15º-Agentes antibacterianos B

AGENTES ANTIBACTERIANOS

• CEFALOSPORINAS• As cefalosporinas são substâncias antibacterianas

do grupo -lactâmico. A primeira a ser obtida foi a cefalosporina C em 1940, a partir do fungo Acremonium chrysogenium, das águas residuais da ilha da Sardenha.

Núcleo das cefalosporinas

S

N

NH

R

O

OHO

O

H H

OC

O

H3C


• As cefalosporinas têm uma estrutura -lactâmica, derivada do metabolismo dos aminoácidos cisteína e valina, tal como as penicilinas.

• A cefalosporina C não é particularmente potente mas tem uma acção directa sobre bactérias Gram positivas e Gram negativas e é mais resistente à acção dos ácidos e das -lactamases. Causa alergias.

• Foi considerada um protótipo ou cabeça de série para a obtenção de antibióticos de largo espectro.


• SAR DAS CEFALOSPORINAS• A relação estrutura-actividade das

cefalosporinas permitiu chegar às seguintes conclusões:

• 1º anel -lactâmico é essencial• 2º O ácido carboxílico livre é essencial• 3º O sistema bicíclico é importante• 4º O grupo acilamino é essencial• 5º O enxofre não é essencial• 6º A estereoquímica do grupo acilo em relação

ao bicíclo é importante

• As cefalosporinas apresentam um número limitado de locais que podem ser modificados mas tem um número maior de possibilidades do que as penicilinas.

• A-Variação da cadeia lateral 7-acilamino

• B-Variação da cadeia lateral 3-acetoximetilo

• C-Substituições no C7



• ANÁLOGOS EM C7• Contrariamente ao que sucede com as penicilinas

verificou-se que não se podiam obter análogos por fermentação, por processo semi-sintético a partir de 7-ACA (ácido 7-aminocefaslorínico) ou por hidrólise da cefalosporina C.

• O método usado implica uma activação do núcleo lactâmico, por meio da introdução de uma dupla ligação na cadeia lateral acilamino.

S

N

HNR

O

O OH

O

HH1

2

3

456

7

O CO

CH3

PCl5 S

N

NR

O OSi(CH3)3

O

HH1

2

3

456

7

O CO

CH3Cl


• A síntese de cefalosporinas 3-metiladas faz-se por método sintético a partir de penicilinas. Este processo envolve a oxidação do enxofre, por meio do PTSA (ácido p-toluenosulfónico)

N

S

CO2CH3

CH3

CH3

H2O2

N

SH

CO2CH3

CH3

CH3

O

+Tolueno

PTSAN

SH

CO2CH3

CH2

CH3

OH

+

H


• Em seguida dá-se a expansão do núcleo tiazolidínico a dihidrotiazínico.

N

S

CO2CH3

CH2

CH3

OH

+

H

N

S

CO2CH3

CH3

OH

+

H+

N

S

CO2CH3

CH3

+ H2O

N

S

CO2CH3

CH3

+ H2O

N

S

CO2CH3

CH3

H

OH

H

H+

N

S

CO2CH3

CH3

H


• O mecanismo desta reacção implica um ataque nucleofílico ao elemento P do pentacloreto de fósforo, com elevada densidade de carga positiva, pelo oxigénio do grupo carbonilo

HNR

O

O

H

6

7

PCl4Cl

HNR

O

O

H

6

7

Cl4P

Cl(-)

NR

O

O

H

6

7

Cl3P

Cl

Cl(-)

NR

O

H

6

7

Cl


• O iminocloro formado por tratamento com alcool forma um imino-éter.

S

N

NR

O OH

O

HH1

2

3

456

7

O CO

CH3Cl

S

N

NR

O OH

O

HH1

2

3

456

7

O CO

CH3OR

ROH

• O imino-éter formado é mais susceptível à hidrólise permitindo a obtenção do 7-ACA.

S

N

NR

O OH

O

HH 1

2

3

456

7

O CO

CH3OR

H2OS

N

H2N

O OH

O

HH 1

2

3

456

7

O CO

CH3

7-ACA


• O 7-ACA pode sofrer posteriores acilações por meio de diferentes cloretos de acilo.

S

N

H2N

O OH

O

HH 1

2

3

456

7O C

O

CH3

R2 Cl

OS

N

HN

O OH

O

HH 1

2

3

456

7

O CO

CH3

R2

O

Cefalosporinas

• As cefalosporinas de 1ª geração tinham baixa actividade biológica, comparando-as com as penicilinas análogas mas tinham um espectro mais alargado de utilização.


• A maioria tinha de ser injectada porque era pouco absorvível a nível de membrana intestinal. Como continuavam a ser susceptíveis aos processos de defesa das bactérias Gram negativas, a utilização de substituintes que permitiam um escudo contra estas -lactamases e transpeptidases foi a melhor solução.

• A cefalotina foi a de 1ª geração mais usada, em substituição da penicilina G, em bactérias Gram negativas e S. aureus, tendo a vantagem de não produzir alergias. A desvantagem residia no grupo acetiloxi, na posição 3, que era facilmente hidrolisado pelas esterases, produzindo um composto muito menos activo.

N

NH

OOS

CO2H

S

OCH2CH3


• Para prolongar a vida das cefalosporinas substituiu-se o grupo acetilo pelo piridinium produzindo a cefaloridina, que forma um zwiterião solúvel na água mas que continua a ser fracamente absorvido na parede intestinal.

Cefaloridina

N

NH

OOS

CO2H

S

N+


• A cefalexina tem um substituinte na posição 3 podendo ser utilizado por via oral. Ainda não se conseguiu perceber porque é que o grupo metilo tem tão grande influência no mecanismo de absorção no intestino.

N

NH

OO

CO2H

S

CH3

HHH2N

Cefalexina


• Uma outra cefalosporina de primeira geração é a cefazolina que é usada como profiláctico para prevenir infecções pós-operatórias de implantes.

N

HN

H

OO

N

CO2H

S

HH2N

S

N N

SCH3

N

HN N

Cefalozina


• CEFALOSPORINAS DE 2º GERAÇÃO

N

HN

OCH3

OO

CO2H

S

OH

H2N

HO2C

CNH2

O

N

HN

OCH3

OO

CO2H

S

OC

NH2

O

S

Cefamicina

Cefoxitina

• I-Cefamicinas. • A cefamicina C foi

isolada da cultura do Streptomyces clavuligerus e foi a primeira -lactama isolada de uma bactéria. Uma modificação na cadeia lateral origina cefoxitina que apresenta boa estabilidade frente às esterases.


• II-Oximinocefalosporinas• As oximinocefalosporinas apresentam uma maior estabilidade

contra as -lactamases produzidas por alguns microrganismos como por exemplo o Haemophillus unfluenza e também contra as esterases.

• Dentre este grupo temos a cefuroxima que apresenta um largo espectro, substituindo as penicilinas nos casos de infecções respiratórias com Haemophillus unfluenza, Moraxella catarrhalis e algumas espécies de Staphylococcus pneumoniae. Tem o grande inconveniente de não ser activa contra a Pseudomonas aeruginosa.

N

HN

H

OO

CO2H

S

OC

NH2

O

O

NH3CO

Cefuroxima


• CEFALOSPORINAS DE 3º GERAÇÃO

• A substituição do núcleo do furano na cadeia lateral das oximinocefalosporinas permite a penetração destas pela membrana exterior das bactérias Gram negativas aumentando a afinidade para a enxima transpeptidase. Dentre estes compostos temos a Ceftazidima que é usada para infecções hospitares mas não para organismos MRSA e não em medicação de rotina.

N

HN

H

OO

CO2-

S

NS

N

N

NH2

H3C

H3C

CO2H

+

Ceftazimida


• CEFALOSPORINAS DE 4º GERAÇÃO• As cefepima e cefpiroma são oximino-

cefalosporinas de 4ª geração que são zwiteriões que passam pela membrana exterior das bactérias Gram negativas. A carga positiva na posição 3 e negativa na posição 4 é que permite esta possibilidade. Tens elevada afinidade para as tranpeptidases e pouca afinidade para a -lactamases. Têm acção sobre a Pseudomonas aeruginosa e algumas espécies de enterobactérias.


• OUTROS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS• I-CARBAPENEMOS• O primeiro antibiótico deste tipo, a tienamicina, foi isolado a partir do

Streptomyces cattleya em 1976, apresentando elevada actividade contra bactérias Gram positivas e Gram negativas, incluindo Pseudomonas aeruginosa, com baixa toxicidade e grande resistência às -lactamases.

• Apresentava dois grandes inconvenientes, pouca estabilidade metabólica e nenhuma absorção no tracto gastro-intestinal

N

OCO2

-

H

H3C

OHH

S

RResistência às -lactamases

Carbapenamo

1

2

34

56


• As Imipenem e meropenem são análogos da tienamicina. São usadas para tratamento de estirpes resistentes mas sofrem metabolização no organismo com produção de metabolitos tóxicos para o rim

N

OCO2

-

H

H3C

OHH

S

NH3+

N

OCO2

-

H

H3C

OHH

S

NH-CH=NH

N

OCO2

-

H

H3C

OHH

S

HN =O

C

N

HCH3

H3C

Tienamicina

Imipenem

Meropenem


• A adição de cilastatina, um inibidor da dehidropeptidase, protege a imipenem da acção da -lactamase.

Cilastatina

• Um outro fármaco a ertapenem apresenta estabilidade contra as dehidropeptidases

N

OCO2

-

H

H3C

OHH

S

HN =O

C

N

CH3H

CO2-

Ertapenem

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Cilastatin.svg


• II-Monobactamas• As -lactamas monocíclicas como as nocardicinas foram

isoladas de origens naturais. Apresentavam actividade moderada “in vitro” contra bactérias Gram negativas entre as quais a Pseudomonas aeruginosa.

N

HHN

O

N

OH

O

CO2HH2N

H

OH

CO2H

OH

Nocardicina A


• A actividade destas substâncias não se compreende muito bem porque se considerava que a acção bactericida dependia da existência de um bicíclo, que nas nocardicinas não existe, pensando inclusivé que actuam segundo outro mecanismo. A aztreoname é uma monolactama usada intravenosamente em doentes alérgicos às penicilinas e cefalosporinas.

N

HHN

O

N

O

O SO3-

CO2HH3C

H3C

N

S

H2N

Aztreoname


I-ÁCIDO CLAVULÂNICO• O ácido clavulânico foi

isolado do Streptomyces clavuligerus por Beechams em 1976. Tinha uma actividade antibiótica muito fraca mas era um poderoso inibidor irreversível da maioria das -lactamases. Utiliza-se em simultâneo com a amoxicilina que é adicionada em menor quantidade e apresenta um maior espectro.

Ácido clavulânico

• INIBIDORES DA -LACTAMASE

N

O

O

H

H

OH

H CO2H

1

2

3

456

7

8

9


• Muitos análogos foram criados como inibidores de -lactamases baseando-se nos conceitos:

• a) Anel lactâmico simples• b) Éter enólico• c) A dupla ligação do éter enólico com

configuração Z• d) Nenhuma substituição em C6• e) Estereoquímica ( R) nas posições 2 e 5• f) Um grupo ácido carboxílico


• Análogos desta estrutura foram estrictamente confinados à substituição do OH em C9. O ácido clavulânico funciona como um inibidor irreversível das -lactamases por meio da perda e ganho de protões que podem envolver o aminoácido histidina da enzima e que produzem a ruptura do anel lactâmico e posterior perda da cadeia lateral em C3.


Inibição irreversível das -lactamas pelo ácido clavulânico


• II-Sulfona derivados do ácido clavulânico

• Os compostos sulbactam e tazobactam foram desenvolvidos como inibidores das -lactamases. O tazobactam é usado conjuntamente com a piperacilina por via intravenosa.

N

O

S

H

H CO2H

OO

CH3

CH3

N

O

S

H

H C

OO

CH3

O

O-

N

N N

Sulbactam

Tazobactam


• III ÁCIDOS OLIVÂNICOS• Os ácido olivânicos

como o MM13902 são substâncias isoladas do Streptomyces olivaceus, fortes inibidores de -lactamases, 1000 vezes mais efectivos que os ácidos clavulânicos mas não têm estabilidade química.

N

O

H

O

OH

S

CH3H

OS

OO

HO

HN

O

CH3

MM13902


• FÁRMACOS QUE ACTUAM NA BIOSÍNTESE DAS MEMBRANAS

• Para que se forme uma parede celular bacteriana, o NAM liga-se a três aminoácidos e depois ao dipeptido D-Ala-D-Ala. O NAM ligado ao pentapetido liga-se a um transportador de lípidos por meio de uma translocase e passa para o exterior da membrana, onde o transportador de lípidos actua como um local de ancoragem onde o glicopeptido toma lugar para que se dêm os passos seguintes.


• Formação da parede celular


• Nos passos seguintes dá-se a adição de NAG e de uma cadeia de pentaglicina para formar a estrutura de cada bloco de construção.

• A enzima transglucosidase cataliza a ligação do bloco de construção do dissacarido à parede em crescimento enquanto que o transportador lipídico é libertado para se ligar a outra molécula de NAM/pentapeptido. A inter-ligação entre as várias cadeias da parede celular é então feita por meio de uma transpeptidase.


• I-Cicloserina• A D-cicloserina é um composto produzido pelo

Strepmyces garyphalus, que apresenta um alargado espectro de actividade e actua impedindo a formação do dipeptido D-Ala-D-Ala, inibindo a L-alanina racemase. É uma substância que mimetiza da D-alanina.

HN

OO

H

NH2

D-Cicloserina

HO

H3CH

NH2

O

D-Alanina


• II Bacitracina

• É um polipeptido complexo produzido pelo Bacillus subtilis que se liga ao transportador da cadeia lipídica impedindo a formação da membrana. É usado topicamente em infecções da pele.


• GLICOPEPTIDOS• I Vancomicina• A Vancomicina é um glicopeptido com um

estreito espectro de actividade, produzido pelo Streptomyces orientalis, encontrado no Bornéu e na Índia.

• Actualmente é usada contra bactérias MRSA por via injectável ou oralmente contra o Clostridium difficile.


• A vancomicina é biossinteticamente derivada de um heptapeptido linear contendo cinco resíduos aromáticos que formam entre si 3 ciclos interno que são clorinados, hidroxilados e adicionados de duas unidades de açúcar.

• A ciclização da molécula obriga o heptapeptido a permanecer numa estrutura com uma conformação fixa. Esta rigidez é aumentada pela facto dos núcleos aromáticos não poderem ser coplanares devido aos seus substituintes.


• Acção do complexo heptapeptido Vancomicina sobre o tripeptido L-Lys-D-Ala-D-Ala


• A conformação fixa do heptapeptido favorece a formação de cinco pontes de hidrogénio entre a Vancomicina e a cauda do pentapeptido dos blocos de construção da membrana celular. A vancomicina cobre a cauda do pentapeptido criando uma campo estéreo que bloqueia o acesso às enzimas transglucosidase e transpeptidase.


• Dímero da Vancomicina


• Para cobrir as duas metades do pentapeptido a vancomicina forma um dímero entre si por meio de quatro pontes de hidrogénio.

• A resistência à vancomicina desenvolveu-se lentamente e algumas estirpes de S. aureus transformaram-se em bactérias VRSA (Staphilococcus aureus vancomina resistentes), o mesmo acontecendo a algumas estirpes de Enterococcus (VRE).

• A resistência desenvolveu-se como resultado da substituição do terminal de D-Alanina ter sido substituido por Ácido D-Láctico.


• Substituição da alanina terminal por ácido láctico e enfraquecimento da acção da vancomicina.

NH

HN

O

O

O

O-H

H3C

CH3

H

Bloco de construçãoda parede celular

NH

O

O

O

O

O-H

H3C

CH3

H

Bloco de construçãoda parede celular


• II Teicoplanina• A teicoplanina é um membro do mesmo grupo

de glicopeptidos, obtido a partir de culturas do microrganismo do solo Actinoplanes teichomyceticus. A teicoplanina não dimeriza mas as cadeias longas do antibiótico prendem-no à parede exterior da membrana onde interfere com a formação dos seus blocos de construção. É usado para infecções com bactérias Gram positivas e é menos tóxico que a vancomicina.


• III Eremomicina• É uma substância usada como antibiótico e representa um dos

membros de fármacos futuros. A acção dos glicopeptidos pode ainda resultar não só de perturbar a síntese da parede celular mas também de alterar a síntese do RNA.

Eremomicina


• IV-LY 333328 ou oritavancina• O grande problema destes compostos é a sua difícil síntese, tendo-

se criado um composto leader ou cabeça de série capaz de se ligar ao dímero D-Ala-D-ALA ou D-Ala-D-Lac

HN

NH

NH

NH

H

AA1-AA2-AA3

H

OH

O

CONH2

NH

O

O

H

CH3H3CO

H3CHN H

+

Cabeça de série

•Oritavancina


• Bibliografia• L. Patrick, Graham, An Introduction to Medicinal

Chemistry, 3ª edition, Oxford University Press, New York, 2005

• http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Cephalosporins_Generation1.svg

• http://en.wikipedia.org/wiki/Cilastatin• http://journals.prous.com/journals/dof/19982301/html/df2

30017/images/Ly-333e1.gif oritavancina ou LY 333328

• http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/48/2/283 ensaios in vitro com oritavancina e ciprofloxacina

http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Cephalosporins_Generation1.svg

http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Cephalosporins_Generation1.svg

http://en.wikipedia.org/wiki/Cilastatin

http://journals.prous.com/journals/dof/19982301/html/df230017/images/Ly-333e1.gif

http://journals.prous.com/journals/dof/19982301/html/df230017/images/Ly-333e1.gif

http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/48/2/283

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