FARMACOLOGÍA Y BASES BIOLÓGICAS DE LA .Rafael MALDONADO Lab of Neuropharmacology Universitat...

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  • Rafael MALDONADO

    Lab of NeuropharmacologyUniversitat Pompeu Fabra

    Barcelona, Spain

    FARMACOLOGA Y BASES BIOLGICAS DE LA

    ADICCIN A LA NICOTINA

  • RECEPTORES COLINRGICOS NICOTNICOS

    Receptors directly coupled to ion channels

    Rapid increase in Na+ and K + permeability

    DEPOLARIZATION

    Pentameric proteinsDistint subunits (, , , , ) subunit is present in at least two copies (binding site)

  • PLACA NEUROMUSCULAR Contraccin del msculo esqueltico

    GANGLIOS AUTONMICOS Despolarizacin de neuronas postganglionares

    MEDULA ADRENAL Secrecin de catecolaminas

    SNC Efectos psicoactivos

  • RECEPTORES COLINRGICOS NICOTNICOS EN EL SNC

    Tan solo dos subunidades: y

    Mltiples subtipos de y : 210 y 24

    4 y 2: Efectos reforzantes

    Locomocin, Analgesia, Ansiedad, Aprendizaje, Refuerzo,

    Dependencia fsica

  • ReceptoresNicotnicos

    NICOTINA

  • ADICCIONEstado que lleva al consumo abusivo de una sustancia con el fin de obtener una sensacin de bienestar y/o prevenir las consecuencias negativas de su abstinencia, y que conlleva una bsqueda compulsiva, prdida de control en el consumo a pesar de las consecuencias negativas del mismo y recadas sucesivas

    INICIO DE LA ADICCION: Bsqueda de los efectos placenteros

    MANTENIMIENTO DE LA ADICCION: Evitacin de las consecuencias negativas de la abstinencia

  • PARADIGMA DE AUTOESTIMULACIN

    INTRACRANEAL

  • Substrato Neurobiolgico de los Efectos Reforzantes de las Diferentes Drogas de Abuso

    Administracin aguda de diferentes drogas de abuso :Incrementa de la actividad dopaminrgica en el sistema mesolmbico

    Sistema Lmbico

    Area TegmentalVentral

    N. accumbens

  • SISTEMA MESOLMBICO Y NEOCRTEX

    Crtex frontal

    Sistema lmbico

  • Neuroimagen mediante resonancia magntica funcional : disminucin de la actividad

    cortical en sujetos cocainmanos

    Volkow et al., Nature Rev, 2008

  • La administracin de nicotina produce efectos reforzantes en

    roedores ?

  • PRE-

    CO

    ND

    ITION

    ING

    PHA

    SE

    TESTING

    PHA

    SEC

    ON

    DITIO

    NIN

    G PH

    ASE

    MODELOS ANIMALES DE REFUERZO :

    CONDICIONAMIENTO ESPACIAL

  • NICOTINE-INDUCED CONDITIONEDPLACE PREFERENCE IN MICE

    Nicotine (mg/kg, sc)

    -100

    0

    50

    100

    150

    200

    250

    0.1 0.25 0.50

    Scor

    e

    1 2

  • MODELOS ANIMALES DE REFUERZO : AUTO-ADMINISTRACIN INTRAVENOSA

  • Nicotine self-administration in mice

    Training FR1nicotine 30 g/kg/inf

    02468

    101214

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Day

    Nos

    e-po

    kes

    in 1

    h

    activeinactive

    N=91

  • NUCLEUS ACCUMBENS

    A

    B

    In vivo microdialysis studies

    Administracin aguda de nicotina :Incrementa actividad dopaminrgica en el sistema mesolmbico

  • ACUTE NICOTINE REWARDING EFFECTS

  • NICOTINE REWARDING EFFECTS AFTER CHRONIC ADMINISTRATION

  • PARCHES Y CHICLES DE NICOTINA

    BUPROPION

    VARENICLINA

    TERAPIA DE SUBSTITUCIN DE NICOTINA

    INHIBICIN DE LA RECAPTACIN DE DOPAMINA

    AGONISTA PARCIAL DE LOS RECEPTORES 4 y 2

  • SUSTITUTOS DE NICOTINA

  • BUPROPIONInhibidor de la recaptacin de dopamina

    Neurona dopaminrgica

    DA

  • Abstinencia continua al final del periodo de tratamiento (7 semanas)

  • Abstinencia continua al cabo de un ao tras finalizar el periodo de tratamiento

  • GANANCIA DE PESO

  • VARENICLINAAgonista parcial de las subunidades 4 y 2

  • NUEVAS PERSPECTIVAS

    Antagonistas cannabinoides

    Antagonistas opioides

    Immunoterapia

    Agonistas GABA B

    Ligandos serotonrgicos

    Modificacin de actividad MAO

  • Antagonistas CB1

    Maldonado et al., TINS, 2006 Sistema Lmbico

    Area TegmentalVentral

    Crtex frontal

  • Rimonabant(antagonista cannabinoide CB1)

    Comercializado para el tratamiento de la obesidad y alteraciones metablicas en Europa

    desde 2006 (Junio)

    Resultados prometedores en ensayos clnicos para combatir el tabaquismo (STRATUS-EU,

    STRATUS-USA, STRATUS-WW)

    Interrumpida su comercializacin en 2008 (noviembre) debido a efectos indeseables en la

    esfera psiquitrica

  • Perspectivas para los antagonistas cannabinoides CB1

    Obesidad y alteraciones metablicas

    Antagonistas perifricos

    Tabaquismo

    1. Antagonistas neutros sin efectos agonista inverso

    2. Identificacin de genes candidatos que favorezcan la aparicin de los efectos indeseables

    (estudios de microarrays en roedores)

  • NUEVAS PERSPECTIVAS

    Antagonistas cannabinoides

    Antagonistas opioides

    Immunoterapia

    Agonistas GABA B

    Ligandos serotonrgicos

    Modificacin de actividad MAO