D W S S-100β NSE P A - · Auf zentralwirksame Anticholinergika wie Atropin wie auch auf...

Aus der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Knappschafts-Krankenhaus Bochum-Langendreer

Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Univ. Prof. Dr. med. Michael Zenz

DIAGNOSTISCHER WERT

DER SERUMMARKER S-100β UND NSE FÜR EIN

POSTOPERATIVES KOGNITIVES DEFIZIT NACH ALLGEMEINNARKOSEN

Inauguraldissertation

zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

OLIVER FRANK PETER MEYER aus Hamburg

2004

DIAGNOSTISCHER WERT DER SERUMMARKER S-100β UND NSE FÜR POCD

2

1 Einleitung

3

Dekan: Prof. Dr. med. Gert Muhr Referent: Priv.-Doz. Dr. med. Ulf Linstedt Korreferent: PD Dr. med. M. Strumpf Tag der mündlichen Prüfung : 9. Mai 2005


4

1 Einleitung

5

Meinen Eltern

Helga und Peter Meyer


6

1 Einleitung

7

Inhaltsverzeichnis

INHALTSVERZEICHNIS 7 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 9

1 EINLEITUNG 11 1.1 FRAGESTELLUNG 12

2 METHODEN 13 2.1 STUDIENDESIGN 13 2.2 PATIENTEN 13 2.3 NARKOSE 14 2.4 ANALYSE DER SERUMMARKER S-100Β UND NSE 15 2.5 PSYCHOMETRISCHE TESTS 16 2.5.1 Zahlenverbindungstest (ZVT) 16 2.5.2 Zahlensymboltest (ZST) 16 2.5.3 Aufmerksamkeits-Belastungstest (d2-Test) 17 2.5.4 Auswertung der Testergebnisse und Definition eines POCD 17 2.5.5 Internationale Diagnosencheckliste für ICD-10 „Delir“ 18 2.6 UNTERSUCHUNGSABLAUF 18 2.7 STATISTIK 18

3 ERGEBNISSE 21 3.1.1 Patientenbezogene Daten 21 3.1.2 Narkoseverlauf 22 3.2 PSYCHOMETRISCHE TESTS 23 3.2.1 d2-Aufmerksamkeits-Belastungstest 23 3.2.2 ZST 24 3.2.3 ZVT 24 3.2.4 Delir und POCD 24 3.3 SERUMMARKER 26 3.3.1 S-100β 26 3.3.2 Neuronenspezifische Enolase (NSE) 27 3.4 SERUMMARKER UND POCD 27 3.4.1 S-100 und POCD 27 3.4.2 NSE und POCD 28 3.5 OPERATIVES FACH UND AUFTRETEN EINES POCD 29 3.5.1 S-100β und POCD in den einzelnen operativen Fächern 30 3.5.2 NSE und POCD in den einzelnen operativen Fächern 33


8

4 DISKUSSION 35 4.1 GRUNDLAGEN 35 4.1.1 Delir 35 4.1.2 POCD 36 4.1.3 S-100β und neuronenspezifische Enolase 37 4.1.4 Neuropsychologische Untersuchungsmethoden 38 4.2 DISKUSSION DER BEFUNDE 40 4.2.1 POCD 40 4.2.2 Delir 41 4.2.3 Serummarker und POCD 42 4.3 FAZIT 45

5 ZUSAMMENFASSUNG 47 LITERATURVERZEICHNIS 49 DANKSAGUNG 55 LEBENSLAUF 57

1 Einleitung

9

Abkürzungsverzeichnis

BGA Blutgasanalyse

CBF cerebral blood flow, zerebraler Blutfluß

d2-Test Aufmerksamkeitsbelastungstest „d2“

GZ – F Gesamtzahl minus Fehler (d2-Test)

HF Herzfrequenz

MAP Mittlerer arterieller Blutdruck

NSE Neuronenspezifische Enolase

paO2 arterieller Sauerstoffpartialdruck

petCO2 endexspiratorischer Kohlendioxidpartialdruck

POCD Post Operative Cognitive Deficit (postoperatives kognitives Defizit)

S-100β S-100β-Protein

SD Standarddeviation / Standardabweichung

SW Standardwert (bei neuropsychologischen Tests d2, ZVT, ZST)

ZST Zahlen-Symbol-Test

ZVT Zahlenverbindungstest


10

1 Einleitung Patienten mit einem Lebensalter von über 65 Jahren haben nach Operationen häufig

ein postoperatives kognitives Defizit (Post-Operative-Cognitive-Deficit, POCD) [43]

oder ein Delir [47]. Nach Ergebnissen der ISPOCD-Studie haben postoperativ nach

einer Woche ca. 25% der Patienten über 60 Jahre ein POCD [9, 43]. Bedeutung für die

postoperative Phase haben ein POCD oder ein Delir insofern, als sie den Heilungs-

verlauf nachhaltig beeinträchtigen [73].

Im Klinikalltag wird das POCD oft übersehen, so daß die Notwendigkeit einer

Therapie in diesen Fällen nicht erkannt wird [47, 50]. Eine frühe Diagnostik mit

nachfolgender Therapie verbessert aber das Outcome [73]. Deshalb ist eine einfache

Untersuchungsmethode als Screening wünschenswert. Der Standard zur Erkennung

einer kognitiven Störung oder eines Delirs ist eine fachärztliche Untersuchung mit der

Durchführung psychometrischer Tests [73]. Diese beanspruchen den Patienten unter

Umständen stark, erfordern einen erfahrenen Untersucher und sind aufwändig

(Zeitpunkt des Tests, Zeitaufwand, Auswertung). Deshalb ist der Einsatz solcher Tests

nur bei betroffenen Patienten praktikabel, nicht aber als Screening-Methode bei

Patienten einer Altersgruppe bzw. einer Operationsart zum Erkennen auch

geringgradiger Störungen. Für ein Screening wäre ein biochemischer Marker denkbar,

der aus einer Blutprobe bestimmt werden kann.

In den letzten Jahren wurden für solche Zwecke verschiedene neurobiochemische

Marker untersucht [28, 29]. Diese Proteine sind als Marker für das neurologische

Outcome nach Reanimationen [44, 57, 58] und nach apoplektischen Insulten nutzbar

[3, 30, 37, 76]. Besonders geeignet sind das S-100β-Protein (S-100β) und die

neuronenspezifische Enolase (NSE) [28, 52]. Sie werden bei einer strukturellen

Schädigung des ZNS aus den Nervenzellen freigesetzt und treten bei einer zusätzlichen

Permeabilitätsstörung der Blut-Hirn-Schranke in das Blut über [71].

In vorangegangenen Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten wir zeigen, daß

Patienten nach endoprothetischen Operationen an Knie und Hüfte postoperativ einen

signifikanten Anstieg von S-100β unabhängig vom Auftreten kognitiver Störungen

zeigen [34]. Die Ursache hierfür blieb unklar. Es wurde in Frage gestellt, ob die

Freisetzung von S-100β nur aus Gehirnzellen infolge eines neuronalen Schadens oder

aber auch aus extrazerebralem Gewebe erfolgt [34]. Einzelne Studien zeigten, daß

S-100β nach abdominalchirurgischen Operationen oder Carotis-TEA erhöht ist, ohne


12

daß eine Korrelation zur Hirnleistung besteht [53]. Des Weiteren blieb unklar, ob ein

Zusammenhang zwischen dem Alter der Patienten und der Art der Operation besteht.

Neben vielen Untersuchungen, die eine gute Korrelation zwischen S-100β und

neurologischem Outcome fanden [10, 20, 21, 25, 27, 68], gibt es somit auch einige

Studien, die dies in Frage stellen [22, 53, 54]. Die vorliegende Untersuchung geht vor

allem der Frage nach, ob die postoperative S-100β-Konzentration im Serum auch bei

operativen Patienten eine Korrelation zum Ausmaß eines POCD hat und ob die Art der

Operation per se einen Einfluß auf die Freisetzung von S-100β hat.

1.1 Fragestellung • Gibt es einen Zusammenhang zwischen einem Anstieg der Serummarker S-100β

sowie NSE und dem Auftreten eines postoperativen kognitiven Defizits (POCD)?

Sekundäre Fragestellungen:

• Hat die operative Fachrichtung unabhängig von einem POCD einen Einfluß auf den

postoperativen Verlauf dieser Serummarker?

• Hat das Alter einen Einfluß auf den postoperativen Verlauf dieser Serummarker?

2 Methoden

2.1 Studiendesign Es wurde eine prospektive, untersucher-verblindete klinische Studie an Patienten der

chirurgischen Kliniken der Universität durchgeführt. Anhand von Blutproben wurden

die biochemischen Marker S-100β und NSE bestimmt. Außerdem wurden

psychometrische Tests durchgeführt, um die Hirnleistungsfähigkeit zu untersuchen

und ein postoperatives kognitives Defizit (POCD) zu diagnostizieren.

Die Studienpläne sind von der Ethikkommission der Universität genehmigt worden.

Eine Teilnahme des Patienten erfolgte nach einem ausführlichen Aufklärungsgespräch

mit schriftlicher Einverständniserklärung.

Die Verblindung der Untersuchers wurde sichergestellt, indem die Analyse der

Blutproben und die Durchführung der psychometrischen Tests von unterschiedlichen

Untersuchern vorgenommen wurden und die Ergebnisse der jeweiligen Patienten erst

nach dem Abschluß aller Testbatterien zusammengeführt und ausgewertet wurden.

2.2 Patienten Als Studiengruppe wurden 120 Patienten zu Operationen der Kliniken für Allgemein-,

Gefäß- oder Unfallchirurgie sowie Urologie konsekutiv ausgewählt, bei denen elektiv

mittelgroße und große Operationen durchgeführt werden sollten und bei denen keine

Nachbeatmung geplant war.

Die Randomisierung war so stratifiziert, daß die eine Hälfte der Patienten jünger als 65

Jahre und die andere 65 Jahre oder älter war. Die Ein- und Ausschlußkriterien für eine

Teilnahme sind der Tabelle 2-1 zu entnehmen.


14

2.3 Narkose Zur Prämedikation erhielten die Patienten 30 Minuten vor dem Transfer in den

Operationssaal gewichtsadaptiert 3,75-7,5 mg Midazolam per os. Im anästhesio-

logischen Einleitungsraum wurde nach Anlegen des Routinemonitoring (EKG, SaO2,

NIBP3) sowie dem Legen des venösen Zuganges noch vor der ersten Medikamenten-

gabe die erste Blutprobe zur Bestimmung von S-100β und der NSE entnommen.

Die Narkose wurde mit 0,1 mg Fentanyl, 0,25 mg/kgKG Etomidat und 1,5 mg/kgKG

Succinylcholin eingeleitet. Danach erfolgte die endotracheale Intubation.

Die Beatmung erfolgte mit den Geräten Sulla®, mit Ventilog 3 oder Cicero® (Firma

Dräger, Lübeck) und die Narkose wurde mit Sauerstoff (40%) und Lachgas (60%)

1 ASA-Risikoklassen: Schema zur Erfassung des Narkoserisikos der American Society of Anaesthesiologists (www.asahq.org)

2 PRIND = prolongiertes reversibles ischämisches neurologisches Defizit; TIA = transistorische ischämische Attacke

3 NIBP: Non-Invasive-Blood-Pressure: nicht-invasive oszillometrische Blutdruckmessung, automatisch

Tabelle 2-1 Ein- und Ausschlußkriterien für die Teilnahme

• schriftliches Einverständnis des Patienten • elektive Operationen aus der Allgemein-, Gefäß-, Unfallchirurgie oder Urologie

• voraussichtliche Narkosedauer von mindestens 120 Minuten • ASA-Risikoklassen1 I – III

Einschlußkriterien

• präoperative Einschränkung der kognitiven Funktion um mehr als <70% der Altersnorm

• psychiatrische Vorerkrankungen (einschließlich Demenz vom Alzheimertyp ≥ Grad2)

• zerebrale Infarkte, PRIND, TIA2 in der Anamnese • M. Parkinson • Stenose der A. carotis interna (> 70%) • Operationen mit Gelenkersatz (Endoprothetik) • schlechtes Hör- oder Sehvermögen • fehlende Kenntnisse der deutschen Sprache • Schwangerschaft • geplante Nachbeatmung • ASA-Risikoklassen1 IV + V

Ausschlußkriterien

2 METHODEN

15

sowie Isofloran nach klinischem Bedarf (endexspiratorisch 0,4-0,8 Vol.%) aufrecht

erhalten. Der Frischgas-Flow betrug 1 l/min. Während der Narkose erfolgte die

kontinuierliche Überwachung der Vitalparameter (Blutdruckmessung mit Dinamap®

Critikon, Pulsoxymeter der Firma Dräger, 3-Kanal-EKG Sirecust® Siemens) sowie der

endexspiratorischen CO2-Konzentration mit dem Capnomac ultima® der Firma Datex.

Auf zentralwirksame Anticholinergika wie Atropin wie auch auf Medikamente mit

anticholinergen oder delirogenen Nebenwirkungen wie z.B. Neuroleptika wie

Dehydrobenzperidol (DHB®), Thalamonal® oder Metoclopramid (Paspertin®) wurde

perioperativ verzichtet [15, 41]. Statt Atropin wurde bei Bradykardien Orciprenalin

(Alupent® 1:10) verwendet.

Durch den betreuenden Anästhesisten wurde ein zusätzliches Protokoll geführt, in dem

alle 15 Minuten die Vital- und Narkoseparameter sowie ZEK4 und daraus folgende

Interventionen dokumentiert wurden.

2.4 Analyse der Serummarker S-100β und NSE Die Zeitpunkte für die Blutentnahmen zur Bestimmung der Serummarker waren direkt

präoperativ sowie postoperativ nach 30 Minuten, vier Stunden, 14-18 Stunden und

36-40 Stunden (siehe Bild 2-1). Die Blutproben wurden nach der Entnahme

zentrifugiert und das Serum eingefroren. Einmal wöchentlich wurden im Labor der

Klinik für Nuklearmedizin das S-100β und die NSE gemessen. Das S-100β wurde mit

dem LIA-mat®-Test Sangtec® 100 (Immunluminometrischer Assay, Byk Sangtec,

Dietzenbach) bestimmt [13, 45, 46]. Zur Messung der NSE wird der Prolifigen® NSE

IRMA verwendet, ein zweiseitiger immunradiometrischer Assay nach dem Sandwich-

Prinzip [14].

Als Normwert wurden für S-100β bis 0,12 µg/l und für die NSE bis 12,5 µg/l gemäß

den Normwerten des Labors und den Herstellerangaben festgelegt [13, 14]. Diese

Grenzwerte entsprechen der 95. Perzentile in einer gesunden Population.

4 ZEK: Zwischenfälle, Ereignisse, Komplikationen


16

2.5 Psychometrische Tests Die Erstellung der psychometrischen Testbatterie erfolgte in Zusammenarbeit mit dem

Institut für Medizinische Psychologie der CAU (Priv.-Doz. Dr. P. Kropp). Sie bestand

aus dem Zahlenverbindungstest (ZVT), dem Zahlensymboltest (ZST) und dem

d2-Aufmerksamkeits-Belastungstest.

Die drei psychometrischen Tests wurden immer zur gleichen Tageszeit (nachmittags)

in der gleichen Reihenfolge an einem ruhigen Ort auf der Station durchgeführt. Vor

den einzelnen Tests wurde dem Patienten jedes Mal eine standardisierte Anleitung

vorgelesen sowie eine kurze Übung zur Erklärung des Testprinzips durchgeführt. Mit

einer Stoppuhr wurde die Zeit gemessen, die der Proband für die Tests benötigte bzw.

zur Verfügung hatte. Während des Tests erfolgten keine weiteren Hilfestellungen.

2.5.1 Zahlenverbindungstest (ZVT) Beim Zahlenverbindungstest handelt es sich um einen Test zur quantitativen Messung

der kognitiven Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit. Er weist eine hohe

Zuverlässigkeit auf und ist auf Objektivität sowie Validität geprüft. Die Testergebnisse

zeigen deutliche Zusammenhänge zur Fähigkeit, Alltagsaktivitäten zu bewältigen. Der

Test weist eine enge Korrelation zur allgemeinen Intelligenz auf und eignet sich

besonders für die Erfassung hirnorganischer Störungen, da auch basale Intelligenz-

Grundprozesse erfasst werden [48].

Der Test bestand aus Zahlenmatrizen mit den Zahlen von eins bis neunzig, die der

Patient der Reihe nach in möglichst kurzer Zeit verbinden sollte. Auf einen Fehler

wurde er solange hingewiesen, bis er von alleine die richtige Reihenfolge gefunden

hatte. Zur Vermeidung eines Lerneffektes wurde zu jedem Untersuchungszeitpunkt

eine andere Zahlenmatrix verwendet.

Die individuellen Testergebnisse wurden anhand altersentsprechender Normtabellen in

alterskorrigierte Standardwerte umgewandelt [48].

2.5.2 Zahlensymboltest (ZST) Bei diesem Test steht die Messung der kognitiven Tempoleistung im Vordergrund. Es

wird die visuomotorische Aufgabenbearbeitung zusammen mit der Merkleistung, der

Auffassungsgabe sowie der Konzentrationsfähigkeit getestet [69].

2 METHODEN

17

Auf dem Testbogen sind den Zahlen eins bis neun verschiedene, einfache

geometrische Symbole zugeordnet. Der Test gibt nach acht Beispielen 67mal die

Zahlen eins bis neun in einer zufälligen Reihenfolge vor. Der Patient soll das Symbol,

das der entsprechenden Zahl zugeordnet ist, unter die Zahl in ein Kästchen zeichnen.

In 90 Sekunden sollen so viele Zahlen wie möglich der Reihe nach bearbeitet werden.

Es wird die Anzahl der richtig gezeichneten Symbole gewertet.

Bei der Auswertung erfolgte eine Transformation der Rohwerte (= Zahl der richtig

bearbeiteten Zeichen) in alterskorrigierte Standardwerte [69].

2.5.3 Aufmerksamkeits-Belastungstest (d2-Test) Mit diesem Test kann die anhaltende Aufmerksamkeit bzw. Konzentrationsfähigkeit

und die Belastbarkeit des Probanden unter Zeitdruck gemessen werden. Es handelt sich

um einen standardisierten Test, der auf innere Konsistenz, Stabilität und Validität

geprüft wurde und der unabhängig von der Intelligenz ist. Durch die Stabilität dieses

Tests wird sichergestellt, daß jeweils die situative Konzentrationsfähigkeit und

Belastbarkeit gemessen wird. In der Auswertung können mehrere Items untersucht

werden: Die Menge der bearbeiteten Buchstaben und die Menge der Fehler sowie

Schwankungen der Leistung [12].

Bei diesem Test sind 14 Zeilen mit verschiedenen Buchstaben-Strich-Kombinationen

vorgegeben. Der Proband hat je Zeile genau 20 Sekunden Zeit so viele „d“ mit genau

zwei Strichen wie möglich zu markieren.

In dieser Studie wurde die Gesamtzahl der bearbeiteten Buchstaben abzüglich der

Fehlerzahl gemessen [12].

2.5.4 Auswertung der Testergebnisse und Definition eines POCD Die neuropsychologischen Testergebnisse wurden anhand von Tabellen der Test-

Handbücher in alterskorrigierte Standardwerte transformiert [12, 48, 69]. Der

Mittelwert eines Normkollektivs beträgt dabei 100. Eine Standardabweichung (1 SD)

entspricht zehn.

Waren Patienten bei einzelnen Tests zur Durchführung zu erschöpft, so wurden diese

mit einem Standardwert von 70 gewertet. Wurden Patienten vor dem fünften

postoperativen Tag nach Hause entlassen, so wurden die fehlenden Testergebnisse

offen gelassen.


18

Ebenso wurden Patienten aus der weiteren Untersuchung herausgenommen, die

reoperiert werden mussten.

In dieser Studie wird ein relevantes POCD definiert als eine Verschlechterung in

mindestens einem Test um mehr als eine Standardabweichung, also 10% oder mehr,

im Vergleich zum Ausgangswert.

2.5.5 Internationale Diagnosencheckliste für ICD-10 „Delir“ Anhand der Checkliste nach der ICD-10 [74] erfolgte am dritten postoperativen Tag

die Einschätzung, ob bei dem Patienten ein Delir vorlag.

2.6 Untersuchungsablauf

Bild 2-1 Reihenfolge und Zeitpunkte der Untersuchungen

2.7 Statistik Die Ergebnisse der psychometrischen Tests wurden ebenso wie die Messergebnisse

der Blutwerte (S-100β und NSE) zusammen mit den Stammdaten (OP-Art, OP-Dauer,

Narkosedaten, Besonderheiten etc.) in eine Excel® 2002-Tabelle unter Windows XP®

(Microsoft©) eingetragen. Die weitere Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS®

Vers. 10.0.

Zur Darstellung der Häufigkeitsverteilung der Serummarker S-100β und NSE im

Zeitverlauf bzw. im Zusammenhang zum POCD wurden Boxplots verwendet. Mit dem

2 METHODEN

19

Rechteck werden die erste und dritte Quartile

dargestellt und durch die Mittellinie der Median. Die

verlängerten Linien symbolisieren die Verteilung der

Werte innerhalb der zehnten und 90. Perzentile.

Werte unterhalb der zehnten und oberhalb der 90.

Perzentile wurden nicht dargestellt.

Die Serumkonzentrationen von S-100β und NSE sind

nicht normalverteilt. Deshalb erfolgt eine Darstellung

mittels Median-Werten und Streubreiten.

Retrospektiv erfolgte eine Unterteilung der Patienten in zwei Gruppen: Mit und ohne

POCD. Gruppenunterschiede in der Narkosedauer, MAP, HF, Beatmungsparameter,

Narkosegas- und CO2-Konzentration wurden mit dem t-Test untersucht.

Zur Berechnung der Vital- und Narkoseparameter wurde für jeden einzelnen Parameter

pro Patient ein individueller Mittelwert über den Narkoseverlauf gebildet. Aus diesen

individuellen Mittelwerten wurden dann für jede Gruppe die weiteren Mittelwerte

berechnet.

Der Vergleich zwischen den Serumwerten (S-100β und NSE) zu den einzelnen

Zeitpunkten und den Patienten mit und ohne POCD erfolgte, da keine

Normalverteilung vorlag, mit dem Mann-Whitney U-Test (einseitiger Test) mit einer

Korrektur nach Bonferroni.

Die Altersabhängigkeit von S-100β und NSE wurde mit der Rangkorrelation nach

Spearman überprüft.

Eine Fallzahlschätzung wurde für die Häufigkeit eines POCD in den beiden

Altersgruppen erstellt [32]. Zugrunde gelegt wurden für die Berechnung der

Poweranalyse die Häufigkeit des POCD mit 25%, die Mittelwerte und Standard-

abweichungen von S-100β aus der Studie von Rasmussen [52] sowie α<0,05 und

β=0,20. Eine Verschlechterung von ≥10% in den neuropsychologischen

Testergebnissen gegenüber den Ausgangswerten wurde als ein relevanter Unterschied

eingestuft. Zum Nachweis eines Unterschieds sind 120 Patienten notwendig.

Bild 2-2 Boxplot-Darstellung

3 Ergebnisse

3.1.1 Patientenbezogene Daten Es wurden 120 Patienten in die Studie eingeschlossen. Drei Patienten wurden aufgrund

einer unvorhergesehenen Nachbeatmung von der weiteren Auswertung ausge-

schlossen. Analysiert wurden die Daten von 60 Patienten, die jünger als 65 Jahre

waren und 57 Patienten, die älter als 65 Jahre waren.

Die einzelnen Gruppen wiesen keine relevanten Unterschiede in Hinblick auf die

Kontrollvariablen auf (siehe Tabelle 3-1). Das größere Durchschnittsgewicht

(80,0kg vs. 73,4kg) erklärt sich durch eine größere Körpergröße der jüngeren Patienten

(175,4 cm vs. 169,8 cm).

Die verschiedenen Arten der Eingriffe sind der Tabelle 3-2 zu entnehmen. Bei den

Prostata-Operationen in der Urologie handelte es sich um radikale retroperitoneale

Prostatektomien. Indikationen für die peripheren Gefäßoperationen waren chronische

Gefäßerkrankungen an der infrarenalen Aorta und der unteren Extremität.

Tabelle 3-1 Patientenbezogene Daten nach Altersgruppen Angegeben sind die Anzahl bzw. Mittelwerte und die Standardabweichung. ** signifikante Unterschied zwischen den beiden Altersgruppen.

<65 Jahre (n = 60)

≥65 Jahre (n = 60)

alle (n = 120)

Alter 49** ± 14 71** ± 4 60 ± 15

Größe 175** ± 9 170** ± 9 173 ± 9

Gewicht 79 ± 19 74 ± 12 77 ± 16

Tabelle 3-2 Zuordnung der Patienten zu den operativen Fächern und den durchgeführten Operationen

Allgemein- chirurgie Urologie Unfallchirurgie Gefäßchirurgie

gesamt (n=120) 38% (n=46) 33% (n=39) 16% (n=19) 13% (n=16)

Ope

ratio

nen Darm 15

Gallenblase 9 Leber 6 Hernien 5 Magen 4 andere 7

Prostata 28 Niere 11

Osteo- synthesen 13

Metall- entfernung 2

Arthroskopien 2

andere 2

Bauchaorta 6 peripher 10


22

Präoperativ wurden bei 120 Patienten die psychometrischen Tests durchgeführt sowie

die Blutproben entnommen. Aufgrund der ungeplanten Nachbeatmung dreier Patienten

wurden am ersten postoperativen Tag noch 117 Patienten getestet.

Gründe für weitere unvollständige Daten waren die Weigerung von zwei Patienten an

einer weiteren Teilnahme am dritten postoperativen Tag sowie Re-Operationen und

postoperative Komplikationen bei elf weiteren Patienten. Außerdem wurden vier

Patienten vor dem dritten und 23 Patienten vor dem sechsten postoperativen Tag

entlassen.

3.1.2 Narkoseverlauf Die Narkosedauer war bei 93% der Patienten, wie geplant, länger als zwei Stunden

(n=109), davon bei 92% (n=57) der jungen sowie 93% (n=52) der älteren Patienten.

Während der Narkose zeigten die Beatmungs-, Kreislauf- und Narkoseparameter keine

signifikanten Unterschiede zwischen den Altersgruppen (Tabelle 3-3). Die Blutdruck-

werte waren im Narkoseverlauf für jeden Patienten normalverteilt.

Tabelle 3-3 Narkosedaten (nach Altersgruppen) Es sind die Mittelwerte und Standardabweichungen bzw. Mediane und die Streubreiten angegeben.

jung (n = 60)

alt (n = 60)

alle Patienten (n = 120)

AMV [l/min]

5,5 (2,1-12,6)

4,8 (2,8-9,3)

5,2 (2,1-12,6)

petCO2 [mmHg]

35 (28-46)

35 (27-45)

35 (27-46)

Isofluran (endtidal) [Vol%]

0,60 (0,36-1,12)

0,55 (0,37-1,02)

0,58 (0,36-1,12)

MAP [mmHg]

95 (70-131)

97 (77-122)

96 (77-131)

Narkosedauer [min]

207 (±70)

197 (±63)

202 (±60)

Operationsdauer [min]

168 (±68)

155 (±59)

162 (±67)

3 ERGEBNISSE

23

3.2 Psychometrische Tests Die prozentualen Veränderungen der Mittelwerte der psychometrischen Testergebnisse

sind in der Tabelle 3-4 dargestellt. Es ist die Differenz der postoperativen Werte zu

den präoperativen Ausgangswerten mit der Standardabweichung (SD) für die

einzelnen Tests aufgeführt.

3.2.1 d2-Aufmerksamkeits-Belastungstest Der präoperative Ausgangswert der Testergebnisse betrug im Mittel 99 ±10. In der

jungen Gruppe lag der präoperative Wert bei 100 ±11 und bei der älteren Gruppe bei

98 ±9.

Am ersten postoperativen Tag verschlechterten sich die Testergebnisse bei allen

Patienten gegenüber dem Ausgangswert im Mittel um 5% (Tabelle 3-4).

Am dritten Tag erreichten die Patienten im Durchschnitt wieder den Ausgangswert.

Die Testergebnisse bei der jungen Gruppe waren im Mittel bereits besser als der

Ausgangswert (+3% ±10), in der älteren Gruppe jedoch nicht (-2% ±11). Der

Unterschied zwischen den Altersgruppen war signifikant (p<0,05).

Am sechsten postoperativen Tag hatte sich der Mittelwert beider Gruppen gegenüber

dem präoperativen Ausgangswert verbessert. Hier war die junge Gruppe mit +7% ±9

im Durchschnitt besser als die ältere Gruppe mit +2% ±8. Auch hier bestand ein

signifikanter Unterschied zwischen den Altersgruppen (p<0,05).

Tabelle 3-4 Mittelwerte der Veränderungen der postoperativen psychometrischen Testergebnisse zu den einzelnen Zeitpunkten im Vergleich zum präoperativen Testergebnis in Prozent. In den Klammern ist die Standardabweichung aufgeführt. * signifikante Unterschiede zwischen den Altersgruppen (p<0,05)

d2-Test ZST ZVT Zeit

post-op jung alt gesamt jung alt gesamt jung alt gesamt

1. Tag -4% (±11)

-6% (±11)

-5% (±11)

-3%*

(±10) -8%*

(±13) -6% (±12)

-3% (±9)

-4% (±7)

-4% (±8)

3. Tag +3%* (±10)

-2%* (±11)

0% (±11)

+2%* (±5)

-2%* (±15)

0% (±11)

0% (±8)

-2% (±9)

-1% (±8)

6. Tag +7%* (±9)

+2%* (±8)

+5% (±9)

+4% (±6)

+2% (±14)

+3% (±11)

+4%* (±8)

-1%* (±8)

+2% (±8)


24

3.2.2 ZST Der Ausgangswert des Gesamtkollektivs lag bei 113 ±19. Das durchschnittliche

Testergebnis lag in der jungen Gruppe bei 105,5 ±11,8 und bei der älteren Gruppe bei

117 ±21,6.

Im Verlauf waren die Werte am ersten postoperativen Tag gegenüber dem

Ausgangswert um -6% ± 12 schlechter. Bei den jüngeren Patienten war die

Abweichung mit -3% ± 10 signifikant besser als bei den älteren Patienten mit -8% ± 13

(p<0,05).

Am dritten postoperativen Tag erreichten die Werte wieder das präoperative Niveau.

Auch hier bestand ein signifikanter Unterschied zwischen den jüngeren Patienten mit

+2% ± 5 und den älteren Patienten mit -2% ± 15 (p<0,05). Die Testwerte am sechsten

postoperativen Tag waren im Mittel mit +3% ± 11 besser als die Ausgangswerte.

3.2.3 ZVT Beim präoperativen Test gab es keinen Unterschied zwischen der jungen und der alten

Gruppe in den Standardwerten (89 ±10,8).

Am ersten postoperativen Tag war das durchschnittliche Ergebnis um -4% ± 8

niedriger als die präoperativen Werte.

Am dritten postoperativen Tag erreichten die Ergebnisse wieder den Ausgangswert

(-1% ± 8). Die ältere Gruppe war mit -2% ± 9 gegenüber dem Ausgangswert nicht

schlechter als die jüngere Gruppe mit 0% ± 8.

Am sechsten postoperativen Tag haben die Testergebnisse im Gesamtkollektiv mit

+2% ±8 sogar geringfügig die Ausgangswerte überschritten. Die ältere Gruppe

erreichte mit -1% ± 8 immer noch nicht den Ausgangswert, während die jüngere

Gruppe den Ausgangswert mit +4% ± 8 deutlich überschritt. Hier ist der Unterschied

zwischen den Altersgruppen signifikant.

3.2.4 Delir und POCD Es trat bei keinem der 117 ausgewerteten Patienten ein Delir gemäß den Kriterien der

ICD-10 auf.

Vom Gesamtkollektiv der 117 Patienten hatten 41% der Patienten ein POCD

(n=48, 95%-Konfidenzintervall 37,5 - 58,5). Es hatten 30% der jungen Patienten

3 ERGEBNISSE

25

(n=18) und 53% der älteren Patienten (n=30) ein POCD. Dieser Unterschied war

signifikant (p=0,013, siehe Tabelle 3-5).

Wenn man als Kriterium ein mittelschweres POCD mit einer Verschlechterung um

mindestens 20% in einem oder mehreren Tests festlegt, ergab sich im Gesamtkollektiv

eine POCD-Häufigkeit von 26 Patienten (22%), davon acht in der jungen Gruppe

(18%) sowie 18 in der älteren Gruppe (32%), (p=0,025).

Eine Übersicht der Patienten nach Anzahl der pathologischen Tests zu den

unterschiedlichen Testzeitpunkten ist in Tabelle 3-6 zu sehen. Am ersten

postoperativen Tag wiesen 43 Patienten ein POCD auf. Die Anzahl der Patienten mit

einem POCD nahm im Zeitverlauf ab.

Tabelle 3-5 Häufigkeit eines POCD mit Verschlechterung der Testleitung um > 10% (POCD 10%) und mit einer Verschlechterung der Testleitung um > 20% (POCD 20%) * signifikante Unterschiede zwischen den Altersgruppen (p<0,05)

< 65 Jahre > 65 Jahre alle

Anzahl aller Pat. 60 57 117

POCD 10% 18* (30%)

30* (53%)

48 (41%)

POCD 20% 8* (18%)

10* (32%)

26 (22%)

Tabelle 3-6 Patienten mit verschlechterten Testergebnissen (POCD) an den Untersuchungstagen Anzahl der Patienten mit einer mindestens 10%igen Verschlechterung der Testergebnisse zu den unter-schiedlichen Untersuchungszeitpunkten. Fehlende Werte am 3. und 6. postoperativen Tag entstanden durch bereits entlassene Patienten.

Postoperativ 1. Tag 3. Tag 6. Tag

Untersuchte Patienten 117 108 83

1 Test 21 11 10

2 Tests 9 3 4 Verschlechterung um mind. 10 % in

3 Tests 13 12 8

Patienten mit POCD 43 26 22


26

Die Power der psychometrischen Testergebnisse beträgt bei der vorliegenden

Gruppengröße 0,97, wenn man einen Unterschied von 10% in den neuropsycho-

logischen Testleistungen zwischen den Altersgruppen als relevant betrachtet.

3.3 Serummarker

3.3.1 S-100β Präoperativ lag die S-100β-Serumkonzentration im Median bei 0,02 ng/ml (Range

0,0 - 0,2 ng/ml). Bei acht Patienten (7%) lagen die präoperativen Werte oberhalb des

Normbereiches. Postoperativ waren nach 30 Minuten bei 104 Patienten die S-100β-

Werte höher als die Ausgangswerte. Bei 72 Patienten traten pathologische Serum-

konzentrationen auf (> 0,12 ng/ml). Nach vier Stunden waren noch bei 51 Patienten

Werte oberhalb des Normwertes zu verzeichnen, am ersten postoperativen Tag bei 35

Patienten und am zweiten postoperativen Tag noch bei 25 Patienten. Im postoperativen

Verlauf waren die Maximalwerte bei 61 Patienten nach 30 Minuten und bei zwölf

Patienten nach vier Stunden zu finden. Bei einem Patienten war der höchste Wert am

ersten und bei zwei Patienten am zweiten postoperativen Tag zu messen. Bei diesen

drei Patienten mit den Maxima am ersten bzw. zweiten postoperativen Tag waren die

S-100β-Werte insgesamt nur geringfügig oberhalb des Normwertes: 0,27 und zweimal

0,20 ng/ml.

Tabelle 3-7 S-100β-Serumkonzentrationen differenziert nach Altersgruppen. Angegeben sind die Mediane (Minima - Maxima). ** p<0,01 - signifikante Unterschiede gegenüber den präoperativen Ausgangswerten.

≤ 65 Jahre > 65 Jahre gesamt

präoperativ 0,02 (0-0,2)

0,02 (0-0,19)

0,02 (0-0,2)

30 Min post-op 0,17** (0-1,34)

0,19** (0-3,3)

0,17** (0-3,3)

4 Std post-op 0,10** (0-0,86)

0,11** (0-2,07)

0,10** (0-2,07)

18 Std post-op 0,065** (0-0,67)

0,08** (0-1,79)

0,07** (0-1,79)

36 Std post-op 0,04** (0-0,57)

0,04** (0-0,52)

0,04** (0-0,57)

3 ERGEBNISSE

27

Zwischen den beiden Altersgruppen bestanden zu keinem Zeitpunkt signifikante

Unterschiede (p=0,55). Es fand sich keine Korrelation zwischen den S-100β-

Ausgangswerten und dem Alter (r2=0,012).

Gegenüber den Ausgangswerten waren die durchschnittlichen Meßwerte zu allen

Zeitpunkten postoperativ hochsignifikant erhöht (Tabelle 3-7).

3.3.2 Neuronenspezifische Enolase (NSE) Die Ausgangswerte der neuronenspezifischen Enolase (NSE) lagen im Normbereich

(Median von 6,2 ng/ml, Range 3-94,2 ng/ml). Sechs Patienten (5%) hatten bereits

präoperativ pathologische Werte, die bei zwei Patienten postoperativ ebenfalls erhöht

waren.

Es gab postoperativ keine Veränderung der NSE-Serumkonzentration, und es bestand

weder ein Zusammenhang zum Alter (p=0,39, r²=0,006) noch zum operativen Fach.

3.4 Serummarker und POCD

3.4.1 S-100 und POCD Die Patientengruppe mit einem POCD hatte gegenüber den Patienten ohne POCD im

Median postoperativ signifikant höhere S-100β-Serumkonzentrationen (Abbildung

3-1, Tabelle 3-8 ).

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

S-1

00 S

erum

konz

entra

tion

(ng/

ml)

p räop . 30 m in 4 S td . 18 S td . 36 S td .

POCD

kein POCD

Abbildung 3-1 S-100β-Serumkonzentration präoperativ sowie zu verschiedenen postoperativen Zeitpunkten bei Patienten mit und ohne postoperatives kognitives Defizit (POCD). * signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne POCD (p<0,05)


28

3.4.2 NSE und POCD Es bestand kein Zusammenhang zwischen den gemessenen NSE-Werten und dem

Auftreten eines POCD. Insgesamt 38 der 585 gemessenen Werte (6,5%) waren erhöht.

Diese 38 Werte betrafen 29 verschiedene Patienten (19 junge Patienten sowie zehn alte

Patienten) zu unterschiedlichen Zeitpunkten (Abbildung 3-2, Tabelle 3-9). Von diesen

29 Patienten hatten sieben Patienten ein POCD und 22 kein POCD.

0

2

4

6

8

1 0

1 2

1 4

1 6

1 8

NS

E S

erum

konz

entra

tion

(ng/

ml)

p rä o p . 3 0 m in 4 S td . 1 8 S td . 3 6 S td .

P O C D

k e in P O C D

Abbildung 3-2 NSE-Serumkonzentration bei Patienten mit und ohne POCD zum prä- sowie zu verschiedenen postoperativen Zeitpunkten bei Patienten mit und ohne postoperatives kognitives Defizit (POCD).

Tabelle 3-8 S-100β-Serumkonzentration bei Patienten mit und ohne POCD 10%. Medianwerte und in Klammern die Streubreiten ** hochsignifikante Unterschiede im Vergleich der Patienten mit und ohne POCD (p<0,01)

n präoperativ 30 Min. post-op

4 Std. post-op

18 Std. post-op

36 Std. post-op

POCD 10% 48 0,02

(0-0,18) 0,25**

(0,01-3,3) 0,17**

(0,01-2,07) 0,1**

(0-1,79) 0,07**

(0,01-0,57)

kein POCD 69 0,02

(0-0,2) 0,14

(0-1,34) 0,08

(0-0,86) 0,06

(0-0,46) 0,04

(0-0,47)

p 0,81 0,01 0,001 0,002 0,005

3 ERGEBNISSE

29

3.5 Operatives Fach und Auftreten eines POCD

Die Häufigkeit des POCD in den verschiedenen Fachrichtungen ist in Tabelle 3-9

dargestellt. Die Häufigkeitsverteilung zeigt in allen operativen Fachrichtungen, daß

ältere Patienten häufiger ein POCD haben als junge Patienten.

Bei unfallchirurgischen Eingriffen waren mehr jüngere Patienten vertreten, während

sich mehr ältere Patienten urologischen und gefäßchirurgischen Operationen

unterzogen.

Tabelle 3-9 NSE-Serumkonzentration bei Patienten mit und ohne POCD. Medianwerte, in Klammern die Streubreiten

n präoperativ 30 Min. post-op

4 Std. post-op

18 Std. post-op

36 Std. post-op

POCD 48 6,1 (3,7-10,1)

7,1 (3,6-34,6)

6,6 (3,8-11,2)

9,8 (3,5-51,7)

5,7 (3,4-11,4)

kein POCD 69 9,2

(3-94,2) 8,0

(2,9-42,9) 7,6

(0-42,6) 7,5

(3,1-27,7) 8,2

(3,4-74,3)

p 0,51 0,98 0,78 0,08 0,07

Tabelle 3-9 Häufigkeit des Auftretens eines POCD in den verschiedenen operativen Fächern

Operatives Fach Altersgruppe Allgemein-

chirurgie Urologie Unfall- chirurgie

Gefäß- chirurgie

Gesamt alle Fächer

POCD 33% (n=8)

27% (n=4)

13% (n=2)

67% (n=4)

30% (n=18)

< 65 Jahre kein

POCD 67% (n=16)

73% (n=11)

87% (n=13)

33% (n=2)

70% (n=42)

POCD 59% (n=13)

54% (n=12)

0% (n=0)

50% (n=5)

53% (n=30)

> 65 Jahre kein

POCD 41% (n=9)

46% (n=10)

100% (n=3)

50% (n=5)

47% (n=27)

Gesamt n=46 n=37 n=18 n=16 n=117


30

3.5.1 S-100β und POCD in den einzelnen operativen Fächern Die S-100β-Serumkonzentrationen waren bei Patienten mit POCD postoperativ

signifikant höher. Weitere Angaben, unterteilt in die einzelnen OP-Fächer, sind der

Tabelle 3-10 sowie der Abbildung 3-3 zu entnehmen.

Tabelle 3-10 S-100β-Konzentrationen und POCD unterteilt nach Fachrichtungen Angegeben sind Median (Minima und Maxima) * signifikante Unterschiede im Vergleich der Patienten mit und ohne POCD (p<0,05)

n präop 30 min postop

4 h postop

18 h postop

36 h postop

Allgemeinchirurgie

POCD 21 0,02 (0-0,19)

0,2 (0,02-3,3)

0,21 (0,01-2,07)

0,1 (0-1,79)

0,08 (0,01-0,57)

kein POCD 25 0,02 (0-0,19)

0,18 (0-1,34)

0,1 (0-0,86)

0,08 (0-0,46)

0,06 (0-0,47)

p 0,4 0,12 0,06 0,06 0,18 Urologie

POCD 16 0,02 (0-0,04)

0,22 (0,02-0,5)

0,1 (0,02-0,34)

0,08 (0,02-0,19)

0,04 (0,01-0,2)

kein POCD 21 0,02 (0-0,09)

0,14 (0-1,1)

0,09 (0-0,48)

0,06 (0-0,22)

0,02 (0-0,2)

p 0,24 0,97 0,65 0,36 0,34 Traumatologie

POCD 2 0,04 (0,02 & 0,06)

0,28 (0,04 &

0,53)

0,18 (0,03 &

0,34)

0,08 (0,02 & 0,13)

0,09 (0,04 & 0,14)

kein POCD 16 0,02 (0-0,13)

0,1 (0-0,94)

0,04 (0,01-0,28)

0,04 (0,01-0,21)

0,03 (0-0,3)

p Ø Ø Ø Ø Ø Gefäßchirurgie

POCD 9 0,02 (0- 0,18)

0,65 (0,01-1,57)

0,41 (0,02-0,94)

0,31 (0,01 – 0,74)

0,18 (0,02-0,52)

kein POCD 7 0,02 (0,01-0,2)

0,21 (0,02-0,29)

0,13 (0,02-0,22)

0,06 (0,02 -0,17)

0,03 (0,01-0,08)

p 0,87 0,06 0,049* 0,08 0,049* Alle Patienten

POCD 48 0,02 (0-0,18)

0,24 (0,01-3,3)

0,17 (0,01-2,07)

0,1 (0-1,79)

0,07 (0,01-0,57)

kein POCD 69 0,02 (0-0,2)

0,14 (0-1,34)

0,08 (0-0,86)

0,06 (0-0,46)

0,04 (0-0,47)

p 0,81 0,01* 0,001* 0,002* 0,005*

3 ERGEBNISSE

31

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

S-10

0 S

erum

konz

entra

tion

(ng/

ml)

p räop. 30 m in 4 St d. 18 Std. 36 Std.

S-10

0 S

erum

konz

entra

tion

(ng/

ml)


Tr au m ato lo gie

S-10

0 S

erum

konz

entra

tion

(ng/

ml)


Allgem e in-chirurgie

G e fäß c hirurgie

* *

präop. 30 m in 4 St d. 18 Std. 36 Std.

U ro lo gie

präop . 30 m in 4 S td . 18 S td . 36 S td .

0 ,0

0 ,2

0 ,4

0 ,6

0 ,8

1 ,0

S-1

00 S

erum

konz

entra

tion

(ng/

ml) k e in P O CD

P O CD

Alle Patienten

* * * * * ** *

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

S-10

0 S

erum

konz

entra

tion

(ng/

ml)

Abbildung 3-3 S-100β-Konzentrationen bei Patienten mit und ohne POCD. in den einzelnen Fachrichtungen sowie im Gesamtkollektiv (unten „Alle Patienten“).


32

Bei Patienten nach allgemeinchirurgischen Operationen war die S-100β-Serum-

konzentration bei Patienten mit POCD im Median höher und auch länger erhöht als bei

Patienten ohne POCD. Die Maximalwerte sind in der Gruppe der Patienten mit POCD

deutlich erhöht (Abbildung 3-3).

Ähnlich war es bei Patienten mit gefäßchirurgischen Operationen, der Unterschied war

nach vier und 36 Stunden signifikant. Auch hier waren die Maximalwerte in der

Gruppe mit POCD deutlich höher als in der Gruppe ohne POCD.

In der Urologie sind die postoperativen Werte zwar auch erhöht, jedoch gibt es keinen

Unterschied zwischen den Patientengruppen mit und ohne POCD. Dies gilt auch für

die Maximalwerte (Abbildung 3-3).

Die Anzahl der traumatologischen Patienten war nicht groß genug, um eine Aussage

treffen zu können. Hier hatten nur zwei Patienten ein POCD (Abbildung 3-3).

Der Abbildung 3-3, in der alle Patienten zusammengefaßt sind, ist zu entnehmen, daß

nach 30 Minuten fast kein ein Patient ohne POCD eine S-100β-Serumkonzentration

über 0,5 ng/ml hatte.

3 ERGEBNISSE

33

3.5.2 NSE und POCD in den einzelnen operativen Fächern Die NSE-Serumkonzentrationen zeigten im postoperativen Verlauf keine

Veränderungen. Zwischen den einzelnen operativen Fächern bestanden keine

Unterschiede (Tabelle 3-11).

Tabelle 3-11 NSE-Serumkonzentrationen und POCD unterteilt nach Fachrichtungen Angegeben sind Median (Minima und Maxima)

n präop 30 min postop

4 h postop

18 h postop

36 h postop

Allgemeinchirurgie

POCD 21 6,1 (3,7-8,4)

5,4 (3,6-9,8)

6 (4,7-9)

6,9 (4,7-81,7)

5,5 (3,6-11,7)

kein POCD 25 6,3 (3,1-17,7)

6,2 (2,9-36,7)

7,6 (3,6-14,3)

6 (4,5-27,7)

11,1 (3,6-74,3)

Urologie

POCD 16 5,9 (4-10,1)

5,6 (3,9-15,7)

6,6 (3,8-8,9)

6 (3,5-7,8)

5,6 (3,5-10,5)

kein POCD 21 6,6 (3,9-47,8)

5,2 (3,1-42,9)

5,9 (0-42,6)

6,1 (3,1-24,2)

5,2 (3,4-24,1)

Traumatologie

POCD 2 6,4 (5,9 & 6,8)

13,8 (9,2 & 18,5)

6,7 (5,2 & 8,2)

6 (4,2 & 7,8)

6,2 (3,4 & 9)

kein POCD 16 5,7 (3-11,4)

5,5 (3,8-27,3)

5,4 (3,7-10,1)

6,3 (3,6-23,5)

6 (4,5-9,2)

Gefäßchirurgie

POCD 9 6,2 (4,5-8,8)

8 (5,8-34,6)

7,8 (5,8-11,2)

8,4 (6,3-23,3)

5,8 (4-6,7)

kein POCD 7 6,1 (4,8-7,7)

6 (4,4-10,8)

10,3 (5,1-19,4)

6,9 (5,3-9,6)

6,4 (5-7,4)

Alle Patienten

POCD 48 6,1 (3,7-10,1)

5,7 (3,6-34,6)

6,4 (3,8-11,2)

6,8 (3,5-51,7)

5,5 (3,4-11,7)

kein POCD 69 6,3 (3-47,8)

5,7 (2,9-42,9)

6,4 (0-42,6)

6,1 (3,1-27,7)

5,8 (3,4-74,3)

4 Diskussion

4.1 Grundlagen

4.1.1 Delir Bei älteren Patienten sind die postoperative Morbidität und Mortalität erhöht [18].

Dazu können neuropsychologische Störungen (Verwirrtheitszustände, Delir, kognitive

Defizite) erheblich beitragen [17, 47]. Neben dem zunehmenden Alter gelten auch

bestimmte Operationen als Risikofaktor für die Häufigkeit des Auftretens eines Delirs

[17, 47].

Postoperative kognitive Störungen traten in den 50er Jahren so häufig auf, daß damals

die dringende Empfehlung ausgesprochen wurde, Operationen bei älteren Patienten

nur in wirklich notwendigen Fällen durchzuführen [8]. Da heute Komplikationen wie

Hypotonie oder Hypoxie besser beherrscht und weitgehend vermieden werden können,

ist das Risiko geringer. Dennoch ist die Häufigkeit eines Delirs für ältere Patienten

deutlich erhöht:

Abhängig von der Operation wird die Häufigkeit eines Delirs mit 7 - 26% angegeben

[47]. Die Mortalität betroffener Patienten ist um den Faktor 5-20 gesteigert [47]. In

einer vorangegangenen Untersuchung der eigenen Arbeitsgruppe hatten vier von 40

Patienten (10%) nach hüft- bzw. knieendoprothetischen Operationen ein Delir.

Während der Begriff des Delirs in der Vergangenheit meist nur bei dem Delirium

tremens angewandt wurde, wird der Terminus heute in weiterem Sinne gebraucht und

umfaßt nach ICD-10 Krankheitsbilder mit den folgenden Kriterien [74]:

A. Eine Bewußtseinsstörung mit einer eingeschränkten Fähigkeit, die Aufmerk-samkeit zu fokussieren, aufrecht zu erhalten oder umzustellen.

B. Eine Störung der Kognition (Beeinträchtigung vor allem des Kurzzeitgedächt-nisses, Desorientiertheit).

C. Psychomotorische Störungen (Wechsel zwischen Hypo- und Hyperaktivität, verlängerte Reaktionszeit, gestörter Redefluß, gesteigerte Schreckreaktion).

D. Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus (Umkehr desselben, nächtliche Verschlimmerung der Symptome, Alpträume).

E. Plötzlicher Beginn und Wechsel der Symptome im Tagesverlauf

F. Organische Ätiologie

Unabhängig von seiner Ursache ist das Delir die häufigste organische Psychose [47].

Es kommt in einer hypo- oder hyperaktiven Form vor [15, 38, 50, 73] und entsteht

meistens innerhalb der ersten drei Tage oder in der verzögerten Form auch später [68].


36

Als Ursachen eines Delirs werden Transmitterimbalancen diskutiert, hervorgerufen

z.B. durch Medikamente (auch in therapeutischen Dosierungen) [38, 73]. Acetylcholin

ist ein wichtiger zentraler Transmitter, und es zeigte sich, daß Anticholinergika bereits

in sehr geringer Dosis die kognitive Funktion beeinträchtigen [42, 65]. Da die

Synthese von Acetylcholin sehr hypoxiesensibel ist, wird vermutet, daß infolge von

Ischämien weniger zentrales Acetylcholin zur Verfügung steht, wodurch die

Hirnfunktion eingeschränkt ist [47].

Eine Pharmakotherapie des Delirs ist bei psychotischen Symptomen erforderlich (z.B.

mit Haloperidol oder Clomethiazol). Im Vordergrund steht jedoch die kausale

Therapie - soweit bekannt. Ansonsten sind Zuwendung mit Hilfen zur Re-Orientierung

und wiederholte Erklärungen für den Patienten die beste Therapieoption [50, 73].

Deshalb ist eine schnelle Diagnose notwendig. Dafür ist beispielsweise der kurze

mentale Test (KMT) ein überall praktikables Verfahren [35].

4.1.2 POCD Ein postoperatives kognitives Defizit besteht bei einer Einschränkung der kognitiven

Leistungsfähigkeit des Gehirns und ist von einem Delir abzugrenzen. Wahrnehmungs-

und psychomotorische Störungen sind bei einem POCD nicht vorhanden. Es treten

jedoch u.a. Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen auf, weiterhin können

auch die Lernfähigkeit und Gedächtnisleistung betroffen sein [66]. Diese Störungen

sind in der Regel innerhalb von einer Woche reversibel, können aber auch über

Monate anhalten [2, 9, 43]. Die „International study of postoperative cognitive

dysfunction“ (ISPOCD-1) konnte dies an 1.200 Patienten zeigen [9, 43]. Bei 25% der

Patienten wurde eine Woche und bei 8% der Patienten drei Monate nach der Operation

ein POCD gefunden. Bei den Patienten der Studie war das Auftreten eines POCD

unabhängig von Faktoren wie Bildungsstand, Infektionen, Sauerstoffsättigung oder

respiratorischen Komplikationen [9, 43].

Verschiedene Hypothesen versuchen die Entstehung und Beeinflussung eines post-

operativen Defizits (POCD) zu erklären: Neben der Rolle des Acetylcholins [42]

werden die Art der Operation [47], applizierte Medikamente [31, 41] oder die Form

der intraoperativen Ventilation (Hyper- oder Normoventilation) als Einflußfaktoren

diskutiert [34, 35, 36]. In einigen Hypothesen werden auch zerebrale Embolien bei

4 DISKUSSION

37

Operationen mit der Herz-Lungen-Maschine als Ursache für Funktionsstörungen der

Gehirnzellen angeschuldigt [11, 31, 41, 51].

4.1.3 S-100β und neuronenspezifische Enolase Das S-100β ist ein saures Ca++-bindendes Protein mit einem Molekulargewicht von

21kDa. Es wurde benannt nach seiner 100%igen Löslichkeit in Ammoniumsulfat bei

neutralem pH. Von den bekannten 17 Isoproteinen kommen die Isoformen S-100α1

und S-100β in hohen Konzentrationen im ZNS vor (Tabelle 4-1). Das S-100β ist auf

dem Chromosom 21q22 codiert und wird in den Gliazellen (Astrozyten und

Schwannzellen) synthetisiert [61]. Die Halbwertszeit des S-100β beträgt zwei Stunden

[71].

Es kommt in wesentlich geringerer

Konzentration auch in anderen Geweben

unter physiologischen Bedingungen vor

[28, 70] (Tabelle 4-1). Das S-100β-Pro-

tein kann aber auch in Tumorzellen

nachgewiesen werden (u.a. Gliomen,

Melanomen, Schwannomen, Neuro-

blastomen) und als Tumormarker bei

Malignomen neuroektodermalen Ur-

sprungs (Melanomen) angewendet

werden [24, 61]. Eine Induktion von S-100β durch Phosphodiesterase-Hemmer oder β-

Agonisten ist möglich [25]. Die im Serum vorhandene Menge an S-100β ist

normalerweise kaum nachweisbar [26]. Sie steigt aber mit zunehmenden Alter im

Liquor an (bei Männern stärker als bei Frauen) [64].

Nach einer ZNS-Schädigung kann das S-100β aus den betroffenen Zellen in den

Liquor übertreten, passiert die Blut-Hirn-Schranke und ist dann auch im Blut

nachweisbar [71].

Die NSE ist ein glykolytisches Enzym (Glukosestoffwechsel) des Zytoplasmas [14]

und kommt in erster Linie in Neuronen und in Zellen neuroektodermalen Ursprungs

vor [56]. Mit über 20 Stunden hat es eine wesentlich längere Halbwertszeit als S-100β

[28]. Es wird auch in malignen Tumoren neuroendokriner Differenzierung (z.B.

Tabelle 4-1 Relative Konzentration von Serum-markern in verschiedenen Geweben (im Vergleich zum Gehirn)

Gewebe CK-BB NSE S-100

Gehirn 100 100 100 Rektum 49,1 1,9 2,5

Magen 35,3 2,6 0,7

Prostata 31,9 2,0 0,1

Vene 12,1 1,4 0,2

Muskel 0,3 0,2 0,7

Herz Ø Ø 0,2


38

Neuroblastome oder Bronchialkarzinome) [14] sowie bei malignen Melanomen

gebildet [67].

4.1.4 Neuropsychologische Untersuchungsmethoden Die kognitive Leistung des Menschen setzt sich aus verschiedenen Komponenten wie

die Aufmerksamkeit, Konzentrationsfähigkeit, Gedächtnis, Intelligenz, Orientierung

sowie aus motorischen und sensorischen Funktionen zusammen [66]. Zur Erfassung

und Beurteilung existiert für jede dieser Komponenten eine Vielzahl von Tests. In der

vorliegenden Studie wurden für die Untersuchung des POCD nur einzelne, aber

besonders wichtige Funktionen der Hirnleistung untersucht und entsprechend

validierte Tests ausgewählt [66]: Aufmerksamkeit und Konzentration. Diese messen

grundlegende kognitive Funktionen, die gerade zur Bewältigung von Alltagstätigkeiten

notwendig sind, besonders die Aufmerksamkeit als basale kognitive Leistung [66].

Die zur Anwendung kommenden psychometrischen Tests wurden in Zusammenarbeit

mit dem Institut für klinische Psychologie ausgewählt. Durch die Auswahl von nur

drei Tests konnte die Compliance der Patienten speziell bei älteren Patienten

aufrechterhalten werden. Für umfassendere Untersuchungen müssen auch Tests für

weitere kognitive Leistungen aufgenommen werden, wie u.a. für Lernen und

Gedächtnis.

Der Vergleich verschiedener Studien zum Auftreten eines POCD gestaltet sich

schwierig, da das Ausmaß der kognitiven Verschlechterung, welches als POCD

definiert wird, von den jeweiligen Autoren bestimmt wurde. In den meisten Studien

werden von jedem Autor eigene Testbatterien mit unterschiedlichen Tests verwendet.

Dabei werden häufig auch klinisch weniger bedeutsame Verschlechterungen erfaßt.

Dies ist ebenfalls bei den in dieser Studie ausgewählten Tests der Fall, die auch sehr

subtile Veränderungen erfassen können [12, 48, 69]. Erst in der jüngeren Zeit erschien

von Rasmussen et al. [55] ein Review mit Vorschlägen zur einheitlichen Prüfung des

POCD mit dem Versuch der Standardisierung der Definition eines POCD sowie der

Untersuchungsmethoden.

In der Studie wurde eine Verschlechterung um mindestens eine Standardabweichung

(1 SD) in mindestens einem der drei ausgewählten Tests gegenüber dem Ausgangswert

als POCD definiert, da bereits eine Verschlechterung von 10-20% gegenüber den

Ausgangswerten klinische Relevanz besitzt [54, 66] und in dem Standardwerk für

4 DISKUSSION

39

neuropsysiologischeTestverfahren, ‚A Compendium of Neuropsychological Tests’, als

grenzwertig pathologisch beschrieben wird [66].

Der d2-Test mißt die Konzentrationsfähigkeit sowie die Fähigkeit, die

Aufmerksamkeit aufrecht zu erhalten. Die Reliabilität wird mit 0,97 (split-half) und

0,89-0,92 (Test-Retest) angegeben. Die Korrelation zu anderen Aufmerksamkeitstests

beträgt 0,31 bis 0,72 [66]. Die Auswertungstabellen sind nur bis zu einem Alter von 60

Jahren vorgegeben. Da der individuelle Verlauf untersucht wurde (vor/nach der

Operation), ist das Gleichsetzen der älteren Patienten mit einem 60-Jährigen vertretbar.

Beim Zahlenverbindungstest (ZVT) handelt es sich um eine Variante des Trail-

Making-Tests. Er mißt die Aufmerksamkeit, das visuelle Suchen sowie die kognitive

Leistungsgeschwindigkeit [48]. In verschiedenen Untergruppen beträgt die Test-

Retest-Reliabilität über 0,81. Eine mittlere bis hohe Korrelation der Validität besteht

zwischen dem ZVT und verschiedenen Intelligenztests sowie der zentralen

Aktiviertheit [48]. Da die Auswertungstabellen nur bis zu einem Alter von 60 Jahren

vorgegeben sind, erfolgt eine Gleichsetzung der Ergebnisse älterer Patienten mit denen

der Altersgruppe 51-60 Jahre.

Der Zahlen-Symbol-Test (ZST), ein Untertest des Hamburg-Wechsler-Intelligenztests,

mißt neben der Aufmerksamkeit auch das Kurzzeitgedächtnis. Die Test-Retest-

Reliabilität liegt bei 0,8 [69] und war in der untersuchten Gruppe bei 0,88.

Im Rahmen dieser Studie wurde kein Vergleich mit einem Normkollektiv

durchgeführt, da ein Vergleich zwischen verschiedenen Gruppen stattfand.

Die Testung eines Normkollektivs wird von Rasmussen et al. zur Vermeidung eines

möglichen Lerneffekts empfohlen [51, 55]. Der Lerneffekt bei wiederholter Durch-

führung von Tests spielt hier aber wegen des Gruppenvergleiches eine untergeordnete

Rolle. Das Ausmaß des Lerneffektes ist bei den verwendeten Tests bekannt [12, 48,

69].


40

4.2 Diskussion der Befunde

4.2.1 POCD In dieser Studie trat ein POCD am ersten postoperativen Tag bei 43 (37%) der 117

Patienten auf. Am dritten postoperativen Tag fiel noch bei 26 Patienten (22%) ein

POCD auf und am sechsten postoperativen Tag bei 22 Patienten (19%). Im Vergleich

hierzu fand die ISPOCD-Studie an 1.200 älteren chirurgischen Patienten ein POCD bei

25,8% nach sieben Tagen sowie bei neun Prozent noch nach drei Monaten [28].

Folgt man der im Kapitel 4.1.1 beschriebenen Theorie der Transmitterimbalance als

Ursache für ein POCD, dann würde sich die Abnahme der Anzahl der Patienten mit

einem POCD z.B. durch eine Normalisierung des Acetylcholin-Haushalts im zeitlichen

Verlauf nach der Operation erklären lassen. Auch wird ein Lerneffekt bei den

psychometrischen Tests bei Mehrfachtestung zur Abnahme der Anzahl der Patienten

mit einem POCD führen. Soweit möglich wurde durch die Benutzung verschiedener

Versionen eines Tests versucht, diesen Lerneffekt auszuschließen.

Im Rahmen dieser Studie gab es für die Häufigkeit des Auftretens eines POCD einen

signifikanten Unterschied zwischen den Altersgruppen (jünger und älter 65 Jahre) mit

30% vs. 53% (siehe Kapitel 3.2.4). Dieses Ergebnis deckt sich mit den Ergebnissen

anderer Studien, die ein zunehmendes Alter als Risikofaktor für das Auftreten eines

POCD identifizieren konnten [9, 43, 68].

Bei fast allen Menschen kommt im höheren Lebensalter eine vaskuläre

Hirnerkrankung in unterschiedlicher Ausprägung vor, z.B. die subkortikale

arteriosklerotische Enzephalopathie (zerebrale Mikroangiopathie, M. Binswanger) [7,

59]. Die betroffenen Hirnregionen sind unter normalen Umständen schlechter

durchblutet und damit besonders anfällig für Schädigungen aufgrund einer

Perfusionsstörung. Da das Ausmaß der Erkrankung mit fortschreitendem Alter

zunimmt, wäre auch dies eine mögliche Erklärung für die Altersabhängigkeit eines

POCD.

In der Literatur gibt es widersprüchliche Aussagen zu dieser Theorie. In einer Studie

stieg die Häufigkeit eines POCD von 7% auf 25% bei einem auffälligen MRT-Befund

[23], was in einer anderen Studie nicht bestätigt werden konnte [63]. Dort waren

4 DISKUSSION

41

jedoch bei den Patienten mit POCD zusätzlich auffällig häufig vergrößerte

Hirnventrikel gefunden worden.

Die Altersabhängigkeit für die Inzidenz eines POCD ist unabhängig vom operativen

Fach. In jedem Fach ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines POCD bei

älteren Patienten um den Faktor 1,6 größer als bei jüngeren Patienten [19, 43, 47, 49].

Es gibt in der vorliegenden Studie Unterschiede bei der Häufigkeit eines POCD

zwischen den operativen Fächern bei den älteren Patienten. Die Häufigkeit ist bei den

allgemein-chirurgischen (33%), urologischen (27%) und unfallchirurgischen Patienten

(13%) deutlich geringer als bei gefäßchirurgischen Patienten (67%). Obwohl diese

Häufigkeitsverteilung auch beim Risiko für Herz-Kreislauf-Komplikationen bekannt

ist, sind die Patientenzahlen der Subgruppen in der vorliegenden Studie nicht

ausreichend, um allgemeingültige Aussagen zu formulieren. Der Grund für eine solche

Häufigkeitsverteilung können pathologische Veränderungen anderer, auch zerebraler

Gefäße sein [33]. Dazu sind weitere Untersuchungen mit einem entsprechenden

Studiendesign erforderlich.

4.2.2 Delir Bei dieser Studie konnte bei keinem der 117 Patienten ein Delir festgestellt werden,

obwohl die Patienten am dritten Tag explizit daraufhin untersucht wurden. Dies ist

auffällig, da nach Literatur in bis zu 36% der Fälle mit dem Auftreten eines Delirs

hätte gerechnet werden müssen [18]. Der Test wurde am dritten Tag durchgeführt, da

der Häufigkeitsgipfel am zweiten und dritten postoperativen Tag liegt [73].

Für das überraschende Ausbleiben von Deliren kommen verschiedene Möglichkeiten

in Betracht: Das Nichterkennen eines vorhandenen Delirs ist wenig wahrscheinlich, da

eine Testung vorgenommen wurde, die auch die hypoaktive Form erfassen würde [47].

Durch die Testung nur am dritten postoperativen Tag [73] kann wegen des

fluktuierenden Verlauf des Delirs („Kriterium E“ nach ICD-10 [74]) die Symptomatik

außerhalb des Untersuchungszeitpunktes gelegen haben [4, 73].

Allerdings könnte dabei aber auch der explizite Verzicht auf besonders delirogene

Medikamente im Studiendesign eine Rolle spielen [15, 31, 41], so wurden

Orciprenalin statt Atropin verwendet sowie Metoclopramid und Dehydrobenzperidol

nicht gegeben. Außerdem wurden Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein Delir


42

von vornherein nicht in die Studie eingeschlossen. Dies ist auch in fast allen anderen

Studien zum POCD der Fall [43].

Ein weiterer Studieneffekt kann durch die Teilnahme an der Studie selbst gegeben

sein. So erfuhren die Patienten zusätzliche Zuwendung und Anregung durch die

Besuche der Untersucher bzw. durch die Teilnahme an den psychometrischen Tests.

Gerade solche anregenden Zuwendungen werden z.B. von Inoyune et al. zur

Prophylaxe des postoperativen Delirs empfohlen [16, 47].

4.2.3 Serummarker und POCD In dieser Studie ist bei den Patienten mit einem POCD die Serumkonzentration des

S-100β-Proteins postoperativ deutlich erhöht. Es besteht ein signifikanter

Zusammenhang zwischen den erhöhten Werten und dem Auftreten eines POCD.

Dieser Zusammenhang ist unabhängig vom Alter, jedoch abhängig vom operativen

Fach. Insbesondere ist hervorzuheben, daß der S-100β-Wert der Patienten mit einem

24 Stunden später diagnostizierten POCD schon 30 Minuten nach der Operation

signifikant höher war als bei Patienten ohne POCD. Das bedeutet, daß die

Verdachtsdiagnose „POCD“ schon sehr früh gestellt werden kann und therapeutische

Konsequenzen eingeleitet werden können.

Für die NSE konnte im Gegensatz zum S-100β in dieser Studie kein Zusammenhang

zwischen erhöhten Serumkonzentrationen von NSE und einem POCD gezeigt werden.

Dieses Ergebnis wird auch von anderen Autoren bestätigt [53]. So blieb die NSE bei

Patienten mit endoprothetischem Knie- oder Hüftersatz im Normalbereich [34].

Findet man eine postoperative Erhöhung der NSE [20, 28, 521], bestehen zumeist auch

deutliche Schäden im Gehirn, verursacht z.B. durch Embolien im Rahmen

herzchirurgischer Eingriffe oder nach Schlaganfällen [77]. Somit scheint die NSE nur

bei massiven Hirnschäden im Serum anzusteigen. Diese sind dann allerdings auch

klinisch nicht zu übersehen. Somit ist die NSE nicht geeignet, beginnende oder

weniger gravierende kognitive Störungen zu erfassen.

Verschiedene Autoren zeigten einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten

neuropsychologischer Funktionsstörungen und erhöhten Proteinen im Serum (S-100β,

NSE). Die meisten klinischen Studien an operativen Patienten sind in der

Herzchirurgie im Zusammenhang mit dem kardiopulmonalen Bypass durchgeführt

worden [52, 53, 60]. Die S-100β-Serumkonzentration korreliert hier mit dem Alter des

4 DISKUSSION

43

Patienten und der Dauer der extrakorporalen Zirkulation (ECC) bzw. der Dauer des

Herzstillstands [27, 75]. So ist die S-100β-Konzentration bei Bypassoperationen mit

extrakorporaler Zirkulation (ECC) durchschnittlich 10mal höher als ohne ECC [5]. Es

kommt außerdem zu einer kurzzeitigen Erhöhung des S-100β direkt nach dem Abgang

von der ECC auch ohne nachweisbare Hirnschädigung in Abhängigkeit vom Alter des

Patienten und der Dauer des ECC [29]. Ist die S-100β-Konzentration allerdings auch

noch nach 48 Stunden erhöht, dann spricht das für eine Schädigung des ZNS [6] und

dann ist das S-100β-Protein als Marker für zerebrale Schäden einsetzbar [10, 20], z.B.

zum Nachweis von Schlaganfällen bei Herzoperationen [76]. Andere Autoren

beschreiben die Serumkonzentration von S-100β als Prognosemarker für postoperative

Komplikationen bzw. das Outcome nach Herzoperationen mit ECC [39, 52]. Es ist

auch bei Korrekturoperationen von angeborenen Herzfehlern im Kleinkindesalter als

Marker für die zerebrale Perfusion und Oxygenierung untersucht worden [1].

Nach Reanimationen korreliert das S-100β-Protein signifikant mit der klinischen

Symptomatik, der Hypoxiezeit sowie dem Outcome [13, 57, 58] und ist zur

Prognosestellung und als Verlaufsmarker geeignet [37, 44].

Das Protein kann auch zur Prognosestellung beim Schlaganfall [77] und Schädel-Hirn-

Trauma genutzt werden [25, 40].

In der hier durchgeführten Studie weisen Patienten mit einem POCD nach bauch- oder

gefäßchirurgischen Eingriffen im Median höhere S-100β-Werte auf als Patienten ohne

POCD. Bei urologischen Patienten war kein signifikanter Unterschied der

S-100β-Werte in Hinblick auf ein POCD feststellbar. Die Gründe hierfür sind

unbekannt. Unter Umständen ist die Patientenzahl in den Untergruppen zu klein für

statistische Aussagen oder aber ein POCD nach urologischen Operationen hat einen

anderen Mechanismus, unabhängig von der vermuteten Dysfunktion der Astroglia-

Zellen [53].

Auch in der Literatur fanden einige Autoren nur einen unsicheren Zusammenhang

zwischen einer Erhöhung des S-100β-Proteins im Serum und dem Auftreten eines

POCD bzw. ZNS-Schadens. In Hinblick auf Langzeitwirkungen nach Herzoperationen

scheint die frühe Freisetzung von S-100β beispielsweise keine Aussagekraft zu

besitzen [72]. Bei Patienten mit endoprothetischem Knie- oder Hüftersatz fanden sich

erhöhte S-100β-Spiegel sowohl bei Patienten mit als auch ohne ein POCD [34]. Es


44

kommt bei abdominalchirurgischen Eingriffen ebenfalls zu einer fast dreieinhalb-

fachen Erhöhung der Werte [53].

Eine Hypothese für den Anstieg des S-100β-Proteins ist eine zeitweise

Funktionsstörung der Gliazellen oder eine Störung der Blut-Hirn-Schranke [53, 60].

Dies ist aber unbefriedigend, da es zur Zeit keinen Beleg für einen strukturellen

Zellschaden bei einem POCD gibt. Dieser wäre aber ebenso Voraussetzung für eine

Freisetzung des intrazellulären S-100β in das Serum, wie für eine Störung der Blut-

Hirn-Schranke [72]. Dennoch besteht die Möglichkeit, daß der S-100β-Freisetzung ein

bislang nicht nachgewiesener struktureller Zellschaden im ZNS zugrunde liegt, und ein

POCD von weniger als zehn Prozent aufzeigt. Für einen solchen Nachweis ist aber

noch weitere Forschungsarbeit notwendig.

Eine weitere Ursache für einen S-100β-Anstieg ohne POCD könnten bei

verschiedenen Operationen extrazerebrale Quellen von S-100β sein, aus denen das

Protein möglicherweise freigesetzt wird. So könnte ein Grund für erhöhte S-100β-

Werte bei SHT-Patienten in den Begleitverletzungen liegen [25]. Nach länger

dauernden Reanimationen verschlechtert sich das Outcome [58], aber gleichermaßen

steigt die Wahrscheinlichkeit für Begleitverletzungen (z.B. Sternumfrakturen). Ein

weiteres Indiz sind auch stark erhöhte S-100β-Werte nach endoprothetischen

Operationen bei orthopädischen Patienten ohne POCD [34].

Zusammenfassend ist in der vorliegenden Untersuchung ein Zusammenhang zwischen

den erhöhten S-100β-Werten und dem Auftreten eines POCD nachgewiesen worden.

Insbesondere in der Allgemeinchirurgie ist S-100β als Marker geeignet. Für die

Hypothese eines strukturellen Schadens im Gehirn als Ursache für die Freisetzung von

S-100β spricht, daß es gerade bei den Patienten mit einem POCD deutlich erhöht ist. In

weiteren Studien sollten weitere geeignete operative Fächer identifiziert werden,

ebenso etwaige extrazelluläre Quellen als mögliche Störfaktoren.

4 DISKUSSION

45

4.3 Fazit Diese Studie zeigt, daß das Serumprotein S-100β als Marker für eine Störung der

zerebralen Leistungsfähigkeit im Sinne eines postoperativen kognitiven Defizits

(POCD) einsetzbar ist. Patienten mit einer kognitiven Leistungseinbuße haben schon

direkt postoperativ signifikant höhere S-100β-Konzentration im Serum als Patienten

ohne ein postoperatives Defizit.

Die Erhöhung des S-100β als intrazellulär vorkommendes Protein könnte ein Hinweis

auf eine strukturelle ZNS-Schädigung als Ursache für ein POCD sein.

Es hatten signifikant mehr ältere Patienten (53%) als jüngere Patienten (18%) ein

POCD, was auch in der ISPOCD-Studie gefunden wurde [2, 4, 24]. Es fanden sich

jedoch keine signifikanten Unterschiede in der S-100β-Konzentration zwischen den

Altersgruppen. Somit bestand unabhängig vom Auftreten eines POCD keine

Korrelation zwischen den S-100β-Werten und dem Alter.

Eine Blutabnahme mit Bestimmung der S-100β-Serumkonzentration kann schon

30 Minuten nach dem Ende der Operation erfolgen. Somit kann die Bestimmung der

S-100β-Serumkonzentration den Aufwand eines Tests auf ein POCD durch ein

Screening mit psychometrischen Tests deutlich verringern.


46

5 ZUSAMMENFASSUNG

47

5 Zusammenfassung Ein postoperatives kognitives Defizit (POCD) tritt nach Narkosen bei älteren Patienten

in bis zu 25% der Fälle auf. Es beeinträchtigt die postoperative Phase deutlich und

führt zu einer Verlängerung der Krankenhausverweildauer sowie zu einer Erhöhung

der Mortalität. Als Ursache für ein POCD kommen sowohl die Narkose als auch die

Operation in Frage. Häufig wird ein POCD übersehen, denn zur Diagnose ist eine

psychologische Testbatterie erforderlich, die von einem geschulten Untersucher unter

einem nicht unerheblichen Zeitaufwand durchgeführt werden muß und für den

Patienten belastend sein kann.

Ziel dieser Studie war es, die Wertigkeit der Serummarker S-100β und NSE zur

POCD-Diagnostik zu untersuchen. Es wurden zwei Altersgruppen mit je 60 Patienten

jünger und älter als 65 Jahre auf einen möglichen Zusammenhang zwischen dem

Auftreten eines POCD und erhöhten Konzentrationen der Serummarker untersucht.

Weiterhin wurde geprüft, ob dieser Zusammenhang in den verschiedenen operativen

Fachrichtungen gleichermaßen zu verzeichnen war.

Bei den demographischen Daten und präoperativen Testergebnissen ergaben sich

zwischen den beiden Gruppen keine relevanten Unterschiede.

Bei 30 älteren (53%) und 18 jüngeren (30%) Patienten trat postoperativ eine

Verschlechterung der neuropsychologischen Testergebnisse um mehr als 10% auf

(leichtes POCD). Bei diesen Patienten waren die S-100β-Konzentrationen signifikant

höher als bei Patienten ohne POCD. Die Unterschiede zwischen Patienten mit und

ohne POCD traten nur bei Patienten nach einem allgemein- oder gefäßchirurgischen

Eingriff auf, nicht aber nach urologischen Operationen.

Es gab keine Korrelation zwischen der NSE und dem Auftreten eines POCD.

In der Literatur finden sich widersprüchliche Angaben zu einem Zusammenhang

zwischen S-100β und einem POCD. Die vorliegende Untersuchung zeigte jedoch, daß

S-100β in der POCD-Diagnostik zum Screening eingesetzt werden kann.


48

Literaturverzeichnis

1 Abdul-Khaliq, H., et al. (1996). Das Serumprotein S-100 nach Korrekturoperation angeborener Herzfehler im Kleinkindesalter. Beziehung zur Veränderung der zerebralen Perfusion und Oxygenierung. The brain and cardiac surgery (Abstract)

2 Abildstrom, H., et al. (2000). Cognitive dysfunction 1-2 years after non-cardiac surgery in the elderly. ISPOCD group. International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction. Acta Anaesthesiol Scand 44, 10: 1246-1251

3 Abraha, H.D., et al. (1997). Serum S-100 Protein, Relationship to Clinical Outcome in Acute Stroke. Ann Clin Biochem 34(5), 546-550

4 American Psychiatric Association (1996). Delir, Demenz, Amnestische und Andere Kognitive Störungen. Sass, H. Houben, I., Editors. Hogrefe Verlag für Psychologie. Göttingen, Bern, Toronto, Seattle

5 Anderson, R.E., et al. (1999). Release of S100B During Coronary Artery Bypass Grafting is Reduced by Off-Pump Surgery. Ann Thorac Surg 67, 1721-1725

6 Antonelli, Incalzi, R., et al. (1997). Neuropsychologic Effects of Carotid Endarterectomy. J Clin Exp Neuropsychol 19, 6: 785-794

7 Babikian, V., Ropper, A.H. (1987). Binswanger's disease: A review. Stroke 18, 2-12

8 Bedford, P.D. (1955). Adverse cerebral effects of anaesthesia on old people. Lancet 2, 33: 259-263

9 Biedler, A., et al. (1999). Postoperative cognition disorders in elderly patients. The results of the "International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction" ISPOCD 1) Anaesthesist 48, 12: 884-895

10 Blomquist, S., et al. (1997). The Appearance of S-100 Protein in Serum During and Immediately After Cardiopulmonary Bypass Surgery: A Possible Marker for Cerebral Injury. J of Cardiothorac Vasc Anesth 11(6), 699-703

11 Brian, J.E. (1998). Carbon Dioxide and the Cerebral Circulation. Anesthesiology 88, 1365-1386

12 Brickenkamp, R. (Test d2 - Aufmerksamkeits-Belastungs-Test. 4. Edition. Verlag für Psychologie, Dr CJ Hogrefe. Göttingen

13 Byk-Sangtec (1999). LIA-mat (c) Sangtec(r) 100 Immunoluminometric assay S-100B Gebrauchsinformation., ed. (Hrsg.), B.-S.D.G.C.K. AB Sangtec Medical. Bromma, Sweden

14 Byk-Sangtec (1999). Prolifigen NSE IRMA - Immunradiometrischer Assay zur Bestimmung der Neuron Spezifischen Enolase (Gebrauchsanweisung). ed. Byk-Sangtec, D.G.C.K.H. Byk-Sangtec Diagnostica GmbH&Co.KG. Bromma, Schweden

15 Carter, E.L., et al. (1996). Drug-Induced Delirium - Incidence, Management and Prevention. Drug Safety 15 (4), 291-301

16 Cole, M.G., et al. (1996). Effectiveness of Interventions to Prevent Delirium in Hospitalized Patients: A Systematic Review. Can Med Assoc J 155 (9), 1263-1268

17 Dodds, C., Allison, J. (1998). Postoperative cognitive deficit in the elderly surgical patient. Br J Anaesth 81, 3: 449-462

18 Dyer, C.B., et al. (1995). Postoperative Delirium. Arch Intern Med 155, 461-465


50

19 Gallinat, J., et al. (1999). Postoperative delirium: risk factors, prophylaxis and treatment. Anaesthesist 48, 8: 507-518

20 Gao, F., et al. (1999). Time Course of Neurone-Specific Enolase and S-100 Protein Release During and After Coronary Bypass Grafting. Br J of Anaesth 82(2), 266-267

21 Georgiadis, D., et al. (2000). Predictive Value of S-100 Beta and Neuron-Specific Enolase Serum Levels for Adverse Neurologic Outcome after Cardiac Surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 119, 1: 138-147

22 Godet, G., et al. (2001). S-100beta protein levels do not correlate with stroke in patients undergoing carotid endarterectomy under general anesthesia. J Cardiothorac Vasc Anesth 15, 1: 25-28

23 Goto, T., et al. (2001). agnetic resonance imaging findings and postoperative neurologic dysfunction in elderly patients undergoing coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 72, 137-142

24 Hauschild, A., et al. (1999). S100B Protein Detection in Serum is a Significant Prognostic Factor in Metastatic Melonoma. Oncology 56(4), 338-344

25 Herrmann, M., et al. (1999). Protein S-100B and Neuron Specific Enolase as Early Neurobiochemical Markers of the Severity of Traumatic Brain Injury. Restorative Neurology and Neuroscience 14, 109-114

26 Ingebrigtsen, T., et al. (1995). Increased Serum Concentration of Protein S-100 after Minor Head Injury: A Biochemical Serum Marker with Prognostic Value. J Neurol Neurosurg Psychiatry 59, 103-104

27 Johnsson, P., et al. (1995). Cerebral Complications After Cardiac Surgery Assessed by S-100 and NSE Levels in Blood. J of Cardiothoracic and vaskular Anesthesia 9 (6), 694-699

28 Johnsson, P. (1996). Markers of Cerebral Ischemia After Cardiac Surgery. J of Cardiothoracic and Vaskular Anesthesia 10 (1), 120-126

29 Johnsson, P., et al. (1996). S100 Protein - A Marker of Brain Injury. The Release in CABG Patients without Neurological Complications., The 45th annual meeting of the scandinavian association for thoratic surgery (Abstracts). Scan J of thoratic and cardiovascular surgery

30 Johnsson, P., et al. (1996). S100 Protein, an Early and Prognostic Marker for Brain Damage Following Cardiac Surgery. The 45th annual meeting of the scandinavian association for thoratic surgery (Abstracts). Scan J of thoratic and cardiovascular surgery

31 Kasper, S., Jung, B. (1995). Psychiatrisch relevante Nebenwirkungen der nichtpsychopharmakologischen Pharmakotherapie. Nervenarzt 66, 649-661

32 Leeuw, J. de (2001). The study of stability in variation. Webstaff UCLA Department of Statistics. Los Angeles

33 Linden, J. van der, et al. (1996). Factors Influencing the Release of S100B During Coronary Bypass and Cardiac Valve Surgery., in The 45th annual meeting of the scandinavian association for thoracic surgery. Scan J of thoratic and cardiovascular surgery

34 Linstedt, U., et al. (2000). Diagnostischer Wert des S-100-Proteins und der Neuronen-spezifischen Enolase als Serummarker zerebraler Störungen nach Allgemeinnarkosen. Anaesthesist 49, 887-892

LITERATURVERZEICHNIS

51

35 Linstedt, U., et al. (2002). Ein Kurzer Mentaler Test zur Erfassung eines postoperativen Delirs. AINS (Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther) 37, 4: 205-208

36 Linstedt, U., et al. (2000). Hat eine intraoperative Hypokapnie bei geriatrischen Patienten Auswirkungen auf postoperative kognitive Funktionen? Deutscher Anästhesiekongreß (Abstract)

37 Martens, P., et al. (1998). Serum S-100 and Neuron-Specific Enolase for Prediction of Regaining Consciousness after Global Cerebral Ischemia. Stroke 29(11), 2363-2366

38 Mast, R. van der (1996). Delirium: The Underlying Pathophysiological Mechanisms and the Need for Clinial Research. J of Psychosomatic Research 41 (2), 109-113

39 Matheis, G., et al. (1996). Heparin-Coated Cardiopulmonary Bypass is Associated with Reduced Pulmonary and Cerebral Injury. Pathophysiology & techniques of cardiopulmonary bypass (Abstract)

40 McKeating, E.G., et al. (1998). Realtionship of Neuron Specific Enolase and Protein S-100 Concentrations in Systemic and Jugular Venous Serum to Injury Severity and Outcome after Traumatic Brain Injury. Acta Neurochir 71, 117-119

41 Meador, K.J. (1998). Cognitive Side Effects of Medications. Neurologic Clinics of North America 16 (1), 141-155

42 Miller, P.S., et al. (1988). Association of low serum anticholinergic levels and cognitive impairment in elderly presurgical patients. Am J Psychiatry 145, 3: 342-345

43 Moller, J.T., et al. (1998). Long-Term Postoperative Cognitive Dysfunktion in the Elderly: ISPOCD1 Study. Lancet 351, 21: 857-861

44 Mussack, T., et al. (2000). The Role of S-100B, PMN and IL-8 in Cardiopulmonary Rescuscitation Due to Cardiac Arrest. Resuscitation 2000. ERC

45 Nyberg, L., et al. (1996). S-100 Protein to Detect Cerebral Impairment After Cardiac Surgery - Measuring Serum Levels Using a New Immunoluminometric Assay (LIA). in The Brain and Cardiac Surgery (Abstract)

46 Nyberg, L., et al. SANGTEC 100 LIA in a New Sensitive Monoclonal Assay for Measuring Protein S100 in Patients with Malignant Melanoma.

47 O'Keefe, S.T., Chonchubhair, A.N. (1994). Postoperative Delirium in the Elderly. British Journal of Anaesthesia 73, 673-687

48 Oswald, W.D. Roth E. (1997). Der Zahlen-Verbindungs-Test. Verlag für Psychologie Dr. CJ Hogrefe. Göttingen

49 Parikh, S.S., Chung, F. (1995). Postoperative delirium in the elderly. Anesth Analg 50, 1223-1232

50 Radanov, B.P. (1997). Differentialdiagnose und Therapie des Deliriums. Therapeutische Umschau 54 (7), 372-375

51 Rasmussen, L.S., et al. (1999). Benzodiazepines and postoperative cognitive dysfunction in the elderly. ISPOCD Group. International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction. Br J Anaesth 83, 4: 585-589


52

52 Rasmussen, L.S., et al. (1999). Do Blood Levels of Neuron-Specific Enolase and S-100 Protein Reflect Cognitive Dysfunction after Coronary Bypass? Acta Anaesthesiol Scand 43, 495-500

53 Rasmussen, L.S., et al. (2000). Do Blood Concentrations of Neuron Specific Enolase and S-100B Protein Reflect Cognitive Dysfunction after Abdominal Surgery? Br J Anaesth 84, 2: 242-244

54 Rasmussen, L.S., et al. (2000). Subtle Brain Damage Can Not be Detected by Measuring Neuron-Specific Enolase and S-100Beta Protein after Carotid Enderterectomy. J Cardiothorac Vasc Anesth 14, 2: 166-170

55 Rasmussen, L.S., et al. (2001). The assessment of postoperative cognitive function. Acta Anaesthesiol Scand 45, 3: 275-289

56 Razumovsky, A., et al. (1996). The Dynamics of S-100 Protein and Neuron-Specific Enolase (NSE) during Thoracoabdominal Aortic Aneurysm (TAA) Surgery and Reperfusion, in The brain and cardiac surgery

57 Rosén, H., et al. (1998). Increased Serum Levels of the S-100 Protein are Associated with Hypoxic Brain Damage After Cardiac Arrest. Stroke 29, 473-477

58 Rosengren, L., et al. (1996). Levels of the Brain Specific Protein S-100 in Serum are Increased after Cardiac Arrest., The 45th annual meeting of the scandinavian association for thoratic surgery (Abstract)

59 Sabri, O., et al. (1998). Correlation of neuropsychological, morphological and functional (regional cerebral blood flow and glucose utilisation) findings in cerebral microangiopathy. J Nucl Med 39, 147-153

60 Sandström, E., et al. (1996). S-100 and Memory Function After Cardiac Surgery., in The 45th annual meeting of the scandinavian association for thoratic surgery. Scan J of thoracic and cardiovascular surgery (Abstract)

61 Schäfer, B.W., Heizmann, C.W. (1996). The S100 Family of EF-Hand Calcium-Binding Proteins: Functions and Pathology. Trends Biochem Sci 21, 4: 134-140

62 Schmidt, C., et al. (1996). Cerebral Ischemia Markers in Extracorporal Circulation (CIMECC). in Pathophysiology & techniques of cardiopulmonary bypass (Abstract)

63 Schmidt, R., et al. (1993). Brain magnetic resonance imaging in coronary artery bypass grafts: a pre- and postoperative assessment. Neurology 43, 775-778

64 Sheng, J.G., et al. (1996). Human Brain S100 Beta and S100 Beta mRNA Expression Increase with Age: Pathogenic Implications for Alzheimer's Disease. Neurobiol Aging 17(3), 359-363

65 Simpson, K.H., et al. (1987). Comparison of the effects of atropine and glycopyrrolate on cognitive function following general anaesthesia. Br J Anaesth 59, 966-969

66 Spreen, O. Strauss E. (1998). A Compendium of Neuropsychological Tests. Oxford University Press. Oxford

67 Tofani, A., et al. (1997). S-100 and NSE as Serum Markers in Melanoma. Acta Oncol 36(7), 761-764

68 Walzer, T.A., Herrman, M. (1998). Neuropsychologische und psychopatholo-gischeVeränderungen nach kardiochirurgischen Eingriffen. Fort. Neurol. Psychiat. 66, 68-83


53

69 Wechsler, D. (1981). Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-R). Hogrefe. Göttingen

70 Weiss, A.-P.C., Dorfman, H.D. (1986). S-100 Protein in Human Cartilage Lesions. J Bone and Joint Surg 68A, 4: 521-526

71 Westaby, S., et al. (1996). Serum S100 Protein: A Potential Marker for Cerebral Events During Cardiopulmonary Bypass. Ann Thorac Surg 61, 88-92

72 Westaby, S., et al. (2000). Is There a Relationship Between Serum S-100 Beta Protein and Neuropsychologic Dysfunction After Cardiopulmonary Bypass? J Thorac Cardiovasc Surg 119, 1: 132-137

73 Wetterling, T. (1994). Delir - Stand der Forschung. Fortschr. Neurol. Psychiat 62, 280-289

74 WHO Internationale Klassifikation Psychischer Störungen, ICD-10 (1995). Huber et. al. Bern, Göttingen, Toronto

75 Wimmer-Greinecker, G., et al. (1998). Neuropsychological Changes After Cardiopulmonary Bypass for Coronary Artery Bypass Grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 46, 4: 207-212

76 Wong, C., et al. (1998). Serum S-100 Protein in Stroke and Cardiac Surgery. Stroke 29(11), 2446-2447

77 Wunderlich, M.T., et al. (1999). Early Neurobehavioral Outcome After Stroke is Related to Release of Neurobiochemical Markers of Brain Damage. Stroke 30, 1190-1195


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Danksagung

Herrn Prof. em. Dr. med. J. Wawersik danke ich für die Möglichkeit zur Durchführung der Studie an der Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin des Universitäts-klinikums Schleswig-Holstein, Campus Kiel.

Für die Überlassung des Themas und für die wertvollen Hinweise bei der Vorbereitung und Realisierung der Studie, bei der inhaltlichen und äußeren Gestaltung sowie für die sehr gute Betreuung dieser Dissertation möchte ich ganz besonders meinem Doktorvater Herrn PD Dr. med. Ulf Linstedt danken. Ebenfalls gebührt Frau Dr. med. Angelika Berkau aus der Klinik für Anästhesiologie Dank für die Unterstützung bei der Durchführung der psychometrischen Tests. Für die Hilfe und Anleitung im Zusammenhang mit den psychometrischen Tests danke ich Herrn PD Dr. phil. Peter Kropp vom Institut für Medizinische Psychologie.

Ebenfalls bedanken möchte ich mich bei den Direktoren der operativen Kliniken des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Prof. Kremer (Klinik für Allgemeinchirurgie), PD Dr. Egbers (Klinik für Unfallchirurgie), Prof. Cremer (Klinik für Gefäßchirurgie) und Prof. Stöckel (Klinik für Urologie), die es mir ermöglichten, den praktischen Teil dieser Untersuchung an ihren Klinken durchzuführen. Außerdem gilt mein Dank den Ärztinnen und Ärzten der Kliniken sowie der Klinik für Anästhesiologie für ihre Unterstützung bei der Durchführung und der zusätzlichen Dokumentation der Narkose.

Nicht vergessen möchte ich an dieser Stelle die Krankenschwestern und Pfleger der Stationen, des Aufwachraumes und des OP, denen ich danken möchte für ihre Unterstützung, ihre Geduld und Rücksichtnahme, wenn ich im Rahmen der Untersuchungen ihren Arbeitsablauf störte.

Dank gebührt außerdem den Mitarbeiterinnen des Zentrallabors der Chirurgie und des Labors der Klinik für Nuklearmedizin für ihre freundliche Unterstützung bei der Aufbereitung der Blutproben und bei der Durchführung der Messungen.

Außerdem danke ich allen Patienten für ihr Einverständnis und ihr Mitwirken an dieser Studie, die ohne sie nicht hätte durchgeführt werden können.

Ganz besonderer Dank gebührt außerdem Nicole Ciesla, Anne Sophie Meincke und Marcus Winter, die mir die Arbeit mit ihrer anhaltenden Motivation sehr erleichtert haben.

Abschließend möchte ich mich bei meinen Eltern Helga und Peter Meyer ganz besonders bedanken, ohne deren Unterstützung diese Dissertation nicht möglich gewesen wäre.


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Lebenslauf

Name: Oliver Frank Peter Meyer Geburtstag: 23. September 1969 Geburtsort: Hamburg Familienstand: ledig Vater: Peter Meyer (Produktmanager) Mutter: Helga Meyer (Chefsekretärin) 1975 – 1981 Besuch der Grundschule und der Orientierungsstufe in Hasbergen,

Kreis Osnabrück 1981 – 1989 Besuch des Ratsgymnasiums Osnabrück 1989 Abitur

1989 – 1990 Wehrdienst beim Fallschirmjägerbataillon 272 in Wildeshausen 1991 – 1993 Ausbildung zum Bankkaufmann bei der Dresdner Bank AG in

Hamburg 1993 Ausbildung zum Rettungssanitäter

1993 – 1996 Fünf Semester Studium der Humanmedizin an der Universität Rostock 1995 Ärztliche Vorprüfung 1996 – 2001 Studium der Humanmedizin an der Christian-Albrechts-Universität zu

Kiel 1996 – 1997 Ausbildung zum Rettungsassistenten 1997 Erster Abschnitt der ärztlichen Prüfung 1999 – 2000 Klinischer Teil der Doktorarbeit an der Klinik für Anästhesiologie und

Operative Intensivmedizin der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel 2000 Zweiter Abschnitt der ärztlichen Prüfung 2000 / 2001 Praktisches Jahr im Krankenhaus Itzehoe mit jeweils einem halben

Tertial in der Schweiz (Chirurgie) und in England (Anästhesie). 2001 Dritter Abschnitt der ärztlichen Prüfung

2001 – 2002 Arzt im Praktikum in der Klinik für Anaesthesiologie, Intensiv- und Schmerztherapie in den Berufsgenossenschaftlichen Kliniken und Universitätsklinik Bergmannsheil, Bochum (Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. M. Zenz)

seit 2003 Assistenzarzt in der Universitätsklinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin der Martin-Luther-Universität, Halle-Wittenberg (Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. J. Radke)

D W S S-100β NSE P A - · Auf zentralwirksame Anticholinergika wie Atropin wie auch auf...

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