5−ΣΠΟΥΔΑΙΕΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣkoutenti/TEACHING/lectures/IMAGES OC...

HET 0015- & 6- Membered Rings

"HETEROCYCLIC CHEMISTRY", T. L. GILCHRIST, LONGMAN, 1997"HETEROCYCLIC CHEMISTRY", J.A. JOULE AND G.F. SMITH, 1995"Aromatic Heterocyclic Chemistry", D.T. Davies, Oxford Chemistry Primers, 1992.

5− & 6−ΜΕΛΕΙΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ

5−ΣΠΟΥΔΑΙΕΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

N

S Me

Me

COOH

H

O

O

PhCH2

ΠΕΝΙΚΙΛΙΝΗ G

S

N

O

O O

H

ΣΑΚΧΑΡΙΝΗ

HN

N

N

N

Me

nPr

O

OEt

O2SN

NMe

VIAGRA

http://www.chem.ox.ac.uk/mom/For 3-D

http://home.ici.net/~hfevans/reactions.htm

MDMA, 3,4-Methylenedioxymethamphetamine, ecstacy, N-methyl-3,4-methylene- dioxyphenylisopropylamine, N,alpha-dimethyl-1,3-benzodioxole-5-ethanamine.

O

O

HN

HET 002

ΟΝΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

5-MEMBERED RINGS

ONE HETERO-ATOM:

FURANOXOLE

THIOPHENETHIOL

PYRROLEAZOLE

ΦΟΥΡΑΝΙΟ ΠΥΡΡΟΛΗ (ΠΥΡΡΟΛΙΟ)ΘΕΙΟΦΑΙΝΙΟ

1

2

34

5

BENZOFURANBENZO[b]OXOLE

BENZOTHIOPHENEBENZO[b]THIOL

INDOLEBENZO[b]AZOLE

ΙΝΔΟΛΙΟ

1

2

34

5

6

7

5−ΜΕΛΕΙΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ

O

O

S NH

S NH

ΕΝΑ ΕΤΕΡΟ−ΑΤΟΜΟ:

ΒΕΝΖΟΦΟΥΡΑΝΙΟ ΒΕΝΖΟΘΕΙΟΦΑΙΝΙΟ

NOMENCLATURE http://www.acdlabs.com/iupac/nomenclature/

HTML version of IUPAC BLUE BOOK

IUPAC = "International Union of Pure and Applied Chemists"

HET 003TWO HETERO-ATOM:

IMIDAZOLE(1,3-DIAZOLE)

OXAZOLE(1,3-OXAZOLE)

THIAZOLE(1,3-THIAZOLE)

ΙΜΙΔΑΖΟΛΙΟ ΘΕΙΑΖΟΛΙΟΟΞΑΖΟΛΙΟ

PYRIDINE(AZINE)

THIAPYRILIUM(THIINIUM)

PYRILIUM(OXINIUM)

4

5

6

N

NH

O

N

O

N

S

S N

PYRAZOLE(1,2-DIAZOLE)

ISOOXAZOLE(1,2-OXAZOLE)

ISOTHIAZOLE(1,2-THIAZOLE)

ΠΥΡΑΖΟΛΙΟ ΙΣΟΘΕΙΑΖΟΛΙΟΙΣΟΞΑΖΟΛΙΟ

NH

NO

NS

N

6-MEMBERED RINGS

ONE HETERO-ATOM:

++

1

2

3

X_

X_

NN

QUINOLINE(BENZO[b]AZINE)

ISOQUINOLINE(BENZO[c]AZINE)

ΠΥΡΙΔΙΝΗ

ΔΥΟ ΕΤΕΡΟ−ΑΤΟΜΑ:

6−ΜΕΛΕΙΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ

ΕΝΑ ΕΤΕΡΟ−ΑΤΟΜΟ:

ΘΕΙΟΠΥΡΙΛΙΟΠΥΡΙΛΙΟ

ΚΙΝΟΛΙΝΗ ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ

HET 004RING SYNTHESIS

1) RING SYNTHESIS: NAMED REACTIONS!!

REACTION TYPES: ALDOL MICHAEL ADDITIONS ENAMINE REACTIONS CONDENSATION REACTION

2) STRATERGIES TYPE I: C4 + ´X´ (5-MEMBERED RINGS) C5 + ´X´ (6-MEMBERED RINGS)

TYPE II: C2 + ´C2X´ (5- RINGS) C3 + ´C2X´ (6- RINGS)

TYPE I: eg. PAAL SYNTHESIS OF PYRROLES

O O NR

+ RNH2

ELECTROPHILICCARBONS

NUCLEOPHILE

TYPE II: eg. FIEST-BENARY SYNTHESIS OF FURANS

EtO2CO Cl

O+

O

EtO2C

Base

NUCLEOPHILIC CENTRES

ELECTROPHILIC CENTRES

_

ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ

ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΑΚΤΥΛΙΟΥ

ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ALDOLΑΝΤΙΔΡΑΣΗ MICHAELΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΕΝΑΜΙΝΗΣΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΗΣ

ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΤΥΠΟΥ MICHAEL1,4−ΣΥΖΥΓΗΣ ΠΡΟΣΘΗΚΗ

ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΟ

ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΟΙΑΝΘΡΑΚΕΣ

ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑ ΚΕΝΤΡΑ

ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΑ ΚΕΝΤΡΑ

ΒΑΣΗ

(5−ΜΕΛΗΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ)(6−ΜΕΛΗΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ)

(5−ΜΕΛΗΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ)(6−ΜΕΛΗΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΙ)

PAAL ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΠΥΡΟΛΩΝ

ΟΝΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ

ΤΥΠΟΙ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ

ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΦΟΥΡΑΝΙΩΝ

HET 005GENERAL PROPERTIES OF 5 MEMBERED RINGS

PLANAR

HUCKEL 4n + 2

ELE

..

CTRON DISTRIBUTION / POLARISATION

4π + 1 lone pair from heteroatom = 6 e AROMATIC- ...

RESONANCE ENERGIES:

FURANPYRROLE

88 kJ mol-1

100 kJ mol-1

aromatic stabilisation energy= How Aromatic??

THIOPHENEBENZENE

130 kJ mol-1

151 kJ mol-1

IncreasingAromaticity

IncreasingReactivity

X

MESOMERIC DIPODOMINANTINDUCTIVE DIPOLE

WEAK ..

δ+

δ−

AMEWORK IS ELECTRON RICH

X

LE

C-FR

..

δδ+

δδ−

vrs

σ−EFFECT

ΕΚΤΡΟΝΙΑΚΩΝ ΦΟΡΤΙΩΝ / ΠΟΛΩΣΗ

ΕΠΑΓΩΓΙΚΟ ΔΙΠΟΛΟΑΔΥΝΑΤΟ

ΜΕΣΟΜΕΡΙΚΟ ΔΙΠΔΥΝΑΤΟ

NON-BASIC

ROPHILIC SUBSTITUTION

R OF REACTIVITY: 2 > 3

ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

ΤΑ

ΣΕΙΡΑ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ: 2 > 3

ΜΗ−ΒΑΣΙΚΟ

ΠΡΟΣΒΑΛΛΕΤΑΙ ΕΥΚΟΛΑ ΑΠΟ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑ

Χ − ΑΤΟΜΟ

ILE ELECTROPHILIC ATTACK

ΚΟΣ ΣΚΕΛΕΤΟΣ ΕΙΝΑΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΑ ΠΛΟΥΣΙΟΣ

ΡΟΑΤΟΜΟ − Χ ΕΙΝΑΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΑ ΦΤΩΧΟ

ROATOM IS ELECTRON POOR

ΑΡΩΜΑΤΙΚΑ

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΗΛ

ΓΕΝΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ 5−ΜΕΛΩΝ ΔΑΚΤΥΛΩΝ

ΟΛΟ

X - ATOM

ELECT

ORDE

ΑΥΞΑΝΟΜΕΝΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗ

ΕΠΙΠΕΔΑ

ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ

ΜΟΝΗΡΕΣ ΖΕΥΓΟΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΕΤΕΡΟΑΤΟΜΟ

FAC

ΑΝΘΡΑΚΙ

ΕΤΕ

X-HETE

σ − ΕΠΙΔΡΑΣΗ

ΑΥΞΑΝΟΜΕΝΗ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

ΑΡΩΜΑΤΙΚΗ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑ

HET 006

FACILE ELECTROPHILIC ATTACKX-ATOM NON-BASIC

...ELECTROPHILIC SUBSTITUTION

ORDER OF REACTIVITY: 2 > 3 WHY?

E+

MECHANISM

X

X X X

XX X

X E

E

H

E

H

E

H

E

+

+ +

HE

HE

++

E+

MORE STABILISED

LESS STABILISED

ΣΕΙΡΑ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ: 2 > 3 ΓΙΑΤΙ;


ΠΙΟ ΣΤΑΘΕΡΟ ΤΡΕΙΣ ΔΟΜΕΣ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ

ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΣΤΟ C-2

ΤΑ ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ

ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΣΤΑΘΕΡΟ

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ

ΕΥΚΟΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗΧ − ΑΤΟΜΟ ΜΗ − ΒΑΣΙΚΟ

HET 007

PHYSICAL AND SPECTROSCOPIC PROPOERTIES

LOW BOILING POINT, BP 31oCPLANARBOND LENGTHS BETWEEN SINGLE AND DOUBLE BONDS

OH H

FURAN

HH

1.35 Å

1.37 Å

1.44 Å

J3,4 = 3.3 Hz

J2,3 = 1.8 Hz

δ 6.19

δ 7.26

chemical shift is high field for an aromaticexpected from the raised electron density of the C-atoms

bond lengths not equal, as compound is not very aromatic

e density moves signal upfield= shielding

6.19 ppm deshielding effect from e withdrawal by oxygen

deshielding effect is greater!

ΦΟΥΡΑΝΙΟ

ΦΥΣΙΚΕΣ ΚΑΙ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

ΧΑΜΗΛΟ ΣΗΜΕΙΟ ΖΕΣΕΩΣ, σζ 31ο

ΔΙΣΔΙΑΣΤΑΤΟΣΜΗΚΟΣ ΔΕΣΜΟΥ ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ ΑΠΛΩΝ ΚΑΙ ΔΙΠΛΩΝ ΔΕΣΜΩΝ

ΤΑ ΜΗΚΗ ΤΩΝ ΔΕΣΜΩΝ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΙΣΑ, ΑΦΟΥ Η ΕΝΩΣΗ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΠΟΛΥ ΑΡΩΜΑΤΙΚΗ

Η ΧΗΜΙΚΗ ΜΕΤΑΤΟΠΙΣΗ ΕΙΝΑΙ ΣΕ ΥΨΗΛΟ ΠΕΔΙΟ ΓΙΑ ΤΑ ΑΡΩΜΑΤΙΚΑ. ΑΝΑΜΕΝΟΜΕΝΟ ΑΠΟ ΤΗΝ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΑΤΟΜΩΝ −C

ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ ΜΕΤΑΚΙΝΕΙ ΤΟ ΣΗΜΑ ΣΕ ΥΨΗΛΟ ΠΕΔΙΟ = ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ

6.19 ppm ΑΠΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΑΠΟ ΤΟ ΟΞΥΓΟΝΟ ΠΟΥ ΕΛΚΕΙ e−

Η ΑΠΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΕΙΝΑΙ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ

HET 008

PAAL-KNORR SYNTHESIS (TYPE I)

SYNTHESIS

REQUIRES MILD ACID OR LEWIS ACID CATALYSIS

O O

H

RR

H+

OR

OH

R

H+

O

H

R R+O

R R

anhydrous since were removing water

H+

LIMITED BY AVAILABILITY OF 1,4-DIKETONES

H2O_

2,5-DISUBSTITUTED FURANS

2,5−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑ

ΣΥΝΘΕΣΗ

ΠΕΡΙΟΡΙΖΕΤΑΙ ΑΠΟ ΤΗΝ ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΩΝ 1,4−ΔΙΚΕΤΟΝΩΝ

PAAL-KNORR ΣΥΝΘΕΣΗ (ΤΥΠΟΣ Ι)

ΑΠΑΙΤΕΙ ΜΑΛΑΚΑ ΟΞΕΑ Η ΟΞΕΑ LEWIS ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΑΤΑΛΥΣΗ

ΕΙΝΑΙ ΑΝΥΔΡΑ ΑΦΟΥ ΑΦΑΙΡΟΥΜΕ ΝΕΡΟ

HET 009

FIEST-BENARY SYNTHESIS (TYPE II)

O+

EtO2C

O Cl

O

O-ALKYLATION

_

O

OEtO2COH

EtO2C

_

O

OHEtO2C

O

EtO2C

H+

O

EtO2C

SYNTHESIS ΣΥΝΘΕΣΗ

2,4-DISUBSTITUTED FURANS

2,4−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑ

Ο−ΑΛΚΥΛΙΩΣΗ

FIEST-BENARY ΣΥΝΘΕΣΗ (ΤΥΠΟΣ ΙΙ)

HET 010

RECENT METHOD (VARIANT OF TYPE II) SPECIFIC 3,4-DISUBSTITUTION

R1

R2

O

1. EtOCHO, EtO-

2. BuSH, H+

R1

R2

O

SBu

+ _Me2S CH2

R1

R2

SBu

O O

R2R1

COMMERCIAL SYNTHESIS

OAT HUSKSH+

ΔXYLOSE

(PENTOSES)

H+

STEAM DISTILO CHO

FURFURAL

SYNTHESIS ΣΥΝΘΕΣΗ

ΕΙΔΙΚΟ ΓΙΑ 3,4−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑΝΕΑ ΜΕΘΟΔΟΣ (ΥΠΟΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΤΥΠΟΥ ΙΙ)

ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

ΦΟΥΡΦΟΥΡΑΛΔΕΥΔΗ

ΠΕΝΤΟΖΕΣΠΟΛΛΑ

ΠΡΟΙΟΝΤΑ

Η ΦΛΟΥΔΑ ΤΗΣ ΒΡΟΜΗΣ

ΥΔΡΑΤΜΟΥΣ

YLID

ΑΠΟΣΤΑΞΗ ΑΤΜΟΥ

MANY PRODUCTS

HET 011COMMERCIAL SYNTHESIS

OAT HUSKSH+

ΔXYLOSE

(PENTOSES)

H+

STEAM DISTILO CHO

FURFURAL

CYANIDE CATALYSED DIMERISATION = FUROIN

O CHO

O

OH

O

O

KCN

OOH

H2

Catalyst[O]

O O

Δ

FURAN

CO2H

ΚΥΑΝΙΔΙΟ

ΚΑΤΑΛΥΤΙΚΟΣ ΔΙΜΕΡΙΣΜΟΣ ΜΕ ΚΥΑΝΙΔΙΟ


ΚΑΤΑΛΥΤΗΣ

ΦΟΥΡΑΝΙΟ

Η ΦΛΟΥΔΑ ΤΗΣ ΒΡΩΜΗΣ ΠΕΝΤΟΖΕΣ

ΦΟΥΡΦΟΥΡΑΛΔΕΥΔΗ

ΠΟΛΛΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑΑΠΟΣΤΑΞΗ ΑΤΜΟΥ

ΦΟΥΡΟΙΚΟ ΟΞΥ

MANY PRODUCTS

FUROIC ACID

HET 012FURAN CHEMISTRY

THREE TYPES OF REACTION ARE COMMON

ENOL CHEMISTRY

ΦΟΥΡΑΝΙΟ

OPh Ph

H3O+

O

Ph

O

Ph

RING OPENING BY AQUEOUS ACID

REVERSE OF PAAL-KNORR SYNTHESIS

STRONG NON-AQUEOUS ACID CAUSES POLYMERISATION

DIENE CHEMISTRY

O O

O

O

+

O

O

O

OH

H

EXO-(THERMODYNAMIC PRODUCT)ΕΞΟ−(ΘΕΡΜΟΔΥΝΑΜΙΚΟ ΠΡΟΙΟΝ)

ΔΥΝΑΤΟ ΜΗ−ΥΔΑΤΙΚΟ ΟΞΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΠΟΛΥΜΕΡΙΣΜΟ

ΥΔΑΤΙΚΟ ΟΞΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΑΝΟΙΓΜΑ ΔΑΚΤΥΛΙΟΥ

ΑΝΤΙΘΕΤΟ ΤΗΣ PAAL-KNORR ΣΥΝΘΕΣΗΣ

WHY?? RELATIVELY LOW AROMATICITY!!

DIELS-ALDER

REVERSIBLE

H3O+

O

O

O

O

O

O

OH

H

H+

O

O

O

H3O+

HO HH

H+ TWO STEPS

ΕΝΟΛΟ ΑΙΘΕΡΕΣΔΙΕΝΙΑΑΡΩΜΑΤΙΚΑ

ΕΝΟΛΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ

ΔΙΕΝΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ

ΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ

ΦΟΥΡΑΝΙΑ ΑΝΤΙΔΡΟΥΝ ΣΑΝ:

ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΙΚΡΗ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

FURANS REACT AS: ENOL ETHERS DIENES AROMATICS

3 ΤΥΠΟΙ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ ΕΙΝΑΙ ΚΟΙΝΟΙ

ΔΥΟ ΣΤΑΔΙΑ

ELET

AROMAT

HIGHCOUP

2-SUB

HET 013FURAN CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ

ROPHILIC SUBSTITUTION

IC

ELECTRON DENSITY ON RING = HIGH REACTIVITY TO E+

LED WITH LOW AROMATICITY = POLYMERISATION & DECOMPOSITION

VERY MILD REAGENTS WITH ACIDITY AS LOW AS POSSIBLE!!!!!

STITUTED ISOMER ALWAYS THE MAJOR PRODUCT

ΠΟΛΥ ΜΑΛΑΚΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ ΜΕ ΧΑΜΗΛΗ ΟΞΥΤΗΤΑ

NITRATION

SULPHONATION

MERCURATION/HALOGENATION

MERCURATION/ACYLACTION

BROMINATION

ACYLATION

FORMYLATION VILSMEIER REAGENT

LITHIATION

NO2+BF4

-, AcONO2

py+SO3- (ΟΧΙ H2SO4!!)

HgCl2, I2

HgCl2, RCOCl

Br2, dioxan complex, pyH+Br3-

RCOCl, mild Lewis acid (SnCl4)

Me2NCHO, POCl3 {[Me2N=CHCl]+Cl-

BuLi

ΝΙΤΡΩΣΗ

ΣΟΥΛΦΟΝΙΩΣΗ

ΥΔΡΑΡΓΥΡΩΣΗ/ΑΛΟΓΟΝΩΣΗ

ΥΔΡΑΡΓΥΡΩΣΗ/ΑΚΕΤΥΛΙΩΣΗ

ΒΡΩΜΙΩΣΗ

ΑΚΥΛΙΩΣΗ

ΦΟΡΜΥΛΙΩΣΗ

ΛΙΘΙΩΣΗ

O

E+

O O

MAJOR MINOR

E

E

N+ S

O

O

ΤΟΥ ΦΟΥΡΑΝΙΟΥ

O_

ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΑΡΩΜΑΤΙΚΗ

ΔΙΥΠ

ΥΨΗΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ ΣΤΟΝ ΔΑΚΤΥΛΙΟ = ΥΨΗΛΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΤΟ Ε+ ΜΑΖΙ ΜΕ ΧΑΜΗΛΗ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ = ΠΟΛΥΜΕΡΙΣΜΟΣ & ΑΠΟΣΥΝΘΕΣΗ

ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝ

ΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΙΣΟΜΕΡΗ ΠΑΝΤΟΤΕ ΤΑ ΚΥΡΙΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑ

ΚΥΡΙΟ

ΜΑΛΑΚΟ ΟΞΥ LEWIS

HET 014FURAN CHEMISTRYΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΦΟΥΡΑΝΙΟΥ

ENOL ETHER CHEMISTRY NON AROMATIC BEHAVIOUR

O PhPhH+

H3O+

OPh +

H2O

H

Ph O

Ph

HO

H

Ph

H+

O HO

PhPh

H O

Ph

HO

Ph

O

Ph

O

PhH+ H+

ΕΝΟΛΙΚΗ ΑΙΘΕΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ΜΗ − ΑΡΩΜΑΤΙΚΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ

OBr+

Br2, MeOH

O+

MeOH

Br

OMeO

Br

OMeO+

HOMe

OMeO OMe

KETAL

USED AS A MASKED FORM OF :

O O

TOO UNSTABLE TO STORE

OMeO OMe

H3O+

O OKETAL HYDROLYSIS

USED IN DIELS ALDER REACTIONS

HET 015FURAN CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΦΟΥΡΑΝΙΟΥ

ENOL ETHER CHEMISTRY NON AROMATIC BEHAVIOURΕΝΟΛΙΚΗ ΑΙΘΕΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ΜΗ − ΑΡΩΜΑΤΙΚΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ

ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΣΑΝ ΜΙΑ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΜΕΝΗ ΜΟΡΦΗ ΤΟΥ :

ΠΟΛΥ ΑΣΤΑΘΕΣ ΓΙΑ ΑΠΟΘΗΚΕΥΣΗ

ΚΕΤΑΛΗ

ΚΕΤΑΛΙΚΗ ΥΔΡΟΛΥΣΗ

ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΣΕ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ DIELS - ALDER

METALLATION / MERCURATION

UNDERGOES IPSO SUBSTITUTION : CAN REPLACE IT WITH ANOTHER ELECTROPHILE

GOES IN WELL AND LEAVES WELL

USED WHEN WE NEED TO REPLACE A MORE FEROCIOUS E+ AS MILDER CONDITIONS

O

HgCl2

OHgCl

FURYL MERCURY INTERMEDIATE

OI

I2

RCOCl

20 oC

OCOR

HET 016ΜΕΤΑΛΛΩΣΗ / ΥΔΡΑΡΓΥΡΩΣΗ

ΠΟΛΥ ΚΑΛΟ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΟ

ΥΦΙΣΤΑΤΑΙ IPSO ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

Hg+ EXCELLENT ELECTROPHILE

ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΘΕΙ ΑΠΟ ΑΛΛΟ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΟ

ΜΠΑΙΝΕΙ ΕΥΚΟΛΑ ΚΑΙ ΦΕΥΓΕΙ ΕΥΚΟΛΑ

ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΟΤΑΝ ΕΧΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΝΑΓΚΗ ΝΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΗΣΟΥΜΕ ΕΝΑ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟ ΣΚΛΗΡΟ Ε+ ΣΕ ΠΙΟ ΗΠΙΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ

ΕΝΔΙΑΜΕΣΟ ΦΟΥΡΥΛΙΚΟΥ ΥΔΡΑΡΓΥΡΟΥ

HALOGENATION / BROMINATION: DIOXANE DIBROMIDE

DON´T WANT TETRABROMINATION ETC

O

O

Br2

OR

N+

HBr3

_

O O Br+ O O Br+ O O

Br- Br-

SLOW RELEASE OF Br2 (Br+)

EG: Br3- Br2 + Br- Br+ +

LOW CONC

EQUILIBRIUMCAN CONTROL REACTIONΙΣΟΡΡΟΠΙΑ

ΧΑΜΗΛΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ

ΕΛΕΓΧΟΣ / ΡΥΘΜΙΣΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ

ΑΛΟΓΟΝΟΝΩΣΗ / ΒΡΩΜΙΩΣΗ

Η

2Br-

HET 017

ΔΕΝ ΘΕΛΟΥΜΕ ΤΕΤΡΑΒΡΩΜΙΩΣΗ

ΑΡΓΗ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΤΟΥ Br2 (Br+)

ACYLATION

1) VERY MILD LEWIS ACID

MADE BY:

O

AcCl

SnCl4 O COCH3

2) FORMYLATION FORMYL CHLORIDE DOESN´T EXIST-UNSTABLE

H

O

ClHCl + CO

VILSMEIER REAGENTN

Cl

HMe

Me

+

Cl-

Me

N

Me

H

O O

P ClCl

Cl Me

N

Me

H

Cl

PO

O

Cl+

Cl-

N

Cl

HMe

Me

+

Cl-+ PO2Cl

STRENGTH OF P=O BOND: GOOD LEAVING GROUP

ΑΚΥΛΙΩΣΗ


ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΟ VILSMEIER

ΑΣΤΑΘΗΣ ΕΝΩΣΗ

ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ:

ΠΟΛΥ ΜΑΛΑΚΟ ΟΞΥ (LEWIS ACID)

HET 018

ΦΟΡΜΥΛΙΚΟ ΧΛΩΡΙΟ ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ

ΔΥΝΑΜΗ ΤΟΥ ΔΕΣΜΟΥ P=O: ΚΑΛΗ ΑΠΟΧΩΡΟΥΣΑ ΟΜΑΔΑ

ACYLATION

2) FORMYLATION

N

Cl

H Me

Me

+

Cl-O O

H

NMe2

H Cl

+O

NMe2

H

+

Cl-

H2O work up

O

O

H

ΑΚΥΛΙΩΣΗ


HET 019

HET 020


LIQUID, BP 84oCPLANARVERY SIMILAR TO BENZENE

SH H

THIOPHENE

HH

1.37 Å

1.71 Å

1.42 Å

J3,4 = 3.3 Hz

J2,3 = 5.0 Hz

δ 6.87

δ 6.99

poor back donation of e- not good π orbital overlap, therefore δ are higher.

less e- density:less reactive than furan more than benzene

σ-effect not so strong

S > O (size) therefore C-S bond biggerH- further apart.


ΘΕΙΟΦΑΝΙΟ

ΥΓΡΟ, ΣΗΜΕΙΟ ΖΕΣΕΩΣ, σζ 84ο

ΔΙΣΔΙΑΣΤΑΤΟΣΠΑΡΟΜΟΙΟ ΜΕ ΤΟ ΒΕΝΖΟΛΙΟ

ΛΙΓΟΤΕΡΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ

ΜΙΚΡΟΤΕΡΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΦΟΥΡΑΝΙΟΥ ΠΕΡΙΣΟΤΕΡΗ ΑΠΟ ΤΟΥ ΒΕΝΖΟΛΙΟΥ

S > O (ΜΕΓΕΘΟΣ) C-S ΔΕΣΜΟΣ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΟΣH − ΠΙΟ ΜΑΚΡΙΑ

σ− ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΟΧΙ ΤΟΣΟ ΙΣΧΥΡΗ

ΚΑΚΟΣ ΔΟΤΗΣ e-

ΚΑΚΟ π − ΤΡΟΧΙΑΚΟ ΑΛΛΗΛΟΕΠΙΚΑΛΥΨΗ:ΕΠΟΜΕΝΩΣ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΑ δ

HET 021

PAAL SYNTHESIS (TYPE I)

SYNTHESIS

SIMILAR TO PAAL-KNORR FOR FURANSUSES 1,4-DICARBONYL COMPOUNDS AND P2S5 AS SULPHURISING REAGENT

O O

RRS

R RP2S5

HINSBERG SYNTHESIS

H2O_

2,5-DISUBSTITUTED THIOPHENES

O S

RR

DRIVING FORCE IS STRENGTHOF P-O VRS P-S BOND

O O S

R1R

1,2-DIKETONE

Ph3P S PPh3

__ ++

S STABILZES YLIDSNOT GOOD FOR FURANS SINCE O DESTABILSES YLIDS

+

R1R

INDUSTRIAL SYNTHESIS

+ S8Δ

+ H2SS

S8

S

DEHYDROGENATING AGENT

END PRODUCT AROMATIC, V. STABLE

PYROLYSIS

BUTANE

2,5−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΘΕΙΟΦΑΙΝΙΑ

ΣΥΝΘΕΣΗ

1,2−ΔΙΚΕΤΟΝΕΣ

ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΑ 1,4−ΔΙΚΕΤΟΝΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΟ ΓΙΑ ΣΟΥΛΦΟΥΡΩΣΗ

ΔΕΝ ΔΟΥΛΕΥΕΙ ΓΙΑ ΤΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑ ΕΠΕΙΔΗ ΤΟ Ο ΑΠΟΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΑ ΤΑ ΥΛΙΔΙΑ

ΤΟ ΘΕΙΟ ΣΤΑΘΕΡΟΠΙΑ ΤΑ ΥΛΙΔΙΑ


ΒΟΥΤΑΝΙΟ

ΠΥΡΟΛΥΣΗ

ΤΕΛΙΚΟ ΠΡΟΙΟΝ ΕΙΝΑΙΑΡΩΜΑΤΙΚΟ ΚΑΙ ΠΟΛΥ ΣΤΑΘΕΡΟ

1,4−ΔΙΕΝΙΟ

ΑΦΥΔΡΟΓΟΝΟΤΙΚΟ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΟ

ΠΑΡΟΜΟΙΑ ΜΕ ΤΗΣ PAAL KNORR ΣΥΝΘΕΣΗ ΓΙΑ ΤΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑ

THIOPHENES ΘΕΙΟΦΑΙΝΙΑ

HET 022THIOPHENE CHEMISTRY

MOST AROMATIC 5 -MEMBERED SYSTEM, MAINLY AROMATIC CHEMISTRY

S

nBuLi

MILD ELECTROPHILIC REAGENTS BUT NOT AS SENSATIVE TO ACID AS FURAN

PERICYCLIC REACTIONS: 1,3 -CYCLOADDITIONS

METALLATION CHEMISTRY

Me

more acidic than furan

S

Me

Li

Steric hinderence from Mekinetic control

CO2

S

Me

HO2C

Ph-N=C=O

S

Me

O

HN

Ph

S GOOD AT STABILISING ANIONSO NOT SO GOOD AS LONE PAIRS CAN INTERACT IN AN ANTI BONDING MANNER

S

Me

Br2, H2O

S

Me

H

Br+ S

Me

Br

MORE STABLE THAN IF Br WERE AT C-5WHELAND INTERMEDIATESMORE HYPERCONJUGATED

ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΘΕΙΟΦΑΙΝΙΟΥ

ΠΕΡΙΚΥΚΛΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ− 1,3 ΚΥΚΛΟΠΡΟΣΘΗΚΗΣ

ΧΗΜΕΙΑ ΜΕΤΑΛΛΩΣΗΣ

ΜΑΛΑΚΑ ΕΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ

ΠΙΟ ΣΤΑΘΕΡΟ ΑΠΟ ΟΤΙ ΑΝ ΤΟ Βr ΗΤΑΝ ΣΤΟΝ C− 5

ΕΠΕΙΔΗ ΕΧΕΙ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΥΠΕΡΣΥΖΥΓΙΑ

ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ WHELAND

ΤΟ ΘΕΙΟ ΕΙΝΑΙ ΚΑΛΥΤΕΡΟ ΑΠΟ ΤΟ ΟΞΥΓΟΝΟ ΓΙΑ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΑΝΙΟΝΤΩΝ

ΤΑ ΜΟΝΗΡΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑΚΑ ΖΕΥΓΗ ΤΟΥ Ο ΑΝΤΙΔΡΟΥΝ ΜΕ ΑΝΤΙΔΕΣΜΙΚΟ ΤΡΟΠΟ

ΣΤΕΡΙΚΟ ΕΜΠΟΔΙΟ ΑΠΟ ΤΟ ΜeΚΙΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

ΛΙΓΟΤΕΡΑ ΕΥΑΙΣΘΗΤΑ ΑΠΟ ΤΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑ

THIOPHENE REACTS LIKE AN SLIGHTLY ACTIVATED BENZENE:NO ENOL THIOETHERS CHEMISTRYNO DIENES CHEMISTRY

ΤΟ ΠΙΟ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟ ΠΕΝΤΑΜΕΛΕΣ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΥΡΙΑ ΧΗΜΕΙΑ ΕΙΝΑΙ ΑΡΩΜΑΤΙΚΗ

ΛΙΓΟ ΠΙΟ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΟ ΑΠΟ ΤΟ ΒΕΝΖΟΛΙΟ

ΠΙΟ ΟΞΙΝΟ ΑΠΟ ΤΟ ΦΟΥΡΑΝΙΟ


S

nBuLi

METALLATION CHEMISTRY

Me

more acidic than furan

S

Me

Li

Steric hinderence from Mekinetic control

CO2

S

Me

HO2C

Ph-N=C=O

S

Me

O

HN

Ph

S GOOD AT STABILISING ANIONSO NOT SO GOOD AS LONE PAIRS CAN INTERACT IN AN ANTI BONDING MANNER

S

Me

Br2, H2O

S

Me

H

Br+ S

Me

Br

MORE STABLE THAN IF Br WERE AT C-5WHELAND INTERMEDIATESMORE HYPERCONJUGATED

BUT!

Mg

S

Me

MgBr

CO2

S

Me

CO2H

Ph-N=C=O

S

Me

O

HN Ph


S

S OXIDATION AND S ACYLATION

S S

CF3CO3H

O

+

_ O O

1,1-DIOXIDE (SULPHONE)1-OXIDE (SULFOXIDE)

UNSTABLES-TETRAHEDRALNON-AROMATIC

S sp3 HYBRIDISEDNON-AROMATIC

MeOSO2F

S

Me

+

S TETRAHEDRALNON-ARO

OOR

DESULPHURI N

S

OSO2F_

MATIC

ALL SPECIES BEHAVE AS REACTIVE ELECTRON PDIENES

SATION BY RANEY NICKLE WITH CONCOMITANT HYDROGENATIO

USEFUL FOR C-4 CHAIN EXTENSIONS

S+

Cl CO2Me

O

S

N2H

DM4, KOH

SOCO2Me

O

SCO2Me CO2Me

accompanying

1−ΟΞΕΙΔΙΟ (ΣΟΥΛΦΟΞΕΙΔΙΟ)

ΜΗ−ΑΡΩΜΑΤΙΚΟ

ΑΣΤΑΘΕΣ

ΜΗ−ΑΡΩΜΑΤΙΚΟ

ΩΜΑΤΙΚΟ

ΤΕΤΡΑΕΔΡΙΚΟΟΛΑ ΤΑ ΕΙΔΗ ΑΝΤΙΔΡΟΥΝ ΣΑΝ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑΚΑ ΑΣΘΕΝΗ ΔΙΕΝΙΑ

ΛΦΟΥΡΩΣΗ ΜΕ ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΗ ΥΔΡΟΓΟΝΩΣΗ

ΥΔΡΑΖ

Ni (R)

Ni (R)

ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΘΕΙΟΦΑΙΝΙΟ

ΟΞΕΙΔΩΣΗ ΚΑΙ ΑΚΥΛΙΩΣΗ

1,1−ΔΙΟΞΕΙΔΙΟ (ΣΟΥΛΦΟΝΗ)

ΜΗ−ΑΡ

ΥΠΕΡΟΞΥ

ΑΠΟΣΟΥ

ΙΝΗ

HET 025


COLOURLESS LIQUID, BP 129.8 oCPLANAR, BURNT ODOUR

NH H

PYRROLE

HH

1.38 Å

1.37 Å

1.42 Å

J3,4 = 2.1 Hz

J2,3 = 2.7 Hz

δ 6.05

δ 6.62

high e density on ringvery much like furan

H

δ 7.70 νmax 3500 cm-1

ΦΥΣΙΚΕΣ ΚΑΙ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΜΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

ΠΥΡΡΟΛΗ η ΠΥΡΡΟΛΙΟ

ΣΑΝ ΤΟ ΦΟΥΡΑΝΙΟ

ΑΧΡΩΜΟ ΥΓΡΟ, Σ.Ζ. 129 οC

ΥΨΗΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ ΣΤΟΝ ΔΑΚΤΥΛΙΟ

ΕΠΙΠΕΔΟ, ΚΑΥΣΤΙΚΗ ΜΥΡΩΔΙΑ

HET 026

PAAL-KNORR SYNTHESIS (TYPE I)

SYNTHESIS

O O

R1RN

R R1H+

1,4-DIKETONES

1,2,5- TRI & 2,5-DI- SUBSTITUTED PYRROLES

R2NH2

2,5- IF R2 = H

KNORR SYNTHESIS (TYPE II) 2,4-DISUBSTITUTION

GENERATE AMINO KETONE [C2N UNIT]

EtO2C

O

EtO2C

OAcONO, H+

NO

Zn, AcOH

EtO2C

O

NH2

EtO2C

O

NH2

CO2Et

O NH

EtO2C

CO2EtHO-

ΔNH

H

ΣΥΝΘΕΣΗ

1,2,5−ΤΡΙ & 2,5−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΠΥΡΡΟΛΙΑ

1,4−ΔΙΚΕΤΟΝΕΣ

2,4−ΔΙΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΑ ΠΥΡΡΟΛΙΑ

ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΜΙΝΟΚΕΤΟΝΗΣ [C2N ΜΟΝΑΔΑ] ΨΕΥΔΑΡΓΥΡΟΣ

R2

HET 027TOSMIC (MODERN) SYNTHESIS (MODIFIED TYPE II)

SYNTHESIS

3,4-DISUBSTITUTED PYRROLES

TosMIC = 4-toluenesulphonylisocyanide

H3C+

H2C

SO2

N C_

Ts NC

_

RCN

TosMIC ANION

N

R

Ts

CN

C

+ _

_

N

R

TsC

+ _

_

C

N

N

C

R

Ts

NC H

_

N

R

Ts

CN_

N

CN

R

H

NH

CNR


ΙΣΟΚΥΑΝΙΟΥΧΟΣ

ΣΥΝΘΕΣΗ

(ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΟΣ ΤΥΠΟΣ ΙΙ)

HET

SYNTHESIS (TYPE II)

ESIS2,5-DISUBSTITUTED PYRROLES

INO-ESTER / a-CHLOROKETONE REACTION

EtO2C

028

HANTZSCH

SYNTH

ENAM

O

EtO2C

NH2

NH

CO2Et

HO-

Δ

NH3ENAMINO-ESTER

EtO2C

NH2

Cl

O

O

CO2Et

HN

NH


ΣΥΝΘΕΣΗ

ΕΝΑΜΙΝΙΚΟΙ ΕΣΤΕΡΕΣ / ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ α−ΧΛΩΡΟΚΕΤΟΝΗΣ

ΕΝΑΜΙΝΙΚΟΙ ΕΣΤΕΡΕΣ

HET 029PYRROLE CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΠΥΡΡΟΛΙΟΥ

ELETROPHILIC SUBSTITUTION

MORE LIKE FURAN THAN BENZENE

PRESENCE OF NH GROUP PROVIDES ADDITIONAL SCOPE FOR REACTIVITY!

VERY MILD REAGENTS WITH ACIDITY AS LOW AS POSSIBLE!!!!!

2-SUBSTITUTED ISOMER ALWAYS THE MAJOR PRODUCT

ΠΟΛΥ ΜΑΛΑΚΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ ΜΕ ΧΑΜΗΛΗ ΟΞΥΤΗΤΑ

ELECTROPHILIC CARBENE REACTIONS, eg REIMER-TIEMANN REACTION

CHCl3base CCl3

_ _ Cl-CCl2:

SINGLET CARBENESCl Cl

C

:

e- POOR E+

AQUEOUS (PROTIC) CONDITIONS

NH

CHCl3, KOH

H2ONH

H

CCl2+ _

2-FORMYLPYRROLES

NH

CCl2

H

H

NH

H

CCl2+ _

H OHNH

CHCl2

HO_

NH

CHO

NON-AQUEOUS (APROTIC) CONDITIONS 3-CHLOROPYRIDINES

NH

CHCl3, BuLi

Et2ON

N

Cl

HBu

_

Cl

Cl

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟ ΟΠΩΣ ΤΟ ΦΟΥΡΑΝΙΟ ΠΑΡΑ ΤΟ ΒΕΝΖΟΛΙΟ

Η ΟΜΑΔΑ "ΝΗ" ΠΡΟΣΦΕΡΕΙ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΕΣ ΕΥΚΑΙΡΙΕΣ ΓΙΑ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ

ΜΗ−ΥΔΑΤΙΚΕΣ (ΑΠΡΩΤΙΚΕΣ) ΣΥΝΘΗΚΕΣ 3−ΧΛΩΡΟΠΥΡΙΔΙΝΕΣ

ΥΔΑΤΙΚΕΣ (ΠΡΩΤΙΚΕΣ) ΣΥΝΘΗΚΕΣ 2−ΦΟΡΜΥΛΠΥΡΡΟΛΕΣ

ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ REIMER-TIEMANN

ΚΑΡΒΕΝΙΟ

ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΡΒΕΝΙΩΝ

ΤΟ 2 ΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΟ ΙΣΟΜΕΡΕΣ ΕΙΝΑΙ ΠΑΝΤΑ ΤΟ ΚΥΡΙΟ ΠΡΟΙΟΝ


ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΑ ΦΤΩΧΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑ

HET 030PYRROLE CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΠΥΡΡΟΛΙΟΥ

METALLATION

N

H

pKa = 17.5, ie acidic

BuLi N

Li

NaH, imidazole

NNa+_

REACTION DEPENDS ON BONDING OF M+

IONIC SALTS GIVE N-SUBSTITUTION

NK+_

PhCOCl

N

COPh

COVALENT SALTS (Li+, MgX+, etc) GIVE 2-SUBSTITUTION FOR SOFT E+( C+, S+, Hal+)N-SUBSTITUTION FOR HARD E+ (Si)

N

MgX

N

H

COPh

PhCOCl

SOFT

Me3SiCl

HARD N

SiMe3

N-SUBSTITUTED PYRROLES BEHAVE LIKE FURAN/THIOPHENE

ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΔΕΣΜΟ ΤΟΥ ΜΕΤΑΛΛΟΥ

ΜΕΤΑΛΛΩΣΗ

ΟΞΙΝΟ

ΙΟΝΤΙΚΑ ΑΛΑΤΑ ΔΙΝΟΥΝ Ν−ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

ΒΕΝΖΟΥΛ ΧΛΩΡΙΔΙΟ

ΟΜΟΙΟΠΟΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ ΔΙΝΟΥΝ: 2−ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΓΙΑ ΜΑΛΑΚΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑΝ−ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕ ΣΚΛΗΡΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑ

Ν−ΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΕΣ ΠΥΡΡΟΛΕΣ ΑΝΤΙΔΡΟΥΝ ΣΑΝ ΤΑ ΦΟΥΡΑΝΙΑ/ΘΕΙΟΦΕΝΙΑ

ΠΥΡΙΤΙΟ

ΤΡΙΜΕΘΥΛ

HET 031PYRROLE CHEMISTRY

METALLATION

N

Me

BuLi

N

Me

N-SUBSTITUTED PYRROLES BEHAVE LIKE FURAN/THIOPHENE

Et2O, RT Li N

Me

EE+

most stable anion

IF N-SUBSTITUENT IS LARGE

N

Si

tBuLi E+

2 position blocked

N

Si

Et2O

Li

N

Si

E

ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΠΥΡΡΟΛΙΟΥ

Ν−ΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΕΣ ΠΥΡΡΟΛΕΣ ΑΝΤΙΔΡΟΥΝ ΣΑΝ ΦΟΥΡΑΝΙΑ/ΘΕΙΟΦΕΝΙΑ

ΜΕΤΑΛΛΩΣΗ

ΤΟ ΠΙΟ ΣΤΑΘΕΡΟ ΑΝΙΟΝ

ΑΛΛΑ ΑΝ Ο Ν−ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΤΗΣ ΕΙΝΑΙ ΜΕΓΑΛΟΣ

2 ΘΕΣΗ ΕΙΝΑΙ ΠΑΡΕΜΠΟΔΙΖΜΕΝΗ


DIENOPHILE REACTION

NH

USUALLY 2-SUBSTITUTION NOT CYCLOADDITION

O

O

O

NH

O

O

O

H

_

+ NH

O

O

O

BUT N-ACYL UNDERGOES DIELS ALDER REACTION!

NCOCH3 O

O

O

+

COCH3N

O

O

OH

H

MAINLY EXO

ACTS AS ELECTROPHILENOT DIENOPHILE

ACYL EWGLESS ELECTRON RICHLESS AROMATIC


ΔΙΕΝΟΦΙΛΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ

ΚΥΡΙΩΣ ΕΧΟ

ΑΛΛΑ Ν−ΑΚΥΛ ΥΦΙΣΤΑΝΑΙ DIELS ALDER ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ

ΑΝΤΙΔΡΑ ΣΑΝ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΟΟΧΙ ΣΑΝ ΔΙΕΝΟΦΙΛΟ

ΚΑΝΟΝΙΚΑ 2−ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΟΧΙ ΚΥΚΛΟΠΡΟΣΘΗΚΗ

ΜΙΚΡΟΤΕΡΟΣ ΑΠΕΝΤΟΠΙΣΜΟΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΩΝΛΙΓΟΤΕΡΗ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ


CONDENSATION REACTIONS WITH ALDEHYDES & KETONES WITH ACID CATALYSIS

NH O H

NH

OHH

+

+

H+ H+

NH

OH2+

H+

NH+

NH

NH

NH

NHHN

HNNH

+

STABLE CONFOMER

NH HN

NH HN

N N

N N

Fe+

A B

CD

CO2HHO2C

OCCURS IN NATUREEG. HAEMINCORRIN IN VITAMIN B12

DIMER

TETRAMER MACROCYCLE

ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΗΣ ΜΕ ΑΛΔΕΥΔΕΣ & ΚΕΤΟΝΕΣ ΜΕ ΟΞΙΝΗ ΚΑΤΑΛΥΣΗ

ΔΙΜΕΡΕΣ

ΤΕΤΡΑΜΕΡΕΣΣΤΑΘΕΡΟ ΔΙΑΜΟΡΦΟΜΕΡΕΣ

ΣΥΜΒΑΙΝΕΙ ΣΤΗ ΦΥΣΗ


HET 034


COLOURLESS LIQUID, BP 115 oCPLANAR, WEAKLY BASIC, CHARACTERISTIC ODOUR, RESONANCE ENERGY 117 kJ mol-1

PYRIDINE

1.39 Å

1.34 Å

1.39 Å

J3,4 = 8 Hz

J2,3 = 5 Hz

δ 7.10

δ 6.78

δ 8.56

VERY STABLE

N

H

H H

HH

. .

LONE PAIR IN σ− FRAMEWORKNOT INVOLVED IN AROMATICITY

N IS BASIC. ..

INDUCTIVE σ &MESOMERIC π DIPOLES BOTH IN SAME DIRECTION

. .. C-ATOMS ARE ELECTRON DEFFICIENT

sp3

N . .

ΠΥΡΙΔΙΝΗ


ΕΠΙΠΕΔΟ, ΑΣΘΕΝΗΣ ΒΑΣΗ

ΑΧΡΩΜΟ ΥΓΡΟ

ΜΟΝΗΡΕΣ ΖΕΥΓΟΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΩΝ ΣΤΟΝ σ− ΑΝΘΡΑΚΙΚΟ ΣΚΕΛΕΤΟ ΔΕΝ ΛΑΜΒΑΝΕΙ ΜΕΡΟΣ ΣΤΗΝ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

ΥΨΗΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΠΑΝΩ ΣΤΟ ΔΑΚΤΥΛΙΟ= ΣΑΝ ΤΟ ΦΟΥΡΑΝΙΟ

high e density on ringvery much like furan

ΕΝΕΡΓΕΙΑ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ 117 kJ/mol

ΠΟΛΥ ΣΤΑΘΕΡΟ

ΕΛΛΕΙΨΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣpKa = 5.2

ΑΔΥΝΑΤΗ ΒΑΣΗ

N ΕΙΝΑΙ ΒΑΣΙΚΟ. ..

ΕΠΑΓΩΓΙΚΑ σ ΚΑΙ ΜΕΣΟΜΕΡΙΚΑ π − ΔΙΠΟΛΑ ΕΙΝΑΙ ΣΤΗΝ ΙΔΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ

ΤΑ ΑΤΟΜΑ ΤΟΥ ΑΝΘΡΑΚΑ ΣΤΕΡΟΥΝΤΑΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΗ ΟΣΜΗ

HET 035HANTZSCH SYNTHESIS (TYPE I)

SYNTHESIS

CONDENSATION OF 1,3-DIKETONE, ALDEHYDE AND AMINE PLUS OXIDATION

EtO2C

O R2

CO2Et

H2N

EtO2C

NH

R H

CO2EtO

R

+

NH3

[O]

N

CO2EtEtO2C

R

HNO3 or As2O5

N

EtO2C

OH

CO2Et

R

H

weak H+

NOH

CO2Et

H

EtO2C

H

R H

+

EtO2C

NH

R H

OH

CO2Et

H

H+

ΣΥΝΘΕΣΗ

ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΗ ΑΠΟ 1,3−ΔΙΚΕΤΟΝΕΣ, ΑΛΔΕΥΔΗ ΚΑΙ ΑΜΙΝΗ ΜΕ ΟΞΕΙΔΩΣΗ

ΑΣΘΕΝΕΣ Η+

HET 036

OXAZOLE SYNTHESIS

SYNTHESIS

PERICYCLIC REACTION IN HETEROCYCLIC SYNTHESISVERSATILE SYNTHESIS

NO

Z

Y

XH

H

π4S + π2S

N N

Z OH

Y

X

O

Z

X

YN

OZ

X

H

Y

N N NN

X

Z Y

X

HO Y HO Y

X

HO Y

if Z and X not LGcommon

if Z is LGcommon

if Z = H and X is LGrare

if Z = H and X not LGvery rare

requires H acceptor_

_ H2O _ HZ _ ZX_ H2 [ZH]

DDQ

Z EDG and XY EWG then normal Diels AlderZ EWG and XY EDG then inverse demand DA

CN

O

O

CN

Cl

Cl

H_

from substrate

then H+

CN

OH

OH

CN

Cl

Cl expensive!

ΣΥΝΘΕΣΗΠΕΡΙΚΥΚΛΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΕΤΕΡΟΚΥΚΛΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

ΑΠΑΙΤΕΙ Η− ΔΕΚΤΗ

ΑΚΡΙΒΟ

ΠΟΛΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ ΛΙΓΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

ΑΠΟ ΟΞΑΖΟΛΙΟ

HET 037PYRIDINE CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ

N N N N_ _ _+

+

+

.. . 2, 4, and 6 positions- VERY ELECTRON DEFICIENT3, and 5 positions-SLIGHTLY ELECTRON DEFICIENT

N

δ +

δ +δ +

δδ +δδ +

δ _.. . ELECTROPHILIC ATTACK VERY DIFFICULT2, 4, and 6- positions UNDERGO NUCLEOPHILIC ATTACK

ELECTROPHILIC SUBSTITUTION

INITIAL ATTACK ON BASIC NUCLEOPHILIC NITROGEN

BECAUSE OF ELECTRON DEFICIENCY OF RING REQUIRE VERY POWERFUL REAGENTS

REACTION AT LEAST DEACTIVATED CARBON (C-3)

e.g. NITRATION: H2SO4 100% / molten KNO3-NaNO3, 300 oC, YIELD 4.5% ONLY BROMINATION: Br2 / FeBr3, HEAT GOOD YIELD

N N N

E

E

E+ E+

+

ΜΕΓΑΛΗ ΛΗΨΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ

ΜΙΚΡΗ ΛΗΨΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ

ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΠΟΛΥ ΔΥΣΚΟΛΗ2, 4, & 6− ΘΕΣΕΙΣ ΥΦΙΣΤΑΝΤΑΙ ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ


ΠΡΟΣΒΑΛΛΕΤΑΙ ΑΡΧΙΚΑ ΠΑΝΩ ΣΤΟ ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΟ ΑΖΩΤΟ

ΑΝΤΙΔΡΑ ΣΤΟΝ ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΑΠΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΕΝΟ ΑΝΘΡΑΚΑ

ΝΙΤΡΩΣΗ

ΒΡΩΜΙΩΣΗ

ΛΟΓΩ ΤΗΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ ΧΡΕΙΑΖΟΜΑΣΤΕ ΠΟΛΥ ΔΥΝΑΤΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ

ΜΙΚΡΗ ΑΠΟΔΟΣΗ

ΚΑΛΗ ΑΠΟΔΟΣΗ

HET 038PYRIDINE CHEMISTRY

NUCLEOPHILIC ADDITION

N NN

N

δ +

δ +δ +

Nuc_

N_ Nuc

H

[O]

N Nuc

COMMON FOR PYRIDINE

Nuc = NH2HOR, Ar

__

_ _(Chichibabin reaction, self oxidising)(oxidation by air)(oxidation by air)

NH2_

_ NH2

H NH

H

N NH2

+

N NH_

+ H2

PROBABLY S.E.T. MECHANISM

CHICHIBABIN REACTION

H2O, hydrolysis

HYDROXYLATION

N

OH_

N_ OH

H

KOH

K+

[O]

[K3Fe(CN)6] NH

O

2-PYRIDONE

ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ

ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΠΡΟΣΘΗΚΗ

ΠΟΛΛΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΥΡΙΔΙΝΗ

ΑΥΤΟΞΕΙΔΩΣΗ

ΥΔΡΟΞΥΛΙΩΣΗ

ΥΔΡΟΛΥΣΗ

ΠΥΡΙΔΟΝΗ

ΟΞΕΙΔΩΣΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΑΕΡΑ


ALKYLATION / ARYLATION

N N

N N_ Ph

H

[O]

N Ph

QUARTERNISATION AND QUARTERNARY SALTS

N

OH_

NOH

H

KOH [O]

N O

PhLi

Li+

[K3Fe(CN)6]

IRREVERSIBLE

MeI

Me

+ _I

N-ALKYLATION

PYRIDINIUM SALT

ENHANCED REACTIVITY TO NUCLEOPHILES

Me

+

Me Me

cf N N MeMe

Br_

++Br

_

PARAQUAT


ΑΛΚΥΛΙΩΣΗ/ΑΡΥΛΙΩΣΗ

Ν−ΑΛΚΥΛΙΩΣΗ

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΟ ΠΡΟΣ ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΑ

ΑΝΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΟ

ΤΕΤΑΡΤΟΓΕΝΕΣ / ΤΕΤΑΡΤΟΤΑΓΕΣ ΑΛΑΤΑ


N

REDUCTION OF QUARTERNARY SALTS

R

+ _I

PYRIDINIUM SALT

R1

N

R

R1

N

R

R1

N

R

R1

N

R

R1

Na2S2O4

R1 = CORDI

TETRA

TETRA

HEXA

H2 / Pd

NaBH4

H2 / Pt

THERMODYNAMIC PRODUCT

ΘΕΡΜΟΔΥΝΑΜΙΚΟ ΠΡΟΙΟΝ


ΑΝΑΓΩΓΗ ΤΕΤΑΡΤΟΤΑΓΩΝ ΑΛΑΤΩΝ

ΔΙ

ΤΕΤΡΑ

ΤΕΤΡΑ

ΕΞΑ

HET 041PYRIDINE CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ

N

REDUCTION OF QUARTERNARY SALTS

R

+ _I

CONH2

N

R

CONH2

SO22-

N

R

CONH2

O2S H_ H

OH

1,4-DIHYDRO

N

R

+ _I

CONH2BH4

_

MORE ELECTRON DEFICIENT SITE

N

R

CONH2

WEAK H+N

R

CONH2

+

BH4_

N

R

CONH2CANT PROTONATE THIS SITE SINCE NEXT TO AN EWG!!

ΑΝΑΓΩΓΗ ΤΕΤΑΡΤΟΤΑΓΩΝ ΑΛΑΤΩΝ

ΠΡΩΤΟΝΙΩΣΗ ΔΕΝ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΕ ΑΥΤΗΝ ΤΗΝ ΘΕΣΗ ΕΠΕΙΔΗ ΕΙΝΑΙ ΔΙΠΛΑ ΣΕ EWG!!

ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ ΕΛΛΕΙΨΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ

1,4−ΔΙΥΔΡΟ

Na2S2O4


N

PYRIDINE COMPOUNDS

CH3

ALKYL PYRIDINES

LDA

LDAN_ Li+

strong base

N CH2

_N CH2_

RX

NR

N CH3

LDA

RCHON R

LDA

CO2N

CO2H

eg

ORDER OF REACTIVITY

4-Me > 2-Me >>>>3-Me

α-protons acidic!!


ΕΝΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ

ΑΛΚΥΛ ΠΥΡΙΔΙΝΕΣ

ΣΕΙΡΑ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ

ΔΥΝΑΤΗ ΒΑΣΗ

ΟΞΙΝΑ ΠΡΩΤΟΝΙΑ


N

PYRIDINE COMPOUNDS

HYDROXY- AND CHLORO-PYRIDINES

NH

OH OTAUTOMERIC EQUILIBRIUM

MORE STABLE

NH

O

P

Cl

OClCl

NH

OPOCl2

+

Cl_

NH

Cl OPOCl2

N

Cl

ALSO FOR 2-HYDROXY

CHLORINATION

PHOSPHORUS HALIDE

N

OH OH

3-HYDROXY NO TAUTOMERIC STRUCTURES POSSIBLE!

BEHAVES LIKE PHENOL


ΧΛΩΡΙΩΣΗ

ΟΞΥΧΛΩΡΙΟΥΧΟΣ ΦΩΣΦΟΡΟΣ

ΑΝΤΙΔΡΑ ΣΑΝ ΤΗΝ ΦΑΙΝΟΛΗ

ΔΕΝ ΕΧΕΙ ΤΑΥΤΟΜΕΡΕΙΣ ΔΟΜΕΣ

ΤΑΥΤΟΜΕΡΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ

ΠΙΟ ΣΤΑΘΕΡΟ

4-HYDROXY

4−ΥΔΡΟΞΥ

ΕΝΩΣΕΙΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ

ΥΔΡΟΞΥ− & ΧΛΩΡΟ− ΠΥΡΙΔΙΝΕΣ

ΕΠΙΣΗΣ ΓΙΑ 2−ΥΔΡΟΞΥ

3− ΥΔΡΟΞΥ

NUCLEOPHILIC SUBSTITUTION

N

ClNuc

_

N

Nuc Cl

N

Nuc

_


N

OH

POSSIBLE DUE TO ELECTRON RELEASE FROM OHORTHO PARA TO OH GROUP

E+

N

OH

E

N OH

E+

N OH

E

+

N OH

E

ETC

ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

ΗΛΕΚΤΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ


PYRIDINE COMPOUNDS

HYDROXY- AND CHLORO-PYRIDINES


ΕΝΩΣΕΙΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ

ΥΔΡΟΞΥ− & ΧΛΩΡΟ− ΠΥΡΙΔΙΝΕΣ

ΠΙΘΑΝΟΝ ΛΟΓΟ ΤΗΣ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΩΝ ΑΠΟ ΤΗΝ ΟΗ ΟΜΑΔΑ

ΟΡΘΟ, ΠΑΡΑ ΣΤΗΝ ΟΗ ΟΜΑΔΑ


PYRIDINE N-OXIDES

SYNTHESIS

N


H2O2

or RCO3HN

O_

+

OXYGEN ENHANCES BOTH ELECTROPHILIC AND NUCLEOPHILIC SUBSTITUTION !!

N N N N N

O O O O O_

+ +_

+

_

+

_ _

+

N

O_

+N

O_

+

NO2

fuming HNO3

H2SO4, 90 oCoccurs usually C-4

N

O_

+N

H2/Pd

or PCl3

HYDROGENATION

TRIVALENT PHOSPHORUS REAGENTS

DEOXYGENATION


ΑΦΥ−ΟΞΥΓΟΝΩΣΗ

ΥΔΡΟΓΟΝΩΣΗ

ΤΡΙΣΘΕΝΗ ΦΩΣΦΟΡΙΚΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ

ΣΥΝΘΕΣΗ

Ν−ΟΞΕΙΔΙΑ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ

ΣΥΜΒΑΙΝΕΙ ΣΥΝΗΘΩΣ ΣΤΟΝ C −4

ΑΤΜΙΖΟΝ

ΤΟ ΟΞΥΓΟΝΟ ΕΝΙΣΧΥΕΙ ΚΑΙ ΤΗΝ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ


PYRIDINE N-OXIDESNUCLEOPHILIC SUBSTITUTION

N

O_

+

PhMgBr

N

OMgBrPh

H

H2O

N

OHPh

H

N Ph

Ac2O or Δ

ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

Ν−ΟΞΕΙΔΙΑ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ

ΟΞΙΚΟΣ ΑΝΥΔΡΙΤΗΣ

HET 047QUINOLINES AND ISOQUINOLINES

N1

2

345

6

7

8

N

1

2

345

6

7

8

QUINOLINE ISOQUINOLINE

SKRAUP QUINOLINE SYNTHESIS (TYPE I)

NH2

R

OL2Zn

+

MICHAELADDITION

NH

OL2Zn

R+

NH

R OHH

+NH

R OH

NH

R

_ H2O

[O]

As2O5

N

R

ΚΙΝΟΛΙΝΗ ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ

ΚΙΝΟΛΙΝΗ & ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ

ΣΥΝΘΕΣΗ


CONRAD-LIMPACHSYNTHESIS (TYPE I)

NH2N

OOEt

NH

O

LIKE SKRAUP BUT NO NEED FOR OXIDATION STEP

1,3-DICARBONYL AT CORRECT OXIDATION LEVEL

Cl

+O

O OEt

OEt

AcOH, 40 oC

OEtCl

NH

OOEt

OEtCl NH

O

OEtCl

H

+

Cl OEt N

OH

Cl OEt


ΣΥΝΘΕΣΗ

ΣΑΝ ΤΟ SKRAUP ΑΛΛΑ ΧΩΡΙΣ ΟΞΕΙΔΩΣΗ

ΤΟ 1,3−ΔΙΚΑΡΒΟΝΥΛΙΟ ΕΙΝΑΙ ΣΤΟ ΣΩΣΤΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΟΞΕΙΔΩΣΕΩΣ

ΟΞΙΚΟ ΟΞΥ


REACTIONS OF QUINOLINES AND ISOQUINOLINES

N

NUCLEOPHILIC ADDITION cf PYRIDINE

BuLi

N

Li

Bu

1. H2O

2. [O]N Bu

N

BuLi

N

Bu

Li

1. H2O

2. [O] N

BuCHICHIBABIN REACTION

N

NaNH2

N NH2

100 oC

OCCURS ON HETEROCYCLIC RING

ELECTROPHILIC SUBSTITUTION OCCURS ON CARBOCYCLIC RING

least deactivatedGIVES 5 AND 8 SUBSTITUTION!cf NAPHTHALENE

N N N

N N N

+

+

NO2

NO2NO2

NO2

NO2+

NO2+

72% 8%


ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΚΙΝΟΛΙΝΗΣ & ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗΣ

ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΣΥΜΒΑΙΝΕΙ ΠΑΝΩ ΣΤΟ ΒΕΝΖΟΛΙΚΟ ΔΑΚΤΥΛΙΟ

ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΣΥΜΒΑΙΝΕΙ ΣΤΟ ΕΤΕΡΟΚΥΚΛΙΚΟ ΔΑΚΤΥΛΙΟ

ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΑΠΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΕΝΟ


REACTIONS OF QUINOLINES AND ISOQUINOLINES

N

OXIDATIVE DEGREDATION OF CARBOCYCLIC RING

KMnO4, OHHO2C

HO2C N

N

REISSERT COMPOUNDS

_

KMnO4, OHHO2C

HO2CN

_

pyridine ring is electron deficient and therefore resistant to oxidation

N

PhCOCl

N

COPh

NH

CNCOPh

+

CN_

USED TO REDUCE ACID CHLORIDES TO ALDEHYDES

N

O

Ph

H C

N +

H

N

H

+

O

Ph

HN

H+

N+

O

Ph

H2N

H+

N+

O

Ph

HN

H

OH2

N

CONH2

+ PhCHO


ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΚΙΝΟΛΙΝΗΣ & ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗΣ

Ο ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ ΤΗΣ ΠΥΡΙΔΙΝΗΣ ΕΧΕΙ ΕΛΛΕΙΨΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΕΠΟΜΕΝΩΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΣ ΣΤΗΝ ΟΞΕΙΔΩΣΗ

ΧΡΗΣΗΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΓΙΑ ΝΑ ΜΕΤΑΤΡΕΨΕΙ ΟΞΙΝΑ ΧΛΩΡΙΔΙΑ ΣΕ ΑΛΔΕΥΔΕΣ


BISCHLER-NAPIERALSKI SYNTHESIS

+O

R ClNH2

POCl3

Cl

NH

R

+

O

NH

R

NH

H

R

+Cl

_+

NH

RCl

_+

[O]

Pd / C N

R

NaBH4

NH

R

IMINIUM SALT

1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINALINE

VERY COMMONVERY VERSATILE

C4N + C1

PHENETHYLAMINES


ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΛΛΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

ΦΑΙΝΥΛΑΙΘΥΛΑΜΙΝΕΣ

ΟΞΙΝΟ ΧΛΩΡΙΔΙΟ

ΑΝΑΓΩΓΗ

ΟΞΥΧΛΩΡΙΟΥΧΟΣΦΩΣΦΟΡΟΣ

ΠΟΛΥ ΚΟΙΝΟ


ISOQUINOLINE RING SYNTHESIS

PICTET-GAMS MODIFICATION

NH

USED TO SYNTHESISE PAPAVERINE

OH

AVOIDS LAST DEHYDROGENATION STEP

MeO

MeO O OMe

OMe

N

MeO

MeO

OMe

OMe


ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΑΚΤΥΛΙΟΥ

DEHYDRATING REAGENT

P2O5

P2O5

ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΓΙΑ ΣΥΝΘΕΣΕΙΣ ΤΗΣ PAPAVERINE

ΑΠΟΦΕΥΓΕΙ ΤΟ ΤΕΛΕΥΤΑΙΟ ΑΦΥΔΑΤΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ

ΑΦΥΔΑΤΙΚΟ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΟ

HET 053

POMERANTZ FRISCH SYNTHESIS (TYPE II)

(EtO)2CH

NH2

CHO

R

+ H2O_

N

+OEt

R

N

H

OEt

R

+

H

N

EtO OEt

H+

R

N

R

ORTHO SUBSSUBSTI

ARYL

α-AMINOACETAL

C-3 + C2N

use LEWIS ACID

QUINOLINES AND ISOQUINOLINES

ISOQUINOLINE RING SYNTHESIS

TITUENT IN ARYL ALDEHYDE PRODUCES AN UNEQUIVOCAL 8 TUTED ISOQUINOLINE !!!

ALDEHYDE


ΙΣΟΚΙΝΟΛΙΝΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΑΚΤΥΛΙΟΥ

ΟΡΘΟ ΝΗ ΙΣΟΚΙΝ

ΑΡΥΛ

α−ΑΜΙΝΟΑΚΕΤΑΛΗ ΧΡΗΣΗ ΟΞΕΩΣ LEWIS

ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΤΗΣ ΣΤΗΝ ΑΡΥΛ ΑΛΔΕΥΔΗ ΠΑΝΤΑ ΔΙΝΕΙ 8−ΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΟΛΙΝΗ

ΑΛΔΕΥΔΗ

HET 054

PHYSICAL AND SPECTROSCOPIC PROPERTIES

COLOURLESS CRYSTALLINE, MP 52 oCRESONANCE ENERGY 196 kJ mol-1 (most from benzene!)PLANARFAECAL ODOUR, IN HIGH DILUTION USED IN PERFUME INDUSTRY!!!!

NH

INDOLE

H

1.36 Å

1.37 Å

1.44 Å

J2,3 = 3.1 Hzδ 6.34

δ 6.54

H

δ 7.00 νmax 3500 cm-1

1.38 Å

BOND LENGTHS ANDCHEMICAL SHIFTSSIMILAR TO BENZENE

COPRANA

SIMILAR BOND LENGTHSHIGH DELOCALISATION

HIGH FIELD NMRHIGH ELECTRON DENSITIES

ONLY 1 RING CAN BE AROMATIC AT A TIME!

HETEROCYCLIC RING LESS AROMATICMORE REACTIVE!

ΙΝΔΟΛΙΟ

ΑΧΡΩΜΟ ΚΡΥΣΤΑΛΛΙΚΟ, ΣΤ 52 Ο

ΕΠΙΠΕΔΟΕΝΕΡΓΕΙΑ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΥ 196 kJ/mol


ΥΨΗΛΟΣ ΑΠΕΝΤΟΠΙΣΜΟΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΩΝ

ΜΥΡΩΔΙΑ ΠΕΡΙΤΤΩΜΑΤΩΝ, ΣΕ ΜΕΓΑΛΗ ΑΡΑΙΩΣΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΣΤΗΝ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΑΡΩΜΑΤΩΝ

Η ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΗ ΑΠΟ ΤΟ ΒΕΝΖΟΛΙΟ

ΥΨΗΛΟΥ ΠΕΔΙΟΥ NMR

ΥΨΗΛΕΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΕΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΕΣ

ΜΗΚΗ ΔΕΣΜΩΝ ΚΑΙ ΧΗΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΤΟΠΙΣΕΙΣΠΑΡΟΜΟΙΕΣ ΜΕ ΑΥΤΕΣ ΤΟΥ ΒΕΝΖΟΛΙΟΥ

ΜΟΝΟ ΕΝΑΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΣ ΣΕ ΜΙΑ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΗ ΣΤΙΓΜΗ

ΕΤΕΡΟΚΥΚΛΙΚΟΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΣ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟ ΔΡΑΣΤΙΚΟΣ

ΟΜΟΙΑ ΜΗΚΗ ΔΕΣΜΩΝ

HET 055FISCHER-INDOLE SYNTHESIS (TYPE II)

SYNTHESIS

VERY GENERAL WIDELY USED

NH

NH2 R2

R1

O

H+

NH

N

R1 H

R2

H+

NH

N

R2

H

R1

H+

NHN

R2

H

R1

H

Δ

[3,3]-SIGMATROPIC SHIFT

H+

NH

R1

R2

NH2 NH

R1

R2

MOST USED INDOLE SYNTHESISSUBSTITUTED ARYLHYDRAZINES WORK WELLBUT m-SUBSTITUTION CAN GIVE ISOMERIC MIXTURESIN THE CARBONYL COMPONENT R2 = H

HYDRAZINE HYDRAZONE BREAKING AROMATICITY!

ΠΙΟ ΧΡΗΣΙΜΗ ΣΤΗΝ ΣΥΝΘΕΣΗ ΙΝΔΟΛΙΩΝΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΕΣ ΑΡΥΛΥΔΡΑΖΙΝΕΣ ΑΝΤΙΔΡΟΥΝ ΚΑΛΑ

ΣΥΝΘΕΣΗ

ΠΟΛΥ ΓΕΝΙΚΟΠΟΛΥ ΧΡΗΣΙΜΟ

ΥΔΡΑΖΙΝΗ ΟΧΙ ΑΛΔΕΥΔΗ ΥΔΡΑΖΟΝΗ ΧΑΝΟΥΜΕ ΑΡΟΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

[3,3]−ΣΙΓΜΑΤΡΟΠΙΚΗ ΜΕΤΑΘΕΣΗ

m−ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΔΩΣΕΙ ΜΕΙΓΜΑΤΑ ΙΣΟΜΕΡΩΝΤΟ ΚΑΡΒΟΝΥΛΙΟ ΔΕΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΧΕΙ R2 = H

BUT NOT RCHO

HET 056

REISSERT SYNTHESIS

SYNTHESIS

NO2

NaOH

NH

OEt

ELECTRON WITHDRAWING GROUP (EWG) ACTIVATES ADJACENT METHYL GROUP TO DEPROTONATION

CH3

OMe

NO2

CH2

OMe

_EtO OEt

O

NO2

OMe

OEt

O

Sn, HClNH2

OMe

OEt

O

OMe

REDUCTION

ΣΥΝΘΕΣΗ

ΑΝΑΓΩΓΗ

ΚΑΣΣΙΤΕΡΟΣ

ΟΜΑΔΑ ΠΟΥ ΕΛΚΕΙ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΑ ΤΟ ΔΙΠΛΑΝΟ ΜΕΘΥΛΙΟ ΓΙΑ ΑΠΟΠΡΩΤΟΝΙΩΣΗ

HET 057MODERN VERSION OF REISSERT SYNTHESISSYNTHESIS

N N

AVOIDS REDUCTION STEP!!

CH3

NC

+ _

n-BuLiRX, -78 oC

R

C

+ _

_

n-BuLi-78 oC to 0 oC

_ ve is lone pair, ie not in the way

R

_

H

N

R_

H+

AZIDO-ESTER SYNTHESIS DOESN´T START WITH N ON RING

CHO

+

N3

CO2Et BASER R CO2Et

N3

AZIDOCINNAMATEAZIDOACETICESTER

hvR CO2Et

N

....

NITRENE

NH

CO2EtR

COMPLEX MECHANISM

ISONITRILECORRECT OXIDATION LEVEL

ΣΥΝΘΕΣΗ

ΝΙΤΡΕΝΙΟ

ΠΕΡΙΠΛΟΚΟΣΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣΑΖΙΔΟ−ΟΞΙΚΟΣ ΕΣΤΕΡΑΣ

ΑΖΙΔΟΚΙΝΝΑΜΙΚΟΣ

ΞΕΚΙΝΟΥΜΕ ΧΩΡΙΣ Ν ΠΑΝΩ ΣΤΟ ΔΑΚΤΥΛΙΟ

ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΗ KNOEVENAGEL

ΑΠΟΦΕΥΓΕΙ ΤΗΝ ΑΝΑΓΩΓΗ

ΙΣΟΝΙΤΡΙΛΙΟΣΩΣΤΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΟΞΕΙΔΩΣΗΣ

HET 058INDOLE CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΙΝΔΟΛΙΟΥ


AROMATIC FAVOURS SUBSTITUTION BUT BEHAVES LIKE ENAMINE

NH

AROMATIC RING DOMINANT

ATTACK AT C-3.. WHY?

N

H

E+

3-SUBN

N

H

H E

+ N

H

E

2-SUBN

N

H

+ N

H

H

EE

E+

AROMATICITY BROKEN!!

MORE STABLE INTERMEDIATE

N

H

R E

+

2-ATTACK IF R = H

NOT A STABLE CATION

N

H

+

R

H

E N

H

E

R

UNSTABLE TO ACIDSLIKE PYRROLES MILD E+

WHELAND INTERMEDIATES

3- TO 2- MIGRATION

ΑΡΩΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΤΙΜΑ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΑΛΛΑ ΑΝΤΙΔΡΑ ΣΑΝ ΕΝΑΜΙΝΗ

ΑΣΤΑΘΗΣ ΣΕ ΟΞΕΑΣΑΝ ΠΥΡΡΟΛΗ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕ ΜΑΛΑΚΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑ

Ο ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ ΕΠΙΚΡΑΤΕΙ

ΑΣΤΑΘΕΣ ΚΑΤΙΟΝ 3− ΠΡΟΣ 2−ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ/ΜΕΤΑΝΑΣΤΕΥΣΗ?

ΠΙΟ ΣΤΑΘΕΡΟ ΕΝΔΙΑΜΕΣΟ


ΚΑΤΑΣΤΡΕΦΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

ΠΡΟΣΒΑΛΛΕΤΑΙ ΣΤΟ C-3ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ WHELAND

HET 059INDOLE CHEMISTRY ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΙΝΔΟΛΙΟΥ


NH

NH

Me

NH

Me

ALKYLATION OCCURS VERY EASILY!!

MeI

ΔNH

Me Me

+

MeI

Δ

Me

MeI

ΔNH

Me Me

+Me

MeI

Δ N

Me Me

+Me

Me

SPECIFIC SUBSTITUTION???? METALLATION!

IONIC SALTS & E+ N-ATTACK

N N

MeI

Me_

K+

COVALENT SALTS & SOFT E+ C-3 ATTACK

N NH

Me

MeI

Li

N-SUBSTITUTED SERIES

N N

n-BuLi

SO2Ph

H

acidic

Li

SO2Ph

N

MeIMe

SO2Ph


ΑΛΚΥΛΙΩΣΗ ΣΥΜΒΑΙΝΕΙ ΠΟΛΥ ΕΥΚΟΛΑ

ΙΩΔΟΜΕΘΑΝΙΟ

Ν−ΥΠΟΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΕΣ ΣΕΙΡΕΣ

ΟΜΟΙΟΠΟΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ + ΜΑΛΑΚΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑΕΠΙΤΕΛΟΥΝ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΣΤΟΝ C−3

ΙΟΝΤΙΚΑ ΑΛΑΤΑ + ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΑΕΠΙΤΕΛΟΥΝ Ν−ΠΡΟΣΒΟΛΗ

ΕΙΔΙΚΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ???? ΜΕΤΑΛΛΩΣΗ

5−ΣΠΟΥΔΑΙΕΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣkoutenti/TEACHING/lectures/IMAGES OC...

Documents

Transcript of 5−ΣΠΟΥΔΑΙΕΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣkoutenti/TEACHING/lectures/IMAGES OC...