La necrosis 

La necrosis (del griego: νεκρóς. Pronunciación: /nekrós/. Significado: 'cadáver') es

la muertepatológica de un conjunto de células o de cualquier tejido del organismo, provocada

por un agente nocivo que causa una lesión tan grave que no se puede reparar o curar. Por

ejemplo, el aporte insuficiente de sangre al tejido o isquemia, un traumatismo, la exposición a

la radiación ionizante, la acción de sustancias químicas o tóxicos, una infección, o el desarrollo

de una enfermedad autoinmune o de otro tipo. Una vez que se ha producido y desarrollado, la

necrosis es irreversible. Es una de las dos expresiones morfológicas reconocidas de muerte

celular dentro de un tejido vivo.

Nomenclatura

El concepto de necrosis se refiere esencialmente a células, la destrucción de la sustancia intercelular en la necrosis es un hecho secundario e inconstante y que se observa bajo ciertas condiciones. En todo caso, no es uniforme la terminología usada para designar la destrucción del material intercelular que puede acompañar a una necrosis. Algunos autores hablan por ejemplo de "necrosis de fibras colágenas", uso que aquí no se comparte.

El término de necrosis comprende la muerte celular y el proceso que le sigue, es decir, la necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis (figura 2.19). Los autores angloamericanos lo usan de manera algo diferente: el momento en que ocurre daño celular irreversible lo llaman "punto sin retorno" ("point of no return"), a la muerte celular que se produce en ese momento, la llaman simplemente "muerte celular", y denominan "necrosis" el proceso que sigue a la muerte celular refiriéndose en particular a la necrofanerosis.

Figura 2.19.

Esquema de las fases de la necrosis.

Genesis Causal

Los factores que pueden producir necrosis son de naturaleza tan variada como los indicados en la etiología general. Dos son sin embargo los que se han usado más frecuentemente para comprender la patogenia de la necrosis: la hipoxia por isquemia y ciertos factores tóxicos como las radiaciones ionizantes.

Patogenia

a. Necrosis por hipoxia

En este modelo la alteración primaria en la célula se produce en las mitocondrias, en las que se frena la oxidación fosforilativa y disminuye así la producción de ATP. El descenso de ATP tiene fundamentalmente dos consecuencias: puesta en marcha de la glicolisis (anaeróbica) y detención de los procesos activos que requieren

ATP. La glicolisis lleva a un rápido consumo del glicógeno, acumulación del ácido láctico y descenso del pH, al que se atribuye la condensación de la cromatina nuclear. Los procesos activos que se detienen son tres: bomba de sodio, agregación de los polirribosomas junto a la membrana del retículo endoplasmático y captación de calcio en las mitocondrias. Así, se producen entrada de agua y sodio a la célula y dispersión de los polirribosomas. La célula y las mitocondrias aparecen hinchadas; los gránulos mitocondriales desaparecen; el retículo endoplasmático se halla dilatado; los polirribosomas dispersos. Estas alteraciones son reversibles y se desarrollan en los primeros 15 minutos de hipoxia. Alrededor de los 20 minutos se producen cristolisis y aparecen floculaciones de la matriz de las mitocondrias, que indican aparentemente lesión irreversible de la célula. Estas floculaciones parecen corresponder a proteínas desnaturalizadas. No está aclarado exactamente por qué se produce esta alteración.

Normalmente la concentración de iones de calcio en el líquido extracelular es muy superior a la concentración de ese elemento en el citosol: los valores respectivos son del orden de 10-3 y 10-7M. En condiciones normales, las mitocondrias captan iones de calcio cuando tiende a subir la concentración en el citosol. La concentración dentro de las mitocondrias es del orden de 10-5M. Cuando el descenso de ATP es acentuado, se produce salida de iones de calcio de las mitocondrias al citosol, lo que activa las fosfolipasas y proteasas, que actúan entonces sobre la membrana celular, el citoesqueleto y la membrana de los organelos, y producen rupturas de membranas y filamentos. Las rupturas de la membrana celular indican también daño celular irreversible y permiten gran aflujo de iones de calcio al citosol, la lesión de la membrana mitocondrial hace que el flujo de iones de calcio inunde también las mitocondrias: así se produce la mineralización mitocondrial. La lesión de la membrana lisosomal

permite la salida de las enzimas lisosomales, con lo que se produce la autodigestión (autólisis).

 

b. Necrosis por radiación

En este modelo la noxa corresponde a radicales libres producidos por la radiación ionizante. La lesión primaria se produce en la membrana celular. Las alteraciones que siguen son similares a las de las últimas fases de la necrosis por hipoxia, fases en que la entrada de iones de calcio al citosol, la activación de las enzimas y las lesiones de las membranas celulares desempeñan el papel principal. Las lesiones mitocondriales se producen tardíamente en comparación con la necrosis por hipoxia. Entre otras noxas que actúan de manera similar a las radiaciones ionizantes, está el tetracloruro de carbono.

 

c. Necrosis de reperfusión

En este modelo estudiado en la isquemia experimental del miocardio y de particular importancia en la patología humana, a diferencia de la necrosis por hipoxia, la necrosis se produce no durante isquemia, sino cuando se la interrumpe reperfundiendo sangre. Se trata de una isquemia prolongada, pero transitoria, de unos 20 minutos, es decir, que alcanza a producir floculaciones de la matriz mitocondrial. Al reperfundir el tejido en este estado, el fenómeno se manifiesta característicamente por bandas de contracción que comprenden varios sarcómeros y que se alternan con bandas de rarefacción, en las que las miofibrillas aparecen rotas y las mitocondrias desplazadas en acúmulos (figura 2.20). En las bandas de contracción, en cambio, el material filamentoso aparece disgregado y aglutinado. Se cree que al final del período de isquemia se producen alteraciones celulares tales que hacen reaccionar anormalmente a la célula frente a la reperfusión con la producción de altas cantidades de radicales libres, que, en comparación con la necrosis hipóxica por isquemia mantenida, alteran precozmente la membrana celular y el citoesqueleto con rápida mineralización de las mitocondrias. En este modelo se superponen así los mecanismos de los dos modelos antes descritos.

Figura 2.20.Necrosis de reperfusión de fibras miocárdicas. Partes de dos fibras separadas por un disco intercalar; a la derecha, fibra normal; a la izquierda, fibra con bandas de contracción, entre éstas rarefacción de filamentos, mitocondrias

mineralizadas y desplazadas en acúmulos.

Formas de Necrosis

Clásicamente se distinguen dos formas principales: la necrosis de coagulación y la necrosis de colicuación. Los signos que permiten distinguir estas formas son esencialmente macroscópicos y se observan, por lo tanto, cuando la necrosis alcanza dimensiones adecuadas, como los infartos. 

a. Necrosis de coagulación

La zona necrótica, cuando ya hay necrofanerosis, aparece tumefacta, amarillenta; en los infartos, carece de la estructura normal. Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a un infarto, puede haber destrucción de la trama fibrilar, como sucede en las necrosis masivas del hígado.

Al microscopio, las células comprometidas presentan los signos típicos de la necrofanerosis (figura 2.21). En general, se reconoce la estructura del órgano por las siluetas de las células y fibras. Se habla de una necrosis estructurada.

Figura 2.21.Aspecto microscópico de la necrosis de coagulación en miocardio. A la derecha, fibras con signos de necrofanerosis: picnosis nuclear, hipereosinofilia del citoplasma, pérdida de la estiración normal.

El proceso necrolítico se desarrolla lentamente; si la necrosis es extensa, se produce un proceso reparativo que deja una cicatriz. Si es pequeña y afecta sólo el parénquima, se colapsa la trama fribilar.

La necrosis de coagulación tiene dos variantes: la necrosis de caseificación y la necrosis cérea o de Zenker.

Necrosis de caseificación. Ella presenta una superficie de corte homogénea, blanquecino amarillenta, con un aspecto similar al queso (mantecoso). Ocurre con mayor frecuencia en la

tuberculosis, en la forma exudativo-caseosa, en la que primero se produce un exudado, que se caseifica junto con el tejido inflamado (figura 2.22).

Figura 2.22.Necrosis de caseificación en pulmón.A la izquierda alvéolo con exudado antes de la caseificación. Esta afecta tanto al exudado como las paredes alveolares (indicado por lineas). A la derecha, zona caseificada.

En la necrosis de caseificación constantemente se necrosan las células y se destruye la trama fribilar; las más resistentes a esta destrucción son las fibras elásticas. Al microscopio el tejido comprometido aparece como una masa eosinófila en la que, en general, las siluetas de las estructuras son confusas; se habla por eso de una "necrosis no estructurada". Los caracteres particulares de la necrosis de caseificación se deben a ciertas substancias grasas, que en el bacilo tuberculoso corresponden a lipopolisacáridos. La caseificación puede producirse también en otras inflamaciones, como en la sífilis y en el carcinoma de células renales, llamado también hipernefroma, que contiene substancias grasas.

Necrosis cérea. Zenker describió esta lesión en los músculos abdominales en la fiebre tifoidea, en la que se presenta especialmente en las porciones inferiores de los músculos rectos. El aspecto macroscópico es similar al de la cera: focos amarillo-verdosos, opacos, homogéneos. La lesión puede verse en la musculatura esquelética en otras enfermedades infecciosas. Al microscopio el sarcoplasma muestra una fuerte hipereosinofilia (figura 2.23). Por extensión se ha descrito una necrosis cérea en el miocardio, donde las fibras comprometidas presentan un aspecto microscópico similar. En ocasiones las masas hipereosinófilas del sarcoplasma no se acompañan de alteraciones del núcleo; en estos casos no se trata de una necrosis; se habla entonces de coagulación del sarcoplasma o degeneración cérea o de Zenker.

Figura 2.23.Necrosis y degeneración cérea de fibras musculares esqueléticas. Arriba, una fibra normal; debajo de ella, una con necrosis cérea; abajo, dos fibras con degeneración cérea (sin alteraciones nucleares)

b. Necrosis de colicuación

La necrosis de colicuación se presenta casi exclusivamente en el sistema nervioso central, con mayor frecuencia en infartos cerebrales, en que es más manifiesta en la substancia blanca; puede ocurrir también en el páncreas como componente de pancreatitis necróticas. Está condicionada en particular por características del tejido comprometido. No se trata de una forma esencialmente diferente de la necrosis de coagulación, se trata, en particular, de una necrosis con rápida e intensa necrolisis producida por una intensa actividad enzimática. Ello se manifiesta macroscópicamente en la transformación de la zona comprometida en una cavidad, en cuyos bordes se aprecia al microscopio una intensa actividad macrofágica. En el cerebro las zonas de cavitación comienzan a producirse en la tercera semana de evolución de un infarto; los macrófagos, que corresponden a la microglía, aparecen a los cuatro días de evolución. Ellos contienen material graso producto de la desintegración de la mielina, en forma de gotitas y gránulos, por lo que esos macrófagos reciben el nombre de "corpúsculos gránulo-adiposos"; suelen contener además, hemosiderina, producto de la degradación de la hemoglobina fagocitada (figura 2.24).

Figura 2.24.Corpúsculo gránulo-adiposo en encefalomalacia: microglía con gotitas de material graso y partículas de hemosiderina en el citoplasma.

Los caracteres particulares de la necrosis de colicuación en el tejido nervioso, especialmente de la substancia blanca, se explican por su pobre contenido en

proteínas y su alto contenido en substancias grasas. Se sabe que en la necrosis de coagulación el pH, después de descender bajo lo normal, sube y se mantiene sobre siete durante la necrofanerosis; debido a esta alcalinidad la actividad enzimática es baja, y el material necrótico, de alto contenido proteico, es lisado lentamente. En la necrosis de colicuación el pH se mantiene ácido, lo que favorece la actividad enzimática. El medio ácido se explica por la liberación de ácidos grasos producidos en la desintegración de la mielina. En el páncreas, la necrosis de colicuación se explica por el alto contenido en enzimas proteolíticas de éste órgano.

El páncreas también tiene un alto contenido en lipasas, que, al necrosarse las células, se liberan y actúan sobre el tejido adiposo vecino: se produce una adiponecrosis (mal llamada "necrosis grasa"). En la adiponecrosis se lisan los triglicéridos y se liberan grandes cantidades de ácidos grasos; se producen así jabones de calcio lo que da un aspecto finamente granular basófilo a los focos necróticos.

En algunos procesos séptico-toxémicos, en algunos casos de hipoxia y en algunas inflamaciones, se producen en el miocardio focos microscópicos de miolisis del parénquima con conservación de la membrana basal de las fibras comprometidas (figura 2.25). El intersticio tampoco se compromete. La lesión no se da a nivel macroscópico. Se trata también de una necrosis con rápida necrolisis; los mecanismos patogenéticos no se conocen.

Figura 2.25.Miólisis en miocardiocitos. Las fibrs comprometidas, en su mayor parte con citoplasma de aspecto vacío, con escaso material granular y filamentoso.

 

http://escuela.med.puc.cl/publ/patologiageneral/patol_031.html

http://es.wikipedia.org/wiki/Necrosis

OsteonecrosisLa osteonecrosis, significa literalmente “hueso muerto” (osteo = hueso, necrosis = muerto). La osteonecrosis es el resultado de la falta de circulación sanguínea a partes específicas de los huesos. Esto conlleva a la muerte de las células del hueso y la médula ósea. Eventualmente la sección de hueso muerto se debilita y colapsa con el trabajo corporal.

Origen

Traumas como fracturas o dislocaciones de ciertos huesos pueden producir osteonecrosis si las arterias que suplen sangre a estas áreas resultan dañadas. Vasos sanguíneos taponados, por cualquier causa, repercutirán en osteonecrosis. Esto puede deberse a partículas de grasa, eritrocitos anormales o expansión de burbujas de nitrógeno (buzos de aguas profundas o aire comprimido que no se descompresiona adecuadamente). Tomar medicamentos glucocorticoides también reduce el flujo sanguíneo hacia el hueso al aumentar la médula grasa y la formación de lípidos.

Incidencia

Las personas entre los 30 y los 50 años son más susceptibles a desarrollar osteonecrosis de la cadera, siendo los varones quienes presentan esta condición ligeramente más a menudo que las mujeres. La osteonecrosis de la rodilla ocurre más frecuentemente entre mujeres de 50 a 60 años o mucho antes en personas que también tienen osteonecrosis de la cadera y hombro.

Factores de riesgo

Las siguientes personas son las que tienen mayor riesgo de desarrollar osteonecrosis:

Aquéllas con ciertas fracturas de la cadera; Alcohólicos;

Aquéllas que consumen dosis grandes de esteroides;

Personas con anemia drepanocítica (de células falciformes), lupus o pancreatitis.

Prevención

Lo aconsejable es reducir la ingestión de bebidas alcohólicas y utilizar esteroides solo bajo prescripción médica.

Síntomas

En las etapas tempranas, generalmente no hay síntomas. Sin embargo, al progresar la condición el dolor se convierte en el síntoma primario. Otros síntomas son, movilidad limitada, rigidez articular y espasmos musculares. Los síntomas normalmente empiezan lentamente. Si no se trata, es muy posible que sobrevenga daño progresivo del hueso.En las primeras etapas de la osteonecrosis, el dolor es usualmente leve. El dolor se acrecienta después de actividades en que se soporte el peso del cuerpo como estar de pie o caminar. En las etapas posteriores, el dolor puede aparecer incluso cuando esté descansando, y a veces puede despertarle.En las etapas tempranas, no se ve afectada la movilidad de las articulaciones. No obstante, el dolor puede dificultar el movimiento de la articulación afectada. Eventualmente, si el hueso colapsa, el cartílago se dañará, resultando en artritis y limitando progresivamente la movilidad de la articulación.

Diagnóstico

El diagnóstico precoz de la osteonecrosis es importante para poder evitar que el hueso colapse. La información obtenida por medio de su historial clínico, junto con los resultados de un reconocimiento físico exhaustivo, pueden ayudar a identificar esta condición. En esta primera etapa el diagnóstico es preferentemente a través de imagen por resonancia magnética. Este método es capaz de detectar osteonecrosis antes de que haya daño significativo al hueso y antes de que se manifiesten cambios visibles en radiografías.Si el diagnóstico no se hace lo suficientemente pronto y la condición se deja progresar, inevitablemente habrá daño al hueso y a la articulación concomitante.

Tratamiento

Para ayudar a aliviar el dolor asociado con esta condición sin mejorarla se utilizan analgésicos, como la aspirina y el acetaminofen, la aplicación local de calor, baños calientes, y mantas eléctricas. En las etapas iniciales, debe evitar la carga sobre el área afectada. Si sus caderas o rodillas están implicadas, limite el tiempo que pasa de pie o camina. Si los hombros están implicados, limite la cantidad de carga que puede llevar. Al sentarse, levante las piernas.Es recomendable el uso de muletas o un bastón para ayudarle a disminuir el peso sobre la articulación o articulaciones afectadas. Los ejercicios que no involucran cargar peso, como los acuáticos, también son útiles para mantener y aumentar la fortaleza de los músculos circundantes. Aunque ninguna de estas medidas revertirá o alterará el curso de la osteonecrosis, le ayudarán a hacer su vida más cómoda y retrasarán la necesidad de cirugía de reemplazo de la articulación. La meta final es prevenir que el hueso afectado colapse. Ello es porque si esto sucede, la articulación se ve afectada y a menudo se necesita de cirugía de reemplazo de la articulación. En la etapa más temprana de la enfermedad, puede ser de utilidad un tratamiento quirúrgico llamado descompresión. Este procedimiento consiste en perforar un agujero en el hueso afectado, aliviando la presión y permitiendo que fluya la sangre. Se crea un nuevo abastecimiento de sangre dentro del canal de tejido fibroso que crece dentro de la perforación. A veces se usan implantes óseos en estos sitios para intentar soportar al hueso,

en lo que se establece el nuevo abastecimiento de sangre. Aunque estos tratamientos quirúrgicos pueden aumentar las probabilidades de curación, no se consideran 100% efectivos.

http://www.medicinaoral.com/libros/bisfosfonatos/capitulo.pdf

Osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos: revisión sistemática

Osteonecrosis of the jaws associated to biphosphonates: systematical review

 

 

Escobar López EA*, López López J**, Marques Soares MS***, Chimenos Küstner E**

* Diploma de Postgrado de Medicina Bucal, Facultad de Odontología, Universidad de Barcelona. 

** Profesor Titular de Medicina Bucal, Facultad de Odontología, Universidad de Barcelona. 

*** Profesora Titular de Medicina Bucal, Universidad Federal de Paraíba (Brasil).

Dirección para correspondencia

 

 

RESUMEN

En los últimos años se ha descrito una nueva complicación en la terapia con bifosfonatos: la osteonecrosis de los maxilares. Esta complicación no había sido detectada en los ensayos clínicos previos. En esta revisión sistemática de 340 casos, los pacientes afectados presentan como diagnóstico primario principalmente: mieloma múltiple (51,2%), cáncer de mama (31,4%), cáncer de próstata (7,1%) y osteoporosis (4,1%). La mandíbula resulta más afectada que el maxilar, con el 59,1%. La relación entre género femenino y masculino es de 2:2,6. El pamidronato es el bifosfonato más asociado a los casos de osteonecrosis (35,3%). Los factores de riesgos desencadenantes incluyen: exposición a bifosfonatos, infecciones orales, traumas, procedimientos quirúrgicos orales previos y terapias contra el cáncer (quimioterapia, corticoides y otros agentes citostáticos). La alteración en el equilibrio óseo, factores antiangiogénicos, inhibición en el ciclo celular de los queratinocitos y mecanismos osteolíticos generados en la infección podrían explicar la etiopatogenia en el desarrollo de esta complicación.

Palabras clave: Osteonecrosis, bifosfonatos, maxilares, pamidronato, ácido zoledrónico.

SUMMARY

In the last years a new complication has been described in the therapy with biphosphonates: biphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. This complication had not been detected in previous clinical tests. In this systematic review of 340 cases, the patients had as primary diagnosis principally: multiple myeloma (51.2%), breast cancer (31.4%), prostate cancer (7.1%) and osteoporosis (4.1%). The mandible is more affected than the maxilla, with 59.1%. The relationship between femenine and masculine gender was 2:2.6. The pamidronate was the biphosphonate more associated to the cases of osteonecrosis (35.3%). The risk factors associated include: use of biphosphonates, presence of oral infections, trauma, oral surgical procedures and therapies against cancer (chemoterapy, corticosteroids and other cytostatics agents). Effects on bone turnover, antiangiogenic property of biphosphonates, inhibitory effect of biphosphonates on the keratinocyte cell cycle and osteolysis mechanisms induced in the bacterial infection could explain the etiological mechanisms in the development of this complication.

Key words: Osteonecrosis, bisphosphonates, jaws, pamidronate, zoledronate.

 

Introducción

Anteriormente al año 2003 se habían descrito en la literatura osteonecrosis de los maxilares como complicación terapéutica en pacientes en tratamiento por neoplasias y tumores malignos asociadas a la quimioterapia1,2 y radioterapia3,4. A partir del año 2003 se comenzaron a publicar en la literatura casos y series de pacientes afectados principalmente con mieloma múltiple y cáncer de mama, que presentaban osteonecrosis de los maxilares y que tenían como patrón común en la terapia farmacológica el uso de bifosfonatos intravenosos: pamidronato 90 mg (Aredia®) y ácido zoledrónico 4 mg (Zometa®).

Las primeras series de esta complicación fueron publicadas ese mismo año: Marx5 (36 casos), Wang et al. 6 (3 casos) y Migliorati7 (5 casos). A pesar de que ya se conocían reacciones adversas al uso de bifosfonatos8, la osteonecrosis de los maxilares no había sido detectada en los ensayos clínicos previos a la comercialización de estos fármacos.

Los bifosfonatos son análogos sintéticos de los pirofosfatos inorgánicos y tienen una alta afinidad por el calcio. Son potentes inhibidores de la reabsorción osteoclástica. Difieren de los pirofosfatos endógenos por presentar una cadena central P-O-P, resultante de la sustitución de un átomo de carbono (P-C-P) por oxígeno y variando las cadenas laterales R1 y R2. La unión a los cristales de hidroxiapatita es realizada en R1. La cadena R2 y su estructura tridimensional determinan los efectos a nivel celular de los bifosfonatos y su eficacia relativa como inhibidores de la reabsorción ósea, otorgándole un perfil de actividad característico para cada bifosfonato9. Entre las propiedades biológicas y los mecanismos de acción de los bifosfonatos se encuentran los siguientes: 1) inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica10; 2) inducción de los osteoblastos a secretar un inhibidor de la secreción ósea mediada

por osteoclastos11; 3) inducción de apoptosis en los osteoclastos12; 4) inhibición de la apoptosis de osteocitos y células de la línea osteoblástica13, y 5) efecto antiangiogénico que reduce el EGF(factor de crecimiento endotelial)14. Además, los bifosfonatos presentan propiedades antitumorales: inhibición de la proliferación e invasión de las células tumorales15; inhibición de la adhesión de las células tumorales al tejido óseo16; inducción de apoptosis en varias líneas celulares malignas17 e inhibición de la actividad proteolítica de las metaloproteinasas de la matriz18.

Se emplean en el tratamiento de lesiones osteolíticas en el mieloma múltiple, en metástasis óseas predominantemente líticas (especialmente en el cáncer de mama y de próstata) y en la hipercalcemia maligna inducida por tumores. Se utilizan también en el tratamiento de osteoporosis: en post menopausia, en hombres y en las inducidas por glucocorticoides. Tienen asimismo indicación terapéutica en la enfermedad de Paget, osteogénesis imperfecta y otras enfermedades metabólicas óseas9.

Clínicamente19,20 las lesiones a nivel intraoral se presentan como áreas únicas o múltiples de exposición de hueso necrótico al medio bucal. Otros signos y síntomas incluyen: dolor, movilidad dentaria, tumefacción, supuración purulenta, parestesia en el territorio del nervio dentario inferior. A nivel extraoral se puede observar la presencia de fístulas y aumento de volumen de los tejidos blandos de la región cervicofacial.

En este artículo se presentan los resultados de una revisión sistematizada sobre osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos, considerándose edad, género, diagnóstico primario, tipo de bifosfonato, localización anatómica y procedimientos odontológicos previos.

 

Material y método

Se realizó una revisión bibliográfica en MEDLINE y PubMed, de septiembre 2003 a mayo 2006, que incluyeran los siguientes términos en lengua inglesa: osteonecrosis, avascular necrosis, bis o biphosphonates, y se cruzaron estos términos con los siguientes: jaw, cancer, myeloma. Se incluyeron 62 publicaciones en idioma inglés y una en idioma alemán, totalizando 63 publicaciones que documentaban información de casos o series de casos relacionadas con osteonecrosis o necrosis avascular de los maxilares asociada a bifosfonatos o relacionadas a estos. La información se consignó según edad, género, diagnóstico primario, tipo de bifosfonato, localización anatómica y procedimientos odontológicos previos.

 

Resultados

Se recogen 340 casos de osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos (ONB). Se contabilizaron 63 publicaciones (Tabla 1) desde septiembre 2003 hasta mayo 2006. El rango de edad fue de 36 a 92 años y el promedio de edad de 65,5 años. El pico de edad se localizó entre la séptima y la octava década (Tabla 2). El género más afectado fue el femenino (47,9%) (Tabla 3), en una relación de 2:2,6 con respecto al masculino. El mieloma múltiple fue el diagnóstico primario más frecuente con el 51,2% (Tabla 4). El pamidronato fue el bifosfonato más utilizado (35,3%) (Tabla 5). La mandíbula resultó el hueso más comprometido (Tabla 6). El ácido zoledrónico se utilizó principalmente en la terapia del cáncer de mama, en

tanto que el pamidronato lo fue en el mieloma múltiple (Tabla 7). Se presentaron un 62,9% de exodoncias previas a la osteonecrosis (Tabla 8) y de éstas el 63,6% se localizaron en la mandíbula.

 

Discusión

Prevalencia de la osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos

Se han publicado numerosos casos y series al respecto, desde el año 2003 hasta la fecha; sin embargo, la incidencia de esta complicación parece ser baja. En el sur de Australia29, en el año 2003, aproximadamente 14.000 pacientes recibían prescripciones médicas para bifosfonatos de segunda y tercera generación que contenían nitrógeno; un 10% de estos en administración intravenosa, con tan solo 5 casos de osteonecrosis hasta el momento. En el estudio de Durie et al.55, en el 2005, se evaluó la incidencia de osteonecrosis asociada a los bifosfonatos en 1.203 pacientes, quienes recibían terapia para mieloma múltiple (904) y cáncer de mama (299). De los 904 pacientes con mieloma múltiple, 62 tuvieron el diagnóstico de osteonecrosis y 54 sospecha de osteonecrosis, resultando un total de 116 pacientes (12,8%). De los 299 pacientes con cáncer de mama, 13 pacientes desarrollaron osteonecrosis y 23 sospecha de osteonecrosis, resultando un total de 36 pacientes (12%). Bamias et al.42, en 252 pacientes tratados con bifosfonatos intravenosos, observaron que el 10% de 111 pacientes con mieloma múltiple y el 3% de 46 pacientes con cáncer de mama desarrollaron osteonecrosis. En otro estudio, Estilo et al.56, en 124 pacientes tratados con bifosfonatos intravenosos con mieloma múltiple y cáncer de mama, 4 y 9 pacientes respectivamente desarrollaron osteonecrosis. Tarassoff et al.57, por otro lado, señalan que desde la introducción al mercado de pamidronato y ácido zoledrónico, 2,5 millones de pacientes han recibido terapia con éstos.

Revisión de los casos

Anteriormente a la aparición de la osteonecrosis de los maxilares como complicación a la terapia con bifosfonatos, se había informado en la literatura que los bifosfonatos orales (alendronato) podrían causar úlceras en la mucosa oral52,53,54. Los primeros artículos publicados en la literatura internacional respecto a esta nueva reacción adversa son del año 2003 y corresponden a Marx5, Wang6 y Migliorati7. Marx5 informó sobre 36 casos de pacientes que tenían en común haber sido tratados con pamidronato o ácido zoledrónico, 18 de los cuales recibieron estos fármacos por indicación de hipercalcemia relacionada con mieloma múltiple, 17 por hipercalcemia relacionada por metástasis de carcinoma mamario y un paciente por osteoporosis. 22 pacientes (61%) recibieron además dexametasona, 24 pacientes (67%) recibieron quimioterapia y 4 pacientes (11%) habían recibido radioterapia. La mayoría de los pacientes presentaron exposición ósea con dolor, 29 casos (80,5%) en la mandíbula, 5 casos en el maxilar (14%) y 2 casos en ambos huesos (5,5%). En 28 casos la exodoncia previa fue el desencadenante más frecuente (77,7%); los restantes 8 casos (22,3%) desarrollaron exposición ósea de manera espontánea. Wang et al.6, en 2003, describieron 3 pacientes con cáncer de mama en tratamiento con bifosfonatos (pamidronato) y quimioterapia, con 2 casos en el maxilar y uno en

mandíbula; sin embargo, no relacionaron el uso de los bifosfonatos con la osteonecrosis, ya que no existían estudios publicados previamente que describieran esta asociación. Migliorati7 informó de 5 pacientes: 3 desarrollaron osteonecrosis de manera espontánea en relación a la línea milohioidea interna y 2 en la región molar mandibular después de exodoncias.

En esta revisión de casos de la literatura, la mandíbula fue la más afectada (59,1%). En las series que comprenden 10 o más casos, todos los autores coinciden en que la mandíbula es el hueso más afectado, con osteonecrosis en porcentajes que varían entre el 30,8% y el 83,3%5,21,25,26,32,33,35,42,43,45,46,49.

El mieloma múltiple fue el diagnóstico primario más frecuente, con el 51,2%, al igual que en las series de Ruggieroet al.21 (46,0%), Bamias et al.42 (64,7%), Zarychanski et al.49 (83,3%) y Badros et al.45 (100%), entre otros.

Si bien el cáncer de mama (31,4%) ocupó el segundo lugar en frecuencia entre los diagnósticos primarios, es el primero en frecuencia entre las series de Migliorati et al.33 (55,6%), Bagán et al.26 (50%) y Pires et al.25 (50%).

El género femenino fue el más afectado según esta revisión (47,9%); sin embargo, en algunas series de 10 o más casos el más afectado fue el masculino: Pires25 et al. (75%), Bamias et al.42 (58,8%), Melo et al.32 (63,6%), Zarychanski et al.49 (58,3%), Purcell et al.35 (53,8%) y Badros et al.45 (77,3%).

Si bien la mayoría de los casos están asociados a bifosfonatos intravenosos, como pamidronato y ácido zoledrónico o la combinación de ambos, con un 93,8%, lo que significa un alto porcentaje de riesgo en desarrollar osteonecrosis en asociación con estos fármacos, ya se ha descrito en la literatura la aparición de osteonecrosis asociada a bifosfonatos orales, como el alendronato (3,8%)21,29,33,35,46, especialmente en el tratamiento de la osteoporosis, el risendronato21 y el ibandronato30. También se ha descrito osteonecrosis asociada al clodronato39.

Ruggiero et al.21 señalan que en 7 casos de osteonecrosis relacionada con osteoporosis, de un total de 63 pacientes, no existían antecedentes de lesiones malignas ni quimioterapia. Farrugia et al.46 en su serie (5 pacientes de 23 en total), ninguno presentó comorbilidad con otros fármacos. En cuanto a la dosis, las indicadas en oncología son frecuentemente 12 veces mayores a las usadas en el tratamiento de la osteoporosis58.

En cuanto al tiempo de exposición a los bifosfonatos, Bamias et al.42 presentan un rango de 4 a 86 meses, con un promedio de 20 meses, siendo el mieloma múltiple la patología más expuesta, con un rango de 4,5 a 86 meses y un promedio de 28,4 meses, y la terapia pamidronato y ácido zoledrónico la de más larga duración, con un rango de 9,4-86 meses y un promedio de 40,2 meses.

Gibbs et al.27 publican un rango de 6 a 66 meses, con un promedio de 22 meses. Bagán et al.26 presentan un rango de 10 a 59 meses, con un promedio de 27,3 meses. Carter et al.29, en 2005, presentan un rango de 6 a 60 meses, con un promedio de 22,8 meses. En la serie de Melo et al.32 , la duración de la terapia promedio de bifosfonatos fue de 34 meses. Así pues podemos decir que pacientes que han estado en terapia con bifosfonatos durante más de 6 meses presentan un alto riesgo asociado de osteonecrosis21. El uso prolongado en la terapia con bifosfonatos puede provocar microlesiones acumulativas en la estructura ósea mineralizada59.

Los pacientes afectados de osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos presentan ciertas similitudes clínicas e histológicas con las asociadas a quimioterapia y radioterapia. La osteonecrosis inducida por quimioterapia es

relativamente poco frecuente y se asocia principalmente a la terapia de neoplasias hematológicas malignas, especialmente linfomas1,2. Entre los agentes quimioterapéuticos presentes en asociación a la terapia de bifosfonatos se hallan: metotrexato, ciclofosfamida, 5-fluoruracilo, melfalan, vincristina, espirubicina, vinorelbina, paclitaxel, tamoxifeno y doxetacel, entre otros25, 29, 30, 31,33.

La osteorradionecrosis, a diferencia de la osteonecrosis asociada a bifosfonatos, raramente compromete los maxilares (menos del 5% de los casos) y es más común en hombres que en mujeres3, 4. A diferencia de la osteonecrosis asociada a bifosfonatos, todos los casos contabilizados en esta revisión presentaban una predilección por los maxilares, con excepción de un caso localizado en el conducto auditivo izquierdo60.

Una explicación de la mayor propensión de los maxilares que la de otros huesos puede obedecer a que aquéllos se encuentran relacionados a través del ligamento periodontal con los dientes; esta suerte de comunicación, de la cual están separados por no más de 0,5 mm de tejido conectivo denso, hace posible que los mecanismos y vías de propagación de las infecciones de origen odontógeno y periodontal marginal sigan en muchos casos la vía ósea, de tal manera que los huesos maxilares están directamente expuestos a procesos infecciosos relacionados a los dientes (necrosis pulpar séptica y procesos periapicales, agudos o crónicos) y de sus tejidos blandos de sostén (enfermedad periodontal), siendo esta condición de "exclusividad" en relación a los otros huesos, que obviamente no poseen dientes. También factores como la delgadez de la mucosa de revestimiento de los maxilares la hace susceptible a distintos factores traumáticos (por ejemplo: prótesis desajustadas), provocando lesiones ulcerativas y estableciendo una vía de comunicación entre el medio bucal y el hueso, incrementando la posibilidad de osteonecrosis en esa zona. Otro factor anatómico que podría explicar la especial predilección por la mandíbula, sería la irrigación vascular, de tipo terminal.

Todos estos factores vienen a determinar una estructura ósea hipodinámica y biomecánicamente disminuida, en la cual la inhibición de la reabsorción y la alteración funcional en la actividad osteoblástica en la formación de tejido óseo nuevo altera el equilibrio en la dinámica aposición-reabsorción, afectando el metabolismo óseo de manera directa o indirecta. La función osteoclástica es parte fundamental de este ciclo, ya que al reabsorberse matriz ósea mineralizada se liberan citoquinas tales como proteínas morfogenéticas y factores de crecimiento similares a insulina 1 y 2 (ILG1 y ILG2)5, los cuales inducen a células totipotenciales mesenquimáticas y osteoblastos premitóticos a diferenciarse en osteoblastos y formar tejido óseo nuevo. La interrupción de este ciclo homeostático por la interrupción de la reabsorción ósea resulta en la acumulación de osteocitos no vitales y en microfracturas de la matriz ósea mineralizada61.

También hay evidencia del efecto inhibitorio de los bifosfonatos sobre el ciclo celular de los queratinocitos, lo cual podría promover alteraciones en la mucosa oral y participar como un factor etiológico agregado62. Todos estos factores unidos a los efectos antiangiogénicos de los bifosfonatos14 favorecen la osteonecrosis.

Además de las infecciones de origen dentario y periodontal marginal, los factores traumáticos y la exposición a bifosfonatos, la adición de estos a quimioterapia y el uso de esteroides (dexametasona y prednisona)21,55 en estos pacientes pueden también afectar los procesos de reparación y regeneración ósea y actuar de manera sinérgica en la inducción de esta complicación terapéutica; por lo tanto, todos ellos deben ser considerados como posibles cofactores etiológicos de osteonecrosis.

Estudios histopatológicos22,32,47 han demostrado la presencia de Actinomyces en contacto con el tejido óseo vital remanente en las osteomielitis en pacientes tratados con bifosfonatos. Hansen et al.47, en 8 muestras, citan que todas

presentaron al examen microscópico Actinomyces; asimismo observó la presencia de numerosos osteoclastos en contacto cercano al tejido óseo vital en el 62,5% de ellas. La presencia de osteoclastos en los sitios de reabsorción ósea sugiere que estas células están implicadas en los mecanismos de osteólisis. Es interesante observar que el aumento en el número de osteoclastos y la evidencia histológica de su actividad se encuentran en pacientes tratados con fármacos empleados para inhibir la función osteoclástica e inducen apoptosis en estos. En este contexto, modelos previos de interacción entre osteoblastos, citoquinas y bacterias en la inducción de los mecanismos osteolíticos podrían explicar estos sucesos63.

Exodoncias previas a la instauración de la osteonecrosis son el antecedente odontológico más importante (62,9%); las series revisadas abarcan desde un 33%33 hasta un 86%21; este valor indica que un alto porcentaje de casos podría ser desencadenado por maniobras quirúrgicas odontológicas. Sin embargo, el 36,2% de los casos aparecen de manera "espontánea". En esta revisión, de los 214 casos asociados a exodoncias previas, el 64 % se localizó en la mandíbula.

No se han establecido protocolos de tratamiento estandarizados, que dependen, hasta el momento, de cada caso individual, de su evolución y de la decisión del equipo médico-odontológico responsable. La terapia farmacológica se basa en la antibioterapia (amoxicilina-clavulánico, claritromicina o eritromicina) y aplicación tópica de geles de clorhexidina al 0,12%. Los tratamientos quirúrgicos abarcan desde: desbridamiento, secuestrectomía, maxilectomía y mandibulectomía parcial o total19,20.

En resumen y para concluir, la terapéutica actual en el tratamiento del mieloma múltiple y del cáncer de mama, que implique el uso de bifosfonatos intravenosos, pamidronato y ácido zoledrónico, conlleva el riesgo potencial de desarrollar osteonecrosis de los maxilares. También se han publicado casos asociados al uso de alendronato oral, especialmente en pacientes con osteoporosis. Los cofactores de riesgo asociados son variados: infecciones orales, traumas, quimioterapia, corticoides, etc. Es importante reconocer esta nueva complicación e informarla en la comunidad médica y odontológica para establecer pautas en relación al diagnóstico, prevención y manejo terapéutico. Asimismo, el avance y desarrollo de los conocimientos en la identificación de las múltiples interacciones existentes en la generación de esta complicación permitirán comprender los mecanismos etiopatogénicos exactos involucrados.

http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0213-12852007000200005&script=sci_arttext

INTRODUCCIÓN

Hace una década, los bifosfonatos se introdujeron

como una alternativa a las terapias de reemplazo de

hormonas para el tratamiento de osteoporosis y para

tratar tumores osteolíticos. Más recientemente, ha sido

evidente que estas drogas específicamente pamidronato y zoledronato podrían llevar a exposiciones óseas

dolorosas llamada osteonecrosis de los maxilares

(ONM), estableciendo una fuerte relación entre ellas (1).AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGÍA

Vol. 24 - Núm. 3 - 2008

220/AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGÍA

A pesar de que esta lesión puede manifestarse espontáneamente, se han descrito una serie de factores de riesgo para la aparición, como antecedentes

de radioterapia, uso de corticoides o el tratamiento

con talidomida y como factor desencadenante en la

mayoría de los casos aparece asociada a procedimientos odontológicos. El riesgo de osteonecrosis puede

aumentar con las extracciones dentales y la mala higiene bucal, de tal manera que al exponerse el hueso

a la flora, se infecta produciendo dolor, inflamación,

infección con supuración y, finalmente necrosis ósea.

Esta lesión no tiene un tratamiento eficaz por lo que

ocasiona una gran morbilidad a los pacientes. Siempre que sea posible se deberán evitar las extracciones dentales y toda cirugía oral electiva en pacientes

que hacen uso de estas drogas. Si la cirugía es esencial el paciente debe ser informado sobre los riesgos.

REVISIÓN DE LA LITERATURA

Los bifosfonatos son potentes inhibidores de los osteoclastos que por interacción con estas células producen una marcada disminución de la reabsorción

ósea. Se utilizan habitualmente en los pacientes con

cáncer avanzado, metástasis óseas e hipercalcemia

maligna, entre otras (1,2).

En estos individuos con ciertas patologías que afectan el sistema óseo y que están en tratamiento odontológico o por comenzarlo, conociendo o ignorando

su condición, el proceso de aposición y reabsorción

ósea puede estar alterado (3), por ello es importante

conocer el efecto que puede tener el uso de bifosfonatos en el componente buco-maxilofacial ya que

estos fármacos son los que se prescriben para dichas patologías.

A pesar de que estas drogas fueron sintetizadas en el

siglo XIX, el conocimiento sobre sus características

biológicas data desde la década de 1960. En el pasado, estos componentes fueron utilizados para

múltiples propósitos industriales, como agente antisedimentación y para prevenir la formación de carbonato de calcio.

En el año de 1865, el Prof. Fleisch y colaboradores

observaron que el pirofosfato llevaba cristales de fosfato para el calcio impidiendo la formación de cristales y disolución in Vitro. En colaboración con el Dr.

M. D. Francis y Dr. R.G.G Rusell, Prof. Fleisch y colaboradores mostraron que los análogos de los pirofosfatos, bifosfonatos llamados difosfonatos, interactuaban de forma similar al fosfato de calcio in Vitro,

inhibiendo tanto la mineralización como la reabsorción ósea animal (4).

En 1969 fue publicado por primera vez sobre los

bifosfonatos en el Sciencie and Nature. Veinte años

más tarde estos elementos fueron utilizados en las

drogas para disfunciones óseas (5).

Los bifosfonatos presentan en su composición quí-

mica dos átomos de fósforo unidos a un átomo de

carbono (P-C-P). Esta estructura les confiere una

resistencia a la hidrólisis enzimática y les permite

fijarse con gran avidez a la superficie de los cristales

de hidroxiapatita con una rápida y eficiente unión

del fármaco a la superficie mineral ósea. Su acción

primordial consiste en inhibir la resorción ósea

mediante la supresión de la actividad de los osteoclastos (6).

Berenson (7) (1998) observó que el uso de pamidronato mejoraba la supervivencia y disminuía las

complicaciones óseas. Este y otros estudios llevaron

a propugnar el uso de estas drogas de forma indefinida (8,9).

En el año 2003 fue relatado por primera vez la relación existente entre el bifosfonatos y la ONM (10).

Desde entonces se han reportado numerosos casos

que describen este nuevo cuadro clínico que acomete a los maxilares (1).

Marx y Stern (11) relataron que los pacientes con

mieloma múltiple que reciben pamidronate podrían

desarrollar necrosis avascular de los maxilares.

Diversas publicaciones informan sobre pacientes que

procuraron tratamiento para necrosis ósea intraoral

que ocurrió espontáneamente después de extracciones dentales o trauma oral (11,12). Estos pacientes

presentaron una historia de malignidad primaria, que

incluye mieloma múltiple, carcinoma de mama y

próstata, siendo tratados con pamidronate intravenoso o el ácido zoledrónico.AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGÍA/221

Jaimes M, Oliveira GR, Olate S, Albergaria Barbosa JR de.

Bifosfonatos asociado a osteonecrosis de los maxilares. Revisión de la literatura.

Otros estudios sugieren que la dosis excesiva de bifosfonatos puede comprometer la calidad y densidad ósea (14). Este nuevo tipo de osteonecrosis de

los maxilares es generalmente asociado a pacientes

que presentan cáncer con metástasis ósea que son

tratados con bisfosfonatos y aquellos pacientes que

reciben tratamiento para la prevención de osteoporosis (15,16).

Wang et al (10) describe el caso de 3 pacientes del

sexo femenino que recibieron quimioterapia para el

tratamiento de cáncer de mama con metástasis, 2

pacientes desarrollaron necrosis óseas subsecuentes a procedimientos dentales y 1 paciente desarrollo espontáneamente osteonecrosis en la maxilar. Este

autor relata que la osteonecrosis fue causada por la

quimioterapia con docetaxel y paclitaxel, sin embargo en un reporte posterior sobre la relación de los

bifosfonatos con la ONM los autores revelan que 3

pacientes fueron tratados con bifosfonato (12).

Un estudio informo sobre la ONM en 18 pacientes,

posterior al tratamiento con pamidronate o el ácido

zoledrónico por un periodo mínimo de 25 meses, 17

pacientes presentaban cáncer con metástasis ósea y

1 presentaba osteopenia. Del sexo femenino fueron

reportados 14 casos y 4 del sexo masculino con una

edad promedio total de 62 años. Las características

clínicas de la ONM en la mayoría de los casos incluyeron infección y necrosis ósea mandibular asociados a extracciones dentales, infección y trauma. Dos

pacientes desarrollaron osteonecrosis espontáneamente, sin evidencia clínica o radiográfica que pudiera sugerir alguna patología relacionada (2).

Ruggiero et al (2004) (13) reporta una revisión de 63

pacientes que habían recibido tratamiento con bifosfonatos intravenoso y pacientes que estaban en tratamiento crónico con bifosfonatos oral. De estos 63

pacientes, 28 presentaban mieloma múltiple; 20 pacientes, con diagnóstico de cáncer de mama; 3 presentaban cáncer de pulmón; 3, con cáncer de próstata; 1 presentaba plasmacitoma y 1 paciente, con

diagnóstico de leucemia. Otros 7 pacientes, con diagnóstico de osteoporosis, no recibían tratamiento de

quimioterapia.

En este estudio, el autor reporta que 39 pacientes

presentaron osteonecrosis de la mandíbula y 23 en

la maxilar siendo que un paciente presentó osteonecrosis tanto en maxilar como en mandíbula. Otro

dato importante es que 54 pacientes relataron historia de extracción dental reciente en el lugar de la

necrosis mientras que 9 pacientes presentaron exposición ósea espontánea.

Bagan et al (2005) (17) publicó una serie de 10 pacientes que presentaron osteonecrosis mandibular

posterior al tratamiento de cáncer con quimioterapia. Estos autores relataron que el 50% de los casos

de osteonecrosis fue localizado en la maxilar. En la

mayoría de los casos esta lesión fue precedida por

extracciones dentales.

Durie et al (2005) (18) publicó los resultados de una

revisión realizada por la Fundación Internacional Mieloma, sobre los factores de riesgo en la osteonecrosis de los maxilares. Un total de 1.203 pacientes (904

con mieloma múltiple y 299 con cáncer de mama)

participaron en la revisión. Estos autores determinaron que 62 pacientes con mieloma múltiple presentaban osteonecrosis de los maxilares mientras que

54 pacientes con indicio de presentar la lesión. En

los pacientes con cáncer de mama 13 pacientes presentaban ONM y 23 pacientes con sospecha de presentar la lesión. Corticosteroides y talidomida estaban asociados con el desarrollo de ONM. El 81% de

los casos de pacientes con manifestación de la lesión presentaba historia de problemas dentales. Este

estudio reporto que el 10% de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico y el 4% de los pacientes

que recibieron pamidronate desarrollaron ONM.

Un estudio retrospectivo de 4.000 pacientes que recibían tratamiento con bifosfonatos intravenoso,

identificó 33 casos de osteonecrosis mandibular

(0,83% total de incidencia); 14 pacientes, con diagnóstico de cáncer de mama (incidencia de 1,2%) y

15 pacientes, con tratamiento para mieloma múltiple (incidencia de 2,8) (19).

Por su parte Otolina en el (2005) (20) realiza una

revisión retrospectiva de 5 pacientes que hacían uso

de bifosfonatos y que desarrollaron ONM. Todos estos pacientes presentan historia previa de extracción

dental. Es importante que los oncologistas y los

odontólogos conozcan sobre los posibles efectos que

pueden producir los bisfosfonatos, este autor reco-AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGÍA

Vol. 24 - Núm. 3 - 2008

222/AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGÍA

mienda realizar todo procedimiento de cirugía oral

menor antes de iniciar el uso de estas drogas.

Chiandussi et al (2006) (21), relata sobre la importancia de realizar un diagnóstico clínico y por imágenes en aquellos pacientes que presentan ONM asociado a bifosfonatos. Identificar precozmente la lesión

permitirá establecer un tratamiento adecuado evitando mayores consecuencias. Estos autores realizaron un estudio en 11 pacientes que presentaban

ONM asociado a bifosfonatos y los cuales fueron

sometidos a exámenes de imagen (radiografía convencional , tomografía computadorizada, resonancia magnética y

99m

Tc-MDP 3-phase con la finalidad

de describir la lesión. Como resultado, la radiografía

convencional y la tomografía computadorizada exhiben lesiones osteolíticas a nivel del hueso cortical,

en la resonancia magnética se observa un aspecto

característico de osteonecrosis y edema en el tejido

blando. La tomografía computadorizada y la resonancia magnética fueron muy útiles para definir la

extensión de la lesión.

Kumar et al (2007) (22), reportan 3 casos de pacientes con ONM, describen los resultados de tratamientos y morbilidad de los mismos. Estos casos presentan estudios de imágenes comúnmente usados en la

odontología: radiografía panorámica y tomografía

computadorizada. El uso de los exámenes de imá-

genes puede permitir detectar precozmente esta lesión estableciéndose así un tratamiento adecuado.

Estos autores señalan sobre el peligro de realizar procedimientos dentales invasivos en pacientes que reciben bifosfonatos.

La Asociación Americana de Cirugía Oral y Maxilofacial (2007) (23), emite un escrito en relación a bifosfonatos y osteonecrosis de los maxilares. El propósito de esta publicación es fijar una posición y

proporcionar directrices al respecto. Como primer

punto la AACOM describe sobre el riesgo que existe

en un paciente que hace uso de bifosfonatos de desarrollar ONM. Riesgos y beneficios de los bifosfonatos deben ser tomados en consideración al momento de decidir sobre el tratamiento que será llevado

cabo. Como segundo punto, directriz de los clínicos

con respecto al diagnóstico diferencial de la ONM en

pacientes con historia de tratamiento de bifosfonatos por vía intravenosa o vía oral. Y por ultimo, señalan sobre las medidas preventivas que deben ser tomadas en cuentas al momento de trata un paciente

que haga uso de estas drogas. El tratamiento odontológico de los pacientes que están en tratamiento

con bifosfonatos o que iniciaran el uso de los mismos permitirá actuar de manera preventiva. Si el

paciente manifiesta la lesión el mismo sera tratado

dependiendo del estado actual de la enfermedad.

PREVENCIÓN Y MANEJO DE LA OSTEONECROSIS DE LOS

MAXILARES

Han sido identificados factores de riesgo para la ONM

y también se ha especulado que la irrigación con

microvasculatura y la presencia microbiana en el

medio ambiente oral podrían favorecer el curso de la

enfermedad (24).

Recientemente dos publicaciones fueron realizadas en

relación a la prevención y manejo de pacientes con

ONM (13). Una de las publicaciones contiene directrices de la Academia Americana de Medicina Oral y la

otra publicación fue escrita por un grupo de Odontó-

logos y oncologistas. Ambas publicaciones presentan

similar abordaje para aquellos pacientes con ONM.

Estas estrategias no están basadas en estudios clínicos, son usadas en pacientes con osteorradionecrosis.

DIRECTRICES DESARROLLADAS PARA TRES GRUPOS

DISTINTOS DE PACIENTES

1. Medidas preventivas para pacientes próximos

a iniciar tratamiento con bifosfonatos:

• Elementos dentales con mal pronóstico deben ser extraídos.

• Cualquier procedimiento dental quirúrgico

debe ser finalizado antes del tratamiento con

bifosfonatos.

• Estos pacientes deben ser examinados por el

odontólogo, clínica y radiográficamente, enfatizando la necesidad de mantener una buena higiene bucal.

2. Medidas preventivas para pacientes que están

en tratamiento con bifosfonatos:

• Mantener un control odontológico de 3 a 6

meses.AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGÍA/223

Jaimes M, Oliveira GR, Olate S, Albergaria Barbosa JR de.

Bifosfonatos asociado a osteonecrosis de los maxilares. Revisión de la literatura.

• Limpieza dental de rutina debe ser realizada

con cuidado, evitando heridas en el tejido

blando.

• Dentaduras removibles deben ser chequeadas

por su potencial de inducir trauma.

• El tratamiento endodóntico es preferido antes

la extracción dental.

• Implantes dentales deben ser evitados.

• Si la cirugía es necesaria, debe considerarse

la prescripción de antibiótico prequirúrgico y

postquirúrgico por un periodo mínimo de 10

días.

• Cicatrización por primera intención de todas

las heridas orales incluyendo sitios de extracción debe ser intentado.

3. Tratamiento de pacientes con osteonecrosis

de los maxilares:

• Debido a la cicatrización tardía en pacientes

con ONM, los accesos quirúrgicos no son recomendados.

• Un desbridamiento mínimo de la lesión debe

ser realizado, para eliminar los bordes óseos

agudos.

• Dispositivos removibles intrabucales son recomendados para proteger a la lesión de futuros traumas.

• Enjuagues con digluconato de clorexidina al

0,12% es recomendado en todo los casos.

El uso de antibióticos para tratar lesiones causadas

por ONM ha tenido resultados ambiguos sin embargo este va a depender del criterio clínico. La elección

del antibiótico será determinada preferiblemente por

el estudio de cultura y la prueba de sensibilidad de la

lesión. Se ha sugerido que la combinación de amoxicilina y metronidazol puede dar buenos resultados

(12,13).

Pacientes con ONM pueden presentar infección fúngica, en estos casos debe ser comprobado a través

de la prueba de cultura y debe ser tratado con nistatina oral o micostatina en pastillas. Microorganismos,

aerobios mixtos y anaerobios han sido asociados

también a esta lesión (24). El constante proceso de

remodelación ósea junto a las demandas sufridas

por los tejidos óseos maxilares y mandibulares permiten que el metabolismo óseo sea eficiente y constante, lo cual permitiría también un mayor desarrollo

de la ONM. (25) En pacientes en los cuales el tratamiento conservador no ha sido eficaz se debe planificar una intervención quirúrgica para eliminar el tejido óseo necrótico (26). La terapia con oxígeno

hiperbárico es empleado para la prevención y tratamiento de osteorradionecrosis del componente maxilofacial. En pacientes con ONM el uso de esta es bastante controversial. A pesar de no existir relatos sobre

el éxito de la terapia de oxígeno hiperbárico en pacientes con ONM ya este ha sido empleado. Cuando

sea posible se deberán evitar las extracciones dentales y toda cirugía oral electiva en pacientes que hacen

uso de bifosfonatos. Si la cirugía es esencial el paciente debe ser informado sobre los posibles riesgos.

DISCUSIÓN

Los bifosfonatos son potentes inhibidores de los osteoclastos, con una vida media de años, estas drogas son usadas principalmente para el tratamiento

de mieloma múltiple y en metástasis óseas de tumores sólidos como el cáncer de mama, estas drogas reducen los eventos óseos significativamente

(8,9). Aun no se ha establecido una relación causa

efecto de estas drogas sobre la ONM, sin embargo

la incidencia en tiempos anteriores en relación al

uso de bifosfonatos era muy baja, (27,28) siendo que

hoy día alcanza 10% o más en las patologías mencionadas tratadas con zoledronato y algo menos con

otros (18).

Como explicación de la frecuente localización en los

maxilares, se ha resaltado el estrés fisiológico a que

son sometidas dichas áreas, únicas en exponer hueso al medio externo. Este estrés aumenta por procesos patológicos dentales y periodontales: abscesos,

iatrogenia (tratamiento endodóntico, extracciones

dentales y otros), que exigen aumentar la velocidad

de recambio o remodelación ósea, la que se encuentra bloqueada por dichas drogas (28,29). A esto se

agrega el efecto antiangiogénico de los bifosfonatos,

que provocan disminución del factor de crecimiento

de endotelios, (27,18) posiblemente explicando la

mayor frecuencia de compromiso de la mandíbula

(63-80%), hueso de menor irrigación en relación al

maxilar superior (14-38%) (11,26). La mayoría de los

casos de osteonecrosis se presentan posterior a una

extracción dental (78%), infección u otro proceso yAVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGÍA

Vol. 24 - Núm. 3 - 2008

224/AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGÍA

sólo una minoría (14%) aparece espontáneamente.

Sólo 5,5% se presentan en ambos maxilares (11,27).

Pacientes con factores de riesgo mencionados, se

han comunicado las siguientes recomendaciones en

la prevención: revisión dental previa al inicio de los

bifosfonatos, seguimiento y tratamiento de cualquier

patología dentomaxilar, extracción de restos radiculares, tratamiento de la enfermedad periodontal, obturación de caries, con el mismo criterio recomendado para pacientes candidatos a radioterapia (28).

Higiene dental con antisépticos locales durante la

terapia (14). Realizar imágenes radiológicas ante cualquier síntoma local (7,3). Evitar cirugía dental (extracciones, implantes, debridaciones, etc) durante la

terapia (11,9,30). Suspender bifosfonatos 3 meses

antes de procedimientos dentales que se consideren

imprescindibles durante la terapia (31).

En el manejo de la osteonecrosis establecida, las

recomendaciones son: suspensión del bifosfonato,

higienización oral con clorhexidina 0,12% en áreas

óseas expuestas y especialmente en la zona de inserción mucoperióstica, que es propicia a la colonización bacteriana. Extracción de dientes desvitalizados

comprometidos en el área de osteonecrosis. En caso

de molestia lingual por contacto con áreas óseas o

en caso de infección secundaria persistente, puede

practicarse ostectomías limitadas. Cobertura antibió-

tica para evitar infección secundaria. El uso de oxigenoterapia en cámara hiperbárica, para mejorar la

oxigenación local, no se ha demostrado uniformemente eficaz (13).

CONCLUSIÓN

La ONM ha sido recientemente asociada al uso prolongado de bifosfonatos. La importante reducción

de los eventos óseos en mieloma y cáncer de mama

metastático que aportan, los hace necesarios. Estas

drogas deben ser usadas con precaución, especialmente en aspectos preventivos. Conocer sobre las

medidas preventivas recomendadas para aquellos

pacientes que serán sometidos a tratamientos odontológicos y que iniciarán o están en tratamiento con

bifosfonatos, o en el último de los casos hayan desarrollado ONM, nos permitirá decidir sobre la ejecución o no de ciertos tratamientos odontológicos.

BIBLIOGRAFÍA

1. Merigo E, Manfredi M, Meleti M, Guidotti R,

Ripasarti A, Zanzucchi E, D’Aleo P, Corradi D,

Corcione L, Sesenna E, Ferrari S, Poli T,

Bonaninil M, Vescovi P. Bone necrosis of the jaws

associated with bisphosphonate treatment: a

report of twenty-nine cases. Acta Biomed 2006;

77:109-17.

2. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda

LM et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone. Cancer

2005;104:83-93.

3. Haruyama N, Igarashi K, Saeki S, Otsuya-Isoya

M, Shinoda H, Mitani H. Estrous-cycle-dependent

variation in orthodontic tooth movement. J Dent

Res 2002; 6:406-10.

4. Fleish H, Russell RG, Francis MD. Diphosphonates

inhibit hydroxyapatite dissolution in vitro and bone

resorption in tissue culture and in vivo. Science

1969;165:1262-4.

5. Fleish H, Russell RG, Simpsom B, Muhlbauer RC.

Prevention by diphosphonate of immobilization

osteoporosis in rats. Nature 1969; 223:211-2.

6. EIlemann K, Sjogren P, Banning AM, Jensen D.

Trial of intravenous lidocaine on painful neuropathy

in cancer patients. Clin J Pain. 1989; 5:291-294.

7. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos

MA, Bordoni R, George S ET AL. Long-term

pamidronate treatment of advanced multiple

myeloma patients reduces skeletal events.

Myeloma Aredia Study Group.l Journal Clinical

Oncology 1998;16:593-02.

8. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L et al.

Efficacy of pamidronate in reducing skeletal

events in patients with advanced multiple

myeloma. N Engl J Med 1996;334:488-93.

9. Berenson JR, Rosen LS, Howell A et al.

Zoledronic acid reduces skeletal-related events

in patients with osteolytic metastases Cancer

2001;91:1191-200.AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGÍA/225

Jaimes M, Oliveira GR, Olate S, Albergaria Barbosa JR de.

Bifosfonatos asociado a osteonecrosis de los maxilares. Revisión de la literatura.

10. Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis

of the jaws associated with cancer chemotherapy.

J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1104-7.

11. Marx RE, Stern D. Oral and maxillo-facial

pathology: a rationale for diagnosis and treatment.

1st ed, chapter 2. Carol Stream, IL: Quintessence

2003;2:36-8.

12. Migliorati CA. Bisphosphonates and oral cavity

avascular necrosis of bone. J Clin Oncol 2003;

21:4253-4.

13. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff

SL. Osteonecrosis of the jaws associated with

the use of bisphosphonates:a review of 63 cases.

J Oral Maxillofac Surg 2004;62:527-34.

14. Pogrel MA. Bisphosphonates and bone necrosis.

J Oral Maxillofac Surg. 2004;62:391-92.

15. Whyte MP, Wenkert D, Clements KL, McAlister WH,

Mumm S. Bisphosphonate-induced osteopetrosis

[brief report]. N Engl J Med. 2003;349:457-63.

16. Marini JR. Do bisphosphonates make children’s

bones better or brittle [editorial]? N Engl J Med.

2003;349:423-6.

17. Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y, et al: Avascular

jaw osteonecrosis in association with cancer

chemotherapy: Series of 10 cases. J Oral Pathol

Med 2005;34:120-3.

18. Durie BGM, Katz M, Crowley J: Osteonecrosis of

the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med

2005;353:99-100.

19. Hoff AO,Toth B, Altundag K,et al.Osteonecrosis

of the jaw in patinents receiving intravenous

bisphosphona tetherapy. Pesented at: 27 th Annual

Meeting of the American Society for boné and Mineral Research; September 2005; Nashvile, Tenn.

20. Oltolina A, Achilli A, Lodi G, Demarosi F, Sardella

A. Osteonecrosis of the jaws in patients treated

with bisphosphonates. Review of the literature and

the Milan experience. Minerva Stomatol. 2005;

54:441-8.

21. Chiandussi S, Biasotto M, Dore F, Cavalli F, Cova

MA, Di Lenarda R. Clinical and diagnostic

imaging of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. Dentomaxillofac Radiol.

2006;35:236-43.

22. Kumar V, Pass B, Guttenberg SA, Ludlow J,

Emery RW, Tyndall DA, Padilla RJ. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: A

report of three cases demonstrating variability in

outcomes and morbidity. J Am Dent Assoc. 2007;

138:602-9.

23. Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related

Ostenonecrosis of the Jaws. American Association

of Oral and Maxillofacial Surgeons position

paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2007;

65:369-76.

24. Mehrotra B, Ruggiero S. Bisphosphonate

complications including osteonecrosis of the jaw.

Hematology Am Soc Hematol Educ Program.

2006;1:356-60.

25. Gutta R, Louis PJ. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws: Science and rationale. Oral

Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.

2007;104:186-93.

26. Jiménez Soriano Y, Bagan JV. Los bifosfonatos,

nueva causa de osteonecrosis maxilar por fármacos: situación actual. Med Oral Patol Oral Cir

Bucal 2005; 10 Suppl2: E88-91.

27. Vitte C, Fleisch H, Guentes HL. Bisphosphonates

induce osteoblasts to secrete an inhibitor of

osteoclastic mediated resorption. Endocrinology

1996;137: 2324-33.

28. Sook-Bin W, Hande K, Richardson PG. (letter). N

Eng J Med 2005;353:100.

29. Santini D, Vincenzi B, Avvisati G, Dicuonzo G,

Battistoni F, Gavasci M et al. Pamidronate induces modifications of circulating angiogenic

factors in cancer patients. Clin Cancer Res 2002;

8:1080-4.AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGÍA

Vol. 24 - Núm. 3 - 2008

226/AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGÍA

30. Tarassoff P, Yong-jiang Hei. (letter) Reply

from Novartis. N Engl J Med 2005; 353: 101-

2.

31. Thakkar SG, Isada C, Smith J, Karam MA, Reed

J, Tomford JW et al. Bisphosphonate therapy and

increased incidence of mandibular/maxillary

osteomyelitis. Haematologica Hem Journal

2005;1:191.

CORRESPONDENCIA

Prof. Dr. José Ricardo de Albergaria Barbosa

Departamento de Diagnóstico Oral.

Área de Cirugía y Traumatología Buco-Maxilo-facial

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Introducción caso clínico

La exposición de hueso necrótico maxilar o mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos se está convirtiendo en un motivo de consulta cada vez más frecuente. Los bifosfonatos,1 (Tabla 1) son análogos no metabolizados del pirofosfato, con afinidad por el tejido óseo. Actúan sobre los osteoclastos (a través de un receptor de membrana o de una enzima intracelular),2 inhibiendo su quimiotaxis, acortando su vida media, frenando su actividad e induciendo su apoptosis.3 Como consecuencia, detienen la reabsorción ósea. El zoledronato y el pamidronato inhiben además la neoangiogénesis capilar tumoral.4-6

 

 

Generalmente,7 están indicados para estabilizar la pérdida de masa ósea en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis (vía oral). La administración intravenosa queda reservada a casos de metástasis óseas (principalmente de mama y próstata) y para corregir la reabsorción ósea o la hipercalcemia moderada-severa en casos de mieloma múltiple. También se recomienda su uso en lesiones osteolíticas causadas por cualquier tumor sólido.2,8

Marx,7 publicó en el año 2003 una serie de 36 casos de exposición ósea maxilar o mandibular por bifosfonatos. Desde entonces se han comunicado numerosos casos, y todavía cabe esperar muchos más dada la amplia difusión de estos fármacos entre la población.

La historia de la enfermedad,2,9 típicamente comienza con una alveolitis postexodoncia (aunque hay casos espontáneos) refractaria a tratamiento, que progresa hacia una osteomielitis, con secuestros óseos, exposición ósea, inflamación y supuración. Con frecuencia se realizan biopsias para descartar metástasis óseas mandibulares o tumores maxilares óseos primarios. Al intentar cubrir esas áreas se fracasa aunque se haya llevado a cabo una meticulosa regularización o resección ósea y cierre con colgajos mucosos locales. Clínica y radiológicamente las lesiones recuerdan a las de la osteoradionecrosis, con secuestros (formados espontáneamente o tras procedimientos invasivos) que pueden complicarse con infecciones secundarias.2

Su patogenia radica en la interrupción de la actividad remodeladora osteoclástica y del recambio (turnover) celular óseo,7 agravada por una insuficiencia vascular localizada como consecuencia de cambios isquémicos.2Esta inhibición es parcial en el caso de bifosfonatos orales, produciéndose osteonecrosis raramente y sólo en casos de altas dosis acumuladas tras largos periodos de tiempo; si se administran vía intravenosa, la inhibición osteoclástica es irreversible, produciéndose su apoptosis.7

Esta entidad es característica del hueso maxilar o mandibular; estos fármacos tienen afinidad por él debido a su aporte vascular profuso y a su elevado turnover celular (hay gran actividad de remodelación ósea alrededor del ligamento periodontal). Otros factores incluyen el escaso espesor de la mucosa maxilar-mandibular y la frecuente "agresión" a la que se ve sometido el hueso en forma de procedimientos quirúrgicos u odontológicos invasivos.

Predomina en maxilar superior (38- 80,5%); el 14-63% se localiza en mandíbula y el 5,5-23% en ambos.2,10

 

Material y método

Caso clínico 1

Paciente mujer de 37 años remitida (mayo del año 2005) a nuestro Servicio por dolor neuropático trigeminal derecho de año y medio de evolución que debutó 20 días tras la extracción incompleta del cordal inferior derecho realizada (año 2004) por su odontólogo. En sus antecedentes destacaba un cáncer de mama (año 2001), tratado con cirugía y quimioterapia. Posteriormente se le diagnosticaron metástasis óseas metacrónicas en columna vertebral lumbar (año 2002) y cerebrales (año 2003), ambas tratadas con radioterapia. Debido a la hipercalcemia causada por las metástasis óseas se instauró tratamiento con zoledronato (infusión de 4 mg/semana) durante año y medio; se le suspendió durante seis meses y se reinstauró de nuevo. También recibió tratamiento con corticoides (pauta desconocida).

En la exploración oral se observaba supuración y gingivitis alrededor del resto radicular de 48. El diagnóstico diferencial se planteó entre una osteítis crónica/ osteomielitis y una metástasis ósea. Clínica y radiológicamente (Fig. 1) afectaba también al 47, por lo que se realizó avulsión del mismo y legrado con ostectomía del lecho alveolar de 48 previa extracción del resto radicular (Fig. 2). La histopatología descartó infiltración neoplásica, observándose únicamente tejido de granulación que contenía en su espesor espículas óseas. Tres meses después persistía la exposición ósea; se realizó una regularización ósea y cierre del defecto con colgajo mucoso local, enviándose de nuevo una muestra de tejido óseo para su análisis, que determinó la presencia de colonias bacilares de tipo actinomycótico rodeando fragmentos compactos de hueso e infiltrando sus espacios medulares. Se prescribió tratamiento inicial con amoxicilina- clavulánico 875/125 /8 h durante 2 semanas y mantenimiento con amoxicilina 500mg/8h sin interrupción hasta la fecha. En revisiones bimensuales posteriores la lesión conserva el mismo aspecto clínico, aunque radiológicamente se observa un avance de la rarefacción ósea hacia sínfisis (Fig. 3). La paciente refiere ocasionales episodios autolimitados de tumefacción gingivo-vestibular. La sintomatología ha cedido considerablemente y sólo refiere leves molestias en los citados episodios de sobreinfección.

 

Caso clínico 2

Paciente mujer de 68 años con antecedente de mieloma múltiple IgG estadio III B (año 2003) tratado con quimioterapia (6 ciclos de VBMCP / VBAD), con respuesta completa. Posteriormente (año 2004) se le realizó autotransplante de progenitores hemopoyéticos de sangre periférica. Presentaba múltiples aplastamientos vertebrales y lesiones focales óseas secundarias al mieloma por lo cual recibía tratamiento con alendronato (10 mg/24 h, vía oral) sin interrupción, prednisona (50 mg/2 días, vía oral) y varios analgésicos. Entre diciembre del año 2004 y febrero del 2005 su odontólogo le realizó exodoncia de todas las piezas dentales (incisivos, caninos y premolares superiores e inferiores) tras lo cual ha sido portadora de prótesis total removible. Fue remitida (julio del 2005) por presentar áreas de exposición ósea con necrosis en los cuadrantes 1,2 y 3 (Figs. 4 y 5) y molestias a nivel local. Ante la sospecha clínica y radiológica (Fig. 6) de osteomielitis se le aconsejó prescindir temporalmente de la prótesis, se le pautó tratamiento con clindamicina 300 mg / 8h / 7 días y se le hizo secuestrectomía, regularización ósea y cierre directo del defecto, previo despegamiento mucoperióstico vestibular y palatino. Se logró cubrir por completo el hueso expuesto. No se envió material para su estudio histológico. Un mes después y en sucesivas revisiones posteriores, las áreas de osteonecrosis han aparecido en la misma localización. Al sospechar osteonecrosis por bifosfonatos se le pautó amoxicilina- clavulánico 875/125 cada 8 horas durante 1 mes y enjuagues orales cada 12 horas con clorhexidina al 0,12%.

Se aconsejó demorar el uso de la prótesis. No se realizó biopsia ósea para evitar la progresión de las lesiones. Durante su seguimiento previo (bimensual) las lesiones no remitieron, aunque tampoco empeoraron. La paciente manifestó una mejoría subjetiva en la sintomatología. Falleció recientemente por un infarto cerebral debido a una estenosis carotídea.

 

 

Caso clínico 3

Paciente mujer de 81 años de edad, con esquizofrenia y graves síntomas extrapiramidales secundarios al tratamiento de la misma, remitida (mayo del año 2005) por el geriatra de su residencia por exposición ósea maxilar izquierda de 4-5 cm (Fig. 7). Edéntula no portadora de prótesis. El tiempo de evolución, clínica subjetiva y posibles factores precipitantes se desconocen al no contar con la colaboración de la paciente. Antecedente en el año 1998 de mieloma múltiple (IgG kappa) refractario en progresión (actualmente estadio III-B), con osteopenia de huesos largos y espondiloartrosis dorsolumbar, recibiendo desde entonces infusiones intravenosas de ácido zoledrónico (4 mg/mes). Aunque se sospechó osteonecrosis maxilar por bifosfonatos, se biopsió un pequeño fragmento óseo para descartar una metástasis ósea. La histopatología descartó neoplasia y fue informada como hueso necrótico con numerosas células inflamatorias y colonias de bacilos de tipo actinomyces. Se instauró tratamiento con amoxicilina-clavulánico (875/125, cada 8 horas, 15 días), metronidazol (500 mg/ 8 h. vía oral, 15 días) y enjuagues de clorhexidina al 0,12% cada 12 horas. Posteriormente recibió amoxicilina 500 mg/8 h durante 3 meses. Se recomendó a sus cuidadores el mantenimiento de una higiene oral estricta.

 

 

En revisiones posteriores realizadas con una periodicidad trimestral no se ha observado mejoría en el aspecto clínico de la lesión, aunque su progresión se ha detenido. No ha vuelto a recibir antibióticos.

 

Discusión

Es indiscutible el valor de los bifosfonatos en pacientes oncológicos con metástasis óseas; aumentan la supervivencia y reducen las complicaciones esqueléticas y el dolor asociado a las mismas, mejorando su calidad de vida.2

Esta "epidemia" de osteonecrosis maxilar o mandibular por bifosfonatos ha generado confusión debido a la dificultad para curar por completo la enfermedad. En el año 2004 un panel de expertos en la enfermedad,11 se reunieron ante la creciente incidencia de casos y publicaron una serie de recomendaciones (Figs. 8 y 9) (Tabla 2).

 

 

 

 

A pesar de estas recomendaciones, el tratamiento óptimo de la osteonecrosis sigue siendo controvertido. Una de las pocas medidas efectivas es el tratamiento

antibiótico aunque no esté bien definida la duración ideal del mismo. Se ha propuesto,10 su uso en forma de ciclos intermitentes o contínuos para evitar la osteomielitis y prevenir sobreinfecciones en partes blandas. Clínicamente son eficaces controlando el dolor y la evolución de la enfermedad.7,10 Esto se ha comprobado en los tres casos que presentamos; desde que se instauraron los antibióticos la sintomatología mejoró y la exposición ósea no progresó. Aunque se ha recomendado,10 la clindamicina por su eficacia contra flora Gram- y por su afinidad hacia tejidos óseos,10,11 Marx la desaconseja como terapia única,7 y recomienda derivados de la penicilina como fármacos de primera elección. El antibiótico administrado debe cubrir géneros del tipo Eikenella o Actinomyces, gérmenes que con frecuencia colonizan (como ocurrió en los dos casos clínicos en los que se hizo biopsia ósea) el hueso expuesto.7,10 También aconsejan procedimientos mínimamente invasivos como irrigaciones y lavados con antisépticos.2,7,10

Se advierte contra la realización de maniobras quirúrgicas como desbridamientos de heridas, decorticaciones óseas o extracciones dentarias.10 En efecto, no parece sensato hacer exodoncias cuando éste es precisamente el desencadenante típico de la enfermedad (casos 1 y 2); además, en ambos casos se ha visto cómo el legrado y regularización ósea han fracasado y las lesiones han recidivado. El primer caso incluso empeoró hasta que se adoptó una actitud conservadora, sin duda porque en el momento inicial no se consideró la posibilidad de que los bifosfonatos fueran causantes de la lesión. Por lo tanto no se debe descuidar la realización de una meticulosa historia clínica y anotar los fármacos que toma el paciente, entre los cuales se encuentra con frecuencia "una pastilla que toma para los huesos" a la que habitualmente no se le da importancia.

Hay casos en que los antibióticos fracasan, posiblemente debido a la dificultad de alcanzar una diana sometida a un entorno isquémico. En estos casos, si son leves, algunos autores,10 aconsejan hacer desbridamiento óseo y cierre con colgajos mucosos, siempre bajo cobertura antibiótica. Esta actitud fracasó en los casos 1 y 2 a pesar de haber cerrado totalmente el defecto con colgajos mucoperiósticos. Marx ya advertía, 13 de la inutilidad de este tipo de colgajos.

Hay casos severos en los que la magnitud del área expuesta de hueso o la sintomatología obligan a realizar resecciones totales o subtotales del hueso afectado y reconstrucción secundaria usando tejidos viables.10 Sin embargo, esta actitud incrementa el riesgo de sufrir fracturas patológicas así como nuevas áreas de osteonecrosis.10 En el caso 3 casi la mitad del maxilar está expuesta; afortunadamente se sospechó desde el principio la implicación del ácido zoledrónico (también presente en el caso 1) y se adoptó una conducta conservadora; además el estado general de la paciente y su corta esperanza de vida desaconsejaban una intervención quirúrgica. Ruggiero y cols2 realizan secuestrectomías sistemáticas de los fragmentos óseos que no responden a tratamiento conservador, ya que constituyen un posible foco de sobreinfecciones; el problema en estos casos es encontrar un margen quirúrgico viable de hueso ya que los bifosfonatos están depositados en todo el tejido óseo y no sólo en el hueso necrótico expuesto, siendo probable una ulterior exposición del margen de resección.2,9

En pacientes sintomáticos con fracturas patológicas se podría intentar una resección mandibular segmentaria y reconstrucción con placa rígida,2 quedando formalmente contraindicados los colgajos libres o los injertos vascularizados por la posibilidad de desarrollar necrosis en los márgenes.2

En resumen, el tratamiento quirúrgico sólo debe considerarse en casos sintomáticos en los que fracasa el tratamiento conservador, 2 y debe limitarse a secuestrectomías a demanda,9 retirando el menor hueso posible y preservando el periostio para mantener el hueso alejado del contacto directo con la flora oral.7

Otra medida que suscita controversia es la suspensión de la terapia con bifosfonatos (con el riesgo que conlleva para el paciente oncológico). Esta decisión, en caso de tomarse, debe hacerse en coordinación con el oncólogo.11,14 En ninguno de los tres casos clínicos se contempló esta posibilidad ya que todas tenían antecedentes neoplásicos y, las dos últimas, lesiones óseas cuya clínica estaba relativamente controlada con los bifosfonatos. Además, no se ha demostrado que retirar los bifosfonatos aporte algún beneficio una vez establecida la osteonecrosis,10 e incluso se ha descrito la aparición de nuevas áreas de necrosis tras la suspensión de la terapia. 2 Se podría valorar si la indicación no fue oncológica,7 pero se desaconseja suspenderlos si fueron prescritos por dolor debido a metástasis óseas, fracturas patológicas o hipercalcemia inducida por un tumor. Sin embargo, el empeoramiento sobre la calidad de vida que en ocasiones produce la osteonecrosis supera ampliamente la mejoría en la misma atribuída a los bifosfonatos.2

Se ha propuesto la suspensión temporal en pacientes que se van a someter a intervenciones de cirugía oral; esta medida es inútil ya que los bifosfonatos se acumulan en la matriz ósea mineralizada (en relación directa con la dosis total acumulada y con la duración del tratamiento)10 y persisten en ella durante largos períodos de tiempo,10,15 siendo gradualmente reincorporados a la circulación a lo largo de meses y años.5 En estos casos es preferible realizar cultivos de la zona de extracción en el momento de la intervención y administrar antibióticos durante al menos 10 días.7

El oxígeno hiperbárico, a diferencia de la osteoradionecrosis, no ha demostrado una eficacia uniforme limitando el progreso de la enfermedad.2

En cuanto a los implantes, están contraindicados, si bien podría pensarse que al inhibir la reabsorción ósea los bifosfonatos deberían favorecer la osteointegración. Se han comunicado fracasos en pacientes con osteoporosis que tomaban bifosfonatos orales.2 Starck,16 comunicó un caso de fracaso repetido de rehabilitación implantológica debida al etidronato. Además, al carecer de "anclaje epitelial" los implantes predisponen a una exposición ósea posterior.7

 

Conclusiones

Se debe considerar a todo paciente tratado con bifosfonatos (especialmente intravenosos) como susceptible de presentar osteonecrosis en caso de someterse a procedimientos odontológicos invasivos o a cirugía ósea maxilar o mandibular. La clave es realizar una adecuada planificación antes de comenzar el tratamiento con bifosfonatos, de modo similar a los pacientes que van a someterse a radioterapia de cabeza y cuello.2 Es necesario anticiparse a los problemas odontológicos que podría tener el paciente a corto-medio plazo, solucionándolos con suficiente antelación para que, una vez instaurado el tratamiento con bifosfonatos, la mucosa se encuentre íntegra y no exista ningún área de exposición ósea.

Una vez establecida la osteonecrosis, la conducta debe ser conservadora ante la posibilidad de un empeoramiento yatrogénico del cuadro. Los procedimientos quirúrgicos, también conservadores, se reservarán para los casos más sintomáticos.

 

Bibliografía

1. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Catálogo de Medicamentos. Madrid: EINSA 2006.        [ Links ]

2. Ruggiero S, Mehrotra B, Rosenberg T, Engroff S. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62:527-34.        [ Links ]

3. Sarathy A, Bourgeois S, Goodell G. Bisphosphonate- associated osteonecrosis of the jaws and endodontic treatment: two case reports. J Endod 2005;31: 759- 63.        [ Links ]

4. Fournier P, Boissier S, Filleur S, Guglielmi J, Colombel M. Bisphosphonates inhibit angiogenesis in vitro and testosterone-stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated rats. Cancer Res 2002;62:6538-44.        [ Links ]

5. Lin JH, Russel RG, Gertz B. Pharmacokineticks of alendronate: an overview. Int J Clin Pract 1999;101:18-26.        [ Links ]

6. Wood J, Bonjean K, Ruetz S, Bellahcène A, Devy L, Foidart J, y cols. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharm Exp Ther 2002;302:1055-61.        [ Links ]

7. Marx R, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis / osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005;63:1567-75.        [ Links ]

8. Melo M, Obeid G. Osteonecrosis of the maxilla in a patient with history of bisphosphonate therapy. J Can Dent Assoc 2005;71:111-3.        [ Links ]

9. Hellstein J, Marek C. Bisphosphonate osteochemonecrosis (Bis-phossy jaw): is this phossy jaw of the 21st century? J Oral Maxillofac Surg 2005;63:682-9.        [ Links ]

10. Lenz J, Steiner-Krammer B, Schmidt W, Fietkau R, Mueller P, Gundlach K. Does avascular necrosis of the jaws in cancer patients only occur following tratment with bisphosphonates? J Craniomaxillofac Surg 2005;33:395-403.        [ Links ]

11. Damato K, Gralow J, Hoff A, Huryn J, Marx R, Ruggiero S, y cols. ADA council on scientific affairs. Expert panel recommendations for the prevention, diagnosis and treatment of osteonecrosis of the jaws: June 2004. (www.ada.org/prof/resources/topics/topics_osteonecrosis_whitepaper.pdf).        [ Links ]

12. Katz H. Endodontic implications of bisphosphonate- associated osteonecrosis of the jaws: a report of three cases. J Endod 2005;31:831-4.        [ Links ]

13. Marx R. Pamidronate (Aredia) and Zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115-7.        [ Links ]

14. Ficarra G, Beninati F, Rubino I, Vannucchi A, Longo G, Tonelli P, y cols. Osteonecrosis of the jaws in periodontal patients with a history of bisphosphonates treatment. J Clin Periodontol 2005;32:1123-8.        [ Links ]

15. Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: mechanisms of action. J Clin Invest 1996;97:2692-6.        [ Links ]

16. Starck WJ, Epker BN. Failure of osseointegrated dental implants after diphosphonate therapy for osteoporosis: a case report. Int J Oral Maxillofac Implants 1995;10:74-8.        [ Links ]

 

 

 Dirección para correspondencia: Dr. F.J. Barrientos Hospital Universitario Pio del Rio Hortega c/ Torquemada s/n 47010 Valladolid, España Email: barryentos@gmail.com

Recibido: 24.04.06 Aceptado: 18.12.06

 http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=s1130-05582007000500002&script=sci_arttext