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3. Cholesterol als Stratum corneum Lipid

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3.1. Eigenschaften und Funktionen von Cholesterol in Biomembranen

Das Cholesterolmolekül besitzt eine amphipatische Struktur. Das planare Steroidgerüst

enthält eine hydrophile Hydroxylgruppe in 3β-Stellung sowie eine hydrophobe aliphatische

Seitenkette am Kohlenstoffatom 17. Cholesterol ist Bestandteil von fast allen

eukaryontischen Zellmembranen. Entsprechend seiner Struktur baut es sich so in eine

Lipiddoppelschicht ein, daß die hydrophile OH-Gruppe an die wässrige Phase grenzt und

sich das Steroidgerüst und die aliphatische Seitenkette im hydrophoben Kettenbereich der

Phospholipide befinden.

Cholesterol beeinflußt die Eigenschaften der Lipidmembran. Es ist bereits lange bekannt,

daß der Einbau von Cholesterol den Ordnungsgrad der Membran erhöht. Durch die

Behinderung der cis-trans-Isomerisierungen an Doppelbindungen kommt es zu einer

engeren Packung der Acylketten. Dieser Effekt ist als ‘condensing effect’ beschrieben

[Tajima und Gershfeld 1978, Stillwell et al. 1994] und resultiert in einer Verringerung der

Membranpermeabilität [Demel et al. 1972]. Darüber hinaus kann Cholesterol die

Membranfunktionalität auch durch Wechselwirkung mit Membranproteinen, z. B. der

Na+/K+ ATPase in Erytrozytenmembranen, beeinflussen [Yeagle 1983].

3.2. Cholesterolbiosynthese in der Haut

Cholesterol wird im menschlichen Organismus hauptsächlich in der Leber und der

Darmmukosa synthetisiert. Hauptort der extrahepatischen, extraintestinalen

Cholesterolbiosynthese ist die Haut [Melnick 1990]. Sowohl die Zellen der Dermis als

auch der Epidermis (Keratinozyten des Stratum basale) synthetisieren Cholesterol.

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Die de novo Synthese von Cholesterol geht vom Acetyl Coenzym A aus. Über die

Zwischenverbindung Acetoacetyl Coenzym A wird das 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl

Coenzym A gebildet (HMG-CoA). Die Reduktion des HMG-CoA zum Mevalonat ist der

geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Biosynthese. Mevalonat wird schrittweise

phosphoryliert und anschließend decarboxyliert. Das entstehende Isopentenyl-

Pyrophosphat (C5) geht in mehrere Kondensationsschritte ein. Es entsteht zunächst

Geranyl-Pyrophosphat (C10), anschießend das Farnesyl-Pyrophosphat (C15). Bis zu diesem

Syntheseschritt finden alle Reaktionen im Zytosol der Zellen statt. Die Verknüpfung von

zwei Molekülen Farnesyl-Pyrophosphat führt zur Entstehung von Squalen (C30), das nicht

mehr wasserlöslich ist. Die weiterführenden Reaktionen finden an membranständigen

Enzymen statt. Über eine Epoxidierung wird die Sauerstoff-Funktion am C3 eingeführt, es

folgen Zyklisierungen, 3 Demethylierungen, die Einführung der ∆5- Doppelbindung, sowie

die Sättigung der aliphatischen Seitenkette.

Die Cholesterolbiosynthese wird sowohl in Leber und Darm als auch in der Haut über die

HMG-CoA Reduktase Reaktion reguliert. Hohe Mevalonat- und

Cholesterolkonzentrationen hemmen die HMG-CoA Reduktase (Produkthemmung) und

inhibieren damit die gesamte Biosynthese von Cholesterol. Die Regulation der hepatischen

HMG-CoA Reduktase funktioniert hauptsächlich über die rezeptorvermittelte Aufnahme

von Lipoproteinen (LDL). Diese binden an die LDL Rezeptoren der Leberzellen, werden

endozytiert und in Lysosomen verdaut. Frei werdendes Cholesterol hemmt die HMG-CoA

Reduktase. Die Cholesterolbiosynthese in der Leber wird außerdem durch Oxysterole (7α-

und 7β-Hydroxy- sowie 7-Keto-Cholesterol) gehemmt [Kandutsch und Chen 1973].

Die Cholesterolbiosynthese in der Haut läuft unabhängig vom übrigen

Cholesterolstoffwechsel ab. Die Regulation der epidermalen HMG-CoA Reduktase erfolgt

nicht durch die LDL Konzentration. Die differenzierten Keratinozyten besitzten keine LDL

Rezeptoren. Lediglich die undifferenzierten basalen Keratinozyten weisen noch LDL

Rezeptoren auf. Die Funktion des HMG-CoA Inhibitors übernimmt in der epidermalen

Cholesterolbiosynthese das Cholesterol-3-sulfat [Williams et al. 1985]. Dieses kann im

Gegensatz zu LDL die Zellembranen auch ohne Rezeptor passieren. Cholesterol-3-sulfat

entsteht durch die Übertragung eines Sulfatrestes vom 3’-Phospho-adenosin-5’-phosphat

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(PAPS) auf das Cholesterol. Katalysiert wird diese Reaktion durch die Cholesterol-

sulfotransferase.

3.3. Die Bedeutung von Cholesterol und seiner Derivate für die

Permeabilitätsbarriere des Stratum corneums

Das Stratum corneum der menschlichen Haut enthält sehr hohe Konzentrationen an freien

und veresterten Sterolen, sowie Cholesterol-3-sulfat. In verschiedenen Arbeiten variiert die

ermittelte Cholesterolkonzentration zwischen 18,8 % [Lampe et al. 1983] und 43,5 %

[Zellmer und Lasch 1997]. Die Konzentrationen von Sterolestern werden mit 12,4 %

(Lampe) und 9,4 % (Zellmer), der Gehalt an Cholesterol-3-sulfat mit 3,4 % (Lampe) und

2,1 % (Zellmer) angegeben.

Die besondere Lipidzusammensetzung ist für die Rigidität und geringe Permeabilität des

Stratum corneums verantwortlich. Die hauptsächlich aus Ceramiden, Sterolen und freien

Fettsäuren bestehenden Lipidschichten werden durch eine Vielzahl von

Wasserstoffbrücken stabilisiert. Hinzu kommt der kondensierende Effekt durch die

Einlagerung von Cholesterol in hohen Konzentrationen. Zusätzliche Festigkeit bekommen

die interzellulären Lipidlamellen durch das Ceramid I, das aufgrund seiner langen

Acylkette (Abbildung 4) mehrere benachbarte Lipidschichten durchspannt und somit ihren

Zusammenhalt verstärkt. Möglicherweise trägt auch Cholesterol-3-sulfat zur Stabilisierung

der MILLs bei. Wie Landmann beschreibt, ermöglicht es durch seine negative Ladung die

Verbindung benachbarter Lipidschichten über divalente Kationen (Ca2+) [Landmann 1991].

Diese Ansicht ist jedoch umstritten. Serizawa und Mitarbeiter konnten keinen

Zusammenhang zwischen der Cholesterol-3-sulfat Konzentration und dem Zusammenhalt

der Stratum corneum Lipidlamellen feststellen [Serizawa et al. 1992].