Τόμος 20 Oκτώβριος-Νοέμβριος-∆εκέμβριος 2009Τόμος 20...

Τόμος 20Τεύχος 4

Oκτώβριος-Νοέμβριος-∆εκέμβριος 2009

TPIMHNIAIA EKΔOΣH THΣ EΛΛHNIKHΣ ETAIPIAΣMEΛETHΣ METABOΛIΣMOY TΩN OΣTΩN

Tιμή τεύχους € 6Ετήσια συνδρομή € 24

Φαρμακευτικές εταιρίες € 48

ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΣΥΝΤΑΞΗΣΓεώργιος Λυρίτης

ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣΠαναγιώτης Παπαγγελόπουλος

ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ ΕΚΔΟΣΗΣΑνδρέας Μαυρογένης

MEΛH EKΔOTIKHΣ EΠITPOΠHΣ Βοσκάκη Ειρήνη Πασπάτη Ιωάννα Γιαννίκου Παναγιώτα Ράπτου Παναγιώτα Ιωακειμίδης Δημήτριος Σάπκας Γεώργιος Καπετάνος Γεώργιος Τζάνος Γεώργιος Καραχάλιος Θεόφιλος Τροβάς Γεώργιος Μπάκας Ελευθέριος Χάλντη Λούμπνα Παπαϊωάννου Νικόλαος Χατζηδάκης Δημήτριος

ISSN 1106 109X

QUARTERLY PUBLICATIONOF THE HELLENIC SOCIETY

FOR THE STUDY OF BONE METABOLISM

EDITOR IN CHIEFGeorge Lyritis

ASSOCIATE EDITORP. Papagelopoulos

ASSISTANT EDITORA. Mavrogenis

EDITORIAL BOARD I. Voskaki I. Paspati P. Giannikou P. Raptou D. Ioakimidis G. Sapkas G. Kapetanos G. Tzanos Th. Karahalios G. Trovas E. Bakas L. Khaldi N. Papaioannou D. Hadjidakis

Συνδρομές/Διαφημίσεις: κα Φωτεινή Παχούλα, Τηλ. 210 6128606

DTP: YΛΟΝΟΜΗ, TΗΛ. 210 2846530, ΠΑΡΑΓΩΓΗ: PRESS LINE, TΗΛ. 210 5225479

EKΔOΣH THΣ EΛΛHNIKHΣ ETAIPIAΣ MEΛETHΣ METABOΛIΣMOY ΤΩΝ OΣTΩN ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΕΕΜΜΟ 2009–2010

ΠΡΟΕΔΡΟΣ

Θεόφιλος Καραχάλιος

AΝΤΙΠΡΟΕΔΡΟΣ

Ευαγγελία Καταξάκη

ΓΕΝΙΚΟΣ ΓΡΑΜΜΑΤΕΑΣ

Χρήστος Κοσμίδης

TAMIAΣ

Αριστείδης Λαγουδάκης

MΕΛΗ

Φίλιππος Καλδρυμίδης

Βικτωρία Καραμήτσιου

Γεώργιος Τροβάς

Oστούν 203

ΠEPIEXOMENA

T ό μ ο ς 2 0 , T ε ύ χ ο ς 4 , Ο κ τ ώ β ρ ι ο ς - Ν ο έ μ β ρ ι ο ς - Δ ε κ έ μ β ρ ι ο ς 2 0 0 9

Αποκατάσταση των μυοσκελετικών παθήσεων σεασθενείς με οστεοπόρωση Α. Σύρος και συν. ........................................................ 204

Το σύστημα RANK/RANKL/OPG: Σύντομη ΑνασκόπησηΚ. Σταθόπουλος, Γ. Σκαραντάβος ................................ 215

Ο ρόλος της γλυκοζαμίνης στην οστεοαρθρίτιδαΣ.Π. Γαλανακος και συν. .............................................. 223

Η αλλαντική τοξίνη και οι χρήσεις της στην ΟρθοπαιδικήΗ.Σ. Βασιλειάδης και συν. ............................................ 229

Ατελής οστεογένεσηΓ. Κόλλιας και συν. ...................................................... 238

Οδηγίες προς τους συγγραφείς .......................... 244

Rehabilitation of musculoskeletal disorders in patients with osteoporosisA. Syros et al .............................................................. 204

The RANK/RANKL/OPG System: Mini-reviewK. Stathopoulos, G. Skarantavos ................................ 215

Role of glucosamine in osteoarthritisS.P. Galanakos et al .................................................. 223

The use of botulinum toxin in OrthopaedicsE.S. Vasiliadis et al ...................................................... 229

Osteogenesis imperfectaG. Kollias et al .............................................................. 238

Instructions to authors .......................................... 244

204 Oστούν

Ανασκόπηση(2009) 20 (4): 204-214

Αποκατάσταση των μυοσκελετικών παθήσεωνσε ασθενείς με οστεοπόρωση Α. ΣΥΡΟΣ, Ε.Α. ΜΗΤΣΙΟΚΑΠΑ, Σ. ΒΕΛΟΝΑΣ, Ν. ΜΑΡΑΓΚΑΚΗΣ, Γ. ΤΖΑΝΟΣΚλινική Φυσικής Ιατρικής και Αποκατάστασης, Γ.Ν. Ελευσίνας Θριάσιο, Ελευσίνα

Περίληψη

Η αποκατάσταση των μυοσκελετικών παθήσεων αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της διαχείρισης οστεοπορωτικών ασθενών με αυξημένο κίνδυνοκατάγματος. Τα κατάγματα που οφείλονται σε οστεοπόρωση θα έπρεπε να προλαμβάνονται με προγράμματα διεπιστημονικών παρεμβάσεων πουθα περιλαμβάνουν: εκπαίδευση, τροποποιήσεις στο περιβάλλον του ασθενούς, χρήση βοηθημάτων, και την εφαρμογή εξατομικευμένων προ-γραμμάτων άσκησης, με σκοπό να μειωθούν οι πτώσεις και οι κακώσεις που σχετίζονται με αυτές. Στο παρόν άρθρο παρουσιάζονται οι μη φαρ-μακολογικές προσεγγίσεις που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με φαρμακοθεραπεία για την πρόληψη και αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης.

Λέξεις κλειδιά: Οστεοπόρωση, Μυοσκελετικές παθήσεις

Rehabilitation of musculoskeletal disorders in patientswith osteoporosisA. SYROS, E.A. MITSIOKAPA, S. VELONAS, N. MARAGAKIS, G. TZANOSDepartment of Physical Medicine and Rehabilitation, Thriasion Hospital, Elefsis, Greece

Summary

Measures of musculoskeletal rehabilitation play an integral part in the management of patients with increased fracture risk becauseof osteoporosis. Fractures caused by osteoporotic fragility may be prevented with multidisciplinary intervention programs, includingeducation, environmental modifications, aids, and implementation of individually tailored exercise programs, which are proved toreduce falls and fall-related injuries. This article delineates current scientific evidence concerning nonpharmacologic approachesthat are used in conjunction with pharmacotherapy for prevention and management of osteoporosis.

Keywords: Osteoporosis, Musculoskeletal disorders

Εισαγωγή

Οι περισσότερες προσπάθειες που έχουν γίνει γιατην πρόληψη των οστεοπορωτικών καταγμάτων εστιά-ζουν στην αύξησης της εμβιομηχανική ικανότητας τουοστού. H αποτελεσματικότητα των παρεμβάσεων αυ-τών, στη μείωση των οστεοπορωτικών καταγμάτων,έχει τεκμηριωθεί σε αρκετές μελέτες. Τα κατάγματαστους ηλικιωμένους οφείλονται στην απώλεια της ακε-ραιότητας του σκελετού και στον αυξημένο κίνδυνοπτώσεων. Εν τούτοις, έχει δοθεί μικρή προσοχή στηνβελτίωση των εξωσκελετικών παραγόντων κινδύνουγια την πρόληψη των καταγμάτων. Η αποκατάστασητων μυοσκελετικών παθήσεων σε ασθενείς με οστεο-πόρωση θα πρέπει να προηγείται ή να συνδυάζεται με

την λήψη φαρμακευτικής αγωγής έχοντας ως κύριοστόχο την βελτίωση του μυοσκελετικού συστήματος,την ποιότητα ζωής και την μείωση του κίνδυνου κατάγ-ματος. Λόγω του ιδιαίτερου ρόλου που έχει το μυϊκόσύστημα στην ποιότητα του οστού και στον κίνδυνοπτώσεων, στο άρθρο αυτό τονίζεται η σημασία της μυϊ-κής λειτουργίας μέσω της ισχύος και της συνέργειαςτων μυών στην πρόληψη και την αποκατάσταση τωνκαταγμάτων σε οστεοπορωτικούς ασθενείς.

Ο ρόλος της άσκησης και της μυϊκής ισχύοςστην πρόληψη των οστεοπορωτικών καταγμάτων

Η μειωμένη οστική πυκνότητα και οι πτώσεις απο-τελούν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για κατάγματα

Αποκατάσταση των μυοσκελετικών παθήσεων σε ασθενείς με οστεοπόρωση

Oστούν 205

στους ηλικιωμένους [1]. Οι πτώσεις που παρατηρούν-ται κάθε χρόνο ανέρχονται σε ποσοστό περίπου 40%των ατόμων ηλικίας άνω των 65 ετών [2]. Σημαντικήαιτία των πτώσεων και των υποκείμενων καταγμάτωναυτής της ηλικίας αποτελεί η έκπτωση της νευρομυϊ-κής λειτουργίας [3,4]. Σε μια προοπτική μελέτη 9704λευκών γυναικών ηλικίας άνω των 65 ετών, παρατη-ρήθηκε ότι το υψηλό επίπεδο φυσικής δραστηριότηταςείχε μειωμένο κίνδυνο για κάταγμα του ισχίου αλλάόχι και εκείνων του καρπού και των σπονδύλων [5].Σημαντική μείωση του κινδύνου για κάταγμα του ισχί-ου παρατηρήθηκε στις γυναίκες που συμμετείχαν σεφυσικές δραστηριότητες μέσης ή υψηλής δυσκολίαςγια τουλάχιστον 2 ώρες την εβδομάδα ή που ανέφε-ραν περισσότερες ώρες βαριάς εργασίας την εβδο-μάδα. Σε αντίθεση, όσο περισσότερες ώρες καθότανμια γυναίκα την ημέρα τόσο μεγαλύτερος ο κίνδυνοςνα υποστεί κάταγμα του ισχίου: γυναίκες που καθόν-τουσαν για τουλάχιστον 9 ώρες την ημέρα είχαν 43%μεγαλύτερο κίνδυνο από αυτές που καθόντουσαν λι-γότερο από 6 ώρες την ημέρα. Αν και αυτή η σχέσημε τη φυσική δραστηριότητα αποδείχθηκε για τα κα-τάγματα του ισχίου δεν ήταν το ίδιο προφανής για τακατάγματα του καρπού και των σπονδύλων.

Μία πρόσφατη μελέτη παρουσιάστηκαν τα αποτε-λέσματα 13 τυχαιοποιημένων μελετών για την αποτε-λεσματικότητα της φυσικής άσκησης και της φυσικο-θεραπείας στην πρόληψη των πτώσεων σε ηλικιωμέναάτομα [2]. Τα συμπεράσματα έξι μελετών δεν ανέδει-ξαν σημαντικές αποδείξεις αποτελεσματικότητας σεσχέση με τον αριθμό των ατόμων που έπεσαν. Μίααπό τις έξι μελέτες μάλιστα ανέφερε μια σημαντικήαύξηση των πτώσεων στην ομάδα της γρήγορης βά-δισης, περίπου 15%. Αντίθετα συμμετέχοντες σε taichi τεχνικές είχαν λιγότερες πτώσεις σε σχέση με τηνομάδα ελέγχου [6]. Oι ασκήσεις tai chi εκτελούντανσε εβδομαδιαία βάση για 15 εβδομάδες με επιτήρησηαπό έναν εκπαιδευτή για περίπου 15 λεπτά.

Τρεις μελέτες σε σύνολο 566 γυναικών άνω των80 ετών που κατοικούσαν στην κοινότητα και έκαναντο ίδιο εξατομικευμένο πρόγραμμα προοδευτικής μυϊ-κής ενδυνάμωσης, επανεκπαίδευσης ισορροπίας καιβάδισης, κατέδειξαν ότι αυτού του είδους οι παρεμ-βάσεις μείωσαν τον αριθμό των ατόμων που υπέστη-σαν πτώση σε περίοδο πάνω από ένα χρόνο [7-9]. Οαριθμός των πτώσεων με τραυματισμό μειώθηκε επί-σης. Δοκιμασίες που ερεύνησαν άλλου είδους απότις παραπάνω περιγραφείσες παρεμβάσεις ή το απο-

τέλεσμα της άσκησης από μόνης της για ηλικιωμένουςσε ιδιωτικές κλινικές δεν κατέδειξαν αποτέλεσμα στηνπρόληψη των πτώσεων [2].

Ωστόσο, σε μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη,παρατηρήθηκε μείωση των πτώσεων και των κακώσε-ων από πτώσεις σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετώνπου κατοικούσαν σε ιδρύματα και που συμμετείχανσε πρόγραμμα γενικών και εξειδικευμένων στρατηγι-κών αποκατάστασης [10]. Οι στρατηγικές περιελάμ-βαναν εκπαίδευση του προσωπικού, τροποποιήσειςστο περιβάλλον του ασθενούς, εφαρμογή ατομικώνπρογραμμάτων άσκησης, προμήθεια και επισκευήβοηθημάτων, επανεκτίμηση της φαρμακευτικής αγω-γής, προμήθεια προστατευτικών κηδεμόνων του ισχί-ου, και συνεδρίες επίλυσης προβλημάτων μετά απόπτώσεις [10].

Προγενέστερες μελέτες έχουν δείξει ότι η οστικήπυκνότητα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες διατη-ρούνταν ή αυξανόταν με ασκήσεις προοδευτικής αν-τίστασης [11-14]. Η ισχύς των μυών της ράχης είναισημαντικά μικρότερη σε άτομα με οστεοπόρωση απ’ότι σε υγιή άτομα [15]. Έχει αναφερθεί ότι η ενδυνά-μωση των παρασπονδυλικών μυών μπορεί να ελαττώ-σει τον κίνδυνο σπονδυλικών καταγμάτων [16].

Επιλογή ασθενών για πρόληψη καταγμάτωνανάλογα με τον κίνδυνο πτώσης και τουςοστικούς παράγοντες κινδύνου

Έως σήμερα, η πρόληψη των οστεοπορωτικών κα-ταγμάτων βασίζεται κατά κανόνα σε φάρμακα. Η επι-λογή των ασθενών για φαρμακευτική αντιμετώπισηβασίζεται σχεδόν αποκλειστικά σε παράγοντες κινδύ-νου για κάταγμα που σχετίζονται με το οστό. Αν και ηχαμηλή οστική μάζα θεωρείται κύριος παράγονταςκινδύνου για κατάγματα, από μόνη της δεν είναι αρ-κετή να οδηγήσει σε κάταγμα [17-19]. Υπάρχει μεγάληεπικάλυψη στη BMD ανάμεσα σε ασθενείς με και χω-ρίς κάταγμα [20]. Φαίνεται ότι οι πτώσεις αποτελούνκύριο παράγοντα κινδύνου για κατάγματα, κυρίως τωνάκρων [17-19,21]. Στα κατάγματα του ισχίου οι παρά-γοντες κινδύνου για πτώσεις και η χαμηλή οστική πυ-κνότητα δρουν και σαν ανεξάρτητοι παράγοντες κιν-δύνου αλλά και αθροιστικά [3].

Ο κίνδυνος πτώσης αυξάνει με την ηλικία και έτσιένας μεγάλος αριθμός ηλικιωμένων πέφτει μία ή πε-ρισσότερες φορές τον χρόνο [22]. Ωστόσο, μόνο το5-10% των πτώσεων έχουν ως αποτέλεσμα κάποιοκάταγμα [22], γεγονός που οφείλεται στον προσανα-

Α. Σύρος και συν.

206 Oστούν

τολισμό της πτώσης και στην άμεση αντίδραση διατή-ρησης της ισορροπίας για την αποφυγή της πτώσης[18,19,23]. Επίσης σημαντική είναι η συσχέτιση μεταξύτης οστεοπόρωσης και των πτώσεων στην πρόκλησηκατάγματος. Σε μια προοπτική μελέτη αξιολόγησηςτων παραγόντων κινδύνου για κάταγμα ισχίου, παρα-τηρήθηκε υψηλή συχνότητα καταγμάτων του βραχιο-νίου οστού σε οστεοπορωτικούς ασθενείς με πτώσειςκαι με πτωχή φυσική δραστηριότητα ή διαταραγμένηισορροπία σώματος αλλά όχι σε άτομα με φυσιολογικόοστική πυκνότητα [21]. Σε συμφωνία με αυτές τις δια-πιστώσεις, μια μελέτη μετεμηνοπαυσιακών γυναικώναπό τους Geusens και συνεργάτες [1] έδειξε αυξημέ-νο κίνδυνο κατάγματος κατά τη διάρκεια του προηγού-μενου χρόνου στις γυναίκες που ανέφεραν μία πτώσητη διάρκεια αυτή και είχαν χαμηλό ΒΜD, αλλά όχι στιςγυναίκες με ιστορικό πτώσης και φυσιολογικό ΒΜDούτε στις γυναίκες που δεν ανέφεραν πτώσεις ανε-ξάρτητα από το ΒΜD. Τα αποτελέσματα αυτά δεί-χνουν ότι ο κίνδυνος καταγμάτων, κυρίως των άκρων,είναι αυξημένος μόνο στις γυναίκες που συνδυάζουνχαμηλό ΒΜD και επεισόδια πτώσεων. Οι διαπιστώσειςαυτές θα μπορούσαν να εξηγήσουν επίσης γιατί ακό-μη και γυναίκες με οστεοπενία θα μπορούσαν ναέχουν αυξημένο κίνδυνο κατάγματος εάν πέσουν.

Μελέτες για την πρόληψη των πτώσεων έχουν δώ-σει ποικίλα αποτελέσματα, αλλά καμία δεν έχει δείξειμείωση στον αριθμό των καταγμάτων [22]. Αυτή η προ-φανής έλλειψη αντικαταγματικής αποτελεσματικότη-τας θα μπορούσε να αντανακλά το γεγονός ότι αυτέςοι μελέτες δεν βασίζονταν σε ασθενείς επιλεγμένουςμε βάση το χαμηλό ΒΜD. Όπως έδειξε ο Κannus καιοι συν [24], οι προστατευτικοί κηδεμόνες ισχίου (hipprotectors) μπορούν να ελαττώσουν τον κίνδυνο κα-τάγματος του ισχίου σε αδύνατα ηλικιωμένα άτομαπου φορούν τον κηδεμόνα όταν πέσουν. Σε αυτή τημελέτη, η επιλογή των ασθενών δεν βασίστηκε στοχαμηλό ΒΜD αλλά στην προχωρημένη ηλικία (>80ετών) σε συνδυασμό με αδυναμία- δύο παράγοντεςπου σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για χαμηλή ΒΜDκαι πτώσεις [22,25]. Ωστόσο, σε μία άλλη μελέτη αξιο-λογήθηκαν μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με χαμηλόΒΜD ή προεξάρχον σπονδυλικό κάταγμα χωρίς η επι-λογή να βασίζεται στον κίνδυνο πτώσεων. Στις γυναί-κες αυτές η αλενδρονάτη μείωσε τον κίνδυνο σπον-δυλικών και μη σπονδυλικών καταγμάτων. Στην ίδιαωστόσο έρευνα, η αλενδρονάτη δεν είχε καμία επί-δραση σε άλλη ομάδα γυναικών με οριακά φυσιολο-

γική ΒΜD [26], υποδεικνύοντας ότι η απευθείας θε-ραπεία στα οστά είναι αποτελεσματική στο να μειώνειτην πιθανότητα κατάγματος μόνο σε ασθενείς με δια-γνωσμένη οστεοπόρωση. Τα ευρήματα ήταν παρόμοιαμε αυτά της ρισεδρονάτης του πρώτου διφωσφονικούπου μελετήθηκε στην πρόληψη του κατάγματος τουισχίου [28]. Η ρισεδρονάτη μείωσε τον κίνδυνο κατάγ-ματος σε γυναίκες με εγκατεστημένη οστεοπόρωσηαλλά όχι σε γυναίκες που επιλέχθηκαν βάση των πα-ραγόντων κινδύνου για πτώση αλλά χωρίς αποδεδειγ-μένα χαμηλή ΒΜD. Έτσι, τα διφωσφονικά φαίνεται ναμειώνουν τον κίνδυνο κατάγματος μόνο στις γυναίκεςμε χαμηλή ΒΜD ή με προεξάρχον σπονδυλικό κάταγ-μα. Απομένει λοιπόν να διευκρινιστεί εάν τα μέτρα γιατην πρόληψη των πτώσεων, σε συνδυασμό με φάρ-μακα, θα μπορούσαν να μειώσουν περεταίρω τον κίν-δυνο κατάγματος.

Λαμβάνοντας υπ’ όψιν όλες αυτές τις παρατηρήσεις,παρέχονται αποδείξεις για μια αλληλεπίδραση τηςοστεοπόρωσης και των πτώσεων στην εμφάνιση κλι-νικών καταγμάτων. Στη διάρκεια των τελευταίων δε-καετιών ένας αυξανόμενος αριθμός πτώσεων έχεισυμβάλει στην αύξηση της επίπτωσης των καταγμάτωντων άκρων που σχετίζονται με την ηλικία [28,29]. Έναςαυξημένος κίνδυνος πτώσεων είναι πολύ πιθανό νααποτελεί τον κύριο παράγοντα κινδύνου για την πρό-κληση κατάγματος σε άτομα των οποίων η οστική μάζαδεν έχει μειωθεί σε επίπεδα οστεοπόρωσης. Εκτόςαπό την μέτρηση της BMD, ο υπολογισμός του κινδύ-νου για πτώση θα μπορούσε επομένως να αυξήσει τηναναγνώριση των ασθενών με τον υψηλότερο κίνδυνογια κατάγματα. Περεταίρω μελέτες είναι απαραίτητεςγια να εκτιμηθεί το αποτέλεσμα του συνδυασμού στρα-τηγικών με κατεύθυνση τα οστά και τις πτώσεις, σεασθενείς με οστεοπόρωση και αυξημένη τάση για πτώ-ση. Η έρευνα στο μέλλον θα έπρεπε να εστιάσει στηναποτελεσματικότητα μιας συνδυασμένης στρατηγικήςπου θα αποτελείται από παράγοντες διάπλασης τουοστού και μέτρα πρόληψης των πτώσεων.

Αποκατάσταση οστεοπορωτικών καταγμάτωντης σπονδυλικής στήλης

Άσκηση

Οι ασκήσεις ενίσχυσης των ραχιαίων μυών μπορούννα μειώσουν τη θωρακική υπερκύφωση, τα σπονδυλι-κά κατάγματα, την απώλεια ύψους και το άλγος στοπρόσθιο θωρακικό τοίχωμα, που αποτελούν τις πιο πα-


Oστούν 207

ραμορφωτικές συνέπειες της οστεοπόρωσης [16,30].Η βελτίωση της ισχύος των ραχιαίων μυών μειώνει τηνκυφωτική στάση που μπορεί να επέλθει λόγω της οστε-οπόρωσης και της ηλικίας [31]. Η υπερκυφωτική στάσηόχι μόνο προδιαθέτει σε άλγος της ράχης λόγω στάσηςαλλά επίσης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πτώσης.Σε μία ελεγχόμενη μελέτη η χρήση τεχνικών δυναμικήςεκπαίδευσης της στάσης του σώματος μέσω της ιδιο-δεκτικότητας βελτίωσε την ισορροπία σε ασθενείς μεοστεοπόρωση και κύφωση [33].

Ο χρόνιος πόνος μπορεί να προκαλείται από τασπονδυλικά κατάγματα ή να είναι αποτέλεσμα της στά-σης όπως οι υπερκυφωτικές ή οι σκολιωτικές αλλαγέςτης σπονδυλικής στήλης με διάταση των συνδέσμων.Οι ισχυροί ραχιαίοι μύες σχετίζονται με μείωση τηςσυχνότητας των σπονδυλικών καταγμάτων και της κύ-φωσης [16]. Η υπερκύφωση παρατηρείται με αυξημέ-νη συχνότητα μετά από σπονδυλικό κάταγμα. Σε ασθε-νείς με σοβαρή κύφωση, η πίεση του κατώτερου τμή-ματος του θωρακικού τοιχώματος στο χείλος της λε-κάνης προκαλεί σημαντική πλευροδυνία, ευαισθησίακαι δυσχέρεια της αναπνοής [34]. Σε υγιή στάση υπάρ-χει επαρκής χώρος ανάμεσα στις κατώτερες πλευρέςκαι στη λαγόνιο ακρολοφία και δεν έρχονται σε επα-φή, ακόμη και στην πλάγια κάμψη του κορμού. Σε σο-βαρή οστεοπόρωση με συμπιεστικά κατάγματα, υπάρ-χει λαγονοπλευρική επαφή λόγω της σημαντικής κύ-φωση και της απώλειας ύψους. Αυτή η επαφή μπορείνα έχει σαν αποτέλεσμα λαγονοπλευρικό σύνδρομοτριβής και πλευροδυνία [35,36]. Επομένως, βοηθών-τας τον ασθενή να βελτιώσει την κυφωτική στάση μέ-σω της άσκησης των εκτεινόντων μυών της ράχης,μπορεί να μειωθεί ο πόνος, να αυξηθεί η κινητικότητα,με αποτέλεσμα μείωση των επεισοδίων κατάθλιψηςκαι βελτίωση της ποιότητας ζωής του ασθενούς [37].Τα κατάγματα του ιερού οστού αντιμετωπίζονται μεφυσικοθεραπεία, με αποφυγή άρσης βάρους και μετη χρήση ορθώσεων και βοηθημάτων βάδισης [38].

Ορθώσεις της σπονδυλικής στήλης (ΣΣ)

Παραδοσιακά οι ορθώσεις της ΣΣ χρησιμοποιούνταιγια την συντηρητική ή την μετεγχειρητική αντιμετώπισητων θωρακοοσφυϊκών κακώσεων. Ωστόσο η κύρια έν-δειξη των ορθώσεων είναι η ραχιαλγία [39]. Στις ΗΠΑσυνταγογραφούνται κάθε χρόνο περισσότερες από250.000 ορθώσεις [40]. Μέχρι πρόσφατα όμως η πλει-ονότητα αυτών των ορθώσεων δεν είχαν ποτέ δοκιμα-σθεί κάτω από τυποποιημένες συνθήκες [41]. Σε μία

μελέτη παρατηρήθηκε ότι η άκαμπτη στήριξη δεν είναιαπαραίτητη για την αντιμετώπιση της ραχιαλγίας σεασθενείς με οστεοπόρωση, ενώ αντίθετα η αντισταθ-μιστική κυφωτική όρθωση είναι πιο αποτελεσματική γιατη συμμόρφωση των ασθενών και την ανακούφιση απότον πόνο [41]. Επιπλέον, η χρήση άκαμπτων θωρακοο-σφυϊκών κηδεμόνων στην οστεοπόρωση περιορίζεταιαπό διάφορους παράγοντες όπως το χαμηλό ανάστη-μα (<147 εκ.), την ατροφία των μυών του κορμού, τηνδιαφραγματοκήλη ή βουβωνοκήλη, την μέτρια ή τηνσοβαρή παχυσαρκία, την σκολίωση λόγω της οστεο-πόρωσης και των συμπιεστικών καταγμάτων, και τηνδυσκολία στην αναπνοή, οδηγώντας παράλληλα σεκακή συμμόρφωση των ασθενών [34,42].

Σε μία πιο πρόσφατη μελέτη παρουσιάστηκε η απο-τελεσματικότητα των ορθώσεων στην σταθεροποίησητων οστεοπορωτικών σπονδυλικών καταγμάτων [43].Σ’ αυτή τη μελέτη η χρήση μιας συγκεκριμένης, πρό-σφατα αναπτυγμένης, όρθωσης συνδυάστηκε με ση-μαντική αύξηση της μυϊκής ισχύος του κορμού, πουπιθανότατα οφείλονταν στην αύξηση της μυϊκής δρα-στηριότητας κατά τη διάρκεια που οι ασθενείς φορού-σαν την όρθωση. Η παρατήρηση αυτή συμφωνεί μεεκείνη των Lantz και Schultz [44], που περιέγραψαναυξημένη ηλεκτρική δραστηριότητα των μυών της ρά-χης με την χρήση οσφυοϊερής όρθωσης επιβεβαι-ώνοντας την σημαντικότητα ιδιοδεκτικότητας σαν θε-μελιώδη αρχή δράσης. Ισχυρότεροι ραχιαίοι μύες μει-ώνουν την γωνία της κύφωσης και έτσι βελτιώνουν τοσωματικό ανάστημα [31]. Αυτό το αποτέλεσμα μπορείνα συνοδεύεται με καλύτερη στάση και διόρθωση τουκέντρου βάρους, που με τη σειρά του έχει σαν απο-τέλεσμα μικρότερη ταλάντευση του σώματος [33].Επειδή η ταλάντευση του σώματος αποτελεί καλά τεκ-μηριωμένο παράγοντα κινδύνου για πτώσεις και κα-τάγματα από πτώση [45], αυτή η μεταβολή του κέντρουβάρους μπορεί να συνοδεύεται από χαμηλότερο ρυθ-μό πτώσεων και σπονδυλικών καταγμάτων [46]. Η υπό-θεση αυτή υποστηρίζεται περεταίρω από τα ευρήματατων Sinaki και Lynn [33], που περιέγραψαν μείωσητου κινδύνου πτώσεων με την χρήση τεχνικών εκπαί-δευσης της στάσης του σώματος μέσω της ιδιοδεκτι-κότητας σε γυναίκες με οστεοπόρωση με κυφωτικήστάση. Με δεδομένη την ευρέως διαδεδομένη χρήσητων ορθώσεων σε ποικίλες νόσους, προκύπτει επιτα-κτική ανάγκη για ελεγχόμενες κλινικές μελέτες γιατην περεταίρω διευκρίνιση της εφαρμογής και λει-τουργίας αυτών των τεχνικών.


208 Oστούν

Σπονδυλοπλαστική (κυφοπλαστική)

Μια άλλη τεχνική, η οποία τελευταία χρησιμοποιείταιστην αντιμετώπιση των σπονδυλικών καταγμάτων, είναιη διαδερμική σπονδυλοπλαστική με τσιμέντο (percuta-neus transpedicular polymethylmethacrylate vertebro-plasty) (PTPV). Η μέθοδος αυτή συνίσταται στην έγχυσηακρυλικού τσιμέντου σε ένα μερικώς κατεστραμμένοσώμα σπονδύλου. Στόχος της μεθόδου είναι η ανακού-φιση από τα συμπτώματα του πόνου του σπονδυλικούκατάγματος και η αύξηση της μηχανικής σταθερότηταςτου σπονδύλου [47,48]. Σε ασθενείς με οστεοπορωτικάκατάγματα που υποβάλονται σε σπονδυλοπλαστική, έχειπαρατηρηθεί μείωση στη χρήση ναρκωτικών και αναλ-γητικών φαρμάκων, βελτίωση της βάδισης και της κινη-τικότητας [47]. Η έλλειψη τυχαιοποιημένων μελετώνελέγχου με επαρκή διάρκεια συνεχούς παρακολούθη-σης, εμποδίζει την διεξαγωγή ασφαλών συμπερασμά-των όσον αφορά αυτές τις μεθόδους. Οι επιπλοκές πουπαρατηρούνται κατά την εφαρμογή αυτών των τεχνικώνπεριλαμβάνουν πίεση στο νωτιαίο μυελό ή στις νευρικέςρίζες, άλγος και αδυναμία, πνευμονική εμβολή, κατάγ-ματα πλευρών λόγω της παραμονής του ασθενούς γιαμεγάλο χρονικό διάστημα σε πρηνή θέση κατά τη διάρ-κεια της επέμβασης, λοιμώξεις και αιμορραγίες. Επι-πρόσθετα, η τοποθέτηση ακρυλικού τσιμέντου στουςσπονδύλους που έχουν υποστεί κάταγμα μπορεί να οδη-γήσει ευκολότερα σε κάταγμα των παρακείμενων σπον-δύλων. H PTPV μπορεί να εξασφαλίσει ανακούφιση απότα συμπτώματα του πόνου σε μεγάλο ποσοστό ασθενών[49]. Ωστόσο, η σπονδυλοπλαστική δεν υποκαθιστά ταμέτρα αποκατάστασης που απαιτούνται μετά από σπον-δυλικά κατάγματα.

Αποκατάσταση σε κατάγματα ισχίου

Τα κατάγματα του ισχίου αποτελούν μακράν την πιοσοβαρή επιπλοκή της οστεοπόρωσης. Η θνησιμότηταστους ασθενείς με κάταγμα του ισχίου είναι υψηλότερηκατά 12-20% σε σχέση με τα άτομα της ίδιας ηλικίαςκαι φύλου που δεν έχουν υποστεί κάταγμα [50]. Απόαυτούς που επιβιώνουν της χειρουργικής επέμβασηςενός οστεοπορωτικού κατάγματος του ισχίου, λιγότε-ροι του ενός τρίτου επιστρέφουν στην προ του κατάγ-ματος λειτουργική κατάσταση, και όλοι ανεξάρτητααπό την κατάστασή τους απαιτούν κάποιου είδους υπο-στήριξη κατά την βάδιση ή ακόμη και οργανωμένηφροντίδα [51]. Συνεπώς, είναι επιβεβλημένη η διαρκήςπροσπάθεια βελτίωσης των θεραπευτικών προσεγγί-σεων για την επίτευξη του καλύτερου αποτελέσματος.

Μέτρα πρόληψης των πτώσεων

Η απώλεια της μυϊκής ισχύος, η έλλειψη συντονισμού,η υπερκύφωση, η αυξημένη ταλάντευση, η μειωμένηταχύτητα βάδισης, και η φτωχή λειτουργική απόδοση,έχουν αναγνωριστεί ως σημαντικοί παράγοντες κινδύ-νου για πτώσεις [32,45,52]. Στα ηλικιωμένα άτομα, υπο-στηρίζεται ότι η επανεκπαίδευση της στάσης του σώμα-τος μέσω της ιδιοδεκτικότητας σε συνδυασμό με πρό-γραμμα αποκατάστασης μπορούν να βελτιώσουν τουςπαράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με πτώσεις καινα μειώσουν την συχνότητά τους [33,53,54]. Πολλαπλέςπαρεμβάσεις με προγράμματα άσκησης σχεδιασμένανα βελτιώσουν την μυϊκή ισχύ ή την ισορροπία, εκπαι-δευτικά προγράμματα διαμόρφωσης της οικίας και τουπεριβάλλοντος για την πρόληψη των πτώσεων, και ηρύθμιση της φαρμακευτικής αγωγής θα μπορούσαν ναείναι ακόμη πιο αποτελεσματικές στην μείωση του κιν-δύνου πτώσεων [2]. Εν τούτοις, αν και αυτά τα μέτρα,συμπεριλαμβανομένης της άσκησης, μειώνουν τον κίν-δυνο πτώσεων στους ηλικιωμένους, καμία από τις με-λέτες ατομικά ή συλλογικά σε καμία μετά-ανάλυση δενείχε αποτέλεσμα στην επίπτωση των οστεοπορωτικώνκαταγμάτων που σχετίζονται με πτώσεις. Το πρόβλημααυτό θα αναμένει μία κλινική μελέτη ειδικά σχεδιασμένηγια αυτό το σκοπό όπου θα αφορά συγκεκριμένα στοσχεδιασμό και την υλοποίηση στρατηγικών για την πρό-ληψη πτώσεων σε ασθενείς με κάταγμα του ισχίου.

Τα περισσότερα κατάγματα του ισχίου είναι αποτέ-λεσμα πτώσης και συνεπώς όλοι οι ασθενείς πουέχουν υποστεί κάταγμα στο ισχίο θα πρέπει να εκτι-μώνται για ύπαρξη παραγόντων κινδύνου για πτώσεις.Επομένως θα πρέπει να μελετηθούν διαφορετικές πα-ρεμβάσεις που στοχεύουν σε πολλαπλά αναγνωρι-σμένους (ενδογενείς ή εξωγενείς) παράγοντες κινδύ-νου σε ξεχωριστούς ασθενείς. Δεν υπάρχουν ισχυρέςαποδείξεις ότι τα προγράμματα ασκήσεων μπορούννα βελτιώσουν τη μυϊκή ισχύ και την κινητικότηταστους ασθενείς με κάταγμα ισχίου [55]. Εν τούτοις,περεταίρω έρευνα είναι απαραίτητη για να εξακριβω-θεί κατά πόσον ο βαθμός της βελτίωσης αυτών τωνπαραγόντων κινδύνου είναι αρκετός για την πρόληψηπτώσεων και καταγμάτων σε αυτή την υψηλού κινδύ-νου ομάδα των ηλικιωμένων ατόμων.

Προστατευτικοί κηδεμόνες ισχίου (hip protectors)

Τα κατάγματα του ισχίου μπορούν να προληφθούνμε τη χρήση ενός εξωτερικού προστατευτικού κηδε-μόνα από πολυπροπυλένιο ή πολυαιθυλένιο που απορ-


Oστούν 209

ροφά μέρος της ενέργειας από την πτώση και την διο-χετεύει στα μαλακά μόρια γύρω από το ισχίο. Διάφο-ρες μελέτες, έδειξαν χαμηλότερη επίπτωση καταγμά-των ισχίου σε διαμένοντες σε γηροκομείο οι οποίοιφορούσαν προστατευτικούς κηδεμόνες [24,56-59]. Σεάλλες μελέτες οι κηδεμόνες δεν αποδείχθηκαν απο-τελεσματικοί στην πρόληψη των καταγμάτων του ισχίου[60]. Η διασπορά της δύναμης της πρόσκρουσης μα-κριά από τον μείζονα τροχαντήρα δεν είχε σαν αποτέ-λεσμα την αύξηση των καταγμάτων σε άλλα σημεία.Οι διαθέσιμες αποδείξεις υποδηλώνουν ότι τα περισ-σότερα άτομα που υπέστησαν κάταγμα ισχίου δεν φο-ρούσαν το προστατευτικό τη στιγμή της πτώσης. Αυτήη παρατήρηση από τη μία μεγαλοποιεί την αποτελε-σματικότητας της χρήσης των κηδεμόνων του ισχίουκαι από την άλλη αναδεικνύει τη συμμόρφωση ως πρό-βλημα [60]. Θα έπρεπε να αναπτύξουμε μεθόδους βελ-τίωσης της συμμόρφωσης και να ελέγξουμε την απο-τελεσματικότητά τους. Περεταίρω μελέτες θα έπρεπεεπίσης να εξετάσουν αν η παρουσία των προστατευ-τικών του ισχίου αλλάζει το επίπεδο δραστηριότηταςτου ατόμου και σαν συνέπεια και τον κίνδυνο πτώσεων.

Αποκατάσταση

Η έντονη φυσική δραστηριότητα είναι αποτελεσμα-τική στην αύξηση της μυϊκής ισχύος και της λειτουρ-γικότητας στους ηλικιωμένους [61,62]. Σε μια πρό-σφατη τυχαιοποιημένη μελέτη παρατηρήθηκε βελτίω-ση της μυϊκής ισχύος και της λειτουργικότητας μετάαπό 3μηνη παρακολούθηση προγράμματος αποκατά-στασης σε ασθενείς με κατάγματα του ισχίου [63].

Οι περισσότερες μελέτες ελέγχου της αποτελεσμα-τικότητας της αποκατάστασης στην λειτουργική ανάρ-ρωση μετά από κάταγμα του ισχίου, εμπλέκουν μονά-δες οξείας ή υποξείας αποκατάστασης. Οι μέθοδοιαυτών των μελετών διέφεραν σημαντικά όσον αφοράστους σκοπούς, στις παρεμβάσεις και στις εκβάσειςπαρουσιάζοντας αντιφατικά και αλληλοσυγκρουόμενααποτελέσματα [64-69]. Σύμφωνα με μια πρόσφατη με-τά-ανάλυση, δεν υπάρχει πειστική απόδειξη ότι η συν-τονισμένη διεπιστημονική εσωτερικής νοσηλείας απο-κατάσταση είναι πιο αποτελεσματική από την συμβα-τική νοσοκομειακή φροντίδα (χωρίς καθόλου εμπλοκήειδικών αποκατάστασης) για μεγαλύτερους ασθενείςμε κάταγμα ισχίου [7].

Επειδή πολλοί από τους ασθενείς που ζουν στηνκοινότητα και έχουν υποστεί κάταγμα ισχίου τελικάεπιστρέφουν στο σπίτι, εν πολλής η μετακαταγματική

αποκατάσταση επιτελείται στο σπίτι και κατά συνέπειαελάχιστα είναι γνωστά για τις αποτελεσματικές στρα-τηγικές βάδισης στην αποκατάσταση γηριατρικώνασθενών μετά από επέμβαση στο ισχίο. Σε μια πρό-σφατη τυχαιοποιημένα ελεγχόμενη μελέτη, η συστη-ματική πολυσύνθετη στρατηγική αποκατάστασης κατ’οίκον δεν ήταν πιο αποτελεσματική στην αποθεραπείααπό την συνηθισμένη κατ’ οίκον αποκατάσταση [71].

Αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης

Η δευτεροπαθής πρόληψη των καταγμάτων τουισχίου θα έπρεπε να είναι αναπόσπαστο μέρος τηςθεραπείας ατόμων που έχουν υποστεί κάταγμα στοισχίο. Μία επιλογή είναι η συνταγογράφηση φαρμά-κων που ελαττώνουν τον κίνδυνο κατάγματος του ισχί-ου. Σε αυτές τις θεραπείες περιλαμβάνονται τα συμ-πληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D, η αλενδρονά-τη, και η ρισεδρονάτη [26,27,72]. Τα διφοσφωνικά καιτο ασβέστιο μειώνουν τον κίνδυνο κατάγματος τουισχίου βελτιώνοντας τη μάζα και την ποιότητα τουοστού ενώ τα συμπληρώματα βιταμίνης D επηρεάζουντον κίνδυνο για πτώση όχι μόνο αυξάνοντας την οστικήμάζα αλλά επίσης βελτιώνοντας την μυϊκή λειτουργία[73,74]. Εν τούτοις, η χρήση των θεραπειών αυτώνμεταξύ των ασθενών με κάταγμα του ισχίου δεν είναιδιαδεδομένη. Παρά το γεγονός ότι αποδεδειγμένααποτελεσματικά φάρμακα είναι τώρα διαθέσιμα γιατην αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης, αυτή εξακολου-θεί να υπο-διαγιγνώσκεται και να υπο-θεραπεύεταιστους ηλικιωμένους, ακόμη και μετά από κάταγμα τουισχίου [75,76].

Ένας από τους πολλούς λόγους για τους οποίουςοι ιατροί δεν ξεκινούν θεραπεία της οστεοπόρωσηςακόμη και μετά από κάταγμα ισχίου θα μπορούσε ναείναι το γεγονός ότι όλα αυτά τα φάρμακα έχουν δο-κιμαστεί στην πρωτογενή πρόληψη των καταγμάτωντου ισχίου. Δεν υπάρχουν μελέτες που να αποτιμούνούτε τα φαρμακολογικά ούτε τα μη φαρμακολογικάμέτρα που στοχεύουν στη δευτερογενή πρόληψη τωνκαταγμάτων του ισχίου. Για παράδειγμα, απομένει νααποδειχθεί αν η χορήγηση ασβεστίου μετά από ένακάταγμα ισχίου μπορεί να μειώσει την επακόλουθηαπώλεια οστού από το ετερόπλευρο ισχίο και να ελα-χιστοποιήσει τον κίνδυνο ενός ακόμη κατάγματος.Ωστόσο, σε στοιχεία ασθενών με κάταγμα ισχίου έχειπαρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης ασβε-στίου και της απώλειας οστού από το μηριαίο οστό [77].


210 Oστούν

Συμπέρασμα

Ασθενείς με συγχρόνως χαμηλή οστική πυκνότητακαι αυξημένο κίνδυνο πτώσεων θα ωφελούνταν πε-ρισσότερο από ειδικά προγράμματα άσκησης όπωςεπίσης και από τη χρήση των προστατευτικών κηδε-μόνων του ισχίου σε ορισμένες περιπτώσεις. Η χαμη-λή οστική πυκνότητα και ο αυξημένος κίνδυνος πτώ-σεων μαζί συμβάλλουν στην πρόκληση οστεοπορωτι-κών καταγμάτων, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Σύμ-φωνα με μια πρόσφατη μελέτη, παρατηρήθηκε ότι σταηλικιωμένα άτομα που εντάσσονται σε πρόγραμμαεπανεκπαίδευσης της ισορροπίας και της βάδισης, σεπρόγραμμα ασκήσεων μυϊκής ενδυνάμωσης και τε-χνικών tai-chi και παράλληλα γίνεται μία πολυπαρα-γοντική διαλογή των παραγόντων κινδύνου σε συν-δυασμό με καθορισμένες παρεμβάσεις, πιθανόταταμειώνεται η συχνότητα των πτώσεων [2].

Η αποκατάσταση μετά από οστεοπορωτικά σπον-

δυλικά κατάγματα έχει ως στόχο την βελτίωση της μυϊ-κής ισχύος των κάτω άκρων, την ενδυνάμωση των ρα-χιαίων μυών για την βελτίωση της στάσης και την μεί-ωση της υπερκύφωσης, και τέλος την χρήση τεχνικώνγια την ανακούφιση από τα συμπτώματα του πόνουπου σχετίζονται με την ελλειμματική στάση. Επιπρό-σθετα, η εφαρμογή ασκήσεων ιδιοδεκτικότητας γιατην βελτίωση της στάσης του σώματος μπορεί να βελ-τιώσει την ισορροπία και να μειώσει την υπερκύφωση.Η διαταραχή της μυοσκελετικής ακεραιότητας μετάαπό ένα κάταγμα ισχίου, είναι πολύ πιθανό να έχει ση-μαντικό αντίκτυπο στην έκβαση της αποκατάστασηςκαι στον κίνδυνο νέου κατάγματος. Ωστόσο, απομένεινα διευκρινιστεί εάν οι στοχευμένες παρεμβάσεις(φαρμακολογικές ή μη) θα ήταν ικανές να τροποποι-ήσουν αυτή τη διεργασία με την ισχυροποίηση τουοστού και της μυϊκής μάζας και συνεπώς να διευκο-λύνουν την μετεγχειρητική αποκατάσταση και να μει-ώσουν τον κίνδυνο νέων καταγμάτων.

AλληλογραφίαΕυανθία Μητσιοκάπα,

Βεντούρη 41,11562, Χολαργός

E-mail: [email protected]

CorrespondenceEvanthia Mitsiokapa,41 Ventouri, Holargos,15562, GreeceE-mail: [email protected]

Βιβλιογραφία

1. Geusens P, Autier P, Boonen S, Vanhoof J, De-clerck K, Raus J. The relationship among historyof falls, osteoporosis, and fractures in post-menopausal women. Arch Phys Med Rehabil2002; 83:903-906.

2. Gillespie LD, Gillespie WJ, Robertson MC, LambSE, Cumming RG, Rowe BH. Interventions forpreventing falls in elderly people. Cochrane Data-base Syst Rev2001; 3:CD000340.

3. Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, StoneK, Fox KM, Ensrud KE, Cauley J, Black D, VogtTM, the Study of Osteoporotic Fractures Re-search Group. Risk factors for hip fracture inwhite women. N Engl J Med 1995; 332:767-773.

4. Dargent-Molina P, Favier F, Grandjean H, Bau-doin C, Schott AM, Hausherr E, Meunier PJ,Breart G. Fall-related factors and risk of hip frac-ture: The EPIDOS prospective study. Lancet1996; 348:145-149.

5. Gregg EW, Cauley JA, Seeley DG, Ensrud KE,

Bauer DC for the Study of Osteoporotic FracturesResearch Group. Physical activity and osteo-porotic fracture risk in older women. Ann InternMed 1998; 129:81-88.

6. Wolff SL, Barnhart HX, Kutner NG, McNeely E,Coogler C, Xu T, the Atlanta FICSIT Group. Re-ducing frailty and falls in older persons: An inves-tigation of tai chi and computerized balance train-ing. J Am Geriatr Soc 1996; 44:489-497.

7. Campbell AJ, Robertson MC, Gardner MM, Nor-ton RN, Tilyard MW, Buchner DM. Randomisedcontrolled trial of a general practice programmeof home based exercise to prevent falls in elderlywomen. BMJ 1997; 315:1065-1069.

8. Campbell AJ, Robertson MC, Gardner MM, Nor-ton RN, Buchner DM. Falls prevention over 2years: A randomized controlled trial in women 80years and older. Age Ageing 1999; 28:513-518.

9. Robertson MC, Devlin N, Gardner MM, CampbellAJ. Effectiveness and economic evaluation of anurse delivered home exercise programme toprevent falls. Randomised controlled trial. BMJ


Oστούν 211

2001; 322:697-701.10. Jensen J, Lundin-Olsson L, Nyberg L, Gustafson

Y. Fall and injury prevention in older people livingin residential care facilities: A cluster randomizedtrial. Ann Intern Med 2002; 136:733-741.

11. Hartard M, Haber P, Ilieva D, Preisinger E, SeidlG, Huber J. Systematic strength training as amodel of therapeutic intervention: A controlledtrial in postmenopausal women with osteopenia.Am J Phys Med Rehabil 1996; 75:21-28.

12. Ryan AS, Treuth MS, Hunter GR, Elahi D. Resis-tive training maintains bone mineral density inpostmenopausal women. Calcif Tissue Int 1998;62:295-299.

13. Kerr D, Ackland T, Maslen B, Morton A, PrinceR. Resistance training over 2 years increasesbone mass in calcium-replete postmenopausalwomen. J Bone Miner Res 2001; 16:175-181.

14. Preisinger E, Alacamlioglu Y, Pils K, Saradeth T,Schneider B. Therapeutic exercise in the preven-tion of bone loss: A controlled trial with womenafter menopause. Am J Phys Med Rehabil 1995;74:120-123.

15. Sinaki M, Khosla S, Limburg PJ, Rogers JW, Mur-taugh PA. Muscle strength in osteoporotic versusnormal women. Osteoporos 1993; Int 3:8-12.

16. Sinaki M, Itoi E, Wahner HW, Wollan P, GelzcerR, Mullan BP, Collins DA, Hodgson SF. Strongerback muscles reduce the incidence of vertebralfractures: A prospective 10 year follow-up of post-menopausal women. Bone 2002; 30:836-841.

17. Cummings SR, Nevitt MC. Falls. N Engl J Med1994; 331:872-873.

18. Greenspan SL, Myers ER, Maitland LA, ResnickNM, Hayes WC. Fall severity and bone mineraldensity as risk factors for hip fracture in ambula-tory elderly. JAMA 1994; 271:128-133.

19. Greenspan SL, Myers ER, Kiel DP, Parker RA,Hayes WC, Resnick NM. Fall direction, bone min-eral density, and function: Risk factors for hipfracture in frail nursing home elderly. Am J Med1998; 104:539-545.

20. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysisof how well measures of bone mineral densitypredict occurrence of osteoporotic fractures. B-MJ 1996; 312:1254-1259.

21. Lee SH, Dargent-Molina P, Bre art G for the EPI-DOS Group. Risk factors for fractures of the prox-

imal humerus: Results from the EPIDOS prospec-tive study. J Bone Miner Res 2002; 17:817-825.

22. Tinetti ME. Clinical practice: Preventing falls inelderly persons. N Engl J Med 2003; 348:42-49.

23. Nevitt MC, Cummings SR, the Study of Osteo-porotic Fractures Research Group. Type of falland risk of hip and wrist fractures: The study ofosteoporotic fractures. J Am Geriatr Soc 1993;41:1226-1234.

24. Kannus P, Parkkari J, Niemi S, Pasanen M, Pal-vanen M, Jarvinen M, Vuori I. Prevention of hipfracture in elderly people with use of a hip pro-tector. N Engl J Med 2000; 343:1506-1513.

25. Geusens P, Hochberg MC, van der Voort DJ,Pols H, van der Klift M, Siris E, Melton ME, TurpinJ, Byrnes C, Ross P. Performance of risk indicesfor identifying low bone density in post-menopausal women. Mayo Clin Proc 2002;77:629-637.

26. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Apple-gate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, PalermoL, Prineas R, Rubin SM, Scott JC, Vogt T, Wal-lace R, Yates AJ, LaCroix AZ. Effect of alen-dronate on risk of fracture in women with lowbone density but without vertebral fractures: Re-sults from the Fracture Intervention Trial. JAMA1998; 280:2077-2082.

27. McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H,Bensen WG, Roux C, Adami S, Fogelman I, Dia-mond T, Eastell R, Meunier PJ, Reginster J-Y forthe Hip Intervention Program Study Group. Effectof risedronate on the risk of hip fracture in elderlywomen. N Engl J Med 2001; 344:333-340.

28. Kannus P, Niemi S, Parkkari J, Palvanen M,Heinonen A, Sievanen H, Jarvinen T, Khan K,Jarvinen M Why is the agestandardized inci-dence of low-trauma fractures rising in many eld-erly populations? J Bone Miner Res 2002;17:1363-1367.

29. Frost HM. Should future risk-of-fracture analysesinclude another major risk factor? The case forfalls. J Clin Densitom 2001; 4:381-383.

30. Sinaki M. Critical appraisal of physical rehabili-tation measures after osteoporotic vertebral frac-ture. Osteoporos Int 2003; 14:774-779.

31. Itoi E, Sinaki M. Effect of back-strengthening ex-ercise on posture in healthy women 49 to 65 yearsof age. Mayo Clin Proc 1994; 69:1054-1059.


212 Oστούν

32. Lynn SG, Sinaki M, Westerlind KC. Balance char-acteristics of persons with osteoporosis. ArchPhys Med Rehabil 1997; 78:273-277.

33. Sinaki M, Lynn SG. Reducing the risk of fallsthrough proprioceptive dynamic posture trainingin osteoporotic women with kyphotic posturing:A randomized pilot study. Am J Phys Med Reha-bil 2002; 81:241-246.

34. Schlaich C, Minne HW, Bruckner T, Wagner G,Gebest HJ, Grunze M, Ziegler R, Leidig-BrucknerG Reduced pulmonary function in patients withspinal osteoporotic fractures. Osteoporos Int1998; 8:261-267.

35. Leidig-Bruckner G, Minne HW, Schlaich C, Wag-ner G, Scheidt- Nave C, Bruckner T, Gebest HJ,Ziegler R. Clinical grading of spinal osteoporosis:Quality of life components and spinal deformityin women with chronic low back pain and womenwith vertebral osteoporosis. J Bone Miner Res1997; 12:663-675.

36. Hirschberg GG, Williams KA, Byrd JG. Medicalmanagement of iliocostal pain. Geriatrics 1992;47:62-67.

37. Malmros B, Mortensen L, Jensen MB, CharlesP. Positive effects of physiotherapy on chronicpain and performance in osteoporosis. Osteo-poros Int 1998; 8:215-221.

38. Sinaki M. Rehabilitation of osteoporotic fracturesof the spine. In: Mehta AJ (ed.) Physical Medicineand Rehabilitation: State of the Art Reviews, vol.9. Hanley & Belfus, Philadelphia, PA, USA, 1995,pp. 105-123.

39. Perry J. The use of external support in the treat-ment of low back pain: Report of the Subcom-mittee on Orthotics of the Committee on Pros-thetic-Orthotic Education, National Academy ofSciences, National Research Council. J BoneJoint Surg Am 1970; 52:1440-1442.

40. Deyo RA, Tsui-Wu YJ. Descriptive epidemiologyof lowback pain and its related medical care inthe United States. Spine 1987; 12:264-268.

41. Kaplan RS, Sinaki M, Hameister M. Effect of backsupports on back strength in patients with os-teoporosis: A pilot study. Mayo Clin Proc 1996;71:235-241.

42. Sinaki M. A new back support in rehabilitation ofosteoporosis program exercise: Posture trainingsupport. In: Christiansen C, Overgaard K (eds.)

Osteoporosis 1990. Osteopress ApS, Aalborg,Denmark, 1990, pp. 1355-1357.

43. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW. Effects of anew spinal orthosis on posture, trunk strength,and quality of life in womenwith postmenopausalosteoporosis: A randomized trial. Am J Phys MedRehabil 2004; 83:177-186.

44. Lantz SA, Schultz AB. Lumbar spine orthosiswearing. II. Effect on trunk muscle myoelectricactivity. Spine 1986; 11:838-842.

45. Nguyen T, Sambrook P, Kelly P, Jones G, LordS, Freund J, Eisman J. Prediction of osteoporoticfractures by postural instability and bone density.BMJ 1993; 307:1111-1115.

46. Platts RGS. Orthotics. In: Harris NH, Birch R(eds.) Postgraduate Textbook of Clinical Or-thopaedics, 2nd ed. Blackwell Science, Oxford,UK, 1995, pp. 1165-1190.

47. Jensen ME, Evans AJ, Mathis JM, Kallmes DF,Cloft HJ, Dion JE. Percutaneous polymethyl-methacrylate vertebroplasty in the treatment ofosteoporotic vertebral body compression frac-tures: Technical aspects. AJNR Am J Neuroradiol1997; 18:1897-1904.

48. Amar AP, Larsen DW, Esnaashari N, Albu-querque FC, Lavine SD, Teitelbaum GP. Percu-taneous transpedicular polymethylmethacrylatevertebroplasty for the treatment of spinal com-pression fractures. Neurosurgery 2001; 49:1105-1114.

49. Lieberman IH, Dudeney S, Reinhardt MK, Bell G.Initial outcome and efficacy of “kyphoplasty” in thetreatment of painful osteoporotic vertebral com-pression fractures. Spine 2001; 26:1631-1638.

50. Parker MJ, Palmer CR. Prediction of rehabilitationafter hip fracture. Age Ageing 1995; 24:96-98.

51. Greendale GA, Barrett-Connor E, Ingles S, HaileR. Late physical and functional effects of osteo-porotic fracture in women: The Rancho BernardoStudy. J Am Geriatr Soc 1995; 43:955-961.

52. Lord SR, Ward JA, Williams P, Anstey KJ. Phys-iological factors associated with falls in oldercommunity-dwelling women. J Am Geriatr Soc1994; 42:1110-1117.

53. Lord SR, Ward JA, Williams P, Strudwick M. The ef-fect of a 12-month exercise trial on balance, strength,and falls in older women: A randomized controlledtrial. J Am Geriatr Soc 1995; 43:1198-1206.


Oστούν 213

54. Province MA, Hadley EC, Hornbrook MC, LipsitzLA, Miller JP, Mulrow CD, Ory MG, Sattin RW,Tinetti ME, Wolf SL for the FICSIT Group. The ef-fects of exercise on falls in elderly patients: Apreplanned meta-analysis of the FICSIT trials. JA-MA 1995; 273:1341-1347.

55. Sherrington C, Lord SR. Home exercise to im-prove strength and walking velocity after hip frac-ture: A randomized controlled trial. Arch PhysMed Rehabil 1997; 78:208-212.

56. Ekman A, Mallmin H, Michaelsson K, LjunghallS. External hip protectors to prevent osteoporotichip fractures. Lancet 1997; 350:563-564.

57. Harada A, Mizuno M, Takemura M, Tokuda H,Okuizumi H, Niino N. Hip fracture prevention trialusing hip protectors in Japanese nursing homes.Osteoporos Int 2001; 12:215-221.

58. Lauritzen JB, Petersen MM, Lund B. Effect of ex-ternal hip protectors on hip fractures. Lancet1993; 341:11-13.

59. van Schoor NM, Deville WL, Bouter LM, Lips P.Acceptance and compliance with external hipprotectors: A systematic review of the literature.Osteoporos Int 2002; 13:917-924.

60. van Schoor NM, Smit JH, Twisk JW, Bouter LM,Lips P. Prevention of hip fractures by externalhip protectors: A randomized controlled trial. JA-MA 2003; 289:1957-1962.

61. Fiatarone MA, O’Neill EF, Ryan ND, ClementsKM, Solares GR, Nelson ME, Roberts SB, Ke-hayias JJ, Lipsitz LA, Evans WJ. Exercise trainingand nutritional supplementation for physicalfrailty in very elderly people. N Engl J Med 1994;330:1769-1775.

62. Mulrow CD, Gerety MB, Kanten D, Cornell JE,DeNino LA, Chiodo L, Aguilar C, O’Neill MB,Rosenberg J, Solis RM. A randomized trial ofphysical rehabilitation for very frail nursing homeresidents. JAMA 1994; 271:519-524.

63. Hauer K, Specht N, Schuler M, Bartsch P, OsterP. Intensive physical training in geriatric patientsafter severe falls and hip surgery. Age Ageing2002; 31:49-57.

64. Kramer AM, Steiner JF, Schlenker RE, EilertsenTB, Hrincevich CA, Tropea DA, Ahmad LA, Eck-hoff DG. Outcomes and costs after hip fractureand stroke: A comparison of rehabilitation set-tings. JAMA 1997; 277:396-404.

65. Kane RL, Chen Q, Blewett LA, Sangl J. Do reha-bilitative nursing homes improve the outcomesof care? J Am Geriatr Soc 1996; 44:545-554.

66. Kennie DC, Reid J, Richardson IR, Kiamari AA,Kelt C. Effectiveness of geriatric rehabilitativecare after fractures of the proximal femur in eld-erly women: A randomised clinical trial. BMJ1988; 297:1083-1086.

67. Giaquinto S, Majolo II, Palma E, Roncacci S, S-ciarra A, Vittoria E. Very old people can have fa-vorable outcome after hip fracture: 58 patientsreferred to rehabilitation. Arch Gerontol GeriatrSuppl 2000; 31:13-18.

68. Jette AM, Harris BA, Cleary PD, Campion EW.Functional recovery after hip fracture. Arch PhysMed Rehabil 1987; 68:735-740.

69. Reid J, Kennie DC. Geriatric rehabilitative careafter fractures of the proximal femur: One yearfollow up of a randomised clinical trial. BMJ 1989;299:25-26.

70. Cameron I, Crotty M, Currie C, Finnegan T, Gille-spie L, Gillespie W, Handoll H, Kurrle S, MadhokR, Murray G, Quinn K, Torgerson D. Geriatric re-habilitation following fractures in older people: Asystematic review. Health Technol Assess 2000;4:1-111.

71. Tinetti ME, Baker DI, Gottschalk M, Williams CS,Pollack D, Garrett P, Gill TM, Marottoli RA, Acam-pora D. Home-based multicomponent rehabilita-tion program for older persons after hip fracture:A randomized trial. Arch Phys Med Rehabil 1999;80:916-922.

72. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, Brun J,Crouzet B, Arnaud S, Delmas PD, Meunier PJ.Vitamin D3 and calcium to prevent hip fracturesin elderly women. N Engl J Med 1992; 327:1637-1642.

73. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW, Abrams C,Nachtigall D, Hansen C. Effects of a short-term vi-tamin D and calcium supplementation on bodysway and secondary hyperparathyroidism in elderlywomen. J Bone Miner Res 2000; 15:1113-1118.

74. Bischoff HA, Stahelin HB, Dick W, Akos R,Knecht M, Salis C, Nebiker M, Theiler R, PfeiferM, Begerow B, Lew RA, Conzelmann M. Effectsof vitamin D and calcium supplementation onfalls: A randomized controlled trial. J Bone MinerRes 2003; 18:343-351.


214 Oστούν

75. Juby AG, De Geus-Wenceslau CM. Evaluation ofosteoporosis treatment in seniors after hip frac-ture. Osteoporos Int 2002; 13:205-210.

76. Boonen S, Autier P, Barette M, VanderschuerenD, Lips P, Haentjens P. Functional outcome andquality of life following hip fracture in elderly

women: A one year prospective controlled study.Osteoporos Int 2004; 15:87-94.

77. Dirschl DR, Henderson RC, Oakley WC. Accel-erated bone mineral loss following a hip fracture:A prospective longitudinal study. Bone 1997;21:79-82.

Oστούν 215

Ανασκόπηση(2009) 20 (4): 215-222

Το σύστημα RANK/RANKL/OPG: Σύντομη ΑνασκόπησηΚ. ΣΤΑΘΟΠΟΥΛΟΣ, Γ. ΣΚΑΡΑΝΤΑΒΟΣΜονάδα Μεταβολισμού Οστών, Α΄ Ορθοπαιδική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Π.Γ.Ν. «Αττικόν»

Περίληψη

Η οστική ανακατασκευή είναι μια συνεχής και συζευγμένη διαδικασία που συνίσταται στην καταστροφή και απορρόφηση γερασμένουοστού, που επιτελείται από τις οστεοκλάστες, και την παραγωγή νέου οστίτη ιστού, από τους οστεοβλάστες. Αυξημένη οστεοκλαστική δρα-στηριότητα στην ενήλικο ζωή απαντάται σε μια πλειάδα σκελετικών παθήσεων, και μπορεί να προκαλέσει διαταραχή του ρυθμού τηςοστικής ανακατασκευής προς όφελος της οστικής απορρόφησης, με τελικό αποτέλεσμα την ελάττωση της μηχανικής αντοχής του οστού.Η ανακάλυψη του συστήματος πρωτεϊνών RANK/RANKL/OPG αποτελεί μια σημαντική εξέλιξη στον τομέα της κατανόησης των μηχανισμώνπου ρυθμίζουν τη διαφοροποίηση και ενεργοποίηση των οστεοκλαστών καθώς επίσης και την επιβίωσή τους. Η ένωση του RANKL με τονυποδοχέα RANK που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη των πρόδρομων οστεοκλαστών κινητοποιεί ένα καταρράκτη αντιδράσεων πουπροάγει τη δημιουργία και ενεργοποίηση ώριμων οστεοκλαστών, με αποτέλεσμα να ευνοείται η οστική απορρόφηση, ενώ το σύστημααναστέλλεται με την ένωση της OPG με τον RANKL. Στην παρούσα ανασκόπηση στοχεύουμε σε μια συνοπτική παρουσίαση του πολύπλοκουαυτού συστήματος με βάση τις πλέον πρόσφατα δημοσιευμένες ερευνητικές εργασίες, υπογραμμίζοντας το βασικό ρόλο τωνRANK/RANKL/OPG στην οστική απορρόφηση σε μια πλειάδα παθήσεων του μυοσκελετικού συστήματος όπως η οστεοπόρωση, οι χρόνιεςφλεγμονώδεις παθήσεις, η μεταστατική οστική νόσος και άλλες παθολογικές καταστάσεις.

Λέξεις κλειδιά: Οστεοκλάστη, Οστική εναλλαγή, Οστική απορρόφηση, RANK, RANKL, Oστεοπροτεγερίνη (OPG)

The RANK/RANKL/OPG System: Mini-reviewK. STATHOPOULOS, G. SKARANTAVOSBone Metabolic Unit, 1st Orthopedic University Clinic, “Attikon” Athens University Hospital

Summary

Bone remodeling is a lifelong continuous coupled process, during which osteoclasts demineralise and resorb old bone and osteoblastsdeposit new bone. Many adult skeletal diseases are due to excess osteoclastic activity, leading to an imbalance in bone remodelingthat favours bone resorption, thus finally compromising bone strength. The discovery of the RANK/RANKL/OPG system is currentlyconsidered as a major breakthrough in our understanding of the mechanisms that control and regulate osteoclastogenesis, osteoclastdifferentiation and activation and osteoclast apoptosis. The binding of RANKL with RANK, who has a transmembrane domain on os-teoclast precursors, initiates an internal signaling cascade that results in the expression of various genes and thus facilitates the d-ifferentiation of monocytes into osteoclasts and also the activation of mature osteoclasts, and finally promoting bone resorption. OPGacts as a decoy receptor by binding with high affinity to RANKL, therefore preventing the interaction with RANK. In this mini review,we provide an overview of recently published studies in order to present the basic concepts of this complex system, underlying atthe same time the major importance of RANK/RANKL/OPG in the pathogenesis of multiple diseases of the musculoskeletal system,such as osteoporosis, chronic inflammatory disorders and bone (osteolytic) metastases among others.

Keywords: Osteoclast, Bone remodelling, Bone resorption, Receptor activator of nuclear factor kappa beta (RANK), Receptor activator of nuclearfactor kappa beta ligand (RANKL), Osteoprotegerin (OPG)Auto-immune Diseases

Κ. Σταθόπουλος, Γ. Σκαραντάβος

Εισαγωγή

Η οστική ανακατασκευή είναι μια συζευγμένη διαδι-κασία που επιτελείται σε όλη τη διάρκεια της ζωής, μεστόχο α) την καταστροφή και απομάκρυνση του γερα-σμένου οστού και την αντικατάστασή του με νέο οστίτηιστό σε διάφορα σημεία του σκελετού και β) την προ-σαρμογή στα μηχανικά ερεθίσματα [1]. Πραγματοποι-είται από τις βασικές πολυκυτταρικές μονάδες (BasicMulticellular Units, BMUs) που αποτελούνται από οστε-οκλάστες, οστεοκύτταρα, οστεοβλάστες, και επενδυ-ματικά κύτταρα. Η φάση της οστικής απορρόφησηςπραγματοποιείται από τους οστεοκλάστες, που είναιπολυπύρηνα κύτταρα που προέρχονται από τη σειράτων πολυδύναμων αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρωντου μυελού των οστών. Αντίθετα, η φάση της οστικήςπαραγωγής πραγματοποιείται κυρίως από τους οστεο-βλάστες, που είναι μονοπύρηνα κύτταρα που προέρ-χονται από τη σειρά των πολυδύναμων αρχέγονων με-σεγχυματικών κυττάρων. Τα οστεοκύτταρα έχουν ιδι-αίτερα σημαντικό ρόλο για την αντίληψη και επεξεργα-σία των μηχανικών ερεθισμάτων από το εξωτερικό πε-ριβάλλον και ρυθμίζουν την μετάδοση σημάτων πουαφορούν στην οστική ανακατασκευή [2] (Eικόνα 1). Ορυθμός της οστικής ανακατασκευής έχει ιδιαίτερη ση-μασία για τη διατήρηση της μηχανικής αντοχής τουοστού, και καθορίζεται πρωτίστως από μηχανικούς αλ-λά και και βιοχημικούς παράγοντες, όπως ορμόνες,κυτοκίνες και άλλες πρωτεΐνες. Αυξημένη οστεοκλα-στική δραστηριότητα στην ενήλικο ζωή απαντάται σεμια πλειάδα σκελετικών παθήσεων, όπως η οστεοπό-ρωση, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η μεταστατική οστικήνόσος κ.ά., και δύναται να προκαλέσει διαταραχή τουρυθμού της οστικής ανακατασκευής προς όφελος τηςοστικής απορρόφησης, με τελικό αποτέλεσμα την ελάτ-τωση της μηχανικής αντοχής του οστού [3]. Ο ακριβήςμηχανισμός της διαφοροποίησης των οστεοκλαστώναπό τις πρόδρομές τους μορφές κυττάρων, καθώς καιτης ενεργοποίησης των ώριμων οστεοκλαστών ώστενα επιτελέσουν την οστική απορρόφηση, βρίσκεται στοεπίκεντρο της έρευνας στον τομέα της βιολογίας τουοστού τα τελευταία τουλάχιστον 15 χρόνια. Η ανακά-λυψη της οστεοπροτεγερίνης (OPG) σχεδόν ταυτόχρο-να από δυο διαφορετικές ερευνητικές ομάδες, και ηαναγνώριση του συστήματος RANK/RANKL/OPG,έδωσε απάντηση σ’ αυτό το βασικό ερώτημα του τρό-που με τον οποίο δημιουργούνται και ενεργοποιούνταιοι οστεοκλάστες, επιβεβαιώνοντας ότι το σύστημα αυτόβρίσκεται υπό τον έλεγχο των οστεοβλαστών και προ-

οστεοβλαστικών κυττάρων, και επομένως αποδεικνύον-τας με τον καλύτερο τρόπο ότι η οστική ανακατασκευήείναι μια συζευγμένη διαδικασία [4-6].

Δομικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά τωνRANK, RANKL, OPG

RANK

Η πρωτεΐνη RANK (Receptor Activator of Nuclearfactor Kappa beta) ανακαλύφθηκε από τους Andersonκαι συνεργάτες το 1997 και αποτελεί μέλος της οικογέ-νειας των υποδοχέων του TNF (Tumor Necrosis FactorReceptors, TNFR) [4]. Πρόκειται για τύπου Ι διαμεμβρα-νική γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 616 αμινοξέακαι ο γονιδιακός της τόπος βρίσκεται στο χρωμόσωμα18q22. Αποτελείται από ένα αμινοτελικό εξωκυτταρικότμήμα, ένα μικρό διαμεμβρανικό τμήμα που απαρτίζεταιαπό 21 αμινοξέα, και ένα μεγάλο καρβοξυτελικό ενδο-κυττάριο τμήμα (Εικόνα 2). Εκφράζεται στην επιφάνειαπολλών διαφορετικών κυττάρων, ειδικά όμως των πρό-δρομων οστεοκλαστών (κυκλοφορούντα μακροφάγα)[7], των ώριμων οστεοκλαστών [8], των δενδριτικών κυτ-τάρων [4], καρκινικών κυττάρων του προστάτη [9], κ.ά.Η ενεργοποίηση του RANK από τον RANKL κινητοποιείέναν καταρράκτη αντιδράσεων με αποτέλεσμα την έκ-φραση γονιδίων που προάγουν τη διαφοροποίηση τωνμακροφάγων. προς οστεοκλάστες, καθώς και την ενερ-γοποίηση των ώριμων οστεοκλαστών [10].

RANKL

Είναι πρωτεΐνη που αποτελεί επίσης μέλος της οικο-γένειας των TNFR, αποτελείται από 317 ή 270 αμινοξέαστις δυο διαμεμβρανικές ισομορφές της, και ο γονιδια-κός της τόπος βρίσκεται στο 13q14 χρωμόσωμα. Ανευ-ρίσκεται είτε ως διαμεμβρανική πρωτεΐνη ή, όταν απο-σπάται ενζυμικά το εξωκυττάριο τμήμα της, ως εκκριτικήπρωτεΐνη 243 αμινοξέων που διατηρεί τη δραστικότητάτης [10] (Εικόνα 2). Παράγεται από κύτταρα της σειράςτων οστεοβλαστών, του μυελού των οστών, ενεργοποι-ημένα Τ λεμφοκύτταρα, Β λεμφοκύτταρα, κύτταρα τουαρθρικού υμένα, ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα,χονδροκύτταρα, κ.ά. [5,11]. Εκφράζεται σε υψηλούς τίτ-λους σε μια πλειάδα ιστών, και κυρίως στο μυελό τωνοστών, στους περιφερικούς λεμφαδένες, το θύμο αδέ-να, τον σπλήνα, το ήπαρ, την καρδιά, τους πνεύμονες,το δέρμα, τους σκελετικούς μυς, το νεφρό, το ΚεντρικόΝευρικό Σύστημα κ.ά. [12]. Η έκφρασή του επηρεάζεταιαπό ορμόνες (παραθορμόνη, γλυκοκορτικοειδή, αυξητική

216 Oστούν

Το σύστημα RANK/RANKL/OPG: Σύντομη Ανασκόπηση

ορμόνη, βιταμίνη D, οιστρογόνα), κυτοκίνες (IL 1, IL 7,IL13, IL17 κ.ά.), αυξητικούς παράγοντες (TGF-β), και άλ-λα πεπτίδια (β-κατενίνη, κ.ά.) [12]. Πρόσφατες εργασίεςαναφέρουν ότι η β-κατενίνη, που είναι μέλος του συστή-ματος πρωτεϊνών Wnt, πιθανόν επηρεάζει την έκφρασητου RANKL [13]. Ο RANKL παίζει ιδιαίτερα σημαντικόρόλο σε διάφορα στάδια της διαφοροποίησης των οστε-οκλαστών, αφού καθορίζει την σύντηξη των πρόδρομωνοστεοκλαστών ώστε να σχηματιστούν πολυπύρηνα κύτ-ταρα, τη διαφοροποίησή τους σε ώριμους οστεοκλάστες,την προσκόλλησή τους στην επιφάνεια του οστού καθώς

και την ενεργοποίησή τους ώστε να επιτελέσουν την οστι-κή απορρόφηση, ενώ ενέχεται και στην απόπτωση τωνοστεοκλαστών, με αποτέλεσμα να αυξάνει τον χρόνοεπιβίωσής τους [12].

OPG

Η Οστεοπροτεγερίνη (OPG) ανακαλύφθηκε το 1997ως το πρώτο στοιχείο στο σύστημα RANK/RANKL/OPG,και είναι μια διαλυτή γλυκοπρωτεΐνη της οικογένειαςτων TNFR που αποτελείται από 401 αμινοξέα [10]. Ονο-μάστηκε έτσι από το προστατευτικό αποτέλεσμα που

Oστούν 217

Εικ. 1. Ο κύκλος της οστικής ανακατασκευής.

Εικ. 2. Σχηματική αναπαράσταση των RANK, RANKL, OPG. A: RANK, B: RANKL, C: Διαλυτή (ελεύθερη) μορφή του RANKL D: OPG.


ασκεί στα οστά (από τα Λατινικά os που σημαίνει οστούνκαι protegere προστατεύω). Δεν διαθέτει διαμεμβρανικόούτε ενδοκυττάριο τμήμα, (Εικόνα 2) αλλά κυκλοφορείστο αίμα και παράγεται από κύτταρα της οστεοβλαστικήςσειράς, οστεοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα και κύτ-ταρα των λείων μυϊκών ινών [14]. Εκφράζεται σε πολ-λούς ιστούς, όπως στα οστά, το ήπαρ, την καρδιά, τοέντερο, τους πνεύμονες, τον θυροειδή αδένα, το Κεν-τρικό Νευρικό Σύστημα κ.ά. [12]. Η έκφραση και έκκρισήτης ρυθμίζεται από πολλούς παράγοντες: οι IL1, TNF-a,TGF-β αυξάνουν την έκκρισή της, ενώ η παραθορμόνη,η βιταμίνη D και η PGE-2 την ελαττώνουν. H OPG λει-τουργεί ως παραπλανητικός υποδοχέας που ενώνεταιμε υψηλή χημική συγγένεια με τον RANKL, τόσο στηδιαμεμβρανική όσο και στην εκκριτική του μορφή, εμ-ποδίζοντας την ένωσή του με τον RANK [10].

Το σύστημα RANK/RANKL/OPG

Η παρατήρηση ότι η αλληλεπίδραση του RANKL μετον RANK είναι ένα βασικό βήμα στη διαφοροποίηση καιενεργοποίηση των οστεοκλαστών ακολουθήθηκε απότην προσπάθεια να αποκρυπτογραφηθούν οι μοριακοίμηχανισμοί που ακολουθούν αυτό το αρχικό βήμα. ΟRANKL, που παράγεται όπως αναφέραμε από οστεο-

βλάστες και κύτταρα της οστεοβλαστικής σειράς, συν-δέεται με τον RANK που βρίσκεται στην επιφάνεια τωνπρόδρομων οστεοκλαστών, κινητοποιώντας έναν καταρ-ράκτη αντιδράσεων. Σήμερα γνωρίζουμε ότι αμέσως με-τά την ένωση του RANKL με τον RANK πραγματοποιείταιενεργοποίηση μιας σειράς κυτταροπλασματικών πρωτεϊ-νών, των GAB-2 και TRAF (TNF receptor associated fac-tor) και ειδικά των TRAF-2, TRAF-5 και TRAF-6, που είναικαι η σημαντικότερη [7,15,16]. Αυτές ενεργοποιούν στησυνέχεια άλλα κατιόντα μονοπάτια (Σύστημα Src κινάσης,NFAT-c1, NFkB, c-Fos, c-Jun N terminal kinase (JNK),MAPK κ.ά.) (Εικόνα 3) με τελικό αποτέλεσμα την έκφρασηγονιδίων που ευνοούν τη διαφοροποίηση των μονοκυτ-τάρων σε οστεοκλάστες καθώς και την ενεργοποίησητων ώριμων οστεοκλαστών, ευνοώντας την οστική απορ-ρόφηση [12]. Στον ώριμο οστεοκλάστη, η ένωσηRANKL/RANK γνωρίζουμε ότι προκαλεί εσωτερικές δο-μικές αλλαγές, με επανατοποθέτηση του κυτοσκελετούακτίνης, και επίσης ότι διευκολύνει τη δημιουργία ισχυρήςσύνδεσης της βασικής του μεμβράνης με την επιφάνειατου οστού, ώστε να δημιουργηθεί ένα κλειστό διαμέρισμαπου θα αποτελέσει την κοιλότητα απορρόφησης [3,17].Επίσης, ο RANKL αποδείχθηκε ότι επηρεάζει την από-πτωση των ώριμων οστεοκλαστών, παρατείνοντας το χρό-νο επιβίωσής τους, τόσο in vitro όσο και in vivo, ίσως επά-γοντας τη δραστηριότητα του NF-κΒ [18,19]. Αντίθετα, ηΟστεοπροτεγερίνη (OPG), είναι ένας παραπλανητικόςυποδοχέας για τον RANKL, εμποδίζοντας έτσι την ένωσήτου με τον RANK, με αποτέλεσμα να αποτελεί αναστολέατης διαφοροποίησης και ενεργοποίησης των οστεοκλα-στών, και επομένως και της οστικής απορρόφησης [20].Η αναλογία RANKL/OPG ρυθμίζεται με την επίδρασηορμονών, κυτοκινών και πεπτιδίων. Έτσι, τα οιστρογόνακαι ο TGF-β θεωρείται ότι ελαττώνουν την αναλογίαRANKL/OPG με τελικό αποτέλεσμα αναστολή της οστι-κής απορρόφησης, ενώ η κορτιζόλη, η παραθορμόνη, ηβιταμίνη D, οι ιντερλευκίνες IL1, IL11, ο TNF-a και ηPGE-2 αυξάνουν το κλάσμα αυξάνοντας την παραγωγήRANKL, με τελικό αποτέλεσμα την αυξημένη οστικήαπορρόφηση [21] (Εικόνα 4).

Ρόλος του RANKL σε παθολογικές καταστάσειςπου σχετίζονται με αυξημένη οστεοκλαστικήδραστηριότητα

Μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση

Πολυάριθμες μελέτες την τελευταία δεκαετία έχουναποδείξει ότι η έλλειψη οιστρογόνων αποτελεί σημαν-

218 Oστούν

Εικ. 3. Η σύνδεση του RANKL με τον RANK κινητοποιεί έναν κα-ταρράκτη βιοχημικών αντιδράσεων με αποτέλεσμα τη διαφοροποί-ηση, ενεργοποίηση και επιβίωση των οστεοκλαστών.


τική αιτία για την πρόκληση οστεοπόρωσης μετά τηνεμμηνόπαυση [22,23]. Τα προστατευτικά αποτελέσμα-τα των οιστρογόνων στο οστούν οφείλονται στις ιδιό-τητές τους να προκαλούν ελάττωση της δημιουργίαςοστεοκλαστών, αυξημένη απόπτωση οστεοκλαστώνκαι ελαττωμένη ικανότητα των οστεοκλαστών να απορ-ροφούν οστούν [24]. Η ανακάλυψη του συστήματοςRANK/RANKL/OPG έδωσε την ευκαιρία για μια σειράερευνητικές εργασίες με στόχο την διασαφήνιση τηςσχέσης του με τα επίπεδα οιστρογόνων, σε μια προ-σπάθεια να διαλευκανθεί η παθογένεια της οστεοπό-ρωσης. Πράγματι, σε μελέτες σε πειραματόζωα απο-δείχθηκε καταρχήν ότι ωοθηκεκτομηθέντα ποντίκιαείχαν υψηλά επίπεδα RANKL ορού [25]. Μελέτες σεανθρώπους έδειξαν ότι τα επίπεδα RANKL ήταν 2 με3 φορές υψηλότερα σε επίπεδο ιστού στο μυελό τωνοστών σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε σύγκρισημε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ή με μετεμμηνο-παυσιακές γυναίκες που λάμβαναν θεραπεία υποκα-τάστασης με οιστρογόνα. Επίσης, οι γυναίκες αυτέςμε υψηλά επίπεδα RANKL, αποδείχθηκε ότι είχαν υψη-λότερες τιμές δεικτών οστικής απορρόφησης. Πάν-τως, τα επίπεδα RANKL στον ορό ήταν παραπλήσιακαι στις 3 ομάδες γυναικών [26]. Άλλη πρόσφατη ερ-γασία σε γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπό-ρωση υποστηρίζει τη θεωρία πως η ένδεια οιστρογό-νων αυξάνει την οστεοκλαστογένεση (και επομένωςτην οστική απορρόφηση) μέσω της αυξημένης παρα-

γωγής (ενδεχομένως από τα Τ-λεμφοκύτταρα) τουTNF-α και του RANKL [27]. Συνολικά αυτές οι εργα-σίες υποστηρίζουν την άποψη ότι η έλλειψη οιστρο-γόνων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες προκαλείαύξηση των επιπέδων RANKL, με αποτέλεσμα αυξη-μένη οστεοκλαστική δραστηριότητα και αυξημένο κίν-δυνο οστεοπορωτικών καταγμάτων.

Φλεγμονώδεις (αυτοάνοσες) αρθρίτιδες

Η παρααρθρική οστική αραίωση είναι συνηθισμένοεύρημα σε φλεγμονώδεις αρθρίτιδες όπως η Ρευμα-τοειδής Αρθρίτιδα (Ρ.Α.) και η Ψωριασική Αρθρίτιδα.Είναι αποτέλεσμα διαταραχής της οστικής ανακατα-σκευής στα πλαίσια χρόνιας φλεγμονής, και εκδηλώ-νεται ως εντοπισμένη (τοπική) οστική απώλεια με τηνεμφάνιση οστικών διαβρώσεων ή γενικευμένη απώ-λεια με τη μορφή της οστεοπόρωσης [12]. Οι οστεο-κλάστες αποτελούν τον βασικό κυτταρικό πληθυσμόπου προκαλεί τις οστικές διαβρώσεις στην Ρ.Α., καιεργασίες σε πειραματόζωα δείχνουν ότι λειτουργικέςοστεοκλάστες δημιουργούνται εντός μόνο λίγων ημε-ρών από την έναρξη της φλεγμονής [28,29]. Πολυά-ριθμες εργασίες τόσο σε πειραματόζωα όσο και σεανθρώπους έχουν αποδείξει το ρόλο του συστήματοςRANK/RANKL/OPG στην παθογένεια της αρθρικήςκαι παρααρθρικής οστικής καταστροφής σε ασθενείςμε Ρ.Α. [30]. Υψηλότερα επίπεδα RANKL ανευρίσκον-ται στον αρθρικό υμένα ασθενών με ενεργό Ρ.Α. σε

Oστούν 219

Εικ. 4. Α. Η αύξηση της αναλογίας RANKL/OPG επάγει την οστεοκλαστική δραστηριότητα (οστική απορρόφηση). Β. Η ελάττωση της αναλογίαςRANKL/OPG αναστέλλει την οστική απορρόφηση.


σύγκριση με ασθενείς σε ύφεση της νόσου [31], καιη ενεργός φλεγμονή του αρθρικού υμένα και ειδικάοι ινοβλάστες και τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρατου υμένα θεωρούνται σημαντικοί παράγοντες πουαυξάνουν την παραγωγή του RANKL [32,33]. Σε συ-στηματικό επίπεδο, σε ασθενείς με Ρ.Α., τα επίπεδαRANKL ορού σε ορισμένες εργασίες σχετίζονται θε-τικά με βιοχημικούς δείκτες οστικής απορρόφησηςκαι έχουν αντίστροφη συσχέτιση με την οστική πυκνό-τητα του ισχίου στους ασθενείς αυτούς [34,35].

Μεταστατική οστική νόσος και πολλαπλούν μυέλωμα

Ο καρκίνος του προστάτη, του μαστού και του πνεύ-μονα, και άλλοι λιγότερο συχνά, συσχετίζονται με με-ταστάσεις στα οστά, οστεοβλαστικού ή, κυρίως, οστε-ολυτικού τύπου. Οι οστεολυτικές μεταστάσεις αποτε-λούν περιοχές τοπικής καταστροφής εξαιτίας αυξη-μένης τοπικά οστικής απορρόφησης. Οι μεταστάσειςαυτές εκδηλώνονται με έντονο πόνο, υπερασβεστιαι-μία, πιεστικά φαινόμενα επί του νωτιαίου μυελού, ήπαθολογικά κατάγματα. Αν και η παθογένεια των οστε-ολυτικών μεταστάσεων είναι περίπλοκη και όχι πλή-ρως διασαφηνισμένη, εντούτοις, η αυξημένη οστεο-κλαστική δραστηριότητα στις περιπτώσεις αυτές θε-ωρείται ότι προκαλείται εξαιτίας της απελευθέρωσηςπολυάριθμων κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων,όπως των PTH-Rp, IL-1, 1L-6, IL11, TNF-α. Αυτές, μετη σειρά τους, προκαλούν αύξηση της έκφρασης τουRANKL, επάγοντας την οστεοκλαστογένεση και τηνοστεοκλαστική δραστηριότητα [29,36,37]. Πρόσφατημελέτη μάλιστα σε ασθενείς με οστικές μεταστάσειςαπό καρκίνο του προστάτη, πνεύμονα ή μαστού σεσύγκριση με υγιείς απέδειξαν σημαντικά υψηλότεραεπίπεδα RANKL στον ορό αυτών των ασθενών [38].

Το πολλαπλούν μυέλωμα είναι μια κακοήθεια τουαιμοποιητικού συστήματος που χαρακτηρίζεται απόκακοήθη εξαλλαγή των πλασματοκυττάρων, και εκ-

δηλώνεται συχνά με οστικά άλγη και παθολογικά κα-τάγματα. Οι οστικές αυτές εκδηλώσεις προκαλούνταιαπό υπερβολική οστική απορρόφηση και ελαττωμένηοστική παραγωγή, και ελέγχονται από τις οστεοκλά-στες. Η αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα οφεί-λεται στη δράση διαφόρων κυτοκινών καθώς και τουRANKL [39]. Είναι πιθανόν, τα αυξημένα επίπεδαRANKL να οφείλονται στην παραγωγή του από τα κύτ-ταρα του μυελώματος [40]. Επίσης, μια εργασία έδειξεσυσχέτιση μεταξύ της έκφρασης του RANKL από τακύτταρα του μυελώματος, και της ικανότητας αυτώντων κυττάρων να προκαλούν οστική καταστροφή [41].

Συμπεράσματα

Η ανακάλυψη του συστήματος RANK/RANKL/OPGθεωρείται σήμερα κεφαλαιώδους σημασίας για την κα-τανόηση του μηχανισμού της οστικής ανακατασκευήςκαι της παθοφυσιολογίας της (τοπικής ή γενικευμένης)οστικής απώλειας λόγω αυξημένης οστεοκλαστικήςδραστηριότητας σε μια σειρά παθήσεων όπως η οστε-οπόρωση, οι φλεγμονώδεις αρθρίτιδες, οι οστικές με-ταστάσεις και άλλες. Το σύστημα αυτό αποδεικνύει καισε βιοχημικό επίπεδο ότι η οστική ανακατασκευή είναιμια συζευγμένη διαδικασία που επιτυγχάνεται με τησύμπραξη οστεοκλαστών και οστεοβλαστών ως ομά-δων κυττάρων που επικοινωνούν με σήματα, τόσο στοφυσιολογικό οστούν, όσο και σε διάφορες παθολογικέςκαταστάσεις οπότε και η αναλογία τους αλλάζει δυσμε-νώς, προάγοντας την οστική απώλεια. Το σύστημα ρυθ-μίζει τις διαδικασίες διαφοροποίησης και ενεργοποί-ησης καθώς και απόπτωσης των οστεοκλαστών, με τηνεπίδραση διαφόρων ορμονών και κυτοκινών και η σύγ-χρονη γνώση του καταρράκτη των αντιδράσεων πουπροκαλεί η ένωση του RANKL με τον RANK κατευθύνειτην έρευνα προς την ανακάλυψη νέων φαρμακευτικώνθεραπευτικών παραγόντων για μια πλειάδα παθήσεωντου σκελετικού συστήματος.

220 Oστούν

AλληλογραφίαΚωνσταντίνος Σταθόπουλος,

Ξυλούρη 28-30, Λυκόβρυση,ΤΚ 14123 Αθήνα


CorrespondenceΚ. Stathopoulos,Ksilouri 28-30, Likovrisi,Postal Code 14123, Athens, GreeceE-mail: [email protected]



1. Seeman E, Delmas PD (2006). Bone Quality - TheMaterial and Structural Basis of Bone Strengthand Fragility. N Engl J Med 354:2250-2261.

2. Bonewald LF, Johnson ML (2008). Osteocytes,mechanosensing and Wnt signalling. Bone42:606.

3. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL (2003). Osteo-clast differentiation and activation. Nature423:337-342.

4. Anderson DM, et al (1997). A homologue of theTNF receptor and its ligand enhance T-cellgrowth and dendritic-cell function. Nature390:175-179.

5. Lacey DL, et al. (1998). Osteoprotegerin ligandis a cytokine that regulates osteoclast differenti-ation and activation. Cell 93:165-176.

6. Yasuda H, et al. (1999). A novel molecular mech-anism modulating osteoclast differentiation andfunction. Bone 25:109-113.

7. Mosheimer BA, et al. (2005). Syndecan-1 is in-volved in osteoprotegerin-induced chemotaxisin human peripheral blood monocytes. J Clin En-docrinol Metab 90:2964-2971.

8. Kong YY, et al. (1999). OPGL is a key regulator ofosteoclastogenesis, lymphocyte development andlymph-node organogenesis. Nature 397:315-323.

9. Chen G, et al. (2006). Expression of RANKL/RANK/OPG in primary and metastatic human prostatecancer as markers of disease stage and functionalregulation. Cancer 107:289-298.

10. Wright HL, et al (2009). RANK, RANKL and os-teoprotegerin in bone biology and disease. CurrRev Musculoskeletal Med 2:56-64.

11. Kartsogiannis V, et al (1999). Localisation of R-NAKL (receptor activator of NFkB ligand) mRNA,and protein in skeletal and extraskeletal tissues.Bone 25:525-534.

12. Anandarajah AP (2008). Role of RANKL in bone dis-eases. Trends in Endocrin and Metabol 20:88-94.

13. Glass DA, et al. (2005). Canonical wnt signallingin differentiated osteoblasts controls osteoclastdifferentiation. Dev Cell 8:751-764.

14. Woo KM, et al (2002). Osteoprotegerin is presenton the membrane of osteoclasts isolated frommouse long bones. Exp Mol Med 34:347-352.

15. Dehm SM, Bonham K (2004). SRC gene expres-sion in human cancer: the role of transcriptional

activation. Biochem Cell Biol 82:263-274. 16. Naito A, et al. (1999). Severe osteopetrosis, de-

fective interleukin-1 signalling and lymph nodeorganogenesis in TRAF6-deficient mice. GenesCells 4:353-362.

17. Burgess TL, et al (1999). The ligand for osteopro-tegerin (OPGL) directly activates mature osteo-clasts. J Cell Biol 145:527-538.

18. Jimi E, et al (1999). Osteoclast differentiation fac-tor acts as a multifunctional regulator in murineosteoclast differentiation and function. J Immunol163:434-442.

19. Lacey DL, et al (2000). Osteoprotegerin ligandmodulates murine osteoclast survival in vitro andin vivo Am J Pathol 157:435-448.

20. Romas E (2009). Clinical applications of RANK-ligand inhibition. Int Med J 39:110-116.

21. Geusens P (2009). Emerging treatments for post-menopausal osteoporosis-focus on denosumab.Clin Interv. Aging 4:241-250.

22. Riggs BL, et al (2002). Sex steroids and the con-struction and conservation of the adult skeleton.Endocr Rev 23:279-302.

23. Sambrook P, Cooper C (2006). Osteoporosis.Lancet 367:2010-2018.

24. Manolagas SC (2002). Sex steroids and bone.Recent Prog Horm Res 57:385-409.

25. Miyazaki T, et al (2004). Changes in receptor ac-tivator of nuclear factor kB and its ligand, osteo-protegerin, bone type alkaline phosphatase andtartrate resistant acid phosphatase in ovariec-tomized rats. J Cell Biochem 93:503-512.

26. Eghbali-Fatourechi G, et al (2003). Role of RANKligand in mediating increased bone resorption inearly postmenopausal women. J Clin Invest111:1221-1230.

27. D’ Amelio P, et al (2008). Estrogen deficiency in-creases osteoclastogenesis up regulating T cellsactivity: a key mechanism in osteoporosis. Bone43:92-100.

28. Schett G, et al (2005). Analysis of the kinetics ofosteoclastogenesis in arthritic rats. ArthritisRheum 52:3192-3201.

29. Kearns AE, et al (2008). Receptor activator of nu-clear factor kappaB ligand and osteoprotegerinregulation of bone remodelling in health and dis-ease. Endocr Rev 29(2):155-192.

30. Kotake S, et al (2001). Activated human T cells

Oστούν 221


directly induce osteoclastogenesis from humanmonocytes; Possible role of T cells in bone de-struction in rheumatoid arthritis patients. ArthritisRheum 44:1003-1012.

31. Gravallese EM, et al (2000). Synovial tissue inrheumatoid arthritis is a source of osteoclast d-ifferentiation factor. Arthritis Rheum 43:250-258.

32. Shigeyama Y, et al (2000). Expression of osteo-clast differentiation factor in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 43:2523-2530.

33. Crotti T, et al (2002). Receptor activator NF-kBligand (RANKL) expression in synovial tissue frompatients with rheumatoid arthritis, spondy-loarthropathy, osteoarthritis and from normal pa-tients; Semiquantitative and quantitative analysis.Ann Rheum Dis 61:1047-1054.

34. Haynes DR, et al (2001). Osteoprotegerin and re-ceptor activator NF-kB ligand (RANKL) regulateosteoclast formation by cells in the human rheuma-toid arthritis joint. Rheumatology 40:623-630.

35. Guesens PP, et al (2006). The ratio of circulatingosteoprotegerin to RANKL in early rheumatoidarthritis predicts later joint destruction. ArthritisRheum 54:1772-1777.

36. Dunstan CR (2005). The role of RANK, RANK lig-and and osteoprotegerin in the lytic effects and

growth of bone metastases.In Textbook of BoneMetastases 51-62 (Eds Jasmin C et al.) Chich-ester: John Wiley and Sons, Ltd.

37. Brown JM, et al (2001). Osteoprotegerin andRANK ligand expression in prostate cancer. U-rology 57:611-616.

38. Mountzios G, et al (2007). Abnormal bone remod-elling process is due to an imbalance in the re-ceptor activator nuclear factor kB ligand (RAN-KL)/Osteoprotegerin (OPG) axis in patients withsolid tumors metastatic to the skeleton. Acta On-col (Madr) 45:221-229.

39. Roux S and Mariette X (2004). The high rate ofbone resorption in multiple myeloma is due toRANK (Receptor activator of nuclear factor-kB)and RANK ligand expression. Leyk Lymphoma45:1111-1118.

40. Lai FP, et al (2004). Myeloma cells can directly con-tribute to the pool of RANKL in bone bypassingthe classical stromal and osteoblast pathway ofosteoclast stimulation. Br J Haematol 126:192-201.

41. Farrugia AN, et al (2003). Receptor activator ofnuclear factor kB ligand expression by humanmyeloma cells mediates osteoclast formation invitro and correlates with bone destruction in vivo.Cancer Res 63:5438-5445.

222 Oστούν

Oστούν 223

Aνασκόπηση(2009) 20 (4): 223-228

Ο ρόλος της γλυκοζαμίνης στην οστεοαρθρίτιδαΣ.Π. ΓΑΛΑΝΑΚΟΣ1, Α.Φ. ΜΑΥΡΟΓΕΝΗΣ2, Β. ΝΙΚΟΛΑΪΔΗΣ1, Π.Ι. ΠΑΠΑΓΓΕΛΟΠΟΥΛΟΣ2, Δ.Σ. ΚΟΡΡΕΣ3

1 Δ΄ Ορθοπαιδική Κλινική, Νοσοκομείο ΚΑΤ2 Α΄ Ορθοπαιδική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα, Ελλάδα3 Γ΄ Ορθοπαιδική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα, Ελλάδα

Περίληψη

Μακροπρόθεσμες μελέτες για τις δράσεις των γλυκοζαμινών αναμένονται. Επί του παρόντος μόνο βραχυπρόθεσμες εργασίες είναι διαθέσιμες.Είναι γνωστό ότι ανακουφίζουν από τον πόνο και διαπιστώθηκε κλινικά ότι μειώνουν το ποσοστό στένωσης μεσάρθριου διαστήματος στηνοστεοαρθρίτιδα του γονάτου, ενώ οι παρενέργειες είναι λιγότερες όταν συγκρίνονται με τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα και ακόμη και με placeboσκευάσματα. Είναι πιθανότατα ασφαλής ουσίες, αλλά δεν υπάρχουν ικανά στοιχεία για την αποτελεσματικότητά τους. Το ιδανικό σκεύασμαθα ήταν ένα φυσικό συστατικό του ανθρώπινου χόνδρου, που να τροποποιεί τη φυσική εξέλιξη της νόσου. Είναι πιθανό ότι μακροχρόνιεςκλινικές μελέτες με γλυκοζαμίνη μπορεί να οδηγήσουν σε τροποποίηση των ενδείξεων στη χειρουργική αντικατάσταση των αρθρώσεων ήτου χρονικού διαστήματος που οι ασθενείς θα μπορούν να ζουν με ΟΑ προτού προκληθεί σημαντική κινητική δυσλειτουργία.

Λέξεις κλειδιά: Γλυκοζαμίνη, Οστεοαρθρίτιδα

Role of glucosamine in osteoarthritisS.P. GALANAKOS1, A.F. MAVROGENIS2, V. NIKOLAIDES1, P.J. PAPAGELOPOULOS2, D.S. KORRES3

1 Fourth Orthopaedic Department, KAT Hospital, Kifisia, Athens, Greece2 First Department of Orthopaedics, Athens University Medical School, Athens, Greece3 Third Department of Orthopaedics, Athens University Medical School, Athens, Greece

Summary

Long-term follow-up studies on the effects of glucosamine preparations are still awaited. At present, only short-term results areavailable. They are known to relieve pain and decrease the rate of joint space narrowing clinically in osteoarthritis of knee, whilst theside effects are less when compared to the anti-inflammatory drugs and even placebos. It is probably safe – but there is no goodevidence that it works. It would be ideal to have a medication that is a normal constituent of the human cartilage, which modifies thenatural history of the disease. It is possible that long-term clinical studies with glucosamine may result in modifications to theindications for joint surgery or the time patients can live with osteoarthritis before developing substantial disability.

Keywords: Glucosamine, Osteoarthritis

Εισαγωγή

Η θειϊκή γλυκοζαμίνη είναι ένα φυσιολογικό συστα-τικό της εξωκυττάριας ουσίας του αρθρικού χόνδρουτων θηλαστικών και του αρθρικού υγρού, το οποίοαπαιτείται για τη σύνθεση των γλυκοζαμινογλυκανών(GAGSs) [1]. Επίσης βοηθά στη σύνθεση των βλεννω-δών εκκρίσεων , οι οποίες δρουν ως λιπαντικοί ή προ-στατευτικοί παράγοντες στις ανθρώπινες αρθρώσεις.

Το 1956, ο Lennart Roden από την Στοκχόλμη,έδειξε πρώτος την από την υδροχλωρική γλυκοζαμίνη

διεγειρόμενη παραγωγή θειϊκής χονδροϊτίνης στηνχόνδρινη ουσία τουλάχιστον τρεις φορές περισσότε-ρο από τις τιμές ελέγχου. Οι κλινικές μελέτες για τηχρήση της γλυκοζαμίνης ως θεραπεία για την οστε-οαρθρίτιδα (ΟΑ) του γόνατος ξεκίνησαν μόλις την δε-καετία του 1980.

Σήμερα πολλά σκευάσματα περιλαμβάνουν μαζί μετη θειϊκή χονδροϊτίνη, τις βιταμίνες C, D και Ε, μεταλλικάάλατα, βότανα καθώς και ιχνοστοιχεία (όπως ο ψευ-δάργυρος, το σελήνιο, το μαγνήσιο και ο χαλκός) [2].

Σ.Π. Γαλανάκος και συν.

Η γλυκοζαμίνη έγινε δημοφιλής τις τελευταίες δύοδεκαετίες στην θεραπεία της ΟΑ [3].

Η γλυκοζαμίνη και οι ιδιότητές της

Η γλυκοζαμίνη είναι αμινο-μονοσακχαρίτης που βρί-σκεται στη χιτίνη, τις γλυκοπρωτεΐνες και τις GAGSs (πα-λαιότερα γνωστές ως βλεννοπολυσακχαρίτες), όπωςτο υαλουρονικό οξύ και η θειϊκή ηπαρίνη. Αποτελεί βα-σικό δομικό μόριο των αμινοσακχάρων και ως εκ τούτουείναι ένα σημαντικό συστατικό του κυτταρικού τοιχώμα-τος και των ενδοκυττάριων πρωτεϊνών [4]. Η χημική δο-μή της γλυκοζαμίνης φαίνεται στην Εικόνα 1.

Η γλυκοζαμίνη (2-αμινο-2-δεοξυ-α-D-γλυκόζη) είναιένα από τα δύο συχνά εξαμινικά σάκχαρα (εξαμινικοίυδατάνθρακες) στα ανθρώπινα κύτταρα. Δομικώς ηγλυκοζαμίνη είναι μια τροποποιημένη γλυκόζη με μια–NH3 ομάδα να αντικαθιστά μια –ΟΗ ομάδα στον άν-θρακα δύο (C-2). H G6-P είναι ένας αμινομονασακ-χαρίτης (αμινοσάκχαρο) που παράγεται στο σώμα απότον συνδυασμό γλουταμίνης με φρουκτόζη με την εν-ζυμική δράση της γλυκοζαμινικής συνθετάσης [4].

Η γλυκοζαμίνη είναι διαθέσιμη στο εμπόριο σε τρειςτύπους: HCl γλυκοζαμίνη, θειϊκή γλυκοζαμίνη και Ν-ακε-τυλο-γλυκοζαμίνη. Και οι τρεις τύποι είναι υδατοδιαλυτοί.Σε ουδέτερο και φυσιολογικό PH, η αμινική ομάδα στηγλυκοζαμίνη υδρογονώνεται με αποτέλεσμα να αποκτάθετικό φορτίο. Οι μορφές άλατος της γλυκοζαμίνης πε-ριέχουν ανιόντα για να εξουδετερώνουν το φορτίο.

Στην περίπτωση της υδροχλωρικής γλυκοζαμίνης,το ανιόν είναι το χλώριο και στην θειϊκή γλυκοζαμίνητο ανιόν είναι το θείον. Η Ν-ακετυλο-γλυκοζαμίνη είναι

μια μορφή μεταφοράς της γλυκοζαμίνης στην οποίαη αμινική ομάδα ακετυλιώνεται και έτσι εξουδετερώνειτο φορτίο της. Μέχρι σήμερα οι περισσότερες μελέτεςπου εξετάζουν τη δράση της γλυκοζαμίνης στην οστε-οαρθρίτιδα έχουν πραγματοποιηθεί είτε με την θειϊκήείτε με τα χλωριούχα άλατα της γλυκοζαμίνης.

Η γλυκοζαμίνη που χρησιμοποιείται στα συμπληρώ-ματα συνήθως παράγεται από οστρακοειδή [5]. Συν-θετική γλυκοζαμίνη είναι επίσης διαθέσιμη.

Φαρμακοκινητική

Περίπου το 90% των γλυκοζαμινών που χορηγούνταιαπό το στόμα ως άλατα γλυκοζαμίνης απορροφώνται απότο λεπτό έντερο και από εκεί μεταφέρονται μέσω της πυ-λαίας κυκλοφορίας στο ήπαρ. Φαίνεται ότι ένα σημαντικόκλάσμα της απορροφόμενης γλυκοζαμίνης καταβολίζεταικατά την πρώτη δίοδο της από το ήπαρ [6]. Οι υγιείς άν-θρωποι έχουν συγκεντρώσεις γλυκοζαμίνης στον ορό0.04 mmol/L όταν δεν καταναλώνουν συμπληρώματαγλυκοζαμίνης [7,8]. Πρόσληψη των συνιστώμενων δόσεωναπό το στόμα γλυκοζαμίνης στους ανθρώπους επιτυγχά-νει επίπεδα ορού περίπου 0.06 mmol/L [9]. Δεν είναι προςτο παρόν γνωστό πόση από την προσλαμβανόμενη δόσηπροσλαμβάνεται από τις αρθρώσεις στους ανθρώπους.

Πιο σχετικές κλινικές μελέτες χρησιμοποίησαν πρω-τότυπη μορφή κρυσταλλικής θειϊκής γλυκοζαμίνηςτων 1500 mg, μια φορά την ημέρα, σε μορφή ευδιά-λυτης σκόνης [10,11]. Αυτό αποτελεί συνταγογραφού-μενο φάρμακο στις περισσότερες Ευρωπαϊκές και μηΕυρωπαϊκές χώρες. Οι Persiani και συν. [12] μελέτη-σαν τη φαρμακοκινητική της γλυκοζαμίνης και βρήκανότι είναι βιοδιαθέσιμη μετά από χορήγηση από το στό-μα κρυσταλλικής θειϊκής γλυκοζαμίνης. Αυτή παρα-μένει στην κυκλοφορία και η φαρμακοκινητική τηςυποστηρίζει τη χορήγηση μια φορά ημερησίως.

Σταθερές μέγιστες συγκεντρώσεις μετά από θερα-πευτική δόση από το στόμα 1500 mg δείχνουν βιοδια-θεσιμότητα σε συγκεντρώσεις που συμβαδίζουν μεεκείνες που είναι αποτελεσματικές σε επιλεκτικά in vi-tro μοντέλα, γεγονός το οποίο πιθανώς να εξηγεί ταεπιθυμητά κλινικά αποτελέσματα στην οστεοαρθρίτιδα.

Μηχανισμός δράσης της γλυκοζαμίνης στουςανθρώπινους ιστούς

Η γλυκοζαμίνη κατά προτίμηση ενσωματώνεται απόχονδροκύτταρα στα συστατικά των GAG αλυσίδων στονάθικτο χόνδρο και διεγείρει τη σύνθεση των φυσιολο-

224 Oστούν

Εικ. 1. Η χημική δομή της γλυκοζαμίνης.

Ο ρόλος της γλυκοζαμίνης στην οστεοαρθρίτιδα

γικών πρωτεογλυκανών. Επίσης μειώνει την δράση τωνκαταβολικών ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων και τωνστρωματικών μεταλλοπρωτεασών (MMP) [13-15].

Σε ορισμένους ιστούς, η γλυκοζαμίνη έχει μεγαλύ-τερη χημική συγγένεια με τους μεταφορείς γλυκόζηςαπό ό,τι με την ίδια την γλυκόζη και ενσωματώνεταισε γλυκοπρωτεΐνες πιο γρήγορα από ό,τι σε γλυκόζη[16]. Επίσης εμποδίζει την αποδόμηση του αρθρικούχόνδρου που επάγεται από την ιντερλευκίνη 1 και λι-ποπολυσακχαρίτες [17]. Αυτό συνηγορεί υπέρ τηςάποψης ότι η εξωγενής γλυκοζαμίνη δρα κυρίως ωςυπόστρωμα για την βιοσύνθεση των βλεννοπολυσακ-χαριδών και βιοπολυμερών των αρθρώσεων και τωνοστών και έτσι συνεισφέρει στην αποκατάσταση τουκατεστραμμένου χόνδρου [18].

Ο ρόλος της γλυκοζαμίνης στην ΟΑ του γόνατος

Η εκφυλιστική νόσος της ΟΑ αποτελεί εκδήλωσητης μη ισορροπημένης σύνθεσης της αρθρικής χόν-δρινης μεσοκυττάριας ουσίας και των σχετικών αυ-ξητικών παραγόντων [19]. Ελαττωματικές περιοχέςτου αρθρικού χόνδρου, μπορεί να οδηγήσουν σε αυ-ξημένο ρυθμό καταστροφής του, που οδηγεί σε ελατ-τωμένο όγκο χόνδρου και στένωση του μεσάρθριουδιαστήματος. Η οστεοαρθρίτιδα αντιπροσωπεύει τηναπώλεια της ομοιόστασης στη φυσιολογική διατήρησητου αρθρικού χόνδρου με την αποδόμηση και σύνθε-ση των στρωματικών συστατικών. Οι μηχανισμοί πουπυροδοτούν το φαινόμενο δεν είναι πλήρως κατανοη-τοί, παρόλο που η αιτιολογία φαίνεται να είναι πολυ-παραγοντική [20]. Το τελικό αποτέλεσμα είναι μια δια-ταραχή της ισορροπίας ανάμεσα στις πρωτεϊνάσες ,οι οποίες διαλύουν τα συστατικά του στρώματος καιτων αναστολέων των πρωτεϊνασών αυτών.

Οι μακροχρόνιες ρυθμιστικές δράσεις της θειϊκήςγλυκοζαμίνης φαίνεται ότι θα μπορούσε να υπάρχειένας τροποποιητικός παράγοντας στην ΟΑ [10].

Παράλληλα με τη σύνθεση των GAGs, ασκεί επίσηςμια αντι-καταβολική δράση στον αρθρικό χόνδρο ανα-στέλλοντας τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις [21]. Εντού-τοις η θεωρία της σύνθεσης των GAGs δεν εξηγεί τηνπαρατηρούμενη επιτυγχανόμενη αύξηση της γλυκοζα-μίνης στο κολλαγόνο τύπου ΙΙ. Η βιβλιογραφία δείχνειμια θετική δράση της γλυκοζαμίνης στην παραγωγήGAG στα ανθρώπινα χονδροκύτταρα σε καλλιέργειεςκυττάρων και η ίδια αναβολική δράση ανευρίσκεται σεκυτταρικά εκχυλίσματα βοοειδών και επίμυων [14-16].

Η TGF-β θεωρείται μια πολυεπίπεδη κυτοκίνη που

διαδραματίζει ρόλο κλειδί σε πολλές αντιδράσεις κα-ταρράκτη, όπως η διαφοροποίηση των μεσεγχυματι-κών κυττάρων, η παραγωγή μεσοκυττάριας ουσίας, ηδιέγερση των χονδροκυττάρων και ο έλεγχος της δια-φοροποίησης των αρχέγονων κυττάρων. Στους ενή-λικες, η TGF-β θεωρείται ότι διατηρεί μια κρίσιμη ισορ-ροπία ανάμεσα σε διάφορες αναβολικές και καταβο-λικές λειτουργίες των χονδροκυττάρων για άρτια λει-τουργικότητα του χόνδρου. Η δράση της γλυκοζαμί-νης στα χονδροκύτταρα βρέθηκε να εξαρτάται απότις συνθήκες καλλιέργειας [22,23].

Εξακολουθεί να υπάρχει το ερώτημα της επίδρασηςστην έκφραση του γονιδίου και στις αναβολικές καικαταβολικές δραστηριότητες των χονδροκυττάρων,σε απάντηση στην θεραπεία με γλυκοζαμίνη σε αν-θρώπους με οστεοαρθρίτιδα.

Πρόσφατη μελέτη πρόσθεσε έναν προ-καλλιεργη-τικό πειραματικό παράγοντα σε ανθρώπινο χόνδροπου λήφθηκε κατά την διάρκεια αρθροπλαστικής γό-νατος και χορηγήθηκαν διαφορετικές συγκεντρώσειςγλυκοζαμίνης. Βρέθηκε ότι η γλυκοζαμίνη (5 mM)προστιθέμενη σε κυτταρικό εκχύλισμα χόνδρου μεΟΑ ελάττωσε την ενζυματική εξάντληση στο κυτταρικόστρώμα [24].

Οι συγγραφείς αυτής της μελέτης επίσης πρότεινανότι οι χονδροπροστατευτικές ιδιότητες της γλυκοζα-μίνης in vivo μπορεί να βασίζονται στην αναστολή πε-ραιτέρω αποδόμησης λόγω καταβολικών ενεργειών,παρά στην ικανότητα επαναδημιουργίας χόνδρου [25].

Η γλυκοζαμίνη στην κλινική πράξη

Τρεις καλά σχεδιασμένες μετα-αναλύσεις έδειξανότι άτομα με ΟΑ γόνατος ή σπονδυλικής στήλης, είχανσημαντικά λιγότερα συμπτώματα ενώ έπαιρναν γλυ-κοζαμίνη συγκριτικά με εκείνα που έπαιρναν placebo[26-28]. Οι McAlindan και συν. [25] συμπέραναν ότι ηγλυκοζαμίνη είναι μετρίως αποτελεσματική για τηνανακούφιση των συμπτωμάτων της ΟΑ. Μια πρόσφατητυχαιοποιημένη κλινική μελέτη περιέλαβε 414 μετα-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες που παρακολουθούντανγια 3 χρόνια. Οι συγγραφείς δεν διαπίστωσαν ελάτ-τωση του μεσάρθριου διαστήματος μετά από θερα-πεία με γλυκοζαμίνη ενώ υπήρχε ελάττωση στην ομά-δα του placebo, Οι διαφορές ήταν αξιοσημείωτες(P<0.001) [18].

Από την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας φαίνεταιότι οι συγγραφείς εστιάζονται στην οστεοαρθρίτιδατου έσω διαμερίσματος της άρθρωσης του γόνατος

Oστούν 225


ως κλινικό υπόστρωμα για να αναλύσουν τις δράσειςτης θεραπείας με γλυκοζαμίνη [10,28]. Η φυσική ελάτ-τωση του μεσάρθριου διαστήματος στο γόνατο στηνΟΑ είναι αργή (<0.1 mm/έτος κατά μέσο όρο), αλλάμπορεί ν αποφευχθεί με θειϊκή γλυκοζαμίνη η οποίασυγχρόνως επάγει μια σημαντική βελτίωση των συμ-πτωμάτων [28]. Όταν έγινε ανάλυση των μεταβολώντων μεσάρθριων διαστημάτων των ατόμων, δύο φορέςπερισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν placebo είχαναξιοσημείωτη ελάττωση μεσάρθριου διαστήματος συγ-κριτικά με εκείνους που λάμβαναν θειϊκή γλυκοζαμίνη[9]. Παρόμοιες μελέτες ανέφεραν ελάττωση του πόνουπου προκαλείται από την ΟΑ αλλά δεν έδειξαν καμιάδράση στην δυσκαμψία και την βελτίωση της λειτουρ-γικότητας [29].

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Χορήγηση γλυκοζαμίνης από το στόμα σε πολύ με-γάλες δόσεις (5000-15.000 mg/kg ΒΣ) είναι καλά ανε-κτή χωρίς τεκμηριωμένη τοξικότητα [9]. Τα πιο συχνάσυμπτώματα που αναφέρονται με placebo και απότου στόματος γλυκοζαμίνη είναι: ήπια γαστρεντερικάσυμπτώματα που περιλαμβάνουν δυσκοιλιότητα, διάρ-ροια, ναυτία, δυσπεψία, και μετεωρισμό. Κεφαλαλγίακαι εξάνθημα ή κνίδωση μπορούν επίσης να συμβούν.

Μερικές μελέτες έχουν επίσης δείξει παρενέργειεςόπως αύξηση του μυοσκελετικού άλγους, λοιμώξειςτου ουροποιητικού συστήματος, ίλιγγο, διακυμάνσεις

της αρτηριακής πίεσης και κατάθλιψη [10,30].Αν και παρενέργειες συμβαίνουν με την χρήση της

γλυκοζαμίνης, φαίνεται ότι γενικά αποτελεί ένα ασφα-λές συστατικό όταν χρησιμοποιείται σε ασθενείς μεΟΑ. Πλεονεκτεί όταν συγκρίνεται με τις ανεπιθύμητεςενέργειες άλλων φαρμάκων που χρησιμοποιούνταιστην θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας όπως τα αναλ-γητικά και τα ΜΣΑΦ.

Συμπεράσματα

Μακροχρόνιες μελέτες παρακολούθησης για τιςδράσεις των σκευασμάτων γλυκοζαμίνης αναμένον-ται. Προς το παρόν μόνο βραχυπρόθεσμα αποτελέ-σματα είναι διαθέσιμα. Είναι γνωστό ότι ανακουφίζουναπό τον πόνο και μειώνουν το ρυθμό στένωσης τωνμεσάρθριων διαστημάτων κλινικά στην οστεοαρθρί-τιδα του γόνατος, ενώ οι παρενέργειες είναι λιγότερεςσυγκριτικά με τα αντιφλεγμονώδη, ακόμα και με ταplacebos. Είναι πιθανότατα ασφαλής, αλλά δεν υπάρ-χουν ικανά στοιχεία για την αποτελεσματικότητά της.

Το ιδανικό σκεύασμα θα ήταν ένα φυσικό συστατικότου ανθρώπινου χόνδρου, που να τροποποιεί τη φυ-σική εξέλιξη της νόσου. Είναι πιθανό ότι μακροχρόνιεςκλινικές μελέτες με γλυκοζαμίνη μπορεί να οδηγήσουνσε τροποποίηση των ενδείξεων στη χειρουργική αντι-κατάσταση των αρθρώσεων ή του χρονικού διαστήμα-τος που οι ασθενείς θα μπορούν να ζουν με ΟΑ προ-τού προκληθεί σημαντική κινητική δυσλειτουργία.

226 Oστούν


1. Hamerman D. The biology of osteoarthritis. N En-gl J Med 1989; 320:1322-1330.

2. Hauselmann HJ. Nutripharmaceuticals for os-teoarthritis, best practice and research. Clin Rhe-matol 2001; 15(4):595-607.

3. Phoon S, Manolios N. Glucosamine A nutraceu-tical in osteoarthritis. Aus Fam Physician 2002;31(6):539-541.

4. Kelly GK. The role of glucosamine sulfate and chon-droitin sulfates in the treatment of degenerative jointdisease. Alternative Med Rev 1998; 3(1):27-39.

5. Lahiji A, Sohrabi A, Hungerford DS, FrondozaCG. Chitosan supports the expression of extra-cellular matrix proteins in human osteoblasts andchondrocytes. J Biomed Mater Res 2000;51(4):586-595

6. Setnikar I, Rovati LC. Absorption, distribution, me-tabolism and excretion of glucosamine sulfate.Rev Arzneimittelforschung 2001; 51(9):699-725.

7. Monauni T, Zenti MG, Cretti A, Daniels MC,Targher G, Caruso B, Caputo M, McClain D, DelPrato S, Giaccari A, Muggeo RC, Bonora E,Bonadonna RC. Effects of glucosamine infusion

AλληλογραφίαΣπυρίδων Π. Γαλανάκος,

Τρικάλων 14-16, Αμπελόκηποι, Τ.Κ. 11526, Αθήνα


CorrespondenceSpyridon P. Galanakos,14-16 Trikalon str., Ampelokipi, Postal Code 11526, Athens, GreeceE-mail: [email protected]

Ο ρόλος της γλυκοζαμίνης στην οστεοαρθρίτιδα

on insulin secretion and insulin action in humans.Diabetes 2000; 49(6):926-935.

8. Pouwels M, Jacobs JR, Span PN, Lutterman JA,Smits P, Tack CJ. Short-term glucosamine infu-sion does not affect insulin sensitivity in humans.J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(5):2099-2103.

9. Anderson JW, Nicolosi RJ, Borzelleca JF. Glu-cosamine effects in humans: a review of effectson glucose metabolism, side effects, safety con-siderations and efficacy. Food Chem Toxicol2005; 43:187-201.

10. Regnister JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Leje-une E, Bruyere O, Giacovelli G, Henrotin Y, DacreJE, Gossett C. Long term effects of glucosaminesulphate on osteoarthritis progression : a ran-domised, placebo-controlled clinical trial. Lancet2001; 357:251-256.

11. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, MachacekS, Giacovelli G, Rovati LC. Glucosamine sulphateuse and delay of progression of knee osteoarthri-tis: a 3-year, randomized, placebo-controlled,double-blind study. Arch Intern Med 2002;162(18):2113-2123.

12. Persiani S, Roda E, Rovati LC, Locatelli M, Gia-covelli GP, Roda A. Glucosamine oral bioavail-ability and plasma pharmacokinetics after in-creasing doses of crystalline glucosamine sulfatein man. Osteoarthr Cartilage 2005; 13:1041-1049.

13. Noyszewski EA, Wroblewski K, Dodge GR, Kud-chodkar S, Beers J, Sarma AV, Reddy R. Prefer-ential incorporation of glucosamine into thegalactosamine moieties of chondroitin sulfate inarticular cartilage explants. Arthr Rheum 2001;44:1089-1095.

14. Bassleer C, Rovati LC, Franchimont P. Stimula-tion of proteoglycans production by glucosaminesulphate in chondrocytes isolated from humanosteoarthritic articular cartilage in vitro. Os-teoarthr Cartilage 1998; 6(6):427-434.

15. Dodge GR, Jimenez SA. Glucosamine sulfatemodulates the levels of aggrecan and matrix met-alloproteinase- 3 synthesized by cultured humanosteoarthritis articular chondrocytes. OsteoarthrCartilage 2003; 11(6):424-432.

16. Uldry M, Ibberson M, Hosokawa M, Thorens B.GLUT2 is a high affinity glucosamine transporter.FEBS Lett 2002; 524(1–3):199-203.

17. Takamiya Y, Friedlander RM, Brem H, Malick A,

Martuza RL. Inhibition of angiogenesis andgrowth of human nervesheath tumors by AGM-1470. J Neurosurg 1993; 78(3):470-476.

18. Bruyere O, Pavelka K, Rovati LC, Deroisy R, Ole-jarova M, Gatterova J, Giacovelli G, ReginsterJY. Glucosamine sulfate reduces osteoarthritisprogression in postmenopausal women withknee osteoarthritis: evidence from two 3-year s-tudies. Menopause 2004; 11(2):134-135.

19. Sokoloff L. Osteoarthritis as a remodelingprocess. J Rheumatol 1987; 14:7-10.

20. Owens S, Wagner P, Vangsness Jr. CT. Recentadvance in glucosamine and chondritin supple-mentation. J Knee Surg 2004; 17(4):185-193.

21. Lippeillo L. Glucosamine and chondritin sulphate:biological response modifier of chondrocytes un-der simulated conditions of joint stress. Os-teoarthr Cartilage 2003; 11(5):335-342.

22. Qiao B, Padilla SR, Benya PD. Transforminggrowth factor (TGF)- beta-activated kinase 1 mim-ics and mediates TGF-beta-induced stimulationof type II collagen synthesis in chondrocytes in-dependent of Col2a1 transcription and Smad3 sig-naling. J Biol Chem 2005; 280(17):17562-17571.

23. Varghese S, Theprungsirikul P, Sahani S, HwangN, Yarema KJ, Elisseeff JH. Glucosamine mod-ulates chondrocyte proliferation, matrix synthe-sis, and gene expression. Osteoarthritis Cartilage2006; July 15 (Epub ahead of print).

24. Uitterlinden EJ, Jahr H, Koevoet JA, JemmiskensYM, Bierma-Zeinstra SM, Degroot J, Verhaar JA,Weinans H, van Osch GJ. Glucosamine decreas-es expression of anabolic and catabolic genesin human osteoarthritic cartilage explants. Os-teoarthr Cartilage 2006; 14(3):250-257.

25. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT.Glucosamine and chondroitin for treatment of os-teoarthritis: a systematic quality assessment andmeta-analysis. J Am Med Associat 2000;283(11):1469-1475.

26. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, Cucherat M, Hen-rotin Y, Reginster JY. Structural and symptomaticefficacy of glucosamine and chondroitin in kneeosteoarthritis: a comprehensivemeta-analysis.Arch Intern Med 2003; 163(13):1514-1522.

27. Towheed TE, Maxwell L, Anastassiaides TP,Shea B, Houpt J, Robinson V, Hochberg MC,Wells G. Glucosamine therapy for treating os-

Oστούν 227


teoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2005;18(2):CD002946.

28. Chard J, Dippe P. Glucosamine for osteoarthritis:magic, hype, or confusion? Bri Med J 2001;322:1439-1440.

29. Hughes R, Carr A. A randomised, double-blind,placebo controlled trial of glucosamine sulphate

as an analgesic in osteoarthritis of the knee.Rheumatomlogy 2002; 41:279-284.

30. Chan PS, Charon JP, Orth MW. Short-term geneexpression changes in cartilage explants stimu-lated with interleukin beta plus glucosamine andchondroitin sulfate. J Rheumatol 2006;33(7):1329-1340.

228 Oστούν

Oστούν 229

Aνασκόπηση(2009) 20 (4): 229-237

Η αλλαντική τοξίνη και οι χρήσεις της στηνΟρθοπαιδικήΗ.Σ. ΒΑΣΙΛΕΙΑΔΗΣ, Ο.Δ. ΣΑΒΒΙΔΟΥ, Σ. ΨΑΡΑΚΗΣ, Α. ΚΑΣΠΙΡΗΣ, Ε. ΠΑΠΑΒΑΣΙΛΕΙΟΥ, Θ.Β. ΓΡΙΒΑΣΟρθοπαιδική Κλινική, Νοσοκομείο Ελευσίνας «Θριάσιο»

Περίληψη

Η αλλαντική τοξίνη, η οποία παράγεται από το κλωστηρίδιο της αλλαντίασης χρησιμοποιείται τα τελευταία χρόνια σε ολοένα και περισσότερεςεφαρμογές στην ιατρική. Στο παρόν άρθρο παρουσιάζονται κάποια ιστορικά στοιχεία για την αλλαντική τοξίνη, αναλύεται η χημική της σύστασηκαι ο μηχανισμός δράσης της και παρέχονται τεχνικές πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο χρήσης της στην Ορθοπαιδική. Οι ενδείξεις της αλ-λαντικής τοξίνης στην Ορθοπαιδική είναι η θεραπεία της δυναμικής σπαστικότητας στην εγκεφαλική παράλυση, η θεραπεία της σπαστικότηταςσε πολλαπλή σκλήρυνση, σε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σε τραυματισμό του νωτιαίου μυελού, η παρέμβαση σε διάφορα στάδια της θε-ραπείας της συγγενούς ραιβοϊπποποδίας, της ιδιοπαθούς βάδισης στα δάκτυλα, του συγγενούς μυϊκού ραιβόκρανου, της αυχενικής δυστονίαςτων ενηλίκων, της μαιευτικής παράλυσης, αλλά και η αντιμετώπιση επώδυνων συνδρόμων, της επικονδυλίτιδας του αγκώνα και της αποκα-τάστασης μετά τη συρραφή τενόντων. Η γνώση του μηχανισμού δράσης καθώς και οι διάφορες τεχνικές λεπτομέρειες που περιγράφονται στοπαρόν άρθρο είναι απαραίτητες στον Ορθοπαιδικό χειρουργό, προκειμένου η χρήση της αλλαντικής τοξίνης να είναι αποτελεσματική.

Λέξεις κλειδιά: Αλλαντική τοξίνη, Βotox, Σπαστικότητα μυών, Εγκεφαλική παράλυση, Ορθοπαιδική

The use of botulinum toxin in OrthopaedicsE.S. VASILIADIS, O.D. SAVVIDOU, S. PSARAKIS, A. KASPIRIS, E. PAPAVASILIOU, T.B. GRIVASOrthopaedic Department, Thriasio General Hospital, Elefsis, Greece

Summary

Botulinum toxin, which is produced by Clostridium botulinum has a wide range of applications in medicine. The present study presentssome historic data, analyzes the chemical synthesis and mechanism of action and provides technical information about administrationof botulinum toxin. Indications for use of botulinum toxin in Orthopaedics include treatment of dynamic spasticity in children with cerebralpalsy, management of spasticity in multiple sclerosis, in stroke, in severe spinal injury, as well as intervention at various stages oftreatment of congenital talipes equinovarus, idiopathic toe walking, congenital muscular torticollis, acquired muscular torticollis, neonatalinjury to brachial plexus and management of different pain syndromes, lateral epicondylitis and tendon repair. Knowledge of mechanismof action and techniques of administration are essential for the Orthopaedic surgeon, in order to use botulinum toxin successfully.

Keywords: Botulinum toxin, Botox, Muscle spasticity, Cerebral palsy, Orthopaedics

Ιστορική αναδρομή

Η αλλαντική τοξίνη, η οποία παράγεται από το κλω-στηρίδιο της αλλαντίασης είναι μια από τις πλέον το-ξικές ουσίες στη φύση. Είναι γνωστή ήδη από το 1820,όταν ο Γερμανός ιατρός και ποιητής Justinus Kernerπεριέγραψε μια μορφή τροφικής δηλητηρίασης απόωμά λουκάνικα (botulus=λουκάνικο) [1]. Το 1895 οEmile van Ermengem, καθηγητής βακτηριολογίας στοπανεπιστήμιο της Ghent απομόνωσε το κλωστηρίδιοτης αλλαντίασης, ενώ η ίδια η τοξίνη απομονώθηκε

για πρώτη φορά το 1944 από τον Edward Schantz.Οι πρώτες πειραματικές εφαρμογές της αλλαντικήςτοξίνης για τη μελέτη της φυσιολογίας του νωτιαίουμυελού σε πιθήκους έγιναν τη δεκαετία του 1970 ενώη πρώτη εφαρμογή του τύπου Α της αλλαντικής τοξί-νης σε ανθρώπους έγινε το 1980 από τον Alan BScott, οφθαλμίατρο από το San Francisco, για τη θε-ραπεία του στραβισμού [2], ενώ από το 1993 χρησι-μοποιείται για τη θεραπεία της σπαστικότητας παιδιώνμε εγκεφαλική παράλυση [3]. Σήμερα η αλλαντική το-ξίνη τύπου Α έχει πάρει έγκριση για τη θεραπεία του

H.Σ. Βασιλειάδης και συν.

βλεφαρόσπασμου, του σπαστικού ραιβόκρανου, τηςυπεριδρωσίας του άνω άκρου, του ημίσπασμου προ-σώπου, της δυναμικής σπαστικότητας των κάτωάκρων σε περιπατητικά παιδιά με εγκεφαλική παρά-λυση άνω των 2 ετών, σε εστιακή σπαστικότητα τωνάνω άκρων καθώς και για κοσμητικούς λόγους. Η αλ-λαντική τοξίνη τύπου Β έχει πάρει έγκριση για τη θε-ραπεία του σπαστικού ραιβόκρανου των ενηλίκων.Άλλες διαδεδομένες εφαρμογές της αλλαντικής το-ξίνης τύπου Α αλλά χωρίς επίσημη έγκριση προς τοπαρόν αποτελούν η θεραπεία της νευρογενούς κύ-στης, της αχαλασίας του οισοφάγου, της δυστονίαςκαι της ημικρανίας. Στο παρόν άρθρο περιγράφονταιο μηχανισμός δράσης, ο τρόπος χορήγησης και οιχρήσεις της αλλαντικής τοξίνης στην Ορθοπαιδική.

Μηχανισμός δράσης

Το κλωστηρίδιο της αλλαντίασης παράγει ένα σύμ-πλεγμα πρωτεϊνών μεταξύ των οποίων η αλλαντική το-ξίνη (νευροτοξίνη), καθώς και αρκετές μη τοξικές πρω-τεΐνες, όπως η αιμαγλουτινίνη [4]. Υπάρχουν επτά δια-φορετικοί ορότυποι νευροτοξίνης, οι οποίοι ονομάζονταιμε τα λατινικά γράμματα από το A μέχρι το G. Επιπλέον,για τον ορότυπο Α έχουν περιγραφεί τρείς υποτύποι. Ομηχανισμός δράσης των υποτύπων της νευροτοξίνηςδιαφέρει στο ότι έχουν διαφορετικές ενδοκυττάριεςπρωτεΐνες-στόχους, διαφορετική ουδό και διάρκειαδράσης, αν και όλοι αναστέλλουν την έκκριση της ακε-τυλοχολίνης στη νευρομυϊκή σύναψη [5]. Ο ορότυποςΑ είναι αυτός που έχει μελετηθεί περισσότερο και έχειτις περισσότερες θεραπευτικές εφαρμογές. Επιπλέονείναι αυτός που χρησιμοποιείται στην Ορθοπαιδική. Οιορότυποι Β και F έχουν και αυτοί κάποιες κλινικές εφαρ-μογές αλλά είναι λιγότερο αποτελεσματικοί και με μι-κρότερη διάρκεια δράσης από τον ορότυπο Α.

Το μοριακό βάρος της νευροτοξίνης είναι 150 kDa,και συντίθεται αρχικά ως ένα ανενεργό πολυπεπτιδίομονής αλυσίδας. Η ενεργός μορφή προκύπτει από τηδιάσπασή του πολυπεπτιδίου από πρωτεάσες σε μίαβαρειά αλυσίδα 100 kDa και μία ελαφριά 50 kDa, οιοποίες παραμένουν ενωμένες με ένα δισουλφιδικό δε-σμό. Οι πρωτεάσες που διασπούν το αρχικό πολυπε-πτίδιο μπορεί να είναι είτε ενδογενείς (παράγονται απότο κλωστηρίδιο) είτε εξωγενείς, όπως η τρυψίνη, ηοποία χρησιμοποιείται στις εμπορικές εφαρμογές τηςνευροτοξίνης. Η παρουσία υψηλής συγκέντρωσης τουανενεργού μη διασπασμένου πολυπεπτιδίου στο εκχύ-λισμα της νευροτοξίνης που χρησιμοποιείται στο εμπό-

ριο φαίνεται ότι σχετίζεται με το σχηματισμό αντισωμά-των [6], και την εξουδετέρωση της δράσης της νευρο-τοξίνης έπειτα από έναν αριθμό εγχύσεων. Η δραστι-κότητα του ορότυπου Β όμως φαίνεται να μην επηρε-άζεται από την παρουσία αυτών τω αντισωμάτων.

Η αλλαντική τοξίνη ενώνεται μέσω της βαρειάς αλυ-σίδας σε ειδικούς υποδοχείς στη κυτταρική μεμβράνητων χολινεργικών νευρώνων και εισέρχεται στους νευ-ρώνες με ενδοκύττωση. Στη συνέχεια η ελαφρές αλυ-σίδες, που αποτελούν το νευροτοξικό τμήμα της αλ-λαντικής τοξίνης, απελευθερώνονται στο κυταρόπλα-σμα και ενώνονται με τις πρωτεΐνες οι οποίες είναιυπεύθυνες για την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνηςστη νευρομυϊκή σύναψη. Το πρωτεϊνικό σύμπλεγμαπου προκύπτει (SNARE) εμποδίζει την σύνδεση τωνενδοκυττάριων κυστιδίων που περιέχουν τον νευρο-διαβιβαστή με τη συναπτική μεμβράνη [7]. Αυτό το σύμ-πλεγμα αποτελείται από τη συναπτομπρεβίνη, η οποίασυνδέεται με τα κυστίδια, τη συνταξίνη και μια πρωτεΐνημοριακού βάρους 25 kDa (SNAP-25). Η αλλαντική το-ξίνη τύπου Α αποσταθεροποιεί το πρωτεϊνικό σύμπλεγ-μα (SNARE) διασπώντας την πρωτεΐνη SNAP-25. Κάθεορότυπος νευροτοξίνης διασπά την πρωτεΐνη στόχοσε μια συγκεκριμένη και ξεχωριστή ακολουθία αμινο-ξέων. Οι ορότυποι A, C και E διασπούν την πρωτεΐνηSNAP-25, οι ορότυποι B, D και F διασπούν την συνα-πτομπρεβίνη, ενώ ο ορότυπος C διασπά επιπλέον καιτη συνταξίνη [8]. (Εικόνα 1). Η δράση των ελαφρώναλυσίδων έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της μεμ-βρανικής τήξης των συναπτικών κυστιδίων του νευρι-κού κυττάρου και κατά συνέπεια την αναστολή της απε-λευθέρωσης της ακετυλοχολίνης στη συναπτική σχι-σμή, με συνέπεια τη χημική απονεύρωση του μυός.Με τον μηχανισμό της αναστολής της έκκρισης τηςακετυλοχολίνης στη νευρομυϊκή σύναψη, η αλλαντικήτοξίνη περιορίζει τη μυϊκή σύσπαση με τρόπο δοσοε-ξαρτώμενο. Μετά από 4 εβδομάδες, η αποκατάστασητης σύνθεσης του πρωτεϊνικού συμπλέγματος (SNARE),επιτρέπει την εξωκύττωση της ακετυλοχολίνης εκ νέου.Η νευρική αγωγιμότητα αποκαθίσταται όχι λόγω ανά-πτυξης νέων διακλαδώσεων του νευράξονα αλλά λόγωτης βαθμιαίας αποδόμησης της παθολογικής πρωτεΐ-νης του νευρώνα που προέκυψε μετά τη δράση τηςτοξίνης ή της ίδιας της τοξίνης [9].

Εκτός της χημικής απονεύρωσης των μυών η αλ-λαντική τοξίνη τύπου Α ασκεί δράση και στο παρασυμ-παθητικό νευρικό σύστημα, δεδομένου ότι η ακετυ-λοχολίνη αποτελεί νευροδιαβιβαστή αυτού, το οποίο

230 Oστούν

Η αλλαντική τοξίνη και οι χρήσεις της στην Ορθοπαιδική

νευρώνει πολλούς αδένες. Έτσι η αλλαντική τοξίνητύπου Α χρησιμοποιείται και για τη θεραπεία της υπε-ριδρωσίας ή της σιελλόροιας [10].

Κλινικά η χημική απονεύρωση που προκαλεί η αλ-λαντική τοξίνη διαρκεί από 12 έως 16 εβδομάδες, αλ-λά πρακτικά η λειτουργική μυϊκή χάλαση μπορεί ναδιαρκέσει ως και 6 μήνες, ανάλογα με την υποκείμενηπαθολογία [11].

Τρόπος χορήγησης

Μελέτες έχουν δείξει ότι οι γραμμωτές μυϊκές ίνεςνευρώνονται κάπου στη μεσότητά τους και ότι η νευρο-μυϊκή σύναψη σε κάθε μυ βρίσκεται στην τελική πλάκακαι έχει συγκεκριμένη εντόπιση ανάλογα με τη μορφο-λογία του μυός [11,12]. Μονήρης εντόπιση της νευρο-μυϊκής σύναψης απαντάται συχνότερα σε μύες τωνάκρων, ιδιαίτερα αυτούς με μια γαστέρα. Πιο πολύπλοκηκατανομή της τελικής πλάκας απαντάται σε μύες με πε-ρισσότερες μοίρες όπως ο γαστροκνήμιος ή ο δελτοει-δής. Τέλος υπάρχουν μύες όπου η κατανομή της νεύ-ρωσης είναι διάχυτη, όπως ο ισχνός και ο ραπτικός.

Για τη μεγιστοποίηση της δράσης της αλαντικής το-

ξίνης τύπου Α πρέπει αυτή 1) να εγχυθεί μέσα από τημυϊκή περιτονία, 2) να είναι σε επαρκή ποσότητα ώστενα αδρανοποιήσει τη νευρομυϊκή σύναψη με το μη-χανισμό που περιγράψαμε παραπάνω και 3) να έχειτον κατάλληλο όγκο ώστε να επιτευχθεί η διάχυσηστην τελική πλάκα χωρίς να αξαπλωθεί σε παρακεί-μενες μυϊκές ομάδες.

Η αλλαντική τοξίνη τύπου Α είναι διαθέσιμη στο εμ-πόριο σε δύο εμπορικές μορφές, το Botox® (συσκευα-σία 100 διεθνών μονάδων (IU) ανά) και το Dysport®(500 IU ανά φιαλίδιο). Η αλλαντική τοξίνη τύπου Βείναι διαθέσιμη στο εμπόριο με την ονομασία Neuro-bloc®. Μια διεθνής μονάδα είναι ισοδύναμη με ποσό-τητα τοξίνης που ενιέμενη ενδοπεριτοναϊκά, προκαλείτο θάνατο στο 50% θηλυκών επίμυων ποικιλίας Swiss-Webster. Πρέπει να σημειωθεί ότι η δραστικότητα τωνδύο σκευασμάτων διαφέρει με συνέπεια να μην υπάρ-χει απόλυτη αντιστοιχία στη δοσολογία τους. Η πλέοναποτελεσματική δόση ανά μυ δεν είναι γνωστή, αν καιυπάρχουν κάποιες κατευθυντήριες οδηγίες. Η δόσηη οποία απαιτείται για αποτελεσματική χάλαση κάποι-ου μυός εξαρτάται από τον αριθμό και την πυκνότητατων νευρομυϊκών συνάψεων, από την υποκείμενη πα-

Oστούν 231

Εικ. 1. Α. Το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα SNARE (SNAP 25, συναπτομπρεβίνη και συνταξίνη) είναι απαραίτητο για την απελευθέρωση της ακε-τυλοχολίνης στη νευρομυϊκή σύναψη. Β. Η αδυναμία σχηματισμού των συναπτικών κυστιδίων και της απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνηςοδηγεί σε χαλαρή παράλυση.


θολογία και από τη χρονιότητα της νόσουν. Η μέγιστησυνολική δόση ώστε να αποφευχθεί η τοξικότητα απότη νευροτοξίνη είναι 12 μονάδες/χιλιόγραμμο βάρουςσώματος για το Botox και 30 μονάδες/χιλιόγραμμοβάρους σώματος για το Dysport [13], αν και στην κλι-νική πράξη η μέγιστη δοσολογία είναι πολύ δύσκολονα ξεπεραστεί. Η δόση στα παιδιά πρέπει να είναι μι-κρότερη απ’αυτή των ενηλίκων αν και σε μια μελέτησε ζώα βρέθηκε ότι η πυκνότητα των νευρομυϊκώνσυνέψεων είναι μεγαλύτερη στα παιδιά απ’ότι στουςενήλικες, που σημαίνει ότι οι δόσεις στα παιδιά θαπρέπει να είναι κατάλληλα προσαρμοσμένες [14]. Τοθέμα αυτό χρειάζεται περισσότερη μελέτη, διότι είναιπιθανό να απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις στα παιδιά,όπως συμβαίνει με διάφορους νευρομυϊκούς αναστο-λείς που χρησιμοποιούνται στην αναισθησία.

Σε περισσότερες από τις μισές δημοσιευμένες με-λέτες η έγχυση της νευροτοξίνης γίνεται υπό τοπικήή γενική αναισθησία ή μετά από καταστολή, ανάλογαμε την ηλικία, το συνολικό αριθμό των εγχύσεων πουαπαιτούνται και την υποκείμενη παθολογία.

Κάποιες φορές μετά την έγχυση δημιουργείται ένααίσθημα δυσφορίας το οποίο εξαρτάται από τον όγκοπου εγχύεται.

Η εντόπιση του σημείου της έγχυσης μπορεί να γίνειμε ψηλάφηση του μυός και απαιτεί εμπειρία και γνώσητης ανατομίας. Βέβαια, αυτή η απλοϊκή μέθοδος ίσωςείναι αποδεκτή για κοσμητικές εγχύσεις, αλλά δεν θαπρέπαι να εφαρμόζεται στην Ορθοπαιδική. Έχει βρε-θεί ότι για τις μεγάλες μυϊκές ομάδες των κάτω άκρωνη εμπειρική μέθοδος έχει ακρίβεια μεταξύ 46% και78%, αλλά για μικρότερες μυϊκές ομάδες η ακρίβειαπέφτει μεταξύ 18% και 37% [15].

Η χρήση νευροδιεγέρτη βοηθά στην ακριβή εντό-πιση, ιδιαίτερα στους μικρούς μύες, π.χ. στους καμ-πτήρες του αντιβραχίου ή τους εν τω βάθη μύες τωνκάτω άκρων, όπως ο οπίσθιος κνημιαίος ή ο μακρόςκαμπτήρας του μεγάλου δακτύλου. Ο μόνος μυς οοποίος ίσως δε χρειάζεται τη χρήση νευροδιεγέρτηείναι ο γαστρονήμιος [15], αν και δεν έχει βρεθεί ανμια τέτοια πρακτική συνοδεύεται από μεγαλύτερη απο-τελεσματικότητα. Βέβαια, είναι πολύ σημαντικό η έγ-χυση να γίνεται σε μύες οι οποίοι βρίσκονται σε σπα-στικότητα. Ένας ψηλαφητικά σκληρός και σφιχτός μυςμε ελάχιστη ηλεκτρική δραστηριότητα δεν είναι μυςσε σπαστικότητα και δεν θα χαλαρώσει.

Έχουν επίσης περιγραφεί τεχνικές έγχυσης με τηβοήθεια υπερήχων, ακτινοσκόπησης και CT.

Άλλα τεχνικά θέματα που αφορούν την έγχυση τηςνευροτοξίνης είναι αν αυτή πρέπει να γίνεται μέσα στημάζα του μυός, αν πρέπει να γίνονται μία ή πολλαπλέςεγχύσεις ή αν αυτές θα πρέπει να έχουν μικρό ή μεγάλοόγκο. Το βέβαιο είναι πως η έγχυση πρέπει να στοχεύειστην τελική πλάκα, διότι η νευροτοξίνη δρα στη νευρο-μυϊκή σύναψη [16], αν και δεν υπάρχουν κλινικές απο-δείξεις που να υποστηρίζουν αυτή την πεποίθηση.

Η βελόνα του νευροδιεγέρτη χρησιμοποιείται γιατην ανίχνευση του οπτικού ή ακουστικού «θορύβου»όταν αυτή εισέλθει στην τελική κινητική πλάκα. Η τε-χνική αυτή απαιτεί μυοχάλαση, ενώ δεν μπορεί ναεφαρμοσθεί σε όλους τους μύες, όπως ο οπίσθιοςκνημιαίος, όπου οι τελικές πλάκες δεν έχουν συγκε-κριμένη εντόπιση.

Τα κινητικά σημεία, δηλαδή οι περιοχές του μυόςόπου μικρής έντασης και διάρκειας ερεθίσματα τουνευροδιεγέρτη προκαλούν σύσπαση, αντιστοιχούν στιςπεριοχές όπου βρίσκονται οι νευρικές απολήξεις μέσαστους μύες. Πρακτικά ο εντοπισμός αυτών των κινητι-κών σημείων είναι ευκολότερος από τον εντοπισμό τηςτελικής πλάκας. Με τον τρόπο αυτό αυξάνεται η απο-τελεσματικότητα της έγχυσης της νευροτοξίνης διότιανευρίσκεται το σημείο εισόδου των κινητικών νεύρωνστον μυ [17]. Η τεχνική που χρησιμοποιείται εξαρτάταιαπό τον τύπο του μυός στον οποίο γίνεται η έγχυσηκαι πιθανόν από την αιτία για την οποία χρησιμοποιείται.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γενικά σπάνιες αντηρείται το πρωτόκολλο της τεχνικής και της δοσολο-γίας που περιγράφηκε παραπάνω. Αυτές μπορεί να εί-ναι τοπικές στο σημείο της έγχυσης ή εστιακές αλλάαπομακρυσμένες από το σημείο της έγχυσης. Τοπικάμπορεί επίσης να προκληθεί πόνος, εξάνθημα και αί-σθημα καύσου στο σημείο της εγχύσεως. Αδυναμίασε παρακείμενους μύες λόγω διάχυσης της νευροτο-ξίνης είναι η πιο συχνή επιπλοκή. Αν και είναι προσω-ρινή και δοσοεξαρτώμενη, η έγχυση της αλλαντικήςτοξίνης μπορεί να προκαλέσει ηλεκτροφυσιολογικέςανωμαλίες και παράλυση απομακρυσμένων μυών. Οτρόπος της διάχυσης δεν είναι πλήρως γνωστός, ωστό-σο μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι αυτή συμβαίνει μέσαστο ίδιο μυϊκό διαμέρισμα και ότι οι μυϊκές περιτονίεςπεριορίζουν τη διάχυση κατά περίπου 23% [18].

Γενικευμένες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπά-νιες και περιλαμβάνουν γενικευμένη αδυναμία, ακρά-τεια ούρων, δυσκοιλιότητα, δυσφαγία, ιδιαίτερα στα

232 Oστούν


παιδιά ή σε ενήλικες όπου η μεταβολή στη μυϊκή ισορ-ροπία μπορεί να οδηγήσει σε μη προβλέψιμα αποτε-λέσματα σχετικά με την κινητική λειτουργία. Η πλέονσοβαρή επιπλοκή είναι η πνευμονία από εισρόφησησε ασθενείς με εγκεφαλική παράλυση που αφορά όλοτο σώμα και μπορεί να συμβεί από τη συστηματικήδιασπορά μικρής ποσότητας νευροτοξίνης, η οποίαμπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία του φάρυγγα [18].

Αντενδείξεις στη χρήση της αλλαντικής τοξίνηςαποτελούν παθήσεις που επηρεάζουν τη νευρομυϊκήσύναψη, όπως η μυασθένεια Gravis, η προηγούμενηχρήση αμινογλυκοσίδης και μη αποπολωτικών μυο-χαλαρωτικών. Η ταυτόχρονη χορήγηση ατροπίνης αυ-ξάνει τη θνησιμότητα λόγω της αύξησης της τοξικό-τητας της νευροτοξίνης. Επίσης δεν συνιστάται η χρή-ση της κατά την κύηση και τη γαλουχία.

Τέλος η ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτωνμετά από επαναλαμβανόμενες εγχύσεις αλλαντικήςτοξίνης δεν φαίνεται να σχετίζεται με μειωμένη δρα-στικότητα [19].

Τον Φεβρουάριο του 2008, η Αμερικανική Υπηρε-σία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ανακοίνωσε ότι

το Botox σχετίζεται με κάποιες ανεπιθύμητες ενέρ-γειες οι οποίες περιλαμβάνουν αναπνευστική ανεπάρ-κεια και θάνατο σε ένα ευρύ φάσμα χρήσης και μεδιαφορετικές δοσολογίες, λόγω της διάχυσης της νευ-ροτοξίνης σε περιοχές μακριά από το σημείο της έγ-χυσης [20]. Επίσης κάποιοι θάνατοι οφείλονταν καιστη χρήση νοθευμένης νευροτοξίνης.

Εφαρμογές της αλλαντικής τοξίνης στην Ορθοπαιδική (Πίνακας 1)

Εγκεφαλική παράλυση

Η πιο συχνή εφαρμογή της αλλαντικής τοξίνης αφο-ρά τις θεραπευτικές εφαρμογές της στην εγκεφαλικήπαράλυση, όπου υπάρχει μια γενικευμένη ανωμαλίατου μυϊκού τόνου. Η αλλαντική τοξίνη χρησιμοποιείταιγια τη θεραπεία της δυναμικής σπαστικότητας τωνμυών, η οποία είτε προκαλεί παραμορφώσεις είτε προ-καλεί πόνο. Απαραίτητη προϋπόθεση πάντως για τηνεπιτυχή εφαρμογή της είναι να μην έχει εγκατασταθείμόνιμη σπαστικότητα ή σύγκαμψη των προς θεραπείαμυϊκών ομάδων ή αρθρώσεων [32].

Ο σκοπός των εγχύσεων στα παιδιά με εγκεφαλική

Oστούν 233

Πίν. 1. Οι εφαρμογές της αλλαντικής τοξίνης στην Ορθοπαιδική.

Βελτίωση Κινητικότητα αποκαθιστώντας την ισορροπία μεταξύ αγωνιστών και ανταγωνιστών μυών

Βάδισμα σε ιπποποδία στην εγκεφαλική παράλυση

Λειτουργικότητα του άνω άκρου έπειτα από βαρειά κρανιοεγκεφαλική κάκωση

Έλεγχο της ουροδόχου κύστης μετά από τραυματισμό του νωτιαίου μυελού

Πρόληψη Δυσπλασία της κοτύλης σε παιδιά με εγκεφαλική παράλυση Δυσπλασία της ωμογλήνης σε μαιευτική παράλυση Ιπποποδία μετά από βαρειά κρανιοεγκεφαλική κάκωση

Ελάττωση του πόνου Μετεγχειρητικά λόγω σπαστικότητας

Πολαπλή σκλήρυνση

Εγκεφαλική παράλυση

Βελτίωση ποιότητας ζωής Του ασθενούς

Του ατόμου που τον φροντίζει

Βελτίωση των ακούσιων κινήσεων Δυστονία

Αθετωσική μορφή εγκεφαλικής παράλυσης

Διαγνωστικό εργαλείο Αναγκαιότητα επιμήκυσης Αχιλλείου τένοντα

Λειτουργικότητα χεριού στην εγκεφαλική παράλυση

Προστασία Αποκατάστασης μαλακών μορίων και τενόντων στα παιδιά


παράλυση είναι να επιτευχθεί χάλαση των σπαστικώνμυών, ώστε η ισορροπημένη δράση αγωνιστών και αν-ταγωνιστών μυών να οδηγήσει στην ανάπτυξη του σκε-λετού χωρίς δευτερογενείς παραμορφώσεις. Τα μικρό-τερα παιδιά λόγω του ότι υπερισχύει η δυναμική έναντιτης μόνιμης σπαστικότητας, ανταποκρίνονται καλύτεραστις εγχύσεις της αλλαντικής τοξίνης τύπου Α. Γι’αυτόείναι πολύ σημαντικό κατά την κλινική εξέταση να γίνεταιδιαφορική διάγνωση της σπαστικότητας, αν είναι δηλα-δή δυναμική ή μόνιμη, αν και η μικρού βαθμού μόνιμησπαστικότητα είναι δυνατόν να βελτιωθεί με εγχύσειςαλλαντικής τοξίνης τύπου Α [21]. Η κλινική πράξη έχειδείξει ότι η έγκαιρη έναρξη πολύπλευρων θεραπευτικώνπαρεμβάσεων σε μικρότερα παιδιά με εγκεφαλική πα-ράλυση μπορεί να καθυστερήσει ή και να αναστείλει τιςόποιες χειρουργικές επεμβάσεις στο μέλλον για διόρ-θωση μόνιμων μυϊκών ή οστικών παραμορφώσεων. Τέ-τοιες παρεμβάσεις αφορούν τη φυσιοθεραπεία, τη χρή-ση κηδεμόνων ή ορθοτικών μηχανημάτων και βέβαιατις τακτικές εγχύσεις αλλαντικής τοξίνης [22].

Υπάρχουν αρκετές μελέτες που αναφέρουν πολύκαλά πρώϊμα αποτελέσματα σχετικά με τη διόρθωσηπαραμορφώσεων των κάτω άκρων και τη βελτίωση τηςβάδισης σε παιδιά με σπαστικότητα [23,24]. Στη σπαστι-κή ημιπληγία ή διπληγία, η ιπποποδία, η οποία μπορείνα είναι είτε αμιγής, είτε μέρος ενός πιο σύνθετου προ-βλήματος στη βάδιση, μπορεί να βελτιωθεί με εγχύσειςστο γαστροκνήμιο [24]. Αν δεν επιτευχθεί το επιθυμητόαποτέλεσμα, τότε πρέπει να γίνει έγχυση στον οπίσθιοκνημιαίο, ή αν χρειάζεται και στον πρόσθιο κνημιαίο μυ.

Σχετικά με τους οπίσθιους μηριαίους, η σπαστικό-τητα μπορεί να βελτιωθεί μετά από έγχυση σ’αυτούςνευροτοξίνης. Η ανταπόκριση στην έγχυση μπορεί ναχρησιμοποιηθεί και ως προγνωστικός δείκτης για πι-θανή επιμήκυνσή τους, ή της διατομής των προσαγω-γών. Η έγχυση στους καμπτήρες του ισχίου είναι τε-χνικά δυσκολότερη και μπορεί να απαιτεί την υπερη-χογραφική καθοδήγηση για τον ακριβή εντοπισμό τουσημείου της έγχυσης. Πάντως σε σχετικές μελέτες στηβιβλιογραφία τις περισσότερες φορές δεν αναφέρεταιεπακριβώς σε ποιούς μύες από τους προσαγωγούς ήτου καμπτήρες του ισχίου έγινε η έγχυση, ώστε να μπο-ρούν να συγκριθούν τα αποτελέσματά τους.

Τα σύνθετα προβλήματα της βάδισης που παρατη-ρούνται σε παιδιά με εγκεφαλική παράλυση, πολλέςφορές φορές απαιτούν εγχύσεις σε πολλά επίπεδα,έπειτα από προσεκτικό σχεδιασμό. Η ποσότητα αλ-λαντικής τοξίνης που πρέπει να εγχυθεί σε κάθε μυ

πρέπει να είναι ικανή να επιφέρει κλινικό αποτέλεσμα,ενώ προσοχή απαιτείται ώστε η συνολική δόση να μηνξεπεράσει τη μέγιστη συνιστώμενη δόση. Σε περίπτω-ση που κάτι τέτοιο είναι πιθανόν να συμβεί, είναι δυ-νατόν να χρησιμοποιηθούν στους εναπομείναντεςμύες εναλλακτικοί νευρομυϊκοί αποκλειστές, όπωςσυμπυκνωμένο κατά 50% αλκοολικό διάλυμα.

Σε παιδιά με τετραπληγία η αντιμετώπιση της σπα-στικότητας των απαγωγών του ισχίου οδηγεί σε βελ-τίωση της θέσης, της υγιεινής του περιναίου και τηςανοχής των διαφόρων ορθωτικών μηχανημάτων [25].

Σε ασθενείς με παραλυτικό υπεξάρθρημα του ισχίου,ο πόνος και η δυσκαμψία μπορούν να βελτιωθούν μετάαπό έγχυση στους απαγωγούς και στον λαγονοψοΐτη,σε συνδυασμό με νάρθηκα απαγωγής του ισχίου. Σεπαιδιά κάτω των 2 ετών όπου το υπεξάρθρημα είναι>30% είναι δυνατόν να επιτευχθεί ανάταξη ή σταθε-ροποίηση του ισχίου [26].

Η εφαρμογή ναρθήκων μετά από έγχυση αλλαντι-κής τοξίνης, αν και χρησιμοποιείται ευρέως είναι ένααμφιλεγόμενο θέμα, αφού η μυϊκή χάλαση επέρχεταικαθυστερημένα. Σε περιπτώσεις όμως όπου η έγχυσηαλλαντικής τοξίνης γίνεται για την αντιμετώπιση μόνι-μων συγκάμψεων, βαρειάς σπαστικότητας ή υπερτο-νίας, αυτή δεν θα έχει ικανοποιητικά αποτελέσματααν δεν συνδυαστεί με διαδοχικούς νάρθηκες.

Στα άνω άκρα υπάρχουν αρκετές τεχνικές δυσκο-λίες καθώς οι διάφοροι μύες είναι κατά πολύ μικρότε-ροι, ενώ είναι πιθανόν να διαχυθεί η νευροτοξίνη σεπαρακείμενους μύες και το αποτέλεσμα να μην είναιαντιπροσωπευτικό. Σχετικά με τη χρήση της αλλαντικήςτοξίνης στα άνω άκρα στην εγκεφαλική παράλυση, δενυπάρχουν αρκετά στοιχεία για την αποτελεσματικότητάτους και γι’αυτό συνιστάται περαιτέρω έρευνα [27].

Άλλη ένδειξη της αλλαντικής τοξίνης τύπου Α στηνεγκεφαλική παράλυση είναι η αντιμετώπιση του με-τεγχειρητικού πόνου [28].

Τα μεσοπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα αποτελέσμα-τα της χρήσης της αλλαντικής τοξίνης στην εγκεφαλικήπαράλυση δεν είναι γνωστά. Πιθανά προβλήματα απο-τελούν η ατροφία των μυϊκών ινών και η λανθάνουσαμυϊκή αδυναμία, ιδιαίτερα στα παιδιά όπου αυτή προ-ϋπήρχε, αλλά επικαλυπτόταν από τη σπαστικότητα [22].

Πολλαπλή σκλήρυνση

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση σεκάποιο στάδιο αναπτύσουν σπαστικότητα, όπου η χρήσητης αλλαντικής τοξίνης συνιστάται για ανακούφιση από

234 Oστούν


τον πόνο, βελτίωση του εύρους κίνησης για την υγιεινήτου περιναίου καθώς και για την αντιμετώπιση της ασυ-νεργίας των μυών της ουροδόχου κύστης [29].

Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο

Η αντιμετώπιση της ημιπληγίας μετά από αγγειακό εγ-κεφαλικό επεισόδιο είναι παρόμοια με αυτή της εγκεφα-λικής παράλυσης και αφορά την ανακούφιση από τον πό-νο, τη βελτίωση του εύρους κίνησης και της λειτουργικό-τητας του άνω άκρου με εγχύσεις αλλαντικής τοξίνης [30].

Κρανιοεγκεφαλική κάκωση

Αν και η αλλαντική τοξίνη έχει χρησιμοποιηθεί για τηνπρόληψη της ιπποποδίας αυτή δεν φαίνεται να αποδίδει.Ωστόσο, όταν αυτή εγκατασταθεί, η αλλαντική τοξίνηφαίνεται ότι βελτιώνει τη βάδιση και το εύρος [31].

Τραύμα σπονδυλικής στήλης

Σ’αυτούς τους ασθενείς η αλλαντική τοξίνη μπορείνα χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο της ουροδόχου κύ-στης, για αναλγησία καθώς και για πρόληψη βράχυν-σης των μυών και συγκάψεων [32].

Συγγενής ραιβοϊπποποδία

Η χρήση της αλλαντικής τοξίνης στη συγγενή ραι-βοϊπποποδία γίνεται με στόχο να ελαττωθεί ο μυϊκόςτόνος των πλέον συνεσπασμένων μυών με τελικό σκο-πό να επιτευχθεί η λειτουργική επιμήκυνσή τους μετάαπό διατατικές ασκήσεις. Οι εγχύσεις στον οπίσθιοκνημιαίο και στον γαστροκνήμιο και υποκνημίδιο μυσε βρέφη αλλά και μετεγχειρητικά έχει δείξει ενθα-ρυντικά αποτελέσματα [33]. Τέτοιου είδους εγχύσειςέχουν επίσης χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά αντί τηςδιατομής του Αχιλλείου τένοντα, μετά από θεραπείαμε τη μέθοδο Ponseti [34].

Ιδιοπαθής βάδιση στα δάκτυλα

Οι εγχύσεις αλλαντικής τοξίνης στον γαστροκνήμιοακολουθούμενη από άμεση εφαρμογή ναρθήκων σε10° ραχιαίας κάμψης για μια εβδομάδα έχει χρησι-μοποιηθεί επιτυχώς για τη θεραπεία της ιδιοπαθούςβάδισης στα δάκτυλα [35].

Συγγενές μυϊκό ραιβόκρανο

Η θεραπεία με αλλαντική τοξίνη στο συγγενές μυϊκόραιβόκρανο αποτελεί μια εναλλακτική λύση της χει-

ρουργικής θεραπείας, όταν η συντηρητική θεραπείαδεν έχει αποτέλεσμα. Η έγχυση της αλλαντικής τοξί-νης γίνεται στον στερνοκλειδομαστοειδή και/ή στοντραπεζοειδή και φαίνεται να συνοδεύεται από καλάαποτελέσματα, με πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειεςτην ήπια δυσφαγία και τη μυϊκή αδυναμία των μυώντου τραχήλου [36].

Επίκτητο μυϊκό ραιβόκρανο

Το επίκτητο μυϊκό ραιβόκρανο στους ενήλικες μπο-ρεί να είναι αποτέλεσμα δυστονίας ή επώδυνων μυϊ-κών συνδρόμων. Και οι περιπτώσεις μπορούν να θε-ραπευθούν αξιόπιστα, σε προσωρινή βάση με έγχυσηαλλαντικής τοξίνης.

Μαιευτική παράλυση

Σε παιδιά με μαιευτική παράλυση η σπαστικότητα τωνανταγωνιστών μυών μπορεί να δυσχεράνει τις συγχρο-νισμένες κινήσεις, όπως τις κινήσεις του χεριού προςτην κεφαλή. Οι εγχύσεις αλλαντικής τοξίνης μπορούννα αναστείλουν τη συνδυασμένη σπαστικότητα του δι-κεφάλου και του τρικεφάλου κατά τη διάρκεια θεραπεί-ας αποκατάστασης. Επίσης οι εγχύσεις αλλαντικής το-ξίνης στον μείζον θωρακικό και/ή στον πλατύ ραχιαίοφαίνεται ότι δρουν ενισχυτικά στην χειρουργική θερα-πεία της μαιευτικής παράλυσης με καλύτερα αποτελέ-σματα από αυτά ασθενών όπου δεν έγιναν αντίστοιχεςεγχύσεις [37]. Είναι πιθανό η πρώϊμη θεραπεία της μαι-ευτικής παράλυσης με εγχύσεις αλλαντικής τοξίνης ναπρολαμβάνει τη δυσπλασία της ωμογλήνης λόγω τηςασύμμετρης έλξης των μυών στον ανώριμο σκελετό.

Επώδυνα σύνδρομα

Η κλασική γνώση ότι οι εγχύσεις αλλαντικής τοξίνηςελαττώνουν τον μετεγχειρητικό πόνο σε παιδιά με εγ-κεφαλική παράλυση οδήγησε σε εφαρμογή τους γιατην αντιμετώπιση του πόνου σε άλλες καταστάσειςπου συνοδεύονται από μυϊκό σπασμό [28]. Η αναλγη-σία που επέρχεται οφείλεται στη μυϊκή χάλαση και όχισε επίδραση της νευροτοξίνης σε υποδοχείς πόνου.Υπάρχουν επίσης κάποιες αναφορές για τη χρήση τηςαλλαντικής τοξίνης σε κακώσεις του αυχένα δίκην μα-στιγίου και σε χαμηλή οσφυαλγία.

Επικονδυλίτιδα του αγκώνα

Η έγχυση αλλαντικής τοξίνης σε έξω επικονδυλίτιδατου αγκώνα σε ασθενείς που δεν βελτιώνονται με τη

Oστούν 235


συντηρητική θεραπεία φαίνεται ότι αποδίδει σε ποσο-στό περίπου 50% [38]. Η έγχυση γίνεται στη έκφυσητων εκτεινόντων μυών. Η έγχυση αλαντικής τοξίνηςέχει συγκρίσιμα αποτελέσματα με τη χειρουργική θε-ραπεία ενώ παράλληλα είναι λιγότερο επεμβατική, ανκαι αναφέρεται αδυναμία των εκτεινόντων μυών 4εβδομάδες μετά από την έγχυση της νευροτοξίνης.Ωστόσο, δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα μακροχρόνιες

μελέτες που να υποστηρίζουν τη χρήση αλλαντικήςτοξίνης στη θεραπεία της έξω επικονδυλίτιδας.

Αποκατάσταση τενόντων

Σε μια μελέτη αναφέρεται η χρήση αλλαντικής το-ξίνης για την προστασία της αποκατάστασης διατομώνκαμπτήρων τενόντων στη ζώνη ΙΙ και για την καλύτερημετεγχειρητική αποκατάσταση [39].

236 Oστούν

AλληλογραφίαΗ.Σ. Βασιλειάδης,Κλείτου 13, Ιλίσια,ΤΚ 15771, Αθήνα


CorrespondenceE.S. Vasiliadis,13 Kleitou str, Ilisia,Postal Code 15771, Athens, GreeceE-mail: [email protected]


1. Erbguth FJ (2004). Historical notes on botulism,clostridium botulinum, botulinum toxin, and theidea of the therapeutic use of the toxin. Mov Dis-ord 19(Suppl.8):2-6.

2. Scott AB (1981). Botulinum toxin injection of eyemuscles to correct strabismus. Trans Am Opthal-mol Soc 79:734-770.

3. Koman LA, Mooney JF 3rd, Smith B, GoodmanA, Mulvaney T (1993). Management in cerebralpalsy with botulinum toxin-A: preliminary inves-tigation. J Pediatr Orthop 13:489-495.

4. Dressler D, Fsaberi FA, Barbosa ER (2005). Bot-ulinum toxin: mechanisms of action. Arq Neurop-siquiatr 63:180-185.

5. Aoki KR, Guyer B (2001). Botulinum toxin type Aand other botulinum toxin serotypes: a compar-ative review of biomechanical and pharmacolog-ical actions. Eur J Neurol 8(Suppl.5):21-29.

6. Jankovic J, Schwartz K (1995). Response andimmunoresistance to botulinum toxin injections.Neurology 45:1743-1746.

7. Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, et al (2001).Botulinum toxin as a biological weapon: medical andpublic health management. JAMA 285:1059-1070.

8. Schwerin A, Berweck S, Fietzek UM, Heinen F(2004). Botulinum toxin B treatment in childrenwith spastic movement disorders: A pilot study.Pediatr Neurol 31:109-113.

9. Dolly JO, Lisk G, Foran PG, et al (2002). Insightsinto the extended duration of neuroparalysis by

botulinum neurotoxin A serotypes: differencesbetween motor end terminals and cultured neu-rons. In: Brin ME, Hallett M, Jancovic J, ed. Sci-entific and therapeutic aspects of botulinum tox-in. Lippincott Williams and Wilkins, pp. 91-102.

10. Aoki KR, Guyer B (2001). Botulinum toxin type Aand other botulinum toxin serotypes: a compar-ative review of biochemical and pharmacologicalactions. Europian Journal of Neurology 8:21-29.

11. Saitou K, Masuda T, Michikami D, Kojima R, Oka-da M (2000). Innervation zones of the upper andlower limb muscles estimated by using multi-channel surface EMG. J Hum Ergol (Tokyo)29:35-52.

12. Coers C (1958). Structural organization of themotor nerve endings in mammalian muscle spin-dles and other striated muscle fibres. Am J PhysMed 38:166-175.

13. Francisco GE (2004). Botulinum toxin: dosing anddilution. Am J Phys Med Rehabil 83(Suppl):30-37.

14. Ma J, Smith BP, Smith TL, et al (2002). Juvenile andadult rate neuromuscular junctions: density, distri-bution and morphology. Muscle Nerve 26:804-809.

15. Chin TY, Nattrass GR, Selber P, Graham HK(2005). Accuracy of intramuscular injection of bot-ulinum toxin A in juvenile cerebral palsy: a com-parison between manual needle placement andplacement guided by electrical stimulation. J Pe-diatr Orthop 25:286-291.

16. Childers MK (2004). Targeting the neuromuscularjunction in skeletal muscles. Am J Phys Med Re-habil 83(Suppl.):38-44.


17. Crystal R, Malone AA, Eastwood DM (2005). Mo-tor points for neuromuscular blockade of the ad-ductor muscle group. Clin Orthop 437:196-200.

18. Shaari CM, George E, Wu BL, Biller HF, Sanders I(1991). Quantifying the spread of botulinum toxinthrough muscle fascia. Laryngoscope 101:960-964.

19. Herrmann J, Mall V, Bigalke H, et al (2000). Sec-ondary non-response due to development of neu-tralising antibodies to botulinum toxin A duringtreatment of children with cerebral palsy. Neuro-pediatrics 31:333-334.

20. Coté TR, Mohan AK, Polder JA, Walton MK,Braun MM (2005). Botulinum toxin type A injec-tions: adverse events reported to the US Foodand Drug Administration in therapeutic and cos-metic cases. J Am Acad Dermatol 53(3):407-415.

21. Love SC, Valentine JP, Blair EM, et al (2001). Theeffect of botulinum toxin A on the functional abilityof the child with spastic hemiplegia: a randomizedcontrolled trial. Eur J Neurol 8(Suppl.5):50-58.

22. Gough M, Fairhurst C, Shortland AP (2005). Bot-ulinum toxin and cerebral palsy: time for reflec-tion? Dev Med Child Neurol 47:709-712.

23. Baker R, Jasinski M, Maciag-Tymecka I, et al(2002). Botulinum toxin treatment of spasticity indiplegic cerebral palsy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study.Dev Med Child Neurol 44:666-675.

24. Corry IS, Cosgrove AP, Duffy CM, et al (1998).Botulinum toxin A compared with stretchingcasts in the treatment of spastic equinus: a ran-domized prospective trial. J Pediatr Orthop18:304-311.

25. Boyd RN, Dobson F, Parrott J, et al (2001). Theeffect of botulinum toxin type A and a variablehip abduction orthosis on gross motor function:a randomized controlled trial. Eur J Neurol 8(Sup-pl.5):109-119.

26. Pidcock FS, Fish DE, Johnson-Greene D, et al(2005). Hip migration percentage in children withcerebral palsy treated with botulinum toxin typeA. Arch Phys Med Rehabil 86:431-435.

27. Wasiak J, Hoare B, Wallen M (2004). Botulinum tox-in A as an adjunct to treatment in the managementof the upper limb in children with spastic cerebralpalsy. Cochrane Database Syst Rev 4:CD003469.

28. Barwood S, Bailleiu C, Boyd RN, et al (2000).Analgesic effects of botulinum toxin A: a random-

ized placebo-controlled clinical trial. Dev MedChild Neurol 42:116-121.

29. Jost WH (2006). Botulinum toxin in multiple scle-rosis. J Neurol 253(Suppl.1):16-20.

30. Miscio G, Del Conte C, Pianca D, et al (2004).Botulinum toxin in post stroke patients: stiffnessmodifications and clinical implications. J Neurol251:189-196.

31. Fock J, Galea MP, Stillman BC, Rawicki B, ClarkM (2004). Functional outcome following botu-linum toxin A injection to reduce spastic equinusin adults with traumatic brain injury. Brain Inj18:57-63.

32. Klaphajone J, Kitisomprayoonkul W, Sriplakit S(2005). Botulinum toxin type A injections for treatingneurogenic detrusor overactivity combined withlow-compliance bladder patients with spinal cordlesions. Arch Phys Med Rehabil 86:2114-2118.

33. Mitchell PD, Tisdall M, Zadeh HG (2004). Selec-tive botulinum toxin injection in the treatment ofrecurrent deformity following surgical correctionof club foot: a preliminary report of 3 children.Acta Orthop Scand 75:630-633.

34. Cummings RJ, Shanks DE (2005). Prospective,randomized, double-blind study of the usefulnessof Botox as an adjunct to serial manipulation andcasting for congenital clubfeet [abstract]. POSNAAnnual Meeting, 2005.

35. Brunt D, Woo R, Kim HD, et al (2004). Effect ofbotulinum toxin type A on gait of children whoare idiopathic toe-walkers. J Surg Orthop Adv13:149-155.

36. Oleszek JL, Chang N, Apkon SD, Wilson PE(2005). Botulinum toxin type A in the treatmentof children with congenital muscular torticollis.Am J Phys Med Rehabil 84:813-816.

37. Desiato MT, Risina B (2001). The role of botu-linum toxin in the neuro-rehabilitation of youngpatients with brachial plexus birth palsy. PediatrRehabil 4:29-36.

38. Morre HH, Keizer SB, van Os JJ (1997). Treat-ment of chronic tennis elbow with botulinum tox-in. Lancet 349:1746.

39. Tuzuner S, Balci N, Ozkaynak S (2004). Resultsof zone II flexor tendon repair in children youngerthan age 6 years: botulinum toxin type A adminis-tration eased cooperation during rehabilitation andimproved outcome. J Pediatr Orthop 24:629-633.

Oστούν 237

238 Oστούν

Aνασκόπηση(2009) 20 (4): 238-241

Ατελής οστεογένεσηΓ. ΚΟΛΛΙΑΣ1, Α.Φ. ΜΑΥΡΟΓΕΝΗΣ2, Β.Ι. ΣΑΚΕΛΑΡΙΟΥ2, Δ.Σ. ΚΟΡΡΕΣ1, Π.Ι. ΠΑΠΑΓΓΕΛΟΠΟΥΛΟΣ2

1 Γ’ Ορθοπαιδική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών2 Α’ Ορθοπαιδική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών

Περίληψη

Η ατελής οστεογένεση είναι μία σπάνια κληρονομική διαταραχή της αρχιτεκτονικής του οστίτη ιστού. Κλινικά, οι ασθενείς εμφανίζουνκοντό ανάστημα, οστεοπόρωση, αυξημένη συχνότητα καταγμάτων, παραμορφώσεις των οστών και χαρακτηριστικά ακτινολογικά ευρήματα.Αποτελεσματική θεραπεία δεν υπάρχει. Η αντιμετώπιση των καταγμάτων είναι χειρουργική.

Λέξεις κλειδιά: Ατελής οστεογένεση

Osteogenesis imperfectaG. KOLLIAS1, A.F. MAVROGENIS2, V.I. SAKELARIOU2, D.S. KORRES1, P.J. PAPAGELOPOULOS2

1 Third Department of Orthopaedics, Athens University Medical School2 First Department of Orthopaedics, Athens University Medical School

Summary

Osteogenesis imperfecta is a rare mutational disorder of the bone architecture. Patients are short and suffer from osteoporosis,pathological fractures and bone deformities. They also have characteristic radiological features. There is no effective treatment forthe disease and operations can help only in case of fractures.

Keywords: Osteogenesis imperfecta

Εισαγωγή

Η ατελής οστεογένεση είναι μία σπάνια κληρονομικήδιαταραχή της αρχιτεκτονικής του οστίτη ιστού η οποίαδιακρίνεται σε τέσσερις τύπους [1-3]. Ο τύπος Ι (περίπου40% των περιπτώσεων) μεταβιβάζεται κατά τον αυτο-σωμικό κυρίαρχο τύπο κληρονομικότητας και είναι συ-νώνυμος με το σύνδρομο van der Hoeve, το σύνδρομοEddowes και τη μεταβιβαζόμενη κατά κυρίαρχο τύποατελή οστεογένεση με «κυανούς σκληρούς». Ο τύποςΙΙ (περίπου 25% των περιπτώσεων) μεταβιβάζεται κατάτον αυτοσωμικό υποτελή τύπο κληρονομικότητας καιείναι συνώνυμος της νεογνικής θανατηφόρου ατελούςοστεογένεσης, της συγγενούς θανατηφόρου ατελούςοστεογένεσης και της θανατηφόρου ατελούς οστεο-γένεσης του τύπου του Vrolik. Ο τύπος ΙΙΙ (περίπου 3%των περιπτώσεων) μεταβιβάζεται κατά τον αυτοσωμικόυποτελή τύπο κληρονομικότητας και είναι ταυτόσημοςμε την προοδευτικώς εξελισσόμενη ατελή οστεογένεσημε φυσιολογικούς σκληρούς χιτώνες των οφθαλμών,τη συγγενή ατελή οστεογένεση, την ατελή οστεογένεση

του τύπου του Vrolik και την ιδιοπαθή οστεοψαθύρωσητου Lobstein. Τέλος, ο τύπος ΙV (περίπου 32% των πε-ριπτώσεων) μεταβιβάζεται κατά τον αυτοσωμικό κυ-ρίαρχο τύπο κληρονομικότητας και αναφέρεται επίσηςστη βιβλιογραφία ως μεταβιβαζόμενη κατά κυρίαρχοτύπο ατελής οστεογένεση με φυσιολογικούς σκληρούς,ως ιδιοπαθής οστεοψαθύρωση του Lobstein, και ωςνόσος των Ekman-Lobstein [3-7].

Κλινική εικόνα

Βασικό χαρακτηριστικό των ασθενών με ατελή οστε-ογένεση είναι η αυξημένη προδιάθεση για αυτόματακατάγματα με σχηματισμό υπερτροφικού πώρου, ταοποία μπορούν να διαπιστωθούν ακόμα και κατά τηγέννηση [3]. Η ακινητοποίηση των καταγμάτων οδηγείσε διάχυτη οστεοπόρωση. Συχνά, οι ασθενείς έχουνκοντό ανάστημα και εμφανίζουν σκολίωση, συνδεσμικήχαλαρότητα των αρθρώσεων και ατελή ανάπτυξη τηςοδοντοστοιχίας ή πρώιμη απώλεια των μόνιμων οδόν-των. Όσο πιο όψιμη η εκδήλωση, τόσο ελαφρύτερη και

Ατελής οστεογένεση

Oστούν 239

η μορφή της νόσου. Αξίζει να αναφερθεί ότι τα νεογνάμε ατελή οστεογένεση συχνά λαμβάνονται με καισαρι-κή επέμβαση, λόγω ισχιακής προβολής [5-7].

Τύπος Ι

Η πλειονότητα των ασθενών έχει ύψος (ή μήκος σώ-ματος για τα νεογνά) δύο ή τρεις σταθερές αποκλίσειςκάτωθεν του αντίστοιχου του υγιούς πληθυσμού της ίδιαςηλικίας. Το 80% περίπου των ενήλικων ασθενών εμφα-νίζει αυτόματες αιμορραγίες και εκχυμώσεις του δέρμα-τος και των βλεννογόνων, το 50% χαλαρότητα και υπε-ρεκτασιμότητα των αρθρώσεων, το 40% ατελή ανάπτυξητων οδόντων και το 20% κυφοσκολίωση. Πρώιμη βαρη-κοΐα ή κώφωση αγωγιμότητας παρατηρείται περίπου στο20% των ασθενών στην ηλικία των 20 ετών, και περίπουστο 100% των ασθενών στην ηλικία των 60 ετών. Ποσο-στό περίπου 10% των νεογνών εμφανίζουν κατάγματα

από τη γέννηση, ενώ σε άλλες περιπτώσεις, τα κατάγματαεμφανίζονται κατά τη βρεφική ή πρώτη παιδική ηλικία. Ησυχνότητα εμφάνισης παθολογικών καταγμάτων μειώνε-ται κατά την εφηβεία και την ενηλικίωση ενώ, αυξάνει ξα-νά στις γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση. Όσον αφοράτους οφθαλμούς, οι ασθενείς έχουν κυανούς σκληρούςχιτώνες σε όλη τη διάρκεια της ζωής τους και συχνά εμ-φανίζουν πρώιμα γεροντότοξο [3].

Τύπος ΙΙ

Σε ποσοστό περίπου 50% των περιπτώσεων παρα-τηρείται θάνατος κατά την ενδομήτριο ζωή. Στο υπό-λοιπο 50% ο θάνατος επέρχεται κατά την πρώτη παι-δική ηλικία. Σε αυτόν τον τύπο της ατελούς οστεογέ-νεσης παρατηρείται εξαιρετική ευθραυστότητα τωνοστών και τα άκρα ή το κρανίο μπορεί να κατακερμα-τιστούν κατά τον τοκετό. Τα οστά του προσωπικού καιτου σπλαχνικού κρανίου εμφανίζουν πτωχή αποτιτά-νωση και μπορεί να παρατηρηθεί χαρακτηριστικό προ-σωπείο με μικρογναθία και μικρή, λεπτή μύτη. Η σχέσηθήλεων προς άρρενα είναι 1.4:1.0 [3-5].

Τύπος ΙΙΙ

Κύριο χαρακτηριστικό είναι η αυξημένη ευθραυστό-τητα των οστών που έχει ως αποτέλεσμα την προοδευτική

Εικ. 1. Κύρτωση της κνήμης σε ασθενή με ατελή οστεογένεση. Οιπαραμορφώσεις των κάτω άκρων είναι συχνότερες σε ασθενείς μεατελή οστεογένεση τύπου Ι.

Εικ. 2. Παραμόρφωση των κνημών σε ασθενή με ατελή οστεογένεση.

Γ. Κόλλιας και συν.

240 Oστούν

παραμόρφωση των μακρών οστών, και των οστών τουκρανίου και της σπονδυλικής στήλης. Παρατηρείται ση-μαντικού βαθμού διαταραχή της σωματικής ανάπτυξης,και αυξημένη θνητότητα λόγω της συνυπάρχουσας κυ-φοσκολιώσεως. Το κρανίο μπορεί να είναι υποπλαστικό,αλλά η ασβεστοποίηση δεν είναι τόσο μειονεκτική όσοστον τύπο ΙΙ. Σε ποσοστό περίπου 50% των περιπτώσεωνεμφανίζονται κατάγματα από τη γέννηση, ενώ όλοι οιασθενείς εμφανίζουν κατάγματα μέχρι την ηλικία των 2ετών. Όσον αφορά τους οφθαλμούς, οι σκληροί χιτώνεςμπορεί να είναι κυανοί κατά τη γέννηση, αλλά σταδιακάμε την ηλικία το κυανούν χρώμα εξασθενεί [3-5].

Τύπος ΙV

Οι ασθενείς με ατελή οστεογένεση τύπου ΙV εμφανί-ζουν χαρακτηριστικά χαμηλό ανάστημα λόγω της προ-οδευτικά επιδεινούμενης κυφοσκολίωσης. Το 70% τωνασθενών παρουσιάζει ιριδίζουσα οδοντίνη λόγω τηςατελούς οδοντογένεσης, το 40% αυτόματες αιμορρα-γίες και εκχυμώσεις του δέρματος και των βλεννογόνωνκαι το 30% βαρηκοΐα ή κώφωση. Το 25% περίπου εμ-φανίζει κατάγματα των οστών κατά τη γέννηση ή στηννεογνική περίοδο. Η συχνότητα εμφάνισης των παθο-λογικών καταγμάτων σταδιακά αυξάνει και κορυφώνεταικατά την παιδική ηλικία, ενώ, στη συνέχεια, κατά τηνεφηβεία μειώνεται σημαντικά. Οι σκληροί χιτώνες είναιφυσιολογικοί κατά τη γέννηση ή το χρώμα τους αποκα-θίσταται στο φυσιολογικό κατά την ενηλικίωση [3-5].

Ακτινολογική εικόνα

Συχνά διαπιστώνονται οστεοπενία, διάχυτη αφαλά-τωση και αυτόματα κατάγματα των οστών. Σε ορισμέ-νες περιπτώσεις, ο υπερτροφικός πώρος του κατάγ-ματος μπορεί να συγχέεται με οστεοσάρκωμα. Τοκρανίο εμφανίζει πολλαπλούς πυρήνες οστεώσεως(«σκοροφαγωμένο» οστούν). Στη σπονδυλική στήλημπορεί να παρατηρηθούν σκολίωση, συμπιεστικά κα-τάγματα, και σφηνοειδής παραμόρφωση των σπον-δυλικών σωμάτων. Η διάταση των μεσοσπονδυλίωνδίσκων έχει ως αποτέλεσμα το χαρακτηριστικό αμφί-κυρτο δίκην «ψαριού» σχήμα των σπονδυλικών σω-μάτων. Τα μακρά οστά εμφανίζονται βραχύτερα καιλεπτότερα από τα φυσιολογικά και πολλές φορές είναιπαραμορφωμένα, με συχνότερη την τοξοειδή παρα-μόρφωση (Εικόνες 1 και 2). Στα άκρα των επιφύσεωντων οστών μπορεί να παρατηρηθούν ακτινοδιαυγείςδιαβρώσεις με σκληρυντικά όρια. Τα ευρήματα αυτά,συνήθως είναι συχνότερα στα κάτω άκρα [7].

Η ακτινολογική διαφορική διάγνωση θα πρέπει ναπεριλαμβάνει την παιδική κακοποίηση (πολλαπλά κα-τάγματα των οστών), την οστεοπόρωση από μακρο-χρόνια λήψη κορτικοστεροειδών και το οστεοσάρκω-μα, (στις περιπτώσεις όπου η πώρωση των καταγμάτωνχαρακτηρίζεται από το σχηματισμό υπερτροφικού πώ-ρου) [6-7].

Ιστολογία

Μπορεί να διαπιστωθεί λέπτυνση των φλοιωδώνοστών δίκην «τσόφλι αυγού», ελάχιστο ενδομυελικόσπογγώδες οστούν, πρόσφατα κατάγματα ή κατάγματασε πώρωση και κύρτωση ή γωνίωση των μακρών οστών.Στις επιφύσεις των οστών μπορούν να παρατηρηθούνπυρήνες χόνδρινου ιστού εντός δευτερογενών πυρήνωνοστέωσης και στις μεταφύσεις μία ή περισσότερες οδον-τώσεις ή πλήρης διαταραχή της αναπτυξιακής πλάκας,ευρήματα τα οποία διαπιστώνονται και ακτινολογικά [3,4].

Οι συζευκτικοί χόνδροι παρουσιάζουν κατακερμα-τισμό, λεπτή ζώνη αποτιτάνωσης και αποδιοργάνωσητης μικροαρχιτεκτονικής. Επίσης, μπορεί να παρατη-

Εικ. 3. Ακτινολογική εικόνα του ασθενούς ύστερα από προσπάθειαχειρουργικής αποκατάστασης της παραμόρφωσης.

Ατελής οστεογένεση

Oστούν 241

ρηθούν εστίες αποτιτανωμένου χόνδρου στις διαφύ-σεις των οστών, μικροκατάγματα στις μεταφύσεις καιανώμαλος και υπερτροφικός πώρος στην επούλωσητων καταγμάτων [3,4].

Θεραπεία

Η συντηρητική θεραπεία περιλαμβάνει υποστηρικτι-κά μέτρα θεραπείας τα οποία περιλαμβάνουν ασκήσεις,εφαρμογή κηδεμόνων βάδισης, και χρήση αναπηρικώναμαξιδίων εφόσον αυτά είναι απαραίτητα. Η θεραπείαμε καλσιτονίνη και διφωσφονικά δεν έχει αποδειχθεί

αποτελεσματική ενώ η γονιδιακή θεραπεία παραμένειμια πολλά υποσχόμενη μέθοδος θεραπείας [2,5,7].

Τα κατάγματα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται μεκλειστή ανάταξη και ακινητοποίηση. Εσωτερική οστε-οσύνθεση θα πρέπει να γίνεται για την αντιμετώπισητων επανακαταγμάτων των οστών και των οστικών πα-ραμορφώσεων (Εικόνα 3). Η χειρουργική αντιμετώπι-ση των οστικών παραμορφώσεων συνεπεία των πα-θολογικών καταγμάτων σε ασθενείς με ατελή οστεο-γένεση αποτελεί πρόκληση. Η σκολίωση θα πρέπει νααντιμετωπίζεται με σπονδυλοδεσία [2,5,7].

AλληλογραφίαΓεώργιος Κόλλιας,

Ηρώς Κωνσταντοπούλου 80,TK 16346, Ηλιούπολη


CorrespondenceGeorgios Kollias,80 Iros Konstantopoulou str.,Postal Code 16346, Ilioupolis, GreeceE-mail: [email protected]


1. Cassella JP, Barber P, Catterall AC, Ali SY. Amorphometric analysis of osteoid collagen fibrildiameter in osteogenesis imperfecta. Bone 1994;15(3):329-334.

2. Rauch F, Glorieux FH. Treatment of children withosteogenesis imperfecta. Curr Osteoporos Rep2006; 4(4):159-164.

3. Sztrolovics R, Glorieux FH, Travers R, van derRest M, Roughley PJ. Osteogenesis imperfecta:comparison of molecular defects with bone his-tological changes. Bone 1994; 15(3):321-328.

4. Marion MJ, Gannon FH, Fallon MD, Mennuti MT,Lodato RF, Kaplan FS. Skeletal dysplasia in peri-

natal lethal osteogenesis imperfecta. A complexdisorder of endochondral and intramembranousossification. Clin Orthop Relat Res 1993;(293):327-337.

5. Sillence D, Butler B, Latham M, Barlow K. Naturalhistory of blue sclerae in osteogenesis imperfec-ta. Am J Med Genet 1993; 45(2):183-186.

6. Vetter U, Pontz B, Zauner E, Brenner RE,Spranger J. Osteogenesis imperfecta: a clinicalstudy of the first ten years of life. Calcif TissueInt 1992; 50(1):36-41.

7. Brenner RE, Schiller B, Pontz BF, Lehmann H,Teller WM, Spranger J, Vetter U. Osteogenesisimperfecta in childhood and adolescence.Monatsschr Kinderheilkd 1993; 141(12):940-945.

To «ΟΣΤΟΥΝ», επιστημονικό όργανο της Ελληνικής Εταιρείας ΜελέτηςΜεταβολισμού των Οστών, έχει σκοπό την ενημέρωση και επιμόρφωσητων ιατρών πάνω στον τομέα της φυσιολογίας και παθολογίας του μυο-σκελετικού συστήματος και ειδικότερα των Μεταβολικών Νοσημάτων τωνΟστών. Για την πραγμάτωση του σκοπού αυτού το περιοδικό δημοσιεύει:- Άρθρα του εκδότη.- Ξένες δημοσιεύσεις. Γράφονται από ξένο, διαπρεπή συγγραφέα κατό-

πιν συνεννοήσεως με τη συντακτική επιτροπή. Μεταφράζονται με ευ-θύνη της συντακτικής επιτροπής.

- Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις ιατρικών θεμάτων στιςοποίες θα υπογραμμίζονται ιδιαίτερα οι σύγχρονες απόψεις.

- Κλινικές και εργαστηριακές μελέτες.- Ερευνητικές εργασίες.- Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις (Case Reports).- Σεμινάρια, στρογγύλες τράπεζες, συμπόσια.- Επίκαιρα θέματα. Σύντομη περιγραφή των τελευταίων απόψεων σε συγ-

κεκριμένο θέμα.- Γράμματα προς τον Εκδότη.

Έκταση άρθρων: Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να ξεπερνούν τις 7.500λέξεις (25 δακτυλογραφημένες σελίδες). Η σύνταξη διατηρεί το δικαίωμανα δημοσιεύει άρθρα ανασκόπησης με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητι-κές εργασίες, καθώς και οι κλινικές και εργαστηριακές μελέτες, δεν πρέ-πει να υπερβαίνουν τις 3.500 λέξεις. Οι ενδιαφέρουσες περιπτώσεις καιτα επίκαιρα θέματα δεν πρέπει να ξεπερνούν τις 1.000 λέξεις και τα γράμ-ματα προς τον Εκδότη τις 400 λέξεις.

Σύνταξη των κειμένων: Τα άρθρα πρέπει να είναι δακτυλογραφη-μένα με διπλό διάστημα, σε λευκό χαρτί, στη μία μόνο όψη, με περιθώριατουλάχιστον 3.5 εκ. Σε ξεχωριστή σελίδα γράφονται ο τίτλος, η Ελληνικήπερίληψη με τους όρους ευρετηρίου, η Αγγλική περίληψη, το κείμενο, οιβιβλιογραφικές παραπομπές, οι πίνακες, οι εικόνες και οι λεζάντες τωνεικόνων. Η αρίθμηση των σελίδων αρχίζει από τη σελίδα με τον τίτλο. Οιαριθμοί αναγράφονται στο άνω δεξιό μέρος κάθε σελίδας.

Σελίδα με τον τίτλο: Περιλαμβάνει: 1) τον τίτλο του άρθρου, 2) τοόνομα του (ων) συγγραφέα (ων), 3) το ίδρυμα από το οποίο προέρχεται ηεργασία, 4) το όνομα, διεύθυνση και τηλέφωνο του συγγραφέα, 5) ενδε-χόμενες πηγές που ενίσχυσαν και βοήθησαν στην πραγματοποίηση τηςεργασίας.

Ελληνική περίληψη και όροι ευρετηρίου: Η περίληψη πρέπει ναείναι ουσιαστική και κατατοπιστική και να μην υπερβαίνει τις 200 λέξεις.Μετά την περίληψη παρατίθενται 3-10 λέξεις (όροι ή μικρές φράσεις) ευ-ρετηριασμού, απαραίτητες για τη σύνταξη των ευρετηρίων του περιοδικού.Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους λεξικογρά-φησης που χρησιμοποιεί το Index Medicus.

Αγγλική περίληψη (Summary): Στην Αγγλική περίληψη πρέπει να πε-ριλαμβάνονται ο τίτλος και τα ονόματα των συγγραφέων. Η περίληψη πρέπεινα είναι εκτεταμένη και να αποτελεί πραγματική σύνοψη του κειμένου. Τηναγγλική περίληψη συνοδεύουν οι όροι ευρετηριασμού επίσης στα Αγγλικά.

Βιβλιογραφικές παραπομπές: Η βιβλιογραφία και οι βιβλιογραφικέςπαραπομπές στο κείμενο θα τοποθετούνται με αριθμητική σειρά. Πρέπει

να χρησιμοποιούνται μόνο απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές πουθα αναφέρονται στο κείμενο. Όταν σε ένα σημείο του κειμένου χρειάζονταιπολλές παραπομπές, τότε αναφέρονται με χρονολογική σειρά. Αναγρά-φονται κατά σειρά τα επώνυμα, τα αρχικά των ονομάτων των συγγραφέων,το έτος δημοσιεύσεως (σε παρένθεση), ο τίτλος της εργασίας, το όνοματου περιοδικού, ο τόμος και η πρώτη σελίδα του άρθρου, με τις συντομεύ-σεις που αναφέρονται στο Index Medicus π.χ.

Handler NM (1985) Osteoarthritis as a public health problem.Clin Rheum Dis 11:175Προκειμένου για βιβλίο θα αναφέρεται το όνομα του συγγραφέα, η χρο-

νολογία εκδόσεως, ο τίτλος, ο εκδοτικός οίκος και η πόλη που εκδόθηκετο βιβλίο π.χ.

Rasmussen Η. Bordier PJ (1974). The Physiological and CellularBasis of Metabolic Bone Disease. Williams and Wilkins. Baltimore.

Καλούνται οι συγγραφείς να ερευνούν την Ελληνική βιβλιογραφία καινα αναφέρονται στους Έλληνες συγγραφείς.

Πίνακες: Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα σε χωριστή σελίδα οκαθένας. Αναφέρονται στο κείμενο και αριθμούνται με αραβικούς αριθ-μούς. Πρέπει να συνοδεύονται από περιεκτική, σύντομη λεζάντα, ώστεγια την κατανόησή τους να μην είναι απαραίτητη η αναφορά του αναγνώ-στη στο κείμενο.

Εικόνες (σχήματα, φωτογραφίες): Τα σχήματα (σχεδιαγράμματα)πρέπει να γίνονται σε ριζόχαρτο με σινική μελάνη ή ραπιντογράφο. Τοίδιο ισχύει και για τα στοιχεία που αναφέρονται σε αυτά. Οι φωτογραφίεςπρέπει να είναι ασπρόμαυρες, τυπωμένες σε γυαλιστερό χαρτί, στο πίσωμέρος του οποίου να σημειώνεται με απλό μολύβι το όνομα του συγγρα-φέα και ο αριθμός της εικόνας όπως μπαίνει στο κείμενο. Ένα βέλος δεί-χνει το πάνω μέρος της φωτογραφίας. Εάν χρησιμοποιηθούν εικόνεςασθενών θα πρέπει τα πρόσωπά τους να μην διακρίνονται, αλλιώς θα πρέ-πει να υποβληθεί στη Σύνταξη έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς γιατη δημοσίευση των φωτογραφιών. Εάν μία φωτογραφία έχει δημοσιευθείαλλού πρέπει να συνοδεύεται από γραπτή άδεια του εκδότη που έχει τοcopyright αναδημοσίευσης της φωτογραφίας. Στη λεζάντα της φωτογρα-φίας θα πρέπει να αναφέρεται η πηγή προέλευσής της. Οι λεζάντες τωνσχημάτων και των φωτογραφιών δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα,σε ξεχωριστή σελίδα και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.

Γλώσσα: Ως γλώσσα του περιοδικού θεωρείται η νεοελληνική και ωςσύστημα γραφής το μονοτονικό. Ξένοι όροι πρέπει να αποφεύγονται, ιδίωςόταν υπάρχουν αντίστοιχοι Ελληνικοί σε χρήση. Αν ο Ελληνικός όρος θε-ωρηθεί αδόκιμος μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ο ξενικός σε παρένθεση.

Τα άρθρα που υποβάλλονται θα θεωρούνται για δημοσίευση με τηνπροϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο το κείμενο δεν έχουν δημοσι-ευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ό,τιδημοσιεύεται στο «ΟΣΤΟΥΝ» δεν μπορεί να αναδημοσιευθεί χωρίς τη γρα-πτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.

Τα προς δημοσίευση άρθρα θα πρέπει να στέλνονται σε 3 πλήρη αντί-γραφα, με συνοδευτική επιστολή, στη διεύθυνση: «ΟΣΤΟΥΝ», ΔιευθυντήΣύνταξης, Θράκης 2, 151 24 Mαρούσι.

Οδηγίες προς τους συγγραφείς

Θράκης 2, 151 24 MαρούσιΤηλ./FAX: 210-6128606


244 Oστούν

Τόμος 20Τεύχος 4

Oκτώβριος-Νοέμβριος-∆εκέμβριος 2009

Τόμος 20 Oκτώβριος-Νοέμβριος-∆εκέμβριος 2009Τόμος 20...

Documents

Transcript of Τόμος 20 Oκτώβριος-Νοέμβριος-∆εκέμβριος 2009Τόμος 20...