Dědičné poruchy metabolismu sacharidů

Poruchy metabolismu monosacharidů („malé molekuly“)

Fruktosa

Galaktosa

Poruchy metabolismu polysacharidů („velké molekuly“)

Glykogenosy (též deficit produktu)

Poruchy glykosylace proteinů (a lipidů)deficit produktu

Dědičné poruchy metabolismu fruktosy

Fruktosa

Fruktosa, fruktóza (β-D-fruktofuranosa)

Med, ovoce, zelenina

Součást disacharidu sacharosy

Fruktosa je hlavní cukr seminální tekutiny

rafinosa, stachyosa, inulin nehrají žádnou roli v lidské výživě

sorbitol: cukerný alkoho, běžný v ovoci, díky sorbitol dehydrogenase je zdrojem fruktosy

GLUT5 – isoforma glukosového transportéru je zodpovědná za transport fruktosy v tenském střevě

Fruktosa je do jater importována stejným transportním systémem jako glukosa and galaktosa

Dědičné poruchy metabolismu fruktosy

Denní příjem fruktosy v „západní“ stravě : 100 g

Fruktosa je metabolizována v játrech, ledvinách, tenkém střevě

Intravenózní fruktosa ve velkých dávkách je toxická: hyperuurikémie, hyperlaktacidémie, ultrastrukturální změny v játrech

Esenciální fruktosurie

Hereditární intolerance fruktosy (deficit aldolasy B)

Deficit fruktoso 1,6-bisfosfatasy

Autosomálně recesivní onemocnění

Toxicita fruktosy

Rychlá akumulace fruktosa-1-fosfátu

Utilizaci F-1-P limituje triokinasa

Deplece ATP ATP

HyperurikémieHyperurikemický účinek fruktosy je důsledkem odbourávání adeninových nukleotidů (ATP).

Adeninové nukleotidy → → → kyselina močová

Vzestup koncentrace laktátu

Hereditární intolerance fruktosyDeficit fruktoaldolasy B v játrech, kůře ledvin (jeden z izoenzymů A,B,C)

Těžká hypoglykemie po požití fruktosy

Při prolongované přívodu fruktosy: zvracení , hepatomegalie, hepatopatie, žloutenka, krvácení, proximální tubulární renální porucha, jaterní selhání, může končit smrtí

Pacienti mají silný odpor vůči pokrmům obsahujícím fruktosu

Fruktosa -1- fosfát inhibuje glukoneogenesu: fosforylasu a aldolasu

Na bezfruktosové dietě jsou pacienti bez zdravotních potíží

Diagnostika: (dříve i.v. Fruktosový toleranční test). Vyšetření DNA, enzymologie

Hereditární deficit fruktosa-1,6-bisfosfatasy

Fruktosa-1,6-bisfosfatasa katalyzuje ireverzibilní štěpení fruktosa 1,6-bisfosfátu na fruktosa 6-fosfát a anorganický fosfát (P)

Autozomálně recesivní nemocnění

Těžná poruch aglukoneogeneze , u pacientů se po depleci glykogenu se akumulují prekurzory glukoneogeneze (aminokyseliny, laktát, ketolátky)

Epizody hyperventilace , apnoe, hypoglykémie, ketózy a laktátové acidemie, mohou mít letální průběh

Epizody často spouští hladovění a infekce

Pacienti nemají odpor k jídlům obsahujícím fruktosu, tolerance vůči hladovění se zlepšuje s věkem

Esenciální fruktosurie

Deficie fruktokinázy

Benigní metabolická anomálie

Pacienti mají hyperfruktosemii a hyperfruktosurii – diferenciálně diagnostický význam při odlišení ostatních poruch metabolismu fruktosy

Dědičné poruchy metabolismu galaktosy

Hlavními zdroji galaktosy v potravě jsou mléko a mléčné výrobky.

Galaktosa je přítomna v disacharidu laktose (β-D-galaktopyranosyl-(1→4)-D-glucose)

Dědičné deficity enzymů:Galaktokináza

Galaktosa-1-fosfát uridyltranferáza

Uridindifosfát galaktoso 4-epimeráza

Dědičné poruchy metabolismu galaktosy

V prvních týdnech života: úbytek na váze, zvracení průjem, letargie a hypotonie. Těžká hepatopatie, hepatomegalie, ikterus, sklon ke krvácivosti, sepse, renální tubulární porucha

Katarakty

Zvýšená koncentrace galaktosy, galaktitolu, galaktosa-1-fosfátu

Dieta s omezením galaktosy Dlouhodobé komplikace i při dobré dietní kontrole Kognitivní poruchyOvariální selhání u ženNeurologické onemocnění s ataxií

AR, incidence 1:40 000- 60 000, V některých zemích neonatální screening galaktosemie

Varianty (Duarte)

Klasická galaktosemie: deficit galaktosa-1-fosfát uridyltransferázy

Katarakty u klasické galaktosemie

Galaktitol způsobuje osmotický edém vláken čočky

Brit. J. Ophthal. (1953) 37, 655.

Katarakty - obvykle bilaterální a detekovatelné v prvních týdnech života

Pseudotumor cerebri

Galaktitol – osmotický edém čočky

Onemocnění je léčitelné dietou s omezením galaktosy, katarakty mohou vymizet

Autosomálně recesivní, vzácné onemocnění (cca 1:200 000)

Deficit galaktokinázy

Katarakty - obvykle bilaterální a detekovatelné v prvních týdnech života

Pseudotumor cerebri

Galaktitol – osmotický edém čočky

Onemocnění je léčitelné dietou s omezením galaktosy, katarakty mohou vymizet

Autosomálně recesivní, vzácné onemocnění (cca 1:200 000)

Deficit galaktokinázy

Těžká forma:

Těžký deficit epimerázové aktivity

Novorozenci se zvracením, neprospíváním, hepatopatií připomínající klasickou galaktosemii. Mentální retardace

Mírná forma:

Částeční deficit epimerázové aktivity U většiny pacientů se jedná o benigní stav

Autozomálně recesivní

Deficit uridindifosfát 4-epimerázy

Dědičné poruchy metabolismu glykogenu

Glykogenosy

Glukosa: primární zdroj energie pro eukaryotní buňky

Glykogen: makromolekulární zásobní forma glukosy

Ve svalu: β glykogen – do cca 60 000 glukosových zbytkůV játrech: α glykogen - „agregáty“ β zrn glykogenu, glykosomy

Syntéza glykogenu začíná na proteinovém „primeru“ - glykogeninu

Glykogenosy: dědičné enzymopatie jejichž důsledkem je střádání abnormálního množství a/nebo forem glykogenu

wikipedia

Glykogenosy - přehled

Jaterní glykogenosyHypoglykemie nalačno, hepatomegalie, porucha růstu5 typů, nejběžnější je GSG I (von Gierkeho choroba, deficit glukosa-6-fosfatázy)

Svalové glykogenosy (bez postižení srdce)Intolerance fyzické zátěže, křeče po svalové námaze, rhabdomyolýza 7 typů

Generalizovaná glykogenóza a GSD s postižením srdečního a kosterního svaluTyp II (Pompeho choroba): deficit lysosomální α-1,4-glukosidázy- lysosomální střádání normálního glykogenu(deficit LAMP2 - Danonova choroba)Deficit AMP-aktivované protein kinasy - arytmie - W-P-W syndrom

Mozkové glykogenózyAdulní nemoc s polyglukosanovými tělísky - neurodegenerativní onemocnění Laforova nemoc - závažná myoklonická epilepsie

Glycogen metabolism and glycogen storage disorders

Jaterní glykogenózyhypoglykemie na lačno, hepatomegalie, porucha růstu nebo hepatomegalie bez sklonu k hypoglykemiím

Typická GSD: GSD I - von Gierkeova choroba - deficit glukosa-6-fosfatázy, incidence cca. 1:100 000běžná GSD: GSD IX: deficit kinázy fosforylázy: incidence cca. 1:100 000

Glykogenosa I typu (deficit glukosa-6-fosfatázy, von Gierkova nemoc)

Excesivní akumulace glykogenu v játrech, ledvině a střevní mukose

První projevy bývají v kojeneckém věku s hepatomegalií a hypoglykemiemi, hyperlaktacidemií po krátkém lačnění

Dna, hyperlipidemie (hypertriglyceridemie), kožní xanthomy

Panence podobná tvář, hubené končetiny, malý vzrůst, velké břicho (hepatomegalie), zánětlivé střevní onemocnění

Jaterní fobrosa, jaterní adenomy (cave: maligní zvrat)Aterosklerosa

Tolerance lačnění se zlepšuje s věkem, pozdní komplikace

Léčba: časté krmení, v kojeneckém věku noční nasogastrická sondou, nevařený kukuřičný škrob, transplantace jater

Autosomálně receivní dědičnost, celosvětově incidence cca 1:100000, častější v Aškenázské populaciDiagnosa je založena na klinických projevech, abnormálních koncentracích glukosy, laktátu, triglyceridů, kyseliny močové a ověřena molekulárně genetickým testováním (příp. enzymologií).

Glukosa-6-fosfatázový systém

Katalytická podjednotka je na luminální straně ER

GSD Ia : defici aktivity fosfatázyGSD Ib : deficit mikrosomálního membránového systému pro glukosa-6-fosfátGSD Ic : deficit transportéru pro fosfát a pyrofosfát

Typy b a c jsou asociovány s neutropenií

Metabolické důsledky GSD I

http://www.curegsd.org/faces.htm

Glykogenosa III typu (Debrancher Deficiency; deficit amylo 1→6 glukosidasy; Limitní dextrinosa; Coriho nebo Forbesova choroba)

Postižena jsou jak játra, tak kosterní svaly: častou komplikací je cirhosa, myopatie. Typická ketotická hypoglykemie na lačnoasi 15% pacientů má jen příznaky postižení jater, v dospělosti svalová formaAbnormální glykogen: limitní dextrin

Glykogenosa IV typu (Branching Enzyme Deficiency, deficit amylo 1→4-1→6 transglukosidasy; amylopektinosa, Andersenova choroba)Abnormální glykogen podobný amylopektinu s méně rozvětveními

začátek v kojeneckém věku s jaterním selháním vedoucím k cirhose, vzácně hypoglykemie, kardiomyopatie, smrt ve 4-5 letech (bez jaterní transplantace)

GSD III

Glykogenoza typu IX ( deficit kinázy fosforylázy (PhK) a jejích podjednotek)

Odbourávání glykogenu je regulováno metabolickou kaskádou, která vede k aktivaci fosforylázy glykogenu účinkem kinázy fosforylázy Fosforylázová kináza má čtyřikrát čtyři podjednotky - komplex obsahuje čtyři kopie každé z podjenotek - α, β, γ, δ. Podjednotka γ je katalytická, α a β jsou regulační, δ je kalmodulin.

Nejčastější formou (90%) je deficit jaterní PhK (X-vázaná jaterní glykogenosa) způsobená deficitem podjednotky α

deficit svalové formy α podjednotky: X - vázaná svalová glykogenozadeficit podjednotky β: autosomálně recesivní deficit PhK ve svalu a v játrech deficit podjednotky γ: autosomálně recesivní deficit jaterní PhK

Deficit AMP-aktivovaná proteinové kinázy (AMPK)

AMPK aktivuje fosforylázovou kinázu

AMPK funguje jako senzor energie. Je aktivovaný svalovou zátěží a zvýšením poměru AMP/ATP. Heterotrimer: katalytická podjednotka (α) a dvě regulační podjednotky (γ).

Mutace v genu kodujícím podjednotku γ (PRKAG2) způsobují syndrom komorové pre-excitace (syndrom Wolf-Parkinson-White), který vede k predisposici k supraventrikulárním arytmiím. Plně penetrantní autosomálně dominantní onemocnění.

šipka : delta vlna u W-P-W syndromu

Mozkové glykogenosy

Dospělá forma polyglucosan body disease(adult polyglucosan body disease)

Deficit větvícího enzymu v astrocytech (GSD IV)vede k pomalu progredujícímu neurodegenerativnímu onemocnění Pomalu progredující porucha chůze, močová inkontinence,ztráta citlivosti na dolních končetinách , později progredující kognitivní deficit

V periferních nervech a v CNS jsou amylopektinu podobná polyglukosanová tělíska Vzácná choroba, téměř výhradně Aškenázské populaci , AR

Laforova choroba

Těžká progresivní myoklonická epilepsie se začátkem v adolescenci , progredující demence, afázie, apraxie, vedoucí kvegetativnímu stavu a smrti cca 10 let od začátku onemocnění

Laforova tělíska - ukládání abnormálního glykogenu

Mutace v laforinu - fosfatáze vážicí sacharidy a v malinu - E3 ligáze ubiqitinuEnzymový deficit ?

wikimedia commons

http://frontalcortex.com/gallery/pics/gliageek_Lafora400.jpg

Svalové glykogenozy (bez srdečního postižení )

Intolerance svalové zátěže, často rabdomyolýza

typické onemocnění: GSD V, McArdrleova choroba, deficit myofosforylázy bolest a ztuhlost cvičícího svalu, klid přínáší úlevu, po cvičení často rhabdomyolýza, později atrofie svalů

AR dědičnost

není farmakologická léčba

Generalizovaná glykogenoza - Morbus Pompe

M.Pompe

Deficit kyselé alfa-glukosidázy (kyselé maltázy)Lysosomální střádání glykogenu normální struktury

Infantilní typ:V prvních měsících života : kardiomegalie, svalová slabost, makroglossieProgresivní zhoršení, smrt kardiorespiračním selkáním v prvních dvou letech života

Adultní typPomalu progredující myopatie nebo pomalu progredující respirační selhání

Intermediarní fenotypy

Diagnostika:Nález střádání glykogenu ve tkáních stanovení enzymové aktivity

Léčba enzymová substituční terapie (Myozyme)

Kongenitální poruchy glykosylaceCongenital disorders of glycosylation (CDG)

N-glykosylace

O-glykosylace

Poruchy glykosylace :CDGs (dříve známé jako carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes)

Glykoproteiny

N-glykosylaceAsn-X-Ser/Thr

O-glykosylaceThr, Ser

N-glykosylace

O-glykosylace

Poruchy glykosylace :CDGs (dříve známé jako carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes)

Glykoproteiny

N-glykosylaceAsn-X-Ser/Thr

O-glykosylaceThr, Ser

Většina proteinů syntetizovaných v ER je glykosylována přidáním společného N-vázaného oligosacharidu (Common N-linked Oligosaccharide)

Prekursorový oligosacharid je vázán na membránu ER dolicholem

Man5GlcNac

2

Glc3Man

9GlcNac

2

GDP-mannosa

Procesování oligosacharidových řetězců po přenesení na proteiny

Dědičné poruchy N-glykosylace

CGD I: >16 poruch asemblace N-glykanů včetně poruch syntézy dolichol fosfátu

(nejčastější : CDGIa : deficit fosfomannomutázy 2)

CDGII: >8 poruch procesování N-glykanů

Dědičné poruchy O-glykosylace> 6 onemocnění

Poruchy glykosylace glykolipidů 3 onemocnění: deficit GM3 synthasy, ...

Velmi variabilní fenotyp Většina jsou autosomálně recesivně dědičná onemocněníAutosomálně dominantní : 1 onemocnění (syndrom hereditárních mnohočetných exostos)

Jaak Jaeken

Dědičné poruchy glykosylace

Aberantní glykosylace proteinů

Diagnostické paradiagma: Analýza glykanů → molekulární defekt

Screening:U defektů N-glykosylace: isoelektrická fokusace sialyltransferinu U defektů o-glykosylace: isoelektrická fokusace Apo CIII

Strukturální analýza glykanů (různé techniky: MS)

Měření enzymové aktivity

Mutační analýza

CDG-x : poruchy glykosylace s neznámým molekulárním defektem

Isoelektrická fokusace sérového sialotransferinu

A, G controls, B to F : type-I patternB phosphomannomutase def., C phosphomannose isomerase (PMI) deficiency D, hypoglucosylation defect; E, F unidentifedH to J : type-II pattern H, N-acetylglucosaminyltransferase (GnT II) def; I, J unidentifed

Glycoproteins Reported to Be Abnormal in Phosphomannomutase Deficiency and Showing an Abnormal Pattern on Isoelectrofocusing, Two-dimensional Electrophoresis, Western Blotting, and/or Decreased or Increased Concentration or Enzymatic Activity

Serum Transport ProteinsApoprotein B, apoprotein CII, apoprotein E, ceruloplasminhaptoglobin, α2-macroglobulin, retinol-binding protein, sehormone-binding globulin, thyroxine-binding globulin, transcobalamin II, transcortin, transferrin, vitamin D-binding globulin Coagulation and Anticoagulation FactorsAntithrombin, α2-antiplasmin, coagulation factors II, V, VI, VIIIIX, X, XI, and XII, heparin cofactor II, plasminogen, protein C, protein S Hormones Follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactinthyroid-stimulating hormone Lysosomal EnzymesArylsulphatase A, α-fucosidase, β-galactosidase, β-glucuronidase, β-hexosaminidase Other EnzymesN-Acetylglucosaminidase, carboxypeptidase, cholinesterase Other GlycoproteinsAmyloid P α1-acid glycoprotein, a1-antichymotrypsin, α1-antitrypsin, α1-B glycoprotein, clusterin, complement C3a, complement C4a, complement C1 esterase inhibitor, α2-HSglycoprotein, immunoglobulin G, orosomucoid, peptide PLS:29peptide PLS:34, Zn-a2-glycoproteinCerebrospinal Fluidβ-Trace protein, transferrinLeukocytesLysosomal Enzymesα-Fucosidase, β-glucuronidase, α-iduronidase, α-mannosidase, β-mannosidaseSialoglycoproteins on B lymphocytesFibroblastsBiglycan, decorinLiverα1-Acid glycoprotein, α1-antitrypsin, haptoglobin, transferrin

CDG vedou k abnormálním glykoproteinům,které normálně mají velmi různé funkce

Grunenwald 2002

Grünewald 2007

Dnes je známo váce než 70 dědičných poruch glykosylace

...

a stále je ještě neznáme všechny

review: Understanding Human Glycosylation Disorders: Biochemistry Leads the Charge. Hudson H. Freeze. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 288, NO. 10, pp. 6936 –6945, March 8, 2013

http://www.jbc.org/content/288/10/6936.full

Neurologie : axiální hypotonie, hyporeflexie, vývojové opoždění, křeče, epizody podobné cévní mozkové příhodě, mikro- i makrocefalie, myopatie

Gastroenterologie: neprospívání, zvracení, enteropatie se ztrátami proteinů, jaterní dysfunkce, hepatomegalie, cholangitida, chronické průjmy

Neonatologie: hydrops, ascites, multiorgánové selhání, neprospívání, „floppy baby“

Hematologie: trombocytosa, trombocytopenie, koagulopatie, trombosa, , anemie, leukocytosa,

Endokrinologie: hyperinsulinemická hypoglykemie, hypothyreosa, , hyporgonadotropní hypogonadismus, růstové opoždění

Klinická genetika : dysmorfické rysy

Ortopedie: osteopenie, svalové kontraktury, kyfosa, skoliosa, krátké končetiny, arthrogryposa

Oftalmologie: abnormální oční pohyby, šilhání, katarakty, pigmentová retinitida, nystagmus, kolobomy iris, kortikální slepota

Radiologie: hypoplasie mozečku, kalcifikace bílé hmoty, opožděná myelinizace, polymikrogyria, renalní hyperechogenicita

Histologie: jaterní fibrosa, jaterní cirhosa, lamelární inkluse v hepatocytech, atrofie střevních klků

Dermatologie: Ichtyosa, abnormální distribuce tuku

Nefrologie: nefrotický syndrom, tubulopatie, renální cysty

Imunologie: hypogamaglobulinemie, rekurentní infekce

Kardiologie: kardiomyopatie, perikardiální výpotek

Biochemie: hypoalbuminemie, zvýšené aktivity transaminas, nízký cholesterol a triglyceridy, snížený antitrombin III, snížený faktor VIII a XI, snížený protein C a S, zvýšené FSH, LH a prolaktin, zvýšené TSH, snížený volný T4

Podle Grunewald 2006

S pacienty s CDG se mohou setkat specialisté v řadě oborů

Vybrané poruchy N-glykosylace bílkovin

CDG-Ia, deficit fosfomanomutasy 2 Invertované bradavky, abnormální podkožní tuk (lipodystrofie), strabismus, hypoplasie mozečku, faciální dysmorfie, křeče a psychomotorická retardace.Episody podobné cévní mozkové příhodě, periferní enuropatie, abnormality skeletu.

Klinický průběh ve třech stadiích1.multisystémové onemocnění kojeneckém věku, 2.ataxie a mentální retardace v pozdním kojeneckém věku a dětství, 3.stabilní postižení v dospělosti

CDG-Ib, deficit fosfomanoso isomerasy Fosfomanosoisomerasa : krok v syntéze GDP-manosy: fruktosa-6-P→manosa-6-fosfát

Opakované zvracení, závažné hypoglykemie, neprospívání, jaterní fibrosa, enteropatie se ztrátami proteinu, nekonstantně poruchy koagulace. Bez neurologického postižení.

LÉČBA !: mannosa 1g/kg/den (hexokinasa: manosa → manosa-6-fosfát)

CDG-Ic. Mírné až středně těžké neurologické postižení s hypotonií, vývojovým opožděním, ataxií, strabismem a křečemi. Průběh bývá mírnější než u CDG Ia

…

Deficit fosfomanomutasy 2 (obr: OMMBMD)

Léčba deficitu fosfomannosa isomerasy suplementací manosy

Poruchy O-glykosylace

Početná skupina vzácných onemocnění s velmi variabilním klinickým obrazem

Příklady:

α-Dystroglykanoptie – skupin a nemocí způsobenýchdeficity enzymů v cestě, která přidává sacharidové zbytky k α-dystroglykanu Klinicky se jedná o kongenitální svalové dystrofie

X -vázaná paroxysmální noční hemoglobinuerieDefekt v syntéze GPI-kotvy (gen PIG-A)

Walker-Warburgův syndrom malformace oka a mozku, svalová dystrofieporucha syntézy manosylovaných O-vázaných oligosacharidů

Mnohočetné hereditární dysostosy Dominantní onemocnění deficit glukosyltransferas podílejících se na syntéze heparan sulfátu