕΘΑΜΒΟΥΤΟΛΗ

Χρησιμοποιείται πάντα σε φυματιώδη μηνιγγίτιδαή σπονδυλίτιδα και συμπληρωματικά σε άλλεςμορφέςειδικά όταν υποψιαζόμαστε ανθεκτικά στελέχη

Μηχανισμός δράσης

Προκαλεί βλάβη στομεταβολισμό του βακίλουκατά τη διάρκειαανάπτυξης του, σταματώντας τοπολλαπλασιασμό του, αποτέλεσμα αναστολήςτου μικροβιακούτοιχώματος (μεταβολισμότης αραβινάνης)

Εθαμβουτόλη

Φαρμακοκινητική

Κατανομή Σε όλο τον οργανισμόΜεταβολισμός Ηπαρ 15% (οξείδωση σε αλδεϋδη και >

σε καρβοξυλικό οξύ)

Απέκκριση στα ούρα (50%) αναλλοίωτο, χολή (20%) αναλλοίωτο

Τ/2 6-8 ώρες

Αντενδείξεις

Yπερευαισθησία ή μη ανοχή στο φάρμακο

Οπισθοβολβική νευρίτιδα.

Παρενέργειες

Οπτικές διαταραχές (οπτικά πεδία, οπτική οξύτητα, χρώματα)Η οπτική νευρίτιδα οφείλεται σε ανεπάρκεια χαλκού λόγω χηλικούσυμπλέγματος με το φάρμακο, με αποτέλεσμα μείωση δραστικότητας μίαςοοξειδάσης και διαταραχή λειτουργίας μιτοχονδρίων των οπτικών νεύρων

Περιφερική νευρίτιδαΓαστρεντερικές διαταραχέςΑύξηση ουρικού οξέος

Προφυλάξεις

Να προηγείται οφθαλμολογική εξέταση

Μείωση δόσης σε νεφρική βλάβη

Δεν χορηγείται σε παιδιά<6 ετών (δεν περιγράφουν μεακρίβεια τις πρώιμες οπτικές διαταραχές).

Ανθεκτικά στελέχη στην αντιφυματική αγωγή

ΛΕΠΡΑ

Υπάρχουν 15 εκατομμύρια άνθρωποι με λέπραΤα 2 εκατομμύρια ανάπηροι500.000 νέες περιπτώσεις συμβαίνουν κάθε χρόνο και περίπου

ΛΕΠΡΑ

Οφείλεται στο μυκοβακτηρίδιο της λέπρας. Διακρίνεται σελεπρωματώδη μορφή, φυματιώδη μορφή, και ενδιάμεση μορφή.

Η λεπρωματώδης μορφή αναπτύσσεται σε άτομα με μειωμένη ανοσία.Προσβάλλει όλα τα όργανα Μπορεί να εμφανισθεί οζώδεςλεπρωματώδες ερύθημα (ENL)

Η φυματιώδης μορφή είναι πιο καλοήθης και αναπτύσσεται σε άτομαμε φυσιολογική ανοσία. Προσβάλλει μόνο δέρμα και νεύρα

Μεταξύ αυτών είναι η ενδιάμεση (borderline)

ΛΕΠΡΑ

Φυματιώδης μορφή Λεπρωματώδης μορφή

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΛΕΠΡΑΣ

Θεραπεία λεπρωματώδουςμορφής και ενδιάμεσης

Ριφαμπικίνη 600mg/μήνα + δαψόνη 100mg/ημέρα+κλοφαζιμίνη 300mg/μήνα

Η διάρκεια της θεραπείας είναιτουλάχιστον 2 χρόνια

Θεραπεία φυματιώδους

Ριφαμπικίνη 600mg/μήνα + δαψόνη 100mg/ημέρα Ηδιάρκεια της θεραπείας είναιτουλάχιστον 6 μήνες.

ΔΑΨΟΝΗ

Είναι βακτηριοστατικό. Αναστέλλει τησύνθεση του φυλλικού οξέος.

Φαρμακοκινητική

Κατανομή Σε όλο τον οργανισμό

Μεταβολισμός Ηπαρ Ν-ακετυλίωση και Ν-υδροξυλίωση(p450) H υδροξυλαμίνη >μεθαιμοσαφαιρίνη

Απέκκριση στα ούρα 85%

Τ/2 20-30 ώρες

Ενδείξεις

Λέπραπνευμονία πνευμονοκύστη carinii

(για προφύλαξη)

ερπητοειδή δερματίτιδα

Δερματοπάθειες

Παρενέργειες

αλλεργική δερματίτιδα(μέχρι αποφολιδωτική)

περιφερικήνευροπάθειαγαστρεντερικέςδιαταραχέςΑϋπνία, κεφαλαλγία, ταχυκαρδίαΜεθαιμοσφαιριναιμία, αιμόλυση, αναιμία

Προφυλάξεις-υπερδοσολογία

Σε ασθενείς με ανεπάρκεια G-6-PDΣυχνός έλεγχος αίματος, ήπατ. Ενζύμ

Υπερδοσολογία Μεθαιμοσφαιριναιμία, ναυτία, εμετός, υπερδιεγερσιμότηταθεραπεία. Κυανού του μεθυλενίου

Αλληλεπιδράσεις

Η ριφαμπικίνη αυξάνει επίπεδα Δαψόνης

Πυριμεθαμίνη >ανεπάρκεια φυλλικού

Με τριμεθοπρίμη Αύξηση επιπέδων και τωνδύο

ΚΛΟΦΑΖΙΜΙΝΗΕνδείκνυται στη λεπρωματώδη μορφήΑναστέλλει την ανάπτυξη τουμυκοβακτηριδίου συνδεόμενη στο DNA

Φαρμακοκινητική

Κατανομή Σε όλο τον οργανισμόπαραμένει επί μακρόν

Μεταβολισμός Ηπαρ

Απέκκριση χολή

Τ/2 70 ΗΜΕΡΕΣ

Παρενέργειες

Οι κυριότερες είναιγαστρεντερικές διαταραχέςΕντονος κοιλιακός πόνος που μπορεί ναοδηγήσει σε ερευνητική λαπαροτομίακεφαλαλγίαδυσχρωσία δέρματος και εκκρίσεων(βλάβες με χρώμα κόκκινο ως καφέ-μπλε σκούρο)

διάρροια.