efek pemberian somatotropin dan atau testosteron terhadap tren ...

EFEK PEMBERIAN SOMATOTROPIN DAN ATAU TESTOSTERON TERHADAP TREN SURVIVAL PADA TIKUS MODEL SEPSIS

YANG DITANDAI DENGAN PERUBAHAN PENANDA INTERLEUKIN (IL)-6, TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)-α, LEVEL EKSPRESI MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN (mTOR), p70 S6 KINASE

(p70S6K) SERTA PREALBUMIN

DISERTASI

DADIK WAHYU WIJAYA NIM: 108102017

PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

2015

Universitas Sumatera Utara

i


YANG DITANDAI DENGAN PERUBAHAN PENANDA INTERLEUKIN (IL)-6, TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)-α, LEVEL EKSPRESI MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN (mTOR), p70 S6 KINASE

(p70S6K) SERTA PREALBUMIN

DISERTASI

DADIK WAHYU WIJAYA NIM: 108102017



2015


ii


YANG DITANDAI DENGAN PERUBAHAN PENANDA INTERLEUKIN (IL)-6, TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)-α, LEVEL EKSPRESI MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN (mTOR), p70 S6 KINASE (p70S6K) SERTA PREALBUMIN

DISERTASI

Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Doktor dalam Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran

pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara untuk Dipertahankan di Hadapan Sidang Ujian Terbuka

Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh

DADIK WAHYU WIJAYA

NIM: 108102017



2015


iii

PROMOTOR

Prof. dr. Siti Chasnak Saleh, SpAn.KIC.KNA.

Guru Besar Emeritus Ilmu Anestesiologi dan Reanimasi

Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga

Surabaya

KO-PROMOTOR

dr. Gino Tann, SpPK, Ph.D. (Lond), F.I.S.H

Doktor/Konsultan Senior Patologi Klinik, Hemato-Onkologi dan Immunologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Medan

KO-PROMOTOR

Dr. dr. Nazaruddin Umar, SpAn. KNA

Doktor/Konsultan Neuroanestesi, Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Medan


iv

Judul Disertasi : Efek Pemberian Somatotropin dan atau Testosteron terhadap Tren Survival pada Tikus Model Sepsis yang ditandai dengan Perubahan Penanda Interleukin (IL)-6, Tumor Necrosis Factor (TNF) - α, Level Ekspresi Mammalian Target of Rapamycin (mTOR), p70 S6 Kinase (p70S6K) serta Prealbumin

Nama Mahasiswa : DADIK WAHYU WIJAYA NIM : 10802017

Program Studi : Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran

Menyetujui Komisi Pembimbing

Prof. dr. Siti Chasnak Saleh, SpAn, KIC, KNA Promotor

dr. Gino Tann, SpPK, Ph.D. (Lond), F.I.S.H Ko-Promotor

Dr. dr. Nazaruddin Umar, SpAn, KNA Ko-Promotor

Sekretaris Program Studi Doktor (S-3) Dekan

Ilmu Kedokteran Prof.Dr.dr.Delfitri Munir,Sp.THT-KL(K) Prof.dr.Gontar A.Siregar,Sp.PD-KGEH Tanggal lulus : 14 Oktober 2014

iv


v

PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini : Nama : DADIK WAHYU WIJAYA NIM : 108102017 Program Studi : Ilmu Kedokteran Jenis Karya : Disertasi Demi pengembangan Ilmu Pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-Eksklusif (Non-Exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul :

Efek Pemberian Somatotropin dan atau Testosteron terhadap Tren Survival pada Tikus Model Sepsis

yang ditandai dengan Perubahan Penanda Interleukin (IL)-6,Tumor Necrosis Factor (TNF)-α, Level Ekspresi Mammalian Target of Rapamycin

(mTOR), p70 S6 Kinase (p70S6K) serta Prealbumin

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat, dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta. Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.

Dibuat di Medan Pada tanggal 21 April 2015

Yang menyatakan

(Dadik Wahyu Wijaya)


vi

Telah diuji pada Ujian Tertutup

Tanggal 14 Oktober 2014

TIM PENGUJI DISERTASI

Ketua : Prof.dr.Siti Chasnak Saleh, SpAn, KIC, KNA

Anggota : dr. Gino Tann, SpPK, Ph.D. (Lond), F.I.S.H

Dr. dr. Nazaruddin Umar, SpAn, KNA

Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D, Sp.FK

Prof. Dr. Sorimuda Sarumpaet, MPH

Dr. dr.Srie Rahardjo, SpAn, KNA, KAO

Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO


vii

Allah akan mengangkat (derajat) orang yang beriman diantara kamu

Dan orang yang diberi Ilmu Pengetahuan beberapa derajat.

Dan Allah Maha Mengetahui terhadap apa yang kamu kerjakan

(QS Al Mujaadalah (58):11)

Barang siapa menempuh suatu jalan untuk menuntut ilmu maka Allah akan

memudahkan jalan baginya

Jalan menuju surga

(HR. Muslim)


viii

UCAPAN TERIMA KASIH

Bismillahirrahmanirrahim

Assalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh

Alhamdulillah, segala puji dan syukur ke hadirat Allah SWT Yang Maha

Pengasih dan Maha Penyayang atas segala rahmat dan karunia-Nya, saya dapat

melaksanakan pendidikan S-3 Ilmu Kedokteran dan menyelesaikan disertasi ini

dengan judul :

“ Efek Pemberian Somatotropin dan atau Testosteron terhadap Tren Survival

pada Tikus Model Sepsis yang ditandai dengan Perubahan Penanda

Interleukin (IL)-6, Tumor Necrosis Factor (TNF)-α, Level Ekspresi Mammalian

Target of Rapamycin (mTOR), p70 S6 Kinase (p70S6K) serta Prealbumin ”

Pertama-tama sembah sujud kepada orang tua saya tercinta

Drs. H. N. Suhandoko dan Ibunda Hj. Maisarah yang telah bersusah payah

memeras keringat, membesarkan, mendidik saya dengan ketulusan hati dan kasih

sayang yang sangat dalam dan selalu memberikan semangat dan Do’a bagi hidup

saya walaupun dalam keadaan sakit, demikian juga kepada Bapak dan Ibu Mertua,

Drs. Amir Hamzah Hutagalung dan Hj. Mardianis, dari lubuk hati yang paling dalam

saya ucapkan terima kasih yang tidak terhingga, semoga semua senantiasa diberi

kesehatan dan kebahagiaan di dunia dan akhirat.

Dengan segala kerendahan hati saya mengucapkan terima kasih dan

penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat Pejabat Rektor

Universitas Sumatera Utara, Prof. Drs. Subhilhar MA, PhD, Rektor sebelumnya

Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H,M.Sc(CTM),Sp.A(K), Dekan Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH,


ix

Ketua Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, Sp.A(K), dan

Sekretaris Program Studi S-3, Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, Sp.THT-KL(K) atas

kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada saya untuk mengikuti dan

menyelesaikan pendidikan Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran di Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Ucapan terima kasih dan salam hormat saya sampaikan kepada Promotor

dan Kopromotor : Prof. dr. Siti Chasnak Saleh, Sp.An, KIC,KNA, dr. Gino Tann,

SpPK, Ph.D. (Lond), F.I.S.H dan Dr. dr. Nazaruddin Umar, SpAn, KNA atas

kesediannya dengan tulus ikhlas meluangkan waktu membimbing, mendorong,

dan memberi masukan dengan penuh kesabaran dan ketelitian yang sangat

bermanfaat dalam pelaksanaan penelitian dan penyempurnaan penulisan disertasi

ini. Semoga Allah SWT selalu melimpahkan rahmat dan karuniaNya kepada beliau

bertiga.

Selanjutnya saya juga mengucapkan terimakasih dan penghargaan

setinggi-tingginya kepada tim penguji disertasi ini : Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D,

Sp.FK, Prof. Dr. Sorimuda Sarumpaet, MPH, Dr. dr.Srie Rahardjo, SpAn, KNA,

KAO, Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO yang telah memberi

penilaian, koreksi dan masukan selama proses persiapan penelitian hingga

penulisan disertasi ini.

Ucapan terima kasih dan salam hormat juga saya sampaikan kepada

seluruh staf pengajar di lingkungan Program S-3 Kedokteran FK-USU : Prof. dr.

Chairuddin P. Lubis, DTM&H, Sp.A(K), Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH,

Alm Prof. dr. Iskandar Zulkarnain Lubis, Sp.A(K), Prof. dr. Rozaimah Hamid,

Ph.D.MSc,Sp.FK, Dr. Ir Sumono MS, Drs. Sutarman, M.Si,PhD, Dr. Drs. Ridwan


x

Siregar, M.Lib, dr. Adang Bachtiar, MPH, DSC, Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring,

Sp.PK(K), dan dr. Gino Tann, Ph.D, Sp.PK(K) atas bimbingan dan diskusi selama

saya mengikuti Program Studi S-3.

Terima kasih saya ucapkan kepada Direktur Utama RSUP H. Adam Malik

Medan, Dr. dr. Yusirwan, SpB, SpBA (K), MARS dan para Direktur Utama

terdahulu khususnya kepada dr. H. Djamaluddin Sambas, MKes yang telah

memberikan izin kepada saya untuk bisa mengikuti pendidikan Program Studi S-3

Kedokteran ini.

Kepada Kepala Departemen / SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-

USU / RSUP. H. Adam Malik Medan, Prof. dr. Achsanudin Hanafie, Sp.An, KIC,

KAO serta Ketua Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-USU, dr.

Hasanul Arifin Sp.An, KIC, KAP beserta seluruh staf yang tidak bisa disebutkan

satu persatu, saya ucapkan terima kasih atas izin, perhatian dan kerjasamanya

selama saya mengikuti pendidikan Program Studi S-3 ini.

Terima kasih pula kepada Ketua Komisi Etik Penelitian Bidang Kesehatan

FK-USU, Prof. dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD,Sp.JP(K) yang telah memberi masukan

dan menyetujui penelitian ini, serta menerbitkan Persetujuan Komisi Etik tentang

Pelaksanaan Penelitian Bidang Kesehatan.

Terima kasih saya ucapkan kepada Dekan Fakultas Kedokteran Universitas

Brawijaya Malang, Dr. dr. Karyono Mintaroem, Sp.PA yang telah memberikan saya

izin untuk melakukan penelitian hewan coba dan menggunakan fasilitas di

Laboratorium Farmakologi dan unit pemeliharaan hewan coba, Laboratorium

Biokimia dan Biomolekuler serta Laboratorium Patologi Klinik FK-UB.

Terima kasih khusus juga saya ucapkan kepada Mas Wibi Riawan, SSi, Staf

Lab Biokimia-Biomolekuler, Mas Memet dan Mas Diding, petugas unit


xi

pemeliharaan hewan coba (Animal Lab) FK-UB Malang, yang telah membantu

dalam pelaksanakan dan penyelesaian penelitian ini dengan penuh rasa tanggung

jawab serta tulus ikhlas.

Tidak lupa ucapan terima kasih ingin saya sampaikan kepada Dr. dr. Imam

Budi Putra, MHA, Sp.KK, seluruh staf dan pegawai sekretariat serta seluruh

peserta Program Studi Doktor (S-3) FK-USU Medan baik yang sudah selesai

ataupun masih menyelesaikan pendidikan, terima kasih atas kerja sama, dorongan

dan hubungan baik yang tercipta selama ini.

Dari lubuk hati yang paling dalam saya ucapkan ribuan terima kasih dan

rasa hormat atas bantuan berupa moril dan materil kepada seluruh sejawat

anggota Grup Anestesi 911 yang diketuai oleh dr. Chairul M. Mursin Sp.An, KAO

dengan 19 anggota lainnya. Kesuksesan, kehormatan dan kebahagiaan saat ini

adalah buah dari kebersamaan, keikhlasan serta do’a yang selalu memberikan

semangat dan dukungan kepada saya. Semoga hal ini dapat menginspirasi

sejawat adik-adik saya yang lainnya.

Dan tidak lupa saya ucapkan terima kasih kepada dr. Rudi Gunawan

Sp.An, dr. Andrias Oz, staf sekretariat ( Juli, Rahmi,Yudi, Liza) dan seluruh peserta

PPDS Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-USU yang telah membantu dalam

kelancaran pendidikan saya.

Ucapan terima kasih disertai ungkapan kasih sayang yang tak terhingga

saya sampaikan kepada istriku tercinta dr. Hj. Mutiara Indah Sari MKes yang telah

bersedia mendampingi saya dalam suka dan duka, memberi kesempatan,

kepercayaan, dukungan moril maupun materil dan menjadi pendorong terbesar

saya untuk melewati perjalanan panjang dan melelahkan selama mengikuti

pendidikan ini,


xii

Terima kasih yang sedalam-dalamnya buat Abang-abang, Kakak-kakak,

Adik-adik serta seluruh keluarga yang selalu memberi semangat, dorongan dan

do’a kepada keluarga kami.

Akhirnya, sekali lagi kepada seluruh nama yang tersebut di atas maupun

tidak tersebut yang telah banyak membantu saya secara langsung maupun tidak

langsung, dari hati nurani yang paling dalam saya haturkan dan penghargaan

yang setinggi-tingginya, sungguh saya sangat berhutang budi, hanya Allah Swt

yang sanggup dan berkenan memberikan balasan yang terbaik. Amin.

Insya Allah, disertasi ini dapat memberi sumbangan berharga bagi

perkembangan dunia Ilmu Kedokteran serta peningkatan pelayanan kesehatan

kepada masyarakat. Semoga Allah Swt senantiasa melindungi kita, mengangkat

kita kepada derajat yang lebih tinggi dengan ilmu dan melimpahi kita pahala yang

tiada henti melalui ilmu yang bermanfaat. Amin Ya Robbal Alamin.

Wassalamualaikum Warahmatullahi Wabarakatuh.

Medan, April 2015

Peneliti

Dadik Wahyu Wijaya


xiii

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

A. Identitas Pribadi

1. Nama : dr.Dadik Wahyu Wijaya, SpAn

2. Tempat.Tanggal lahir: Medan, 14 September 1968

3. Agama : Islam

4. N I P : 196809142008011013

5. Pangkat/Golongan : Penata / III C

6. Pekerjaan : Kementerian Kesehatan Republik Indonesia

RSUP. H. Adam Malik Medan

7. Jabatan : WaKa Instalasi Anestesi

8. Alamat Rumah : Jalan Beo No 74 D Medan- 20122

9. Telp.Rumah/HP : 081263335911

10 E-mail : [email protected]

11.Nama Bapak : Drs.H.N.Suhandoko

12.Nama Ibu : Hj.Maisarah

13.Nama Istri : dr.Mutiara Indah Sari MKes.

B. Riwayat Pendidikan

1. SD Negeri 7 Banda Aceh : Lulus 1981

2. SMP Negeri 6 Medan : Lulus 1984

3. SMA Negeri 4 Medan : Lulus 1987

4. FK- USU Sarjana Kedokteran (S-1) : Lulus 1993

5. FK- USU Pendidikan Profesi Dokter : Lulus 1995

6. FK-UNAIR Spesialis Ilmu Anestesiologi : Lulus 2006


xiv

C. Riwayat Pekerjaan

1. Dokter Umum PTT di Puskesmas Bohorok, Kabupaten Langkat, Sumatera

Utara, 1995-1998.

2. Residen Anestesi dan Reanimasi FK-USU Medan / FK UNAIR Surabaya,

2001- 2006.

3. Staf SMF/ Instalasi Anestesiologi dan Terapi Intensif RSUP. H. Adam Malik,

2006 s/d sekarang.

4. Staf Pengajar Luar Biasa Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK

USU, 2008 s/d sekarang.

5. Koordinator P3D Dept. Anestesiologi dan Terapi Intensif FK-USU/RSUP

H.Adam Malik Medan sejak 2011-2014.

6. Koordinator Poliklinik Anestesi IRJ RSUP. H. Adam Malik Medan. 2012-

2014.

7. Dokter Pendidik Klinis (DokDikNis) Muda RSUP. H. Adam Malik dengan

angka kredit 209.631 sejak 1 Agustus 2013.

8. Wakil Kepala Instalasi Anestesi RSUP H. Adam Malik Medan, 2014-

sekarang

9. Anggota Tim Pokja Akreditasi RSUP H. Adam Malik Medan, 2014- sekarang

D. Riwayat Organisasi

1. Anggota IDI Cabang Medan.

2. Anggota PERDATIN Cabang Sumatera Utara

3. Anggota ESA (European Society of Anesthesiologist)

Membership ID :177859 ID-Aff

4. Anggota ASA (American Society of Anesthesiologist)

Membership ID :1224407 ID-Aff


xv

E. Kursus dan Pelatihan Tambahan

1. Kursus ATLS, tahun 2001 di RSUP. H. Adam Malik Medan

2. Kursus PTC (Primary Trauma Care) Management, tahun 2002 di RSUD Dr.

Soetomo Surabaya

3. Pelatihan PPGD tahun 2002 di RSUD Dr, Soetomo Surabaya

4. Basic Course on Mechanical Ventilation, CEP of ISICM tahun 2007 di

Medan

5. Advanced Course on Mechanical Ventilation, CEP PERDICI, tahun 2008 di

Jakarta

6. FCCS Course, tahun 2009 di Medan

7. Management of Infection Course, CEP of PERDICI tahun 2009 di Jakarta

8. CRRT Course, CEP of PERDICI tahun 2009 di Jakarta

9. Fluid Therapy : Monitoring and Management Course, CEP of ISICM tahun

2009 di Surabaya

10. CPD Workshop : Perioperative Pain Management, CPD INSAR tahun 2010

di Medan

11. AKI in Critically Ill Patients Course, CEP of ISICM tahun 2010 di Jakarta

12. Refresher Course on Cardiovascular & Respiratory – Applied to Intensive

Care Medicine, ISICM tahun 2010 di Jakarta

13. Refresher Course Metodologi Penelitian, Bandung Anesthesia & Critical

Care Forum tahun 2011 di Bandung

14. Kursus Terapi Nutrisi pada Pasien Kritis, CEP of ISICM tahun 2012 di

Bandung.

15. Intensive Care, Emergency Medicine, Blood and Blood Transfusion Course,

CEEA (Committee for the European Education in Anesthesiology) - ESA,

tahun 2013 di Semarang

16. ESPEN LLL – Nutrition Clinical Course, ESPEN Life-Long Learning

Programme, Tahun 2014 di Jakarta

17. Ultrasound Life Support Course Basil Level 1 (Provider), SCCEM, Tahun

2014 di Bali Indonesia.


xvi

PERNYATAAN ORISINALITAS

Saya yang bertanda tangan di bawah ini, dengan ini menyatakan bahwa Hasil

penelitian ini adalah hasil karya sendiri,

dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk

telah saya nyatakan dengan benar

Medan, 21 April 2015

Nama : Dadik Wahyu Wijaya

NIM : 108102017


xvii

SUMMARY

Infection and sepsis are one of the leading causes of death in the world. It is

in fact the 10th biggest cause of death in the United States, with a total number of

cases of approximately 750.000 annually and a mortality rate of 28.6%. Death by

sepsis is usually due to Multiple Organ Failure (MOF) preceded by Multiple Organ

Dysfunction Syndrome (MODS).

Until today sepsis remains one of the leading causes of death in patients

treated in the Intensive Care Unit (ICU); it is also the most frequent complication

occurring in those who are terminally ill. Despite the advances made in diagnosing

the pathophysiology of sepsis, the lack of swift, sensitive and specific diagnostic

tests makes the prevention and management of sepsis patients in the ICU a

challenge for intensivists. (Dellinger et al, 2008; Maxwell et al, 2006).

It is currently known that at the cellular and molecular level there is an inter

and/or intracellular communication going through various signaling pathways,

which explains the growth and metabolism of cells under normal or pathological

condition. One of the pathways that plays an important role in a cell’s growth and

metabolism is Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Signaling Pathway.

mTOR is a serine enzyme/threonine kinase which holds a pivotal role in several

important cellular processes such as protein synthesis and translation by -

fosforilizing the downstream molecules (Fang et al, 2001).

Should the mTOR signaling pathway encounter an obstacle, consequently

the expression level mTOR will decrease. Considering that the expression level


xviii

mTOR under normal circumstance is more proximal than p70S6K, thus, p70S6K

can be used as a marker to observe the expression level mTOR (Xu et al, 2010).

Since it was published in 2004, the international guidelines to overcoming

sepsis in the form of Surviving Sepsis Campaign (SSC) have undergone a revision

three times; however, the rate of morbidity and mortality remains high. Therefore,

innovative therapies are being explored and developed; one of them is a

therapeutic method using hormone preparat, specifically through the use of

hormone Somatotropin (Growth Hormone/GH) solely or in combination with other

hormones (Berghe, 2003, Vanhorebeek and Berghe 2004, 2006). The utilization of

the anabolic effect of testosterone preparat is also used extensively to anticipate

catabolism in sepsis and septic shock patients (Berghe et al, 1999).

Until today there has been no experiment combining somatotropin and

testosterone preparat for the purpose of attaining a synergetic metabolic and

anabolic effect that can improve organ functions, thus, improving patients survival

rate and decreasing morbidity and mortality rates.

The purpose of this research is to study the effect of somatotropin and/or

testosterone on the survival of mice models of sepsis marked by the change of

proinflammatory markers: IL-6, TNF-α and metabolic markers: the level of

expression mTOR, p70S6K and prealbumin level tested periodically on the fourth

(D-4), eleventh (D-11) and eighteenth day (D-18).

This study is a laboratory experiment. The design used in the experiment is

a Randomized Control Trial conducted on 30 male mice with inclusion criteria, age

3-4 months, weight 200-250 grams, been adapted for 2 weeks, kept in a 50x44x20

cm3 at room temperature with good ventilation, well fed and watered. The mice

were divided into 5 groups (A, B, C, D, and E); each group consisted of 6 male


xix

mice. Sepsis was induced via cecal inoculum technique (intra peritoneal) to the

mice in group A, B, C and D, whereas group E functioned as a negative control (no

sepsis induction). On the 4th day post induction, all mice from every group were

examined to check the levels of IL-6, TNF-α and prealbumin, and RT-PCR as the

base value for expression levels mTOR and p70S6K. Group A was given

somatotropin 0,02 mg subcutaneously once daily for 6 days, a single dose of

testosterone 20 mg intramuscularly, and meropenem 20 mg intramuscularly twice

daily throughout the experiment. Group B was given somatotropin and

meropenem, group C given testosterone and meropenem, and lastly group D only

given meropenem. The effect of the drugs administration was evaluated by

reexamining the markers: IL-6, TNF-α and prealbumin, and expression levels

mTOR and p70S6K, of the surviving mice on the 11th and 18th day.

Independent variables in this study are somatotropin and testosterone.

Control variables are the breed of the experimental animal, sex, age, weight, drugs

administration, drugs dosage, and the techniques used in taking and evaluating the

samples. Dependent variables are the levels of IL-6, TNF-α and prealbumin,

mTOR and p70S6K expression levels, and survival rate.

The result of this research shows that the administration of somatotropin

and or testosterone on mice models of sepsis yields a significant decrease in the

level of IL-6, TNF-α, in which the decrease in Group D<C<B<A (p<0,000).

Contrarily, prealbumin level and expression levels mTOR and p70S6K display a

significant increase, in which the increase in Group A>B>C>D (p<0,000). During

the course of the experiment, no dead sepsis mice was found in Group A and B

(0%); 1 mouse died in Group C (17%) on the 6th day, and 2 died in Group D (33%)


xx

each on the 5th day; and finally no dead mice found in the non-induced Group E

until D-18 of the experiment.

In conclusion, the administration of somatotropin and or testosterone on

sepsis-induced mice can influence proinflammatory markers, which is displayed by

the significant decrease in TNF-α and IL-6 in each incubation period, and influence

metabolic markers displayed by the significant increase in expression levels

mTOR, p70S6K and prealbumin in each incubation period (p<0,000). In addition, it

can also be concluded that the combination of somatotropin and testosterone

yields a higher survival trend of the sepsis-induced mice more than that solely

given somatotropin or testosterone.


xxi

RINGKASAN

Infeksi dan sepsis termasuk salah satu dari penyebab kematian yang

tertinggi seluruh dunia. Sepsis merupakan penyebab kematian yang ke-10 terbesar

di Amerika Serikat, dengan jumlah kasus sekitar 750.000 pertahun dan angka

kematian rata-rata 28,6 %. Penyebab kematian dari sepsis ini biasanya adalah

kegagalan organ multipel (Multiple Organ Failure / MOF) yang sebelumnya

didahului dengan adanya sindroma disfungsi organ multipel (Multiple Organ

Dysfunction Syndrome / MODS).

Hingga saat ini sepsis masih merupakan salah satu penyebab kematian

yang terbesar pada pasien yang dirawat di ICU dan sejauh ini juga masih

merupakan penyulit yang paling sering timbul pada pasien-pasien sakit kritis.

Meskipun telah terdapat banyak kemajuan dalam mengenal patofisiologi sepsis,

ketersediaan uji-uji diagnostik yang lebih cepat, sensitif dan spesifik, pencegahan

dan pengelolaan pasien sepsis di ICU masih merupakan tantangan yang berat

bagi para ahli perawatan intensif (intensivist) (Dellinger et al, 2008; Maxwell et al,

2006).

Ditingkat seluler ataupun molekuler saat ini dikenal komunikasi inter dan

atau antar sel melalui berbagai jalur sinyal (signaling pathway) yang menjelaskan

tentang proses pertumbuhan dan metabolisme yang terjadi baik dalam kondisi

normal ataupun patologis. Salah satu jalur (pathway) yang berperan penting

dalam pertumbuhan dan metabolisme sel dikenal adalah jalur sinyal Mammalian

Target of Rapamycin (mTOR) Signaling Pathway, mTOR adalah suatu enzim


xxii

serine / threonine kinase yang berperan dalam sejumlah proses seluler penting,

misalnya sintesa dan translasi protein dengan cara memfosforilasi molekul -

molekul dibawah (downstream) lintasannya (Fang et al, 2001),

Pada kondisi sepsis jalur sinyal mTOR akan mengalami hambatan,

akibatnya level ekspresi mTOR akan menurun. Gambaran level ekpresi mTOR

pada kondisi normal lebih proksimal daripada p70S6K, maka untuk melihat level

ekspresi mTOR dapat digunakan p70S6K sebagai penanda (Xu et al, 2010).

Sejak di terbitkan tahun 2004 hingga saat ini pedoman internasional untuk

mengatasi sepsis berupa Surviving Sepsis Campaign (SSC) sudah mengalami

revisi sampai 3 kali, namun insidens dan angka kematiannya masih juga tinggi.

Untuk itu berbagai upaya terapi inovatif sedang dijajaki, salah satunya adalah

terapi menggunakan preparat hormon. Diantaranya adalah penggunaan preparat

hormon Somatotropin (Growth Hormone / GH) baik pemberian tunggal ataupun

kombinasi dengan preparat hormon lainnya (Berghe, 2003, Vanhorebeek and

Berghe 2004, 2006). Pemanfaatan efek anabolik preparat hormon testosteron

juga banyak diupayakan untuk mengantisipasi proses katabolisme yang terjadi

pada penderita sepsis ataupun syok sepsis (Berghe et al, 1999).

Hingga saat ini belum ada penelitian yang menggabungkan pemberian

preparat hormon somatotropin dan testosteron untuk mendapatkan efek metabolik

dan anabolik yang sinergis dan dapat memperbaiki fungsi organ organ, sehingga

dapat meningkatkan survival penderita sepsis dan akhirnya akan menurunkan

insidens dan angka kematiannya.

Tujuan penelitian ini untuk meneliti pengaruh pemberian somatotropin

dan atau testosteron terhadap tren survival tikus model sepsis yang ditandai

dengan perubahan kadar penanda pro-inflamasi : IL-6, TNF-α dan penanda


xxiii

metabolik : level ekspresi mTOR, p70S6K dan kadar prealbumin yang diuji secara

serial pada hari keempat (H-4), kesebelas (H-11) dan kedelapan belas (H-18).

Penelitian ini adalah eksperimental laboratorik. Rancangan yang

digunakan pada penelitian ini adalah uji acak terkendali (Randomized Control Trial)

yang dilakukan pada 30 tikus jantan dengan kriteria inklusi, usia 3-4 bulan,

berat badan 200-250 gram, yang telah diadaptasi selama 2 minggu,

dipelihara di kandang (50x44x20) cm3 dengan suhu ruangan dan ventilasi

yang baik, serta makan minum yang cukup.Tikus-tikus tersebut dibagi dalam

lima kelompok (A,B,C,D dan E),setiap kelompok terdiri dari 6 ekor tikus

jantan. Induksi sepsis dengan tehnik cecal inoculum (intra peritoneal)

dilakukan pada tikus kelompok A,B,C dan D. Sedang kelompok E berfungsi

sebagai kontrol negatif (tidak dilakukan induksi sepsis). Pada hari ke 4

paska induksi tikus pada semua kelompok dilakukan pemeriksaan kadar IL-

6, TNF-α dan Prealbumin, serta pemeriksaan RT-PCR untuk data dasar

level ekspresi mTOR dan p70S6K. Kelompok A diberikan somatotropin 0,02

mg/subkutan sekali sehari selama 6 hari, testosteron 20 mg/intra muskular

dosis tunggal dan meropenem 20 mg/intra muskular 2 kali sehari selama

penelitian, Kelompok B diberikan somatotropin dan meropenem, Kelompok

C diberikan testosteron dan meropenem dan Kelompok D hanya diberikan

meropenem. Efek pemberian obat dievaluasi dengan pemeriksaan ulang

kadar penanda IL-6, TNF-α dan prealbumin serta level ekspresi mTOR dan

p70S6K seluruh tikus yang masih hidup pada hari ke 11 dan hari ke 18.

Variabel bebas dalam penelitian ini adalah hormon somatotropin dan

testosteron. Variabel kendali dalam penelitian ini adalah jenis hewan coba, jenis


xxiv

kelamin, umur, berat badan, obat perlakuan, dosis obat perlakuan, teknik

pengambilan dan pemeriksaan sampel. Sedang variabel tergantung dalam

penelitian ini adalah kadar IL-6, TNF-α dan Prealbumin, hasil ekspresi mTOR dan

p70S6K serta Survival..

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian somatotropin dan

atau testosteron pada tikus model sepsis menunjukkan penurunan yang

signifikan kadar TNF-α, IL-6 dimana penurunan kadar pada kelompok

D<C<B<A (p<0,000). Sebaliknya kadar prealbumin dan level ekspresi

mTOR dan p70S6K menunjukkan peningkatan yang signifikan dimana

peningkatan pada kelompok A>B>C>D (p<0,000). Pada penelitian ini, tidak

ditemukan kejadian kematian (0 %) pada tikus sepsis kelompok A dan B selama

periode penelitian. Tetapi pada kelompok C, 1 ekor tikus mengalami kematian

pada hari ke 6 (17 %) dan pada kelompok D, 2 ekor tikus (33 %) mengalami

kematian masing-masing pada hari ke 5. Sedang pada kelompok E, kelompok

yang tidak diinduksi sepsis, tidak dijumpai adanya tikus yang mengalami kematian

(0 %) sampai H-18 penelitian.

Dapat disimpulkan bahwa pemberian somatotropin dan atau testosteron

pada tikus yang diinduksi sepsis dapat mempengaruhi penanda proinflamasi yang

ditandai dengan penurunan yang signifikan kadar penanda TNF α dan IL-6 pada

setiap masa inkubasi (p<0,000) dan penanda metabolik yang ditandai dengan

peningkatan yang signifikan level ekspressi mTOR, p70S6K dan kadar penanda

prealbumin pada setiap masa inkubasi (p<0,000). Juga dapat disimpulkan bahwa

pemberian kombinasi somatotropin dan testosteron pada tikus yang diinduksi

sepsis meningkatkan tren survival tikus lebih besar dibanding dengan pemberian

hanya somatotropin atau testosteron saja.


xxv

ABSTRACT

The aim of this study is to determine the effects of somatotropin and or

testosterone administration in a sepsis rat model on survival trends on some

proinflamatory markers : IL-6, TNF-α, and metabolic markers : expression of

mTOR, p70S6K and prealbumin.

This is a randomized controlled trial study conducted on 30 male Wistar rats.

The inclusion criteria were age 3-4 months, body weight 200–250 gr, adaptation

process for 2 weeks, treated in a cage (50x44x20) cm3, with room temperature and

good ventilation, given food and drink ad libidum. The rats were divided into 5

groups (A, B, C, D and E), each group consisting of 6 rats. Induction of sepsis by

the cecal inoculum (intra peritoneal) technique was performed on rats in groups A,

B, C and D. Group E served as a negative control (without induction of sepsis). On

day 4 after induction, all groups were tested for IL-6, TNF-α and prealbumin, and

RT-PCR to measure the baseline expression of mTORp and p70S6K. Group A

received 0,02 mg of somatotropin subcutaneously once daily for 6 days, 20 mg of

testosterone intramuscularly single dose and 20 mg of meropenem intramuscularly

twice daily during the study, Group B received somatotropin and meropenem,

Group C received testosterone and meropenem and Group D received only

meropenem. The effects of drug administration were evaluated by re-examining the

marker levels of IL-6, TNF-α and prealbumin and expressions of mTORp and

p70S6K in all surviving rats at day 11 and day 18.

The data showed that administration of somatotropin and or testosterone in

the sepsis rat model decreased significantly in level of the markers TNF-α, IL-6

with group D<C<B<A respectively (p<0,000). On the otherhand prealbumin and

expressions of mTORp and p70S6K showed significant increased with group

A>B>C>D>E respectively (p<0,000).

The conclusion of this study was that the combined administration of

somatotropin and testosterone has a role in improving the survival of sepsis rats by

decreasing proinflamatory marker levels (TNF-α and IL-6) and increasing metabolic

marker levels (mTORp, p70s6K and prealbumin).

Keywords : sepsis rat model, proinflammatory markers (IL-6, TNF-α), metabolic

markers (mTORp, p70S6K, prealbumin).


xxvi

ABSTRAK

Tujuan penelitian ini untuk mengetahui pengaruh pemberian

somatotropin dan atau testosteron pada model tikus sepsis terhadap tren

survival dan beberapa penanda proinflamasi : IL-6, TNF-α, dan penanda

metabolik : mTOR, p70S6K dan prealbumin.

Penelitian dengan uji acak terkendali dilakukan pada 30 tikus jantan

dengan kriteria inklusi, usia 3-4 bulan, berat badan 200-250 gram, yang

telah diadaptasi selama 2 minggu, dipelihara di kandang (50x44x20) cm3

dengan suhu ruangan dan ventilasi yang baik, serta makan minum yang

cukup.Tikus-tikus tersebut dibagi dalam lima kelompok (A,B,C,D dan

E),setiap kelompok terdiri dari 6 ekor tikus jantan. Induksi sepsis dengan

tehnik cecal inoculum (intra peritoneal) dilakukan pada tikus kelompok A,B,C

dan D. Sedang kelompok E berfungsi sebagai kontrol negatif (tidak

dilakukan induksi sepsis). Pada hari ke 4 paska induksi tikus pada semua

kelompok dilakukan pemeriksaan kadar IL-6, TNF-α dan Prealbumin, serta

pemeriksaan RT-PCR untuk data dasar level ekspresi mTOR dan p70S6K.

Kelompok A diberikan somatotropin 0,02 mg/subkutan sekali sehari selama

6 hari, testosteron 20 mg/intra muskular dosis tunggal dan meropenem 20

mg/intra muskular 2 kali sehari selama penelitian, Kelompok B diberikan

somatotropin dan meropenem, Kelompok C diberikan testosteron dan

meropenem dan Kelompok D hanya diberikan meropenem. Efek pemberian

obat dievaluasi dengan pemeriksaan ulang kadar penanda IL-6, TNF-α dan

prealbumin serta level ekspresi mTOR dan p70S6K seluruh tikus yang

masih hidup pada hari ke 11 dan hari ke 18.

Data menunjukkan bahwa pemberian somatotropin dan atau

testosteron pada tikus model sepsis menunjukkan penurunan yang

signifikan kadar TNF-α, IL-6 dimana kelompok D<C<B<A (p<0,000).

Sebaliknya kadar prealbumin dan level ekspresi mTOR dan p70S6K

menunjukkan peningkatan yang signifikan dimana kelompok A>B>C>D

(p<0,000).


xxvii

Dari hasil penelitian disimpulkan bahwa pemberian kombinasi

somatotropin dan testosteron berperan dalam peningkatan survival tikus

model sepsis dengan menurunkan kadar penanda proinflamasi (TNF-α dan

IL-6) dan meningkatkan kadar penanda metabolik (mTOR, p70S6K dan

prealbumin)

Kata kunci: Model tikus sepsis, penanda proinflamasi (IL-6, TNF-α),

penanda metabolik (mTOR, p70S6K, prealbumin)


xxviii

DAFTAR ISI

Halaman

JUDUL DALAM ................................................................................................ i LEMBAR PRASYARAT GELAR ...................................................................... ii LEMBAR PROMOTOR DAN KOPROMOTOR ................................................ iii LEMBAR PERSETUJUAN DEKAN ................................................................ iv LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI ........................................................... v LEMBAR PENGUJI ........................................................................................ vi UCAPAN TERIMA KASIH ............................................................................. viii DAFTAR RIWAYAT HIDUP ......................................................................... xiii HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS .................................................. xvi SUMMARY ................................................................................................... xvii RINGKASAN ................................................................................................. xxi ABSTRACT .................................................................................................. xxv ABSTRAK ................................................................................................... xxvi DAFTAR ISI .............................................................................................. xxviii DAFTAR TABEL.......................................................................................... xxxi DAFTAR GAMBAR ................................................................................... xxxiii DAFTAR SINGKATAN .............................................................................. xxxiv DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................ xxxvii BAB I. PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang ............................................................................... 1 1.2. Rumusan Masalah ......................................................................... 6 1.3. Tujuan Penelitian ............................................................................ 7

1.3.1 Tujuan umum ............................................................................. 7 1.3.2 Tujuan khusus............................................................................ 7

1.4. Manfaat Penelitian .......................................................................... 8 1.4.1 Manfaat akademis ...................................................................... 8 1.4.2 Manfaat praktis .......................................................................... 8

1.5. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI) .............................. 8 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Sepsis.......................................................................................... 10

2.1.1 Definisi ................................................................................... 10 2.1.2 Epidemiologi .......................................................................... 13 2.1.3 Etiologi ................................................................................... 15 2.1.4 Patogenesis ........................................................................... 19 2.1.5 Patofisiologi ........................................................................... 21 2.1.6 Biomolekuler sepsis dan peran NfKB ..................................... 24 2.1.6.1 Penanda Inflamasi ........................................................... 29 2.1.6.1.1 Interleukin (IL)-6 ......................................................... 30 2.1.6.1.2 Tumor necrosis factor (TNF)-α ................................... 31 2.1.6.2 Penanda metabolik dan survival sepsis ........................... 36 2.1.6.2.1 Mammalian target of rapamycin (m-TOR) .................. 41 2.1.6.2.2 p70S6K ...................................................................... 42 2.1.6.2.3 Prealbumin ................................................................. 43


xxix

2.1.7 Diagnosis .............................................................................. 46 2.1.8 Penatalaksanaan ................................................................... 48 2.2. Somatotropin dan Testosteron .................................................... 51 2.2.1 Somatotropin.......................................................................... 51 2.2.2 Testosteron ............................................................................ 64 2.3. Efek Neuroendokrin Pada Sepsis ............................................... 67 2.4. Kerangka Teori ........................................................................... 71 2.5. Kerangka Konsep ....................................................................... 72 2.6. Hipotesis Penelitian……………………….. .................................. 73

BAB III. METODE PENELITIAN 3.1. Jenis dan Rancangan Penelitian................................................. 74 3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ..................................................... 74 3.2.1 Tempat penelitian .................................................................. 74 3.2.2 Waktu penelitian .................................................................... 74 3.3. Sampel Penelitian ....................................................................... 75 3.4. Kriteria Inklusi, Eksklusi dan Drop Out ........................................ 76 3.4.1 Kriteria inklusi ....................................................................... 76 3.4.2 Kriteria eksklusi ..................................................................... 76 3.4.3 Kriteria drop out .................................................................... 76 3.5. Definisi Konsepsional dan Operasional Variabel ........................ 76 3.5.1 Definisi konsepsional variabel ............................................... 76 3.5.2 Definisi operasional variabel ................................................. 77 3.5.2.1 Definisi operasional variabel independen (bebas) ........... 77 3.5.2.2 Definisi operasional variabel dependen (terikat) .............. 77 3.6. Tata Cara Kerja Penelitian .......................................................... 78 3.6.1 Pemilihan bahan dan alat ...................................................... 78 3.6.2 Prosedur cara kerja penelitian ............................................... 81 3.6.2.1 Persetujuan komite etik penelitian ................................... 81 3.6.2.2 Induksi hewan coba model sepsis ................................... 82 3.6.2.3 Prosedur pengambilan darah sampel .............................. 83 3.6.2.4 Tehnik pemeriksaan penanda (biomarker) ...................... 83 3.6.2.4.1 Tehnik pemeriksaan ELISA IL-6 ................................ 83 3.6.2.4.2 Tehnik pemeriksaan ELISA TNF-α ............................ 84 3.6.2.4.3. Tehnik pengamatan level ekspresi mTORc1 dan p70S6K .............................................................. 85 3.6.2.4.4 Tehnik pemeriksaan ELISA rat prealbumin ............... 88 3.7. Alur Penelitian ............................................................................. 89 3.8. Pengolahan dan Analisis Data .............................................. 90

BAB IV. HASIL PENELITIAN

4.1. Kadar Penanda Proinflamasi TNF-α dan IL-6 Hari ke-4 Penelitian …................................................................................ 92 4.2. Kadar TNF-α (ng/mL) Subjek Penelitian ..................................... 93 4.3. Kadar IL-6 (ng/mL) Subjek Penelitian ....................................... 99 4.4. Level Ekspresi mTOR Subjek Penelitian ................................ 105 4.5. Level Ekspresi p70S6K Subjek Penelitian .............................. 113 4.6. Kadar Prealbumin (ng/mL) Subjek Penelitian ......................... 121


xxx

BAB V. PEMBAHASAN 5.1. Paparan Cecal Inoculum dan Peningkatan Kadar Penanda Proinflamasi TNF-α dan IL-6 H-4 Penelitian… .......................... 129 5.2. Kadar TNF-α (ng/mL) Subjek Penelitian ................................... 131 5.3. Kadar IL-6 (ng/mL) Subjek Penelitian ..................................... 133 5.4. Level Ekspresi mTOR Subjek Penelitian ................................ 135 5.5. Level Ekspresi p70S6K Subjek Penelitian .............................. 136 5.6. Kadar Prealbumin (ng/mL) Subjek Penelitian ......................... 138 5.7. Survival Tikus Sepsis ................................................................ 140

BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN 6.1. Kesimpulan ............................................................................... 142 6.2. Saran ........................................................................................ 142 6.2.1 Saran akademis ................................................................... 142 6.2.2 Saran praktis ........................................................................ 143

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 144


xxxi

DAFTAR TABEL

No. Judul Halaman Tabel 2.1 Pendekatan PIRO pada sepsis yang dilakukan sekarang dan

perspektif masa depan ................................................................ 18 Tabel 2.2 Perubahan kadar endokrin pada fase akut dan kronik penyakit kronis ............................................................................ 68 Tabel 3.1 Daftar pasang primer spesifik untuk masing-masing gen ............ 87 Tabel 4.1 Hasil pengukuran rerata kadar penanda proinflamasi tikus semua kelompok pada H-4 penelitian ......................................... 92 Tabel 4.2 Hasil pengukuran rerata kadar TNF-α serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin dan testosteron (kelompok A)................. 93 Tabel 4.3 Hasil pengukuran rerata kadar TNF-α serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin (kelompok B) .......................................... 94 Tabel 4.4 Hasil pengukuran rerata kadar TNF-α serial tikus sepsis yang diberikan testosteron (kelompok C) ............................................. 95 Tabel 4.5 Hasil pengukuran rerata kadar TNF-α serial tikus sepsis tanpa pemberian somatotropin dan atau testosteron (kelompok D) ..... 96 Tabel 4.6 Hasil pengukuran rerata kadar TNF-α serial tikus yang tidak diinduksi sepsis dan tidak diberikan somatotropin dan atau testosteron (kelompok E) ............................................................ 97 Tabel 4.7 Hasil pengukuran rerata kadar IL-6 serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin dan testosteron (kelompok A)................. 99 Tabel 4.8 Hasil pengukuran rerata kadar IL-6 serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin (kelompok B) ........................................ 100 Tabel 4.9 Hasil pengukuran rerata kadar IL-6 serial tikus sepsis yang diberikan testosteron (kelompok C) ........................................... 101 Tabel 4.10 Hasil pengukuran rerata kadar TNF-α serial tikus sepsis tanpa pemberian somatotropin dan atau testosteron (kelompok D) ... 102 Tabel 4.11 Hasil pengukuran rerata kadar IL-6 serial tikus yang tidak diinduksi sepsis dan tidak diberikan somatotropin dan atau testosteron (kelompok E) .......................................................... 103 Tabel 4.12 Hasil pengukuran rerata level ekspresi mTOR tikus semua kelompok pada H-4 penelitian ....................................... 106 Tabel 4.13 Hasil pengukuran rerata level ekspresi mTOR serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin dan testosteron (kelompok A) ............................................................................. 107 Tabel 4.14 Hasil pengukuran rerata level ekspresi mTOR serial tikus sepsis yang diberikan testosteron (kelompok B) ....................... 108 Tabel 4.15 Hasil pengukuran rerata level ekspresi mTOR serial tikus sepsis yang diberikan testosteron (kelompok C) ....................... 109 Tabel 4.16 Hasil pengukuran rerata level ekspresi mTOR serial tikus sepsis tanpa pemberian somatropin dan atau testosteron (kelompok D) ............................................................................. 110 Tabel 4.17 Hasil pengukuran rerata level ekspresi mTOR serial tikus yang tidak diinduksi sepsis dan tidak diberikan somatropin dan atau testosteron (kelompok E) ................................................... 111


xxxii

Tabel 4.18 Hasil pengukuran rerata level ekspresi p70S6K serial tikus semua kelompok pada H-4 penelitian ....................................... 114 Tabel 4.19 Hasil pengukuran rerata level ekspresi p70S6K serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin dan testosteron (kelompok A) ............................................................................. 115 Tabel 4.20 Hasil pengukuran rerata level ekspresi p70S6K serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin (kelompok B) .................... 116 Tabel 4.21 Hasil pengukuran rerata level ekspresi p70S6K serial tikus sepsis yang diberikan testosteron (kelompok C) ....................... 117 Tabel 4.22 Hasil pengukuran rerata level ekspresi p70S6K serial tikus sepsis tanpa pemberian somatotropin dan atau testosteron (kelompok D) .............................................................................. 118 Tabel 4.23 Hasil pengukuran rerata level ekspresi p70S6K serial tikus yang tidak diinduksi sepsis dan tidak diberikan pemberian somatotropin dan atau testosteron (kelompok E) ...................... 119 Tabel 4.24 Hasil pengukuran rerata kadar prealbumin tikus semua kelompok pada H-4 penelitian ................................................... 121 Tabel 4.25 Hasil pengukuran rerata kadar prealbumin serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin dan testosteron (kelompok A) ...... 122 Tabel 4.26 Hasil pengukuran rerata kadar prealbumin serial tikus sepsis yang diberikan somatotropin (kelompok B) ............................... 123 Tabel 4.27 Hasil pengukuran rerata kadar prealbumin serial tikus sepsis yang diberikan testosteron (kelompok C) .................................. 124 Tabel 4.28 Hasil pengukuran rerata kadar prealbumin serial tikus sepsis tanpa pemberian somatotropin dan atau testosteron (kelompok D) ............................................................................. 125 Tabel 4.29 Hasil pengukuran rerata kadar prealbumin serial tikus yang tidak diinduksi sepsis dan tidak diberikan somatotropin dan atau testosteron (kelompok E) ............................................ 126


xxxiii

DAFTAR GAMBAR

No. Judul Halaman Gambar 2.1 Diagram Venn Sepsis .............................................................. 12 Gambar 2.2 Mikroorganisme penyebab sepsis di Amerika Serikat tahun 1979 hingga 2000 .......................................................... 16 Gambar 2.3 Pendekatan PIRO pada sepsis ............................................... 18 Gambar 2.4 Ketidakseimbangan homeostasis pada sepsis ........................ 19 Gambar 2.5 Patogenesis sepsis dan syok sepsis ....................................... 20 Gambar 2.6 Konsep baru akibat sepsis, SIRS, CARS, MAR ...................... 23 Gambar 2.7 Jalur NFkB ............................................................................... 27 Gambar 2.8 Teori mekanisme disfungsi dan pemulihan organ ................... 36 Gambar 2.9 Jalur sinyal mTOR ................................................................... 38 Gambar 2.10 Skema jalur metabolik dan survival sel normal ........................ 39 Gambar 2.11 Skema jalur metabolik dan survival sel pada kondisi sepsis .......................................................................... 40 Gambar 2.12 Derajat sepsis .......................................................................... 47 Gambar 2.13 Struktur kimia HGH.................................................................. 52 Gambar 2.14 Regulasi sekresi HGH ............................................................. 53 Gambar 2.15 Efek puasa pada sekresi GH pada subyek pria sehat ............. 54 Gambar 2.16 GH axis .................................................................................... 58 Gambar 2.17 GH-IGFBP-IGF axis dalam fungsi pertumbuhan ..................... 63 Gambar 2.18 Kerangka teori ......................................................................... 71 Gambar 2.19 Kerangka konsep .................................................................... 72 Gambar 3.1 Alur penelitian .......................................................................... 91 Gambar 4.1 Grafik rerata kadar TNF-α (ng/ml) serial tikus pada semua kelompok tikus penelitian dan masa inkubasi ......................... 98 Gambar 4.2 Grafik rerata kadar IL6 (ng/ml) serial tikus pada semua kelompok tikus penelitian dan masa inkubasi ........................ 104 Gambar 4.3 Hasil elektroforesis gel agarosa RT-PCR mTOR serial tikus semua kelompok penelitian .......................................... 105 Gambar 4.4 Grafik rerata kadar level ekspresi mTOR serial tikus pada semua kelompok penelitian .................................................... 112 Gambar 4.5 Hasil elektroforesis gel agarosa RT-PCR p70S6K serial tikus semua kelompok penelitian .................................. 113 Gambar 4.6 Grafik rerata kadar level ekspresi p70S6K serial tikus pada semua kelompok penelitian dan masa inkubasi ..................... 120 Gambar 4.7 Grafik rerata kadar Prealbumin (ng/ml) serial tikus pada semua kelompok penelitian dan masa inkubasi ..................... 127


xxxiv

DAFTAR SINGKATAN

ACCP = American College of Chest Physician

APC = Antigen Presenting Cell

ARDS = Acute Respiratory Distress Syndrome

AT III = Anti Thrombin III

BAFF = B-cell activating factor

BMI = Body Mass Index

CARS = Compensatory Anti Inflammatory Response

Syndrome

CD = Clonal Differentiation

CDC = Central for Disease Control

COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CRP = C-Reactive Protein

CVP = Central Venous Pressure

DHT = DiHydro Testosterone

DIC = Disseminated Intravascular Coagulation

DNA = Deoxyribose Nucleic Acid

EBV = Epstein-Barr virus

ELISA = Enzym-Linked Immuno Sorbent Assay

ESICM =The European Society of Intensive Care

Medicine

FFA

FKBP

= Free Fatty Acid

= FK-506 Binding Protein

FRAP = FKBP Rapamycin

GAPDH = Glyceraldehyde 3-Phosphate Dehydrogenase

GH = Growth hormone

GHRH = Growth Hormon Releasing Hormone

GHRHR = Growth Hormon Relasing Hormon Receptor

GHSR = Growth Hormon Secretagogue Receptor

GnRH = Gonadotropin Releasing Hormon

GRADE = Grades of Recommendation, Assessment,

Development and Evaluation

HAKI = Hak Atas Kekayaan Intelektual

HGF = Hybridoma Growth Factor

HSF = Hepatocyte Stimulating Factor


xxxv

HGH = Human Growth Hormon

HLA = Human Leucocyte Antigen

HLA-DR = Human Leucocyte Antigen - DR

HTLV = Human T-cell Leukemia Virus

ICU = Intensive Care Unit

IFNB2 = Interferon Binding Protein 2

IFN = Interferon

IGF-1 = Insulin Like Growth Factor -1

IGFBP = Insulin Like Growth Factor Binding Protein

IgM = Immunoglobulin M

IHI = Institute of Healthcare Improvement

IKK = IB kinase

IL = Interleukine

IL-1ra = Interlukine-1 receptor antagonist

JAK = Janus Kinase

kD = Kilo Dalton

KID = Koagulopati Intravaskular Diseminata

kPa = Kilo pascal

LBP = Lipopolysaccharida Binding protein

LH = Luteinizing Hormmon

LPS = Lipopolysaccharida

LPSab = LPS Antibody

LTb = Lymphotoxin-b

MARS = Mixed Anti Inflammatory Response Syndrome

M-CSF = Macrophage-Colony Stimulating Factor

MHC = Major Histocompatibility Complex

MODS = Multi Organ Dysfunction Syndrome

MOF = Multi Organ Failure

MOSF = Multi Organ Systemic Failure

MRSA = Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus

mTOR = Mammalian Target of Rapamycine

mTORc = Mammalian Target of Rapamycine Complex

NF-kB = Nuclear Factor Kappa Beta

NIK = NF-B inducing kinase

NK = Natural Killer

NO = Nitric Oxide


xxxvi

NOS = Nitric Oxide Synthase

PAF = Platelets Activating Factor

PAI-1 = Plasminogen Activator Inhibitor-1

PCR = Polymerase Chain Reaction

PCT = Procalcitonin

PEEP = Positive End Expiratory Pressure

PPOM = Penyakit Paru Obstruktif Menahun

p70S6K = p70 ribosomal S6 protein Kinase

REM = Rapid Eye Movement

rHAPC = Recombinant Human Activated Protein C

RNA = Ribose Nucleic Acid

RT-PCR = Reverse Transcriptase - Polymerase Chain

Reaction

SCCM = Society of Critical Care Medicine

SH = Somatotropin Hormone

SHBG = Sex Hormon Binding Globulin

SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrome

SRIF = Somatotropin Release Inhibiting Factor

SSC = Surviving Sepsis Campaign

StAR = Steroidogenic Acute Regulatory

STAT = Sinyal Transduser Dan Aktivator Transkripsi

STH = Somatotropic Hormone

Th = T-helper

TLR = Toll Like Receptor

TNF = Tumor Necrosis Factor


xxxvii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran : Halaman

1. Surat Persetujuan Kelayakan Komite Etik ............................................... 164 2. Surat Ijin Melakukan Penelitian ............................................................... 165 3. Surat Balasan Ijin Melakukan Penelitian ................................................. 166 4. Surat Keterangan Selesai Melakukan Penelitian .................................... 167 5. Surat Keterangan Presentasi Penelitian .................................................. 168 6. Surat Keterangan Published/Accepted Journal International .................. 169 7. Tabel Penentuan Konversi Dosis Manusia dan Hewan Coba Lawrence dan Bacharach ........................................................................ 170 8. Data Hasil Penelitian ............................................................................... 171 9. Gambar Pelaksanaan Penelitian ............................................................. 178


efek pemberian somatotropin dan atau testosteron terhadap tren ...

Documents

Transcript of efek pemberian somatotropin dan atau testosteron terhadap tren ...