Πηκτικός μηχανισμός &

aθήρωμα

Dr. Γκιρτοβίτης ΦώτηςΑιματολόγος

Επιμελητής ΕΣΥ – ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ

Φυσιολογία αιμόστασης

• Αρχική αιμόσταση• Πήξη• Ινωδόλυση

Ως αρχική αιμόσταση χαρακτηρίζεται το όλως αρχικό στάδιο του μηχανισμού της πήξης, το οποίο οδηγεί στον σχηματισμό του αιμοπεταλιακού θρόμβου στο σημείο του τραυματισμού του αγγείου

- Αγγειοσύσπαση- Πίεση του αγγείου- Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων

Φυσιολογία αιμόστασηςΑρχική αιμόσταση

Λευκός θρόμβοςπαροδική επίσχεση της

αιμορραγίας

Προσκόλληση

Συσσώρευση

Φυσιολογία αιμόστασηςΑρχική αιμόσταση

Ερυθρός θρόμβοςμόνιμη επίσχεση της

αιμορραγίας

Ως πήξη χαρακτηρίζεται το σύνολο της αλληλοδιάδοχης ενεργοποίησης πρωτεϊνών του πλάσματος (παράγοντες της πήξης) που οδηγεί στην παραγωγή θρομβίνης και τελικά στο σχηματισμό ινικής

Φυσιολογία αιμόστασηςΠήξη

Μηχανισμός πήξης

ΤF

VII

VIIa

X

+

Εξωγενής οδός

Ενδογενής οδός

XΙΙa

XΙa

IXa+VIIIa

XaC

a++Va

ΙΙ ΙΙa

Ινωδογόνο

TFPI

Pr C - S

AT

Ως ινωδόλυση χαρακτηρίζεται το τελικό στάδιο της αιμόστασης το οποίο οδηγεί στην αποκατάσταση της βλάβης, λύοντας τον θρόμβο και ομαλοποιώντας το ενδοθήλιο

Πλασμινογόνο Πλασμίνη Ινική

Προϊόντα διάσπασης ινικής

+

Φυσιολογία αιμόστασης Ινωδόλυση

• Ινωδόλυση Ινωδόλυση Πλασμινογόνο

Πλασμίνη

Ινική

Προϊόντα διάσπασης της ινικής

FDP + D-dimers

Ινωδογόνο +

FDP

Προϊόντα διάσπασης του ινωδογόνου

XIIa XI X

α2-αντιπλασμίνη

Tissue plasminogen activator (tPA)

Ουροκινάση

Plasminogen activator inhibitor

Επαγωγείς Ανασταλτές

Παθογένεια

Τα αθήρωμα δεν είναι απλά μια παθητική συνάθροιση λιπιδίων στο τοίχωμα των αγγείων αλλά αποτέλεσμα

μιας δυναμικής φλεγμονώδους διαδικασίας

Κύρια συστατικά

Μακροφάγα

Λείες μυϊκές ίνες

Συνδετικός ιστό

Λιπώδης πυρήνα

Ενδοκυττάριο λίπος

Αφρώδη κύτταρα

Fibrous capFibrous capDysfunctional endotheliumDysfunctional endothelium

Collagen and matrixCollagen and matrix

Lipid pool

T lymphocyteCD40-L

Smooth muscle cell

Tissue factor

Macrophage

Matrix degrading proteases/ inhibitors

Matrix degrading proteases/ inhibitors

Παθογένεια

- Η πρωταρχική ανωμαλία είναι η κατακράτηση υπενδοθηλιακά της LDL που φυσιολογικά διέρχεται μέσα στο αρτηριακό τοίχωμα και απομακρύνεται χωρίς να κατακρατηθεί Η κατακρατημένη LDL οδηγείται σε οξείδωση από τους οξειδωτικούς παράγοντες

- Η οξειδωμένη LDL είναι ικανή να διεγείρει τα ενδοθηλιακά κύτταρα να εκφράσουν φλεγμονώδη μόρια για την πρώτη κυτταρική διεργασία που αφορά τα μονοκύτταρα του κυκλοφορούντος αίματος. Τα φλεγμονώδη αυτά μόρια περιλαμβάνουν τη χημειοτακτική πρωτεΐνη των μονοκυττάρων (MCP-1) και μία ποικιλία από προσκολλητικά πρωτεϊνικά μόρια που προσελκύουν και προσκολλούν τα μονοκύτταρα στο ενδοθήλιο όπου κυλίονται μέχρι να ακινητοποιηθούν, να ενεργοποιηθούν, να αποκτήσουν ψευδοπόδια και να μεταναστεύσουν υπενδοθηλιακά

- Η υπενδοθηλιακή συγκέντρωση μονοκυττάρων που τώρα έχουν μετατραπεί σε μακροφάγα παρέχει τεράστια οξειδωτική ικανότητα για παραπέρα οξείδωση της LDL. Η πλήρως οξειδωμένη LDL αναγνωρίζεται από τον εκκαθαριστικό υποδοχέα των μακροφάγων που την φαγοκυττώνουν και μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα

Παθογένεια

- Η υπενδοθηλιακή συγκέντρωση αφρωδών κυττάρων χαρακτηρίζει τις πρώιμες λιπώδες γραμμώσεις που αποτελούν την πρώτη αναγνωρίσιμη μακροσκοπικά αθηρωματική βλάβη.Τα μακροφάγα παράγουν σημαντικές ποσότητες αυξητικών και χημειοτακτικών παραγόντων που οδηγούν τα λειομυοκύτταρα του μέσου χιτώνα να μεταναστεύσουν στην περιοχή της βλάβης όπου πολλαπλασιάζονται και αλλάζουν φαινότυπο και από συσταλτικά γίνονται κύτταρα που συνθέτουν και παράγουν θεμέλιο ουσία

- Η άθροιση λειομυοκυττάρων κάτω από το ενδοθήλιο δημιουργεί την ινώδη κάψα της βλάβηςΌταν τα φαγοκύτταρα κορεστούν ή νεκρωθούν, επαυξάνεται η φλεγμονώδης αντίδραση και οδηγεί στο σχηματισμό του νεκρωτικού πυρήνα της βλάβης

- Η βλάβη μεγεθύνεται παραπέρα με την είσοδο και πολλαπλασιασμό περισσοτέρων μονοκυττάρων, λειομυοκυττάρων και παραγωγή υπερβολικών ποσοτήτων εξωκυτταρίου ουσίας αλλά και από τη διάβρωση του ενδοθηλίου

Σύνδεση

αιμόστασης - φλεγμονής

ΑιμοπετάλιαΙστικός παράγων

ΙνωδογόνοΠλασμινογόνο

PAI-1

Θρόμβωση Φλεγμονή

Δημιουργία θρόμβου μετά την ρήξη της

πλάκας

Συμβολή στην ανάπτυξη και εξέλιξη του αθηρώματος

Αιμοπετάλια

Αιμοπετάλια

Αιμοπετάλια

Τα αιμοπετάλια παράγουν και απελευθερώνουν στο τόπο διέγερσής τους φλεγμονώδεις τροποποιητές οι οποίοι συμμετέχουν σημαντικά στην αθηροσκληρωτική δημιουργία και εξέλιξη

Πώς ?Τα αιμοπετάλια προσκολλώνται στο

ενεργοποιημένο ή δυσλειτουργικό ενδοθήλιο αλλά και σε θέσεις αυξημένης διατμητικής δύναμης, στην επιφάνεια της πλάκας σε πολύ πρώιμο

στάδιο

ΑιμοπετάλιαΔυσλειτουργία Ενδοθηλίου

- Υπέρταση- Δυσλιπιδαιμία- Υπερομοκυστεϊναιμία- Κάπνισμα- Σακχαρώδης διαβήτης

Ελαττωμένη παραγωγή ΝΟ

Δράσεις του μονοξειδίου του αζώτου

- Χάλαση Λείων μυϊκών ινών- Αγγειοδιαστολή- Ρύθμιση πίεσης του

αγγείου- Ελαττώνει τον πολ/σμό ΛΜΙ- Παρεμποδίζει την προσκόλληση των PLT

Αιμοπετάλια

Ελαττωμένη παραγωγή ΝΟ

Προάγει:

- Φλεγμονώδη διαδικασία

- Οξείδωση της LDL

- Πολ/σμό των Λείων μυϊκών ινών

- Συσσώρευση λιπιδίων

- Προσκόλληση και

- Ενεργοποίηση των

αιμοπεταλίων

Αιμοπετάλια- Κατά την ενεργοποίηση, τα αιμοπετάλια

εκκρίνουν από τα α-κοκκία πάνω από 300 ουσίες, (κυτταροκίνες, χημειοτακτικές) πολλές από τις οποίες έχουν ανιχνευτεί στις αθηρωματικές πλάκες

- Δρώντας ως φλεγμονώδεις τροποποιητές, προάγοντας την φλεγμονή στο μικροπεριβάλλον του ενδοθηλίου, αποτελώντας το έναυσμα σχηματισμού του αθηρώματος, δεκαετίες προ της μακροσκοπικής του αναγνώρισης

- Επιπλέον τα αιμοπετάλια διαθέτουν πλήθος υποδοχέων στην επιφάνειά τους με τους οποίους συνδέονται και αλληλεπιδρούν με το ενδοθήλιο αλλά και με τα λευκά αιμοσφαίρια

PLT

CD40 Ligand

PDGF

IL-1βRANTES

PF4

Κυριότεροι φλεγμονώδεις τροποποιητές των αιμοπεταλίων

Αιμοπετάλια

RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cellExpressed and Secreted)

Platelet-factor 4Συμβάλλει στην πρόσδεση των μονοκυττάρων και λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο και στην διείσδυσή τους εντός του αγγείου

RANTES (Ligand 5)Αποτελεί μια ισχυρή χημειοτακτική ουσία η οποία προάγει την προσκόλληση των μακροφάγων και των λεμφοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα,

Επιπλέον διεγείρει την ενεργοποίηση γονιδίων τα οποία σχετίζονται με την σύνθεση φλεγμονωδών μεσολαβητών όπως π.χ. IL-8, monocyte chemoattractant protein

(MCP-1) και TNF-α

Platelet-derived growth factor (PDGF) - Αυξητικός παράγων προερχόμενος από τα PLT Ενεργοποιεί την μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων

Φλεγμονώδεις τροποποιητές των αιμοπεταλίων

Αιμοπετάλια

IL-1βΑποτελεί τον κύριο ενεργοποιητή του ενδοθηλίου, προκαλώντας έκκριση IL-8 & IL-6 και

την έκφραση υποδοχέων για τα λευκά αιμοσφαίρια

Αctivated platelets release growth factors, most notably a platelet-derived growth factor (PDGF) which may be the principal mediator of smooth muscle cell migration from the media into the intima and of smooth muscle cell proliferation in the intima

PDGF

CD40 ligand ή CD 154

Πρωτεΐνη της επιφάνειας των κυττάρων η οποία υπάρχει και σε διαλυτή μορφήΣυνδέεται με τον αντίστοιχο ειδικό υποδοχές CD40

Πρώτη φορά περιγράφηκε έκκρισή της από τα Τ-λεμφοκύτταρα. Σήμερα έχει διαπιστωθεί ότι εκκρίνεται και από τα αιμοπετάλια, τα μονοκύτταρα, τα μακροφάγα, τα βασεόφιλα και τα Β-λεμφοκύτταρα

Εκτός όμως από τα κύτταρα του αίματος απελευθερώνεται και από τις λείες μυϊκές ίνες, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα επιθηλιακά κύτταρα

Ανευρίσκεται σε αυξημένα ποσά σε όλα τα κυτταρικά στοιχεία του αθηρώματος

Η σύνθεσή του και η έκφρασή του από όλα τα κύτταρα της αθηρωματικής πλάκας προάγεται από την IL-1β, τον TNF-α και την Ιντερφερόνη-γ

Φλεγμονώδεις τροποποιητές των αιμοπεταλίων

Αιμοπετάλια

CD40 ligand ή CD 154

Σύνδεσή του με τους CD40 υποδοχείς της επιφάνειας των ενδοθηλιακών κυττάρων προκαλεί την έκκριση κυτταροκινών, χημειοτακτικών και προπηκτικών παραγόντων όπως:

IL-8, Ιστικό παράγοντα, macrophage adhesion molecule (ΜAC-1), Intercellular Adhesion Molecule (ICAM-1) & Vascular Cell Adhesion Molecule (VCAM-1) από το ενδοθήλιο

προάγοντας την χημειοταξία λευκοκυττάρων στο αθήρωμα

Φλεγμονώδεις τροποποιητές των αιμοπεταλίων

Αιμοπετάλια

Ιστικός παράγοντας

Ιστικός παράγονταςΙστικός παράγοντας - Tissue factor (TF) - Θρομβοπλαστίνη

Διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη, κυτταρικός υποδοχές VII

Δεν εκφράζεται στην επιφάνεια κυττάρων που έρχονται σε επαφή με την κυκλοφορία

Παράγεται και ανευρίσκεται σε μικρές ποσότητες στα ενδοθηλιακά κύτταρα, στα μονοκύτταρα, στα μακροφάγα και στις λείες μυϊκές ίνες

Όταν τα κύτταρα αυτά διεγερθούν αυξάνεται η έκφραση του TF

Για πρώτη φορά αναγνωρίστηκε το 1972 ως συστατικό της αθηρωματικής πλάκας

Ανευρίσκεται σε αυξημένα ποσά σε όλα τα συστατικά της αθηρωματικής πλάκας (μακροφάγα, λείες μυϊκές ίνες, ενδοθηλιακά κύτταρα, λιπιδικό πυρήνα) ως απάντηση σε ερεθίσματα κυτταροκινών, αυξητικών παραγόντων, θρομβίνης, CRP, LDL, CD40 Ligand

Ιστικός παράγοντας

Ιστικός παράγοντας

1. Κύριος ενεργοποιητής της πήξης (εξωγενής οδός)στο σημείο βλάβης του αγγείου αφού συνδεθεί με τον FVII

2. Τελευταία έχει αναγνωριστεί και ως ένας σημαντικός διαμεμβρανικός υποδοχέας μεταφοράς σήματος στο εσωτερικό των κυττάρων παίζοντας ιδιαίτερο ρόλο στην ανάπτυξη του αθηρώματος

ΡόλοςΙστικός παράγοντας

PAR 1 & 2: Protease activator receptors

Η υπερέκφραση του TF στην αθηρωματική πλάκα, προκαλεί:

Αύξηση της σύνθεσης και έκκρισης αυξητικών παραγόντων, κυτταροκινών και χημειοτακτικών ουσιών των

λευκοκυττάρων

Σε προαγωγή φλεγμονωδών διαδικασιών

Σε μετανάστευση και πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών

Σε απόπτωση των μακροφάγων & ΛΜΚ

υπερπλασία της έσω στοιβάδας (intima) του αγγείουαύξηση του μεγέθους και της αστάθειας της πλάκας

αύξηση θρομβογόνου δυναμικού

Ιστικός παράγοντας

Ινωδογόνο

Αποτελεί την κύρια προσκολλητική ουσία της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων

Αυξάνει το ιξώδες του πλάσματος

Παίζει ρόλο φλεγμονώδη μεσολαβητή και προάγει την αθηροσκληρωτική διαδικασία

Ρόλος

Όχι μόνο

Αλλά

ΙνωδογόνοΤο Ινωδογόνο - ινώδες αποτελεί μείζον συστατικό της αθηρωματικής πλάκας

Ο μηχανισμός με το οποίο το ινωδογόνο-ινώδες εναποτίθεται στο αθήρωμα δεν είναι απόλυτα διευκρινισμένος

Το ινωδογόνο εντός της πλάκας φαίνεται πως επηρεάζει την εξέλιξή της με ποικίλους τρόπους:

1. Αποτελεί προσκολλητικό μόριο για την προσκόλληση και σταθεροποίηση επί της πλάκας αιμοπεταλίων

2. Προάγει τοπικά την υπερπλασία και μετανάστευση φλεγμονωδών και λείων μυϊκών κυττάρων

3. Με την φυσιολογική ινωδόλυσή του, προκύπτουν προϊόντα αποδομής (FDP) τα οποία προάγουν την ανάπτυξη της πλάκας, μέσω της μιτογόνου δράσης τους

ΙνωδογόνοΤο ινωδογόνο αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου

αθηροσκλήρωσης

ΠαχύσαρκοιΔιαβητικοίΚαπνιστέςΥπερχοληστερολαιμία

ΆσκησηΝηστείαΑλκοόλ

Δεν υπάρχει μέχρι σήμερα φαρμακευτικός τρόπος ελάττωσης του ινωδογόνου

• Ινωδόλυση Ινωδόλυση Πλασμινογόνο

Πλασμίνη

Ινική

Προϊόντα διάσπασης

+

Tissue plasminogen activator (tPA)

Ουροκινάση (uPA)

Plasminogen activator inhibitor

Πλασμινογόνο

Πλασμινογόνο - Πλασμίνη

Έχει διαπιστωθεί ότι ο ρόλος της πλασμίνης δεν περιορίζεται μόνο στην ινωδόλυση αλλά ότι διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο και στην ενεργοποίηση και χημειοταξία των μονοκυττάρων ως φλεγμονώδης διαμεσολαβητής

Στην επιφάνεια των μονοκυττάρων υπάρχουν υποδοχείς τόσο για το tPA όσο και για το πλασμινογόνο. Έτσι το πλασμινογόνο μετατρέπεται στην κυτταρική μεμβράνη σε πλασμίνη

Στα μονοκύτταρα η πλασμίνη (όχι όμως το πλασμινογόνο) με την πυροδότηση ενός πολύπλοκου μηχανισμού εισάγει την ενεργοποίηση προφλεγμονωδών γονιδίων τα οποία παράγουν διάφορες κυττοκίνες: CD40, TF, TNF-a, IL-1 και Monocyte chemoattractand protein -1 (MCP-1)

Αυτοί οι μεσολαβητές είναι καθοριστικής σημασίας για την ανάπτυξη και την εξέλιξη της

αθηροσκλήρωσης

Πλασμινογόνο - Πλασμίνη

Ενεργοποιητές πλασμινογόνου

PAI - 1

Ενεργοποιητές πλασμινογόνου

PAI - 1

tPA uPA PAI-1

Υγειές ενδοθήλιο

Πλασμινογόνο

Ενεργοποίηση ινωδόλυσης

Ενεργοποιητές πλασμινογόνου

PAI - 1

PAI-1

Αθηρωματική πλάκα

Όμως στο αθήρωμα (ενδοθήλιο, μακροφάγα, λείες μυϊκές ίνες) έχει βρεθεί ότι τα επίπεδα του

PAI είναι ιδιαίτερα αυξημένα

Αναστολή ενεργοποιητών πλασμινογόνου

Λείες μυϊκές ίνεςΕνδοθηλιακά κύτταρα

TNF-aΘρομβίνηΠλασμινογόνο

IL-1PDGFΑγγειοτενσίνη ΙΙ

Απώλεια ινωδολυτικής δραστηριότητας, η οποία προάγει την ίνωση της πλάκας

Από το αθήρωμα στην θρόμβωση

Από το αθήρωμα στην θρόμβωση

Το ακέραιο ενδοθήλιο αποτρέπει την επαφή του TF με τους παράγοντες πήξης της κυκλοφορίας και του κολλαγόνου με τα αιμοπετάλια

• Αιμοπετάλια + κολλαγόνο

Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων

• Iστικός παράγοντας + FVII

Ενεργοποίηση πήξης

Από το αθήρωμα στην θρόμβωση

TF+VIIa Θρομβίνη Ινώδες

Από το αθήρωμα στην θρόμβωση

Από το αθήρωμα στην θρόμβωση

Από το αθήρωμα στην θρόμβωση

Ο πηκτικός μηχανισμός παίζει καθοριστικό ρόλο όχι μόνο στην ανάπτυξη του θρόμβου μετά την ρήξη της αθηρωματικής πλάκας αλλά και στον σχηματισμό και την εξέλιξη του αθηρώματος προάγοντας φλεγμονώδεις διαδικασίες στο αγγειακό τοίχωμα κυρίως με την συμμετοχή των αιμοπεταλίων και του ιστικού παράγοντα

Πηκτικός μηχανισμός & Αθήρωμα

Συμπέρασμα