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Pncreas (Sears).

Insulina.

1) Islotes de Langerhans.

La produccin hormonal del pncreas se genera en unas zonas redondas y claras denominadas islotes. En

ellos se diferencian varias poblaciones:

- Clulas (25-30%): productoras de glucagn, hormonas hiperglucemiante. En ratones, se disponen

en el centro del islote mientras que en el ser humano se encuentran entremezcladas con las beta y

delta.

- Clulas (60%): productoras de insulina, hormona hipoglucemiante. En ratones se disponen en la

periferia del islote.

- Clulas (10%): productoras de somatostatina. En ratones dispuestas en periferia.

- Clulas F: producen polipptido pancretico.

La disposicin celular vara segn el animal, esto se debe a que la vascularizacin del islote en el ratn

entra por el centro del islote; mientras que en humano las arteriolas nacen en un extremo del islote y

acaban en el otro. La sangre recogida de los islotes drena en el sistema porta, y llega al hgado donde se

degradan parte de las hormonas generadas en el pncreas, por tanto llega una menor [hormona] a los

tejidos perifricos.

Las clulas alfa, beta y delta estn conectadas entre s por uniones GAP de forma que el fallo de una

poblacin celular puede condicionar al resto, los mecanismos todava se desconocen bastante.

2) Generalidades de la insulina.

Es una hormona con funcin hipoglucemiante y anablica, formada por una cadena A y B unidas por

enlaces disulfuro. La insulina presenta poca variabilidad entre especies (porcina, bovina, humana) de

forma que antiguamente se usaba la insulina del cerdo para tratar humanos. Tambin es importante

considerar el poco tiempo de vida media (5-8 minutos) que posee, y su degradacin heptica (40%), renal

y de otros tejidos.

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El procesamiento de la insulina se da en varias etapas:

- Preproinsulina: presenta el pptido seal reconocido por el RER y necesario para la translocacin

de la hormona inmadura dentro del. El pptido se pierde dentro del retculo una vez translocada y

se pasa a la siguiente fase.

- Proinsulina: en RER la proinsulina empieza a plegarse y despus pasa a Golgi, donde se forman los

puentes disulfuro. El aparato genera vesculas para expulsar la prohormona y dentro de ellas hay

convertasas que la cortan, dando lugar a la insulina y un pptido C. Este pptido C al pasar por el

hgado no se degrada, por lo que sus niveles en plasma son un buen indicador de la f(x) pancretica.

- Insulina: hormona madura y biolgicamente activa.

El interior de las vesculas de Golgi contiene pptido C, insulina y una pequea porcin de proinsulina que

no se procesa. Si los niveles de proinsulina son elevados, puede implicar dos procesos:

a. Hiperactivacin de islotes: se acelera tanto la produccin de hormonas, que las convertasas no

tienen tiempo para procesar la prohormona.

b. Defecto enzimtico: fallo de las convertasas por falta de funcionalidad.

3) Acciones de la insulina.

En general, la insulina acta sobre tres tejidos (hgado, msculo y adiposo) produciendo la hipoglucemia

por un aumento de la utilizacin de glucosa como sustrato, y la sobrante la almacena para generar

glucgeno, lpidos y protenas. Por tanto, al inyectar insulina a un paciente se reduce la concentracin en

sangre de:

- Glucosa: uso en hgado por los hepatocitos

para generar glucgeno.

- Aminocidos: introducidos en msculo para

convertirse en protenas.

- cidos grasos libres: se utilizan para el

depsito de lpidos en tejido adiposo.

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- Cetocidos: obtenidos a travs de la oxidacin de acetil CoA en mitocondria.

Los niveles normales de glucosa son 80-90 mg/dL en ayunas, y pueden alcanzar hasta 140 mg/dL tras

comida. A partir de los 100 mg/dL se activa la insulina para reducir las [x] en plasma, por tanto si una

persona es resistente a la insulina va a presentar hiperglucemia, aa elevados, muchos FFA y cetoacidosis.

Otra cosa importante es que el cerebro depende de glucosa y sta llega independientemente de la

insulina, el cerebro tiene una va aparte de glucosa para que nunca exista dficit.

A. Hgado.

La glucosa se introduce en el hgado mediante dos

transportadores GLUT. El GLUT1 es ubicuo y posee

mucha afinidad por la glucosa, aunque tiene poca

capacidad; mientras que el GLUT2 es menos afn (coge

glucosa a [x]>100 mg/dL) y con ms capacidad de

transporte. Una vez que la glucosa est dentro del

hepatocito, la glucoquinasa la transforma en G6P para

que no pueda salir, esta molcula tiene varios destinos:

o Glucogenognesis: mediante una reaccin de polimerizacin, gracias a la glucgeno sintasa.

o Gluclisis: serie de reacciones para obtener acetil-CoA.

Los efectos de la insulina en los hepatocitos son principalmente dos:

- F(x) glucorreguladora: aumenta la utilizacin de glucosa y almacenamiento de glucgeno (hipogl.)

adems reduce la produccin de glucosa y cetocidos. Esto lo hace impulsando a los enzimas

implicados en estas vas en situaciones en las que haya altas [glucosa] en sangre.

- Aumenta la sntesis de lpidos: mediante la lipognesis de novo a partir de glucosa. El piruvato pasa

a acetil-CoA, la insulina evita que el acetil sea usado para la sntesis de ATP por la mitocondria y

este es usado para la sntesis de cidos grasos. Los lpidos formados van a ser empaquetados junto

con lipoprotenas para ser enviados al tejido adiposo, el depsito de grasa en hgado es patolgico

(hgado graso).

- Regulacin de aa: en situaciones de hipoglucemia, los aa pueden transformarse en glucosa para

obtener E. La insulina bloquea los enzimas de esta gluconeognesis porque su funcin es anablica

y pretende reservar los aa para transformarlos en protenas en el msculo.

B. Tejido adiposo.

La principal accin en este tejido es el almacenamiento de grasa. La glucosa entra en el adipocito por el

GLUT4, transportador dependiente de insulina de forma que normalmente se encuentra en vesculas

intracelulares y si llega la hormona, se trasloca a la membrana. Dentro del adipocito, la glucosa repite los

patrones del hepatocito pero a diferencia de este, en el tejido adiposo se almacena muy mal esta molcula

(glucgeno), por lo se optar ms por la va de la gluclisis.

El adipocito obtiene la grasa de tres fuentes principalmente:

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- Lipoprotenas hepticas estimuladas por insulina.

- Lipognesis de novo a partir de glucosa.

- Quilomicrones sanguneos que contienen FFA.

Los cidos grasos se almacenan en forma de gotas de

triglicridos que se encuentran protegidas por una capa de

protenas, siendo la ms importante la perilipina. Si esta

protena est fosforilada, se separa de los TG permitiendo que la

HSL (lipasa sensible a hormonas) hidrolice los cidos grasos. La

insulina inhibe a la HSL y activa a la perilipina, y unas

lipoprotenlipasas hepticas (LPL) que permiten la entrada de AG

en el adipocito para su almacenamiento. En general, el efecto

fisiolgico de la insulina es favorecer el almacenamiento de

grasa.

C. Msculo esqueltico.

La entrada de glucosa en msculo es mediante la GLUT4, dependiente de insulina. Otro estmulo que

favorece la translocacin de GLUT4 es el ejercicio.

La insulina a este nivel realiza dos acciones principales:

I. Metabolismo de glucosa y lpidos: la glucosa

dentro del miocito se transforma en G6P, pero

en este tejido no existe lipognesis de novo a

partir de glucosa entonces suele ser

almacenada en forma de glucgeno o generar

metabolitos del ciclo de Krebs. Esto se debe a

que el msculo debe consumir glucosa adems

de lpidos, porque si solo se mantuviese por

estos ltimos se generaran demasiados

cuerpos cetnicos (cetoacidosis).

II. Regulacin del metabolismo de protenas: la insulina favorece el anabolismo a varios niveles.

a. Transporte de aa ramificados: estimula el cotransporte

Na+- aa, se introducen sobre todo valina, leucina e isoleucina. Los

aminocidos son el sustrato para la generacin de protenas

musculares.

b. Estimula la maquinaria ribosomal: en todas las fases,

favoreciendo la formacin proteica.

c. Inhibe catabolismo de protenas: mediante la inhibicin de

los enzimas lisosomales y proteasomas.

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d. Inhibe la gluconeognesis: dado que en esta ruta se consumen aa para obtener glucosa.

4) Receptores de insulina.

Los receptores de la hormona son de la familia tiroxinquinasa, con un dominio extracelular al que se une el

ligando, generando tres cascadas intracelulares importantes:

- PI3K: sealiza supervivencia y crecimiento, es caracterstico de la mitosis dado que las clulas

necesitan aumentar de tamao para poder volver a dividirse, tambin se encarga de inhibir la

apoptosis. El dominio intracelular tiroxin-quinasa activa al PI3-K (fosfatidilinositol-3 quinasa) que

coloca un grupo fosfato en posicin 3 al PI y dependiendo de cul fosforile dar lugar a un producto

distinto. El resultado de su fosforilacin es la activacin de protenas citoplasmticas, PDK-1

(quinasa dependiente de PI tipo 1) y PKB o AKT (proten-quinasa B), mediante la unin a sus

dominios PH. Al activar PDK-1 sta fosforila a la PKB y la activa, produciendo as la inhibicin del

programa de muerte celular mediante la fosforilacin de BAD; molcula que secuestra inhibidores

de muerte y cuando es fosforilada los libera. Por tanto, la funcin de inhibidor apopttico

corresponde a PKB.

- RAS-GTP: la protena Ras es un monmero del tipo de protenas G que se activa con la unin del

GTP y tiene actividad GTPasa propia para inactivarse. Adems de eso para activarse o inactivarse

siempre necesita una serie de protenas de apoyo ("enchufes") entre las que destacan el grupo de

las GEF (factores de intercambio de nucletidos de guanina) y GAP (ayuda a las RasGTP a fosforilar).

Para la actuacin de Ras es necesario que entre en el ncleo, ya que tiene como funcin activar o

inhibir genes. Para esto son necesarias las protenas MAP-quinasas que regulan la proliferacin y

diferenciacin.

- PLC-: el dominio tiroxin-quinasa activa a la fosfolipasa C-gamma unindose a sus dominios SH2 y

dando lugar a toda la cascada de IP3 y aumento de Ca+2 intracitoplasmtico.

5) Secrecin de insulina.

Las clulas beta pancreticas contienen insulina almacenada en los grnulos, esperando a un estmulo que

aumente la [Ca+2] intracelular para que se produzca la secrecin vesicular. Existen varios estmulos capaces

de cambiar el potencial de membrana:

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A. Glucosa.

Es el estmulo ms importante, los picos de glucosa e insulina coinciden y se mantienen en un intervalo

estable; ya que la glucosa activa la secrecin de insulina y sta con su efecto hipoglucemiante, reduce la

primera.

La glucosa puede realizar dos acciones en el pncreas dependiendo de su concentracin:

- Si [glucosa] < 5 mmol/L, no entra por GLUT2 y los canales de K+ ATP-dependientes de la clula beta

se mantienen abiertos. Esto mantiene la hiperpolarizacin de membrana y los canales de Ca+2 se

cierran, por tanto la insulina se queda dentro de los grnulos en el citoplasma.

- Si [glucosa] > 55 mmol/L, la glucosa entra en la clula por GLUT2 y dentro la glucoquinasa (baja

afinidad) la metaboliza en G6P, que continua la va de la gluclisis. En la mitocondria, el acetil-CoA

va dar lugar a ATP que se une a los canales de K+ y los cierra. Por tanto, la membrana se despolariza

y los canales de Ca+2 se abren, aumentando la concentracin intracelular (= secrecin vesicular).

Existen frmacos especficos como las sulfonilureas, que bloquean los canales de K+-ATP dependientes y

por tanto favorecen la secrecin vesicular. Cabe destacar que el 1 pico de secrecin lo forman los grnulos

que se encuentran cerca de la membrana, despus de unos minutos la insulina desciende y se liberan las

vesculas que estaban alejadas de la membrana.

B. Aminocidos.

Una comida rica en aa sirve para transformarlos en protenas en el msculo. No se conocen concretamente

los mecanismos por los que los aa favorecen la secrecin de insulina, pero por ejemplo la arginina abre

canales de Ca+2 y genera la expulsin vesicular.

C. Hormonas del tracto gastrointestinal (incretinas).

Las incretinas ms importantes son GLP1 y GIP, secretadas sobre todo cuando los nutrientes estn en el

tubo digestivo.

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Los receptores de ambas hormonas se encuentran en las

clulas pancreticas y se acoplan a Gs, generando

finalmente PKA con varias funciones:

- Fosforila canales K+-ATP dependientes para cerrarlos,

de forma que la membrana se despolariza.

- Abre canales de calcio, para favorecer la secrecin

vesicular de insulina.

Estas hormonas presentan una funcin importante, ya que la

degradacin de nutrientes se asocia a la obtencin de glucosa

y cuando esta asciende mucho debe secretarse insulina.

D. Acetilcolina (SNPS).

Importante en la fase ceflica de la ingesta. Los receptores colinrgicos de la clula beta activan la va de

Gq, generando segundos mensajeros como IP3 que liberan Ca+2 del RE y esto estimula la secrecin.

Glucagn.

1) Generalidades y acciones del glucagn.

Hormona hiperglucemiante de 29aa con acciones contrarias a la insulina. Es producida por las clulas y

est muy conservada en la filogenia. Su vida media es corta (5 min) y al igual que la insulina, pasa al

sistema porta y se degrada un 25% en hgado, el resto en rin y plasma.

El proglucagn dependiendo del lugar donde se metabolice, dar diferentes protenas:

a. Pncreas: da lugar a GRPP, glucagn y al fragmento mayor del glucagn (GLP1 + GLP2).

b. Intestino y cerebro: genera GLP1, GLP2 y glicentina.

El principal tejido diana del glucagn es el hgado, donde se une a

su receptor y activa la va de Gs (PKA), provocando efectos

contrarios a la insulina:

- Aumento de produccin de glucosa.

a. Gluconeognesis: obtencin de glucosa a partir de

alanina.

b. Glucogenlisis: PKA fosforila a la fosforilasa-quinasa que

se activa, y fosforila a la fosforilasa provocando el paso

de glucgeno a glucosa-1-fosfato para acabar dando

G6P. La PKA tambin inhibe a la glucgeno sintasa.

c. Inhibe la lipognesis y aumenta cetognesis: para no

consumir glucosa.

- Hiperglucemiante: aumento de [glucosa] plasmtica debido

a la secrecin heptica.

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2) Secrecin de glucagn.

Las clulas poseen GLUT1, por lo que detectan bajos niveles de glucosa (alta afinidad) a pesar de que la

glucoquinasa sea de baja afinidad. En la membrana celular, existen canales K+-ATP dependientes, canales

K+ rectificadores tardos, Na+TTX pero los mecanismos por los que se regulan las clulas alfa son

parcialmente desconocidos.

Los estmulos que favorecen la secrecin hormonal son:

a. Glucosa: puede poseer un efecto directo, de

forma que bajos niveles de glucosa activan la

secrecin; o un efecto paracrino, por la bajada de

insulina que implica una disminucin de la

inhibicin de glucagn.

b. Aminocidos: los ms importantes son alanina y

arginina. Estimulan la secrecin de insulina y

glucagn, porque la primera puede verse

demasiado potenciada y entonces se regula.

c. Comidas ricas en protenas: aa (insulina y

glucagn) y hormonas gastrointestinales como

CCK, GIP que aumentan la secrecin de insulina

y glucagn de manera anticipada.

Diabetes.

1) Generalidades de la enfermedad.

Los trastornos diabticos se subdividen habitualmente en dos tipos: diabetes tipo I (origen autoinmune) y

tipo II (asociada a resistencia a la insulina). En general, la deficiencia de actuacin de la insulina es la

etiopatogenia y posee como efectos:

- Hiperglucemia: la glucosa no es utilizada por ninguno de los rganos habituales (msculo, hgado).

Al no poseer insulina, el ejercicio es muy importante en los diabticos ya que provoca la

translocacin de GLUT4 y as se reduce la [glucosa] en sangre.

- Movilizacin de grasa de los depsitos: al no existir insulina, la grasa sale al torrente sanguneo y

presenta hiperlipidemia. La insulina favorece el uso de glucosa como fuente de E, al estar ausente

se empiezan a usar FFA en los rganos y se generan cuerpos cetnicos (cetoacidosis).

- Deplecin de protenas de los tejidos: se obtienen aa del msculo, produciendo una reduccin de

su masa y con ellos se realiza gluconeognesis, as se aumenta la glucemia.

2) Signos del paciente y complicaciones derivadas.

Un paciente diabtico puede presentar como sntomas y signos:

a. Hiperglucemia: 300-1200 mg/dL de glucosa, es un sntoma obligatorio y si no se presenta no se

considera diabetes. Se puede observar esta caracterstica haciendo una curva de glucosa, mediante

la introduccin de un bolo de azcar al paciente y extraccin de muestras sanguneas cada cierto

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tiempo. Una persona normal, a las 2h de ingerir el bolo presenta niveles normales de glucosa (80-

90 mg/dL), mientras que un diabtico requiere ms tiempo para descenderla por carecer del efecto

hipoglucemiante de la insulina.

b. Glucosuria: >180 mg/dL de glucemia. Se alcanza el transporte mximo tubular del rin, por lo que

los transportadores de glucosa estn saturados y no se produce ms reabsorcin de la misma. Esto

genera la expulsin de azcar en orina, que en condiciones normales se reabsorbera totalmente en

el tbulo renal.

c. Poliuria: la glucosa posee un efecto de diurtico osmtico, por lo que favorece el arrastre de agua y

electrolitos (Na+ y K+) hacia la orina.

d. Polidipsia: necesidad de hidratarse constantemente, debido a que se pierde mucho lquido en

orina.

e. Polifagia: ingesta de comida mltiples veces, probablemente debido a la prdida de masa muscular.

f. Prdida de peso y astenia: el descenso de protenas musculares genera una prdida de peso,

adems de atrofia muscular. El no poder utilizar la energa de la glucosa en msculos y dems

rganos genera adems un cansancio generalizado.

Existen dos tipos de complicaciones provenientes de los signos de la diabetes:

- Derivadas de niveles elevados de lpidos: aterosclerosis (hiperlipidemia y depsitos de colesterol),

fallo cardaco, renal, afectacin retiniana, vascular perifrica

- Derivadas de la cetoacidosis: acidosis metablica y asma. Si no se compensa esta situacin se

produce la hiperventilacin de Kussmaul, que es rpida y profunda lo cual agota al paciente.

3) Importancia de insulina y glucagn.

Ambas hormonas se interregulan, pero necesitan el hgado en buen estado como sistema buffer para la

regulacin de glucosa. Un buen sistema evita la hipoglucemia entre comidas debido al almacn de E, si la

glucosa < 50 mg/dL se producen signos como irritacin nerviosa, desmayo, crisis epilptica y coma.

El hipotlamo posee un sistema para que la hipoglucemia no llegue a niveles crticos (< 20 mg/dL). Este

sistema consiste en activar al crtex adrenal y SNS para que produzcan catecolaminas (A y NA) que son

potentes estimuladores del glucagn. Esto trata de compensar la hipoglucemia.

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En condiciones fisiolgicas, ambas hormonas tienen gran importancia dependiendo de la situacin:

- Insulina: importante en condiciones de reposo.

- Glucagn: importante en ayuno y situaciones que exigen la utilizacin excesiva de glucosa, como el

ejercicio o estrs.

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Regulacin de la masa corporal (seminarios).

1) Control del peso corporal.

La masa corporal es resultado de un balance entre la ingesta de comida y el gasto energtico. En todos los

mamferos terrestres, existen rganos dedicados al almacenamiento energtico como es el tejido adiposo,

que nos ayuda a sobrevivir en periodos de escasez energtico y nos permite contener gran cantidad de E

en poco volumen.

El peso corporal es un sistema homeosttico de forma que el organismo siempre mantiene unas

constantes y si quitamos al organismo de este equilibrio, existen mecanismos compensatorios que lo

restauran. Para comprobarlo, se hicieron experimentos con ratas y se observaba que al sobrealimentarlas

o ponerlas en estado de inanicin y despus volver a la rutina de comida normal, siempre volvan al peso

control.

En la regulacin de masa, se estableci una teora en la que un centro controlador enva eferencias hacia

rganos para el control de la reserva/gasto energtico, y estos rganos a su vez dan aferencias al centro

para controlar la regulacin.

2) Obesidad: generalidades y factores.

La obesidad es una epidemia actual responsable de las enfermedades asociadas al bienestar dado que

aumenta el riesgo relativo de padecer varias patologas. Entre los factores que contribuyen a la obesidad

estn los genticos, endocrinos y ambientales

En el estudio de la obesidad, se comenz por investigar el centro controlador que era el hipotlamo,

rgano encargado de regular las funciones bsicas. Los experimentos se realizaron en animales y consistan

en lesionar ciertas zonas de forma que se variaba el fenotipo animal:

- Lesin de partes mediales: si se daaban las neuronas pegadas al III ventrculo el animal presentaba

hiperfagia y engordaba.

- Lesin de partes laterales: fenotipo contrario al anterior, anorexia y delgadez.

RR > 3 RR 2-3 RR 1-2

Diabetes mellitus Enfermedad coronaria Cncer de mama

HTA ACV Cncer de endometrio

Hiperlipidemia Artrosis Cncer de colon

Apnea del sueo Gota Adenoma de prstata

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De estos experimentos se dedujo que el hipotlamo era

definitivamente el regulador de la ingesta, y que adems posea

varias subpoblaciones neuronales. Otra cosa a destacar son los

tumores hipotalmicos, que se relacionan con los procesos de

cambios en apetito y masa corporal.

3) Modelos genticos de la obesidad.

Los ratones ob/ob y db/db son fenotpicamente iguales, aunque sus

mutaciones sean distintas y son el modelo que mejor representa al

ser humano dado que son obesos, presentan hiperlipidemia,

alteracin de ejes endocrinos

Se realizaron una serie de experimentos de parabiopsis con estos

ratones para ver las relaciones de las mutaciones y regulacin de la

masa:

- Ob/ob conectado sanguneamente con un ratn normal (+/+): el mutado reduce su ingesta y por

tanto el peso; mientras que los normales se quedan igual.

- Db/Db y +/+: el normal reduce su ingesta y peso, el db se mantiene igual.

- Ob/ob y db/db: el ob adelgaza y el db se mantiene normal.

De estos experimentos se dedujo que el db/db tiene un factor en exceso en sangre que produce anorexia

pero no es capaz de captarlo, es decir es resistente a l y cuando se conecta con otro animal produce la

reduccin de peso de ste.

Friedman descubre la leptina, una hormona generada por el tejido adiposo que acta como reguladora del

peso corporal. Los niveles de leptina corporales son proporcionales a la masa grasa de cuerpo. La diana de

la leptina es el hipotlamo, que es informado de los cambios grasos corporales y acta en varias

situaciones:

Ratones Fallo Ob/ob Protena OB (leptina)

Db/db Receptor de la leptina

Fat/fat Carboxipeptidasa E

Tub/tub Protena TUB

Agouti Protena Agouti

Ratas Fallo Fa/fa Receptor leptina

La/N f/f Receptor leptina

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- Ayuno: descenso de grasa que implica descenso de leptina, por tanto se activa el centro del hambre

hipotalmico y se aumenta la ingesta para recuperar la masa grasa que se puede haber perdido.

- Sobrealimentacin: aumento de grasa y por tanto la leptina aumenta, esto genera la reduccin de

la ingesta para volver al peso normal.

- Ratones ob/ob: la leptina que poseen es mutada, por lo que el hipotlamo recibe la informacin de

que no hay leptina en sangre (= poca grasa), consecuentemente aumenta la ingesta y peso. El

animal reduce la E de otros sistemas como el endocrino para concentrarse en generar grasa

corporal.

- Ratones db/db: el hipotlamo no recibe la seal aunque exista ligando circulante, por lo que es la

misma situacin que los ob.

En humanos, se realizaron estudios en obesos para ver si las mutaciones de leptina eran la causa de la

enfermedad, pero slo se encontraron casos aislados. La nica caracterstica que fue demostrara es que el

aumento de grasa corporal implica un aumento de leptina, pero los humanos obesos no responden a ella

por lo que se les considera resistentes.

4) Leptina y barrera hematoenceflica (BHE).

La hormona para llegar a las neuronas del hipotlamo (SNC) necesita atravesar la BHE entre sangre y tejido

cerebral. Las sustancias no atraviesan libremente esta zona debido a:

a. Uniones estrechas celulares (tight junctions): son esenciales. Impiden el paso de sustancias entre

dos clulas endoteliales.

b. Clulas continuas: el endotelio de los vasos cerebrales es continuo, las clulas no poseen ningn

tipo de poro para dejar pasar sustancias a diferencia de otros lugares del cuerpo como el rin.

c. Pies astrocitarios: recubren externamente el capilar, reforzando la unin celular y filtrando todo lo

que sale de los capilares.

La leptina es transportada por protenas especficas localizadas en el endotelio. Una vez descubierto su

transportador, se realizaron estudios de cintica a niveles normales de leptina y se descubri que la

protena transportadora estaba casi saturada, por lo que si aumenta la hormona (por aumento de grasa) se

saturar completamente y no se transloca ms leptina al hipotlamo. Esto quiere decir que a partir de

cierto nivel de grasa, se transloca la misma cantidad de leptina con diferentes porcentajes de grasa.

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La explicacin biolgica de este hecho tiene que ver con la evolucin, los problemas de los mamferos en la

historia fueron encontrar comida y para ello el hipotlamo motivaba al centro del hambre dejando de lado

otras funciones como la endocrina, dado que lo ms importante es sobrevivir. Por tanto, cuando tenamos

comida en exceso, esa energa se almacenaba en forma de grasa para pocas de ayuno prolongado.

Experimentalmente, se introdujo leptina directamente en el hipotlamo y se observ como produca el

adelgazamiento y reduccin de ingesta, pero este procedimiento es muy invasivo y peligroso como para

realizarse en humanos.

La BHE no se encuentra en todo el SNC, existen zonas sin ella llamados rganos circunventriculares: n.

arcuato, rgano vascular de la lmina terminalis, glndula pineal, rgano subfornical y rea postrema.

Estos lugares se relacionan con el control de la presin arterial, osmolaridad, digestin (reflejo del

vmito) por lo que necesitan detectar concentraciones de protenas y nutrientes que viajan por la sangre.

5) Receptores de leptina.

Pertenecen a la familia de receptores de citoquinas, por ello forman dmeros y activan a la quinasa Jak-2

que produce una fosforilacin cruzada y la Jak fosforilada activa a su vez a STAT3 que dimeriza para

generar la transcripcin de genes relacionados con la ingesta. Existe un inhibidor de esta va denominado

SOCS, que impide que se formen los dmeros STAT.

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Los niveles altos de leptina de forma prolongada en el tiempo generan la activacin de SOCS, por lo que la

va se inhibe y no se regula la masa corporal.

6) Regulacin de la homeostasis energtica. Gasto energtico.

El hipotlamo recibe informacin constante del tracto

gastrointestinal a travs de hormonas como CCK, GLP-1, GIP

por lo que est informado de los niveles de glucosa y aa que se

obtienen en el tubo digestivo. Existen muchas poblaciones

neuronales en el hipotlamo que forman complejas redes

neuronales muy redundantes que regulan la ingesta a travs de

neuropptidos:

- Factores orexignicos: NPY, AgRP, MCH, GHRH, OX-A,

OX-B Favorecen la ingesta, existen ms de este grupo

que de los anorexignicos porque en los animales prima

la supervivencia.

- Factores anorexignicos: -MSH, TRH, CRH

Al ser factores redundantes, inhibir una poblacin orexignica/anorexignica no implica demasiados

cambios porque se compensa con el resto.

El gasto energtico humano se basa en tres factores:

a. Metabolismo basal (70-80%): energa usada en mantener la estructura celular adecuada. Esto es

gestionado por las hormonas tiroideas.

b. Actividad fsica (5-10%): los humanos no estamos

diseados para el sedentarismo en la evolucin, sino

que somos corredores de fondo de forma que en el

pasado aguantbamos la carrera continua ms que

nuestras presas para poder cazarlas. Por ejemplo,

Federer que me pone cachonda (esto cae en

EXAMEN).

c. Termognesis adaptativa (10-15%): mecanismos

activados para mantener la homeostasia (37). Entre

30-35, las hormonas tiroideas permiten alcanzar la

situacin homeosttica por lo que ese periodo se denomina termonormalidad.

La manera principal de generar calor en el ser humano es mediante los escalofros, que son contracciones

inconscientes del msculo esqueltico. Por otra parte, poseemos el tejido adiposo marrn o pardo que

presenta diferente localizacin dependiendo de la etapa vital de forma que en nios se encuentra en la

zona interescapular y en adultos, alrededor de grandes vasos (aorta, cava). A diferencia del tejido adiposo

blanco que acumula E, este utiliza lpidos y glucosa para generar calor; el mecanismo se basa en las UCP-1

mitocondriales que desacoplan la fosforilacin oxidativa y producen E trmica. Por ltimo cabe destacar,

los factores hednicos que se refieren a que comer nos gusta porque los alimentos son sabrosos.