Αικ. Συρίγου Φαρμακευτική Αλλεργία

Φαρμακευτική Αλλεργία Φαρμακευτική Αλλεργία

Μύθος ή ΠραγματικότηταΜύθος ή Πραγματικότητα

Αικατερίνη Συρίγου Αικατερίνη Συρίγου M.DM.D, , PhD.PhD.

ΑλλεργιολόγοςΑλλεργιολόγοςΣυντονίστρια ΔιευθύντριαΣυντονίστρια Διευθύντρια

Αλλεργιολογικού Τμήματος Παίδων και Αλλεργιολογικού Τμήματος Παίδων και ΕνηλίκωνΕνηλίκων

Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών «Η Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών «Η ΣΩΤΗΡΙΑ»ΣΩΤΗΡΙΑ»

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις στα Ανεπιθύμητες αντιδράσεις στα

φάρμακαφάρμακαΤο μέγεθος του προβλήματοςΤο μέγεθος του προβλήματος

►Σημαντικό κλινικό πρόβλημαΣημαντικό κλινικό πρόβλημα 5% των εισαγωγών στα νοσοκομεία* 5% των εισαγωγών στα νοσοκομεία* 115,15,1% των νοσηλευομένων*% των νοσηλευομένων*** 6,7% σοβαρές 6,7% σοβαρές **** 0,32% θανατηφόρες αντιδράσεις***0,32% θανατηφόρες αντιδράσεις***

*Classen et al. JAMA 1997, Pirmohamed et al. BMJ 2013*Classen et al. JAMA 1997, Pirmohamed et al. BMJ 2013

***Khan and Solensky JACI 201*Khan and Solensky JACI 20100

*** *** Lazarou et al: JAMA 2008Lazarou et al: JAMA 2008

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις στα φάρμακαΑνεπιθύμητες αντιδράσεις στα φάρμακα

ΠροβλέψιμεςΔοσοεξαρτώμενες

Φυσιολογικά άτομα Φαρμακολογική δράση

• Τοξικές • Παρενέργειες• Αλληλεπιδράσεις

ΑπρόβλεπτεςΑπρόβλεπτεςΜη-δοσοεξαρτώμενες

Ευπαθή άτομα Ανεξάρτητες από τη δράση

• Υπερευαισθησίας Υπερευαισθησίας ((Φαρμακευτική αλλεργία*)Φαρμακευτική αλλεργία*) • Μη-ανοσολογικές (ψευδοαλλεργικές)

**2-3% 2-3% των νοσηλευομένων των νοσηλευομένων

παρουσιάζουν αλλεργικό φαρμακευτικό εξάνθημαπαρουσιάζουν αλλεργικό φαρμακευτικό εξάνθημα

Τύπου ΑΤύπου Α (80%) (80%) Τύπου Β (10-15%)

Khan and Solensky JACI 2010;S126-37Romano et al JACI 2011;125:S67-73

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις στα φάρμακαΑνεπιθύμητες αντιδράσεις στα φάρμακα

Σχετίζονται με τη μακροχρόνια θεραπεία

(π.χ.: εξάρτηση απότις βενζοδιαζεπίνες)

Σχετίζονται μετην καρκινογενή και τερατογενή δράση

των φαρμάκων

Τύπου ΓΤύπου Γ Τύπου ΔΤύπου Δ

Khan and Solensky JACI 2010;S126-37

Μη-αλλεργικές αντιδράσεις Μη-αλλεργικές αντιδράσεις (ψευδοαλλεργικές)(ψευδοαλλεργικές)

►Μιμούνται τις αλλεργικές αντιδράσεις

(άμεσες και συχνά σοβαρές, αναφυλακτοειδείς) ►Στερούνται ανοσολογικού μηχανισμού►Συμβαίνουν με την πρώτη έκθεση►Είναι δοσοεξαρτώμενες

ΑΑΑΑΙ 20ΑΑΑΑΙ 201313

«Κατανόηση φαρμακευτικής αλλεργίας»«Κατανόηση φαρμακευτικής αλλεργίας»

Βασικές αρχές στη φαρμακευτικήΒασικές αρχές στη φαρμακευτική αλλεργίααλλεργία •ταξινόμηση ταξινόμηση •παθογένεια και κλινικές εκδηλώσεις παθογένεια και κλινικές εκδηλώσεις •διάγνωση και αντιμετώπισηδιάγνωση και αντιμετώπιση


TTαξινόμησηαξινόμηση των αλλεργικών αντιδράσεωντων αλλεργικών αντιδράσεων

►Με βάση τον τύπο της αντίδρασηςΜε βάση τον τύπο της αντίδρασης IgE-, IgE-, κυτταρο-μεσολαβούμενες κ.α.κυτταρο-μεσολαβούμενες κ.α.

►Με βάση το όργανο προσβολήςΜε βάση το όργανο προσβολής δερματικές, ηπατικές, αιματολογικές, συστηματικές κλπδερματικές, ηπατικές, αιματολογικές, συστηματικές κλπ

►Με βάση το χρόνο εμφάνισης Με βάση το χρόνο εμφάνισης άμεσες (<1 ώρα), άμεσες (<1 ώρα), μη άμεσες (>1 ώρα)μη άμεσες (>1 ώρα)


Παθογένεια αλλεργικών αντιδράσεωνΠαθογένεια αλλεργικών αντιδράσεων

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΕΚΔΗΛΩΣΗ

I Άμεσου τύπου IgE Αναφυλαξία Κνίδωση Αγγειοοίδημα

II Κυτταροτοξική IgG, IgM Κυτταροπενίες

III Ανόσων συμπλεγμάτων

IgG

Αγγειίτιδα Ορονοσία

IV Επιβραδυνόμενου τύπου

Τ-λεμφοκύτταρα

(μέσω ενεργοποίησης:

Τ-κυττάρων, ηωσινοφίλων,

ουδετεροφίλων)

Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα Επιβραδυνόμενη κνίδωση/AO (>1h) Stevens Johnson/TEN DRESS:Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms AGEP:Acute generalized exanthematous pustulosis

Khan & Solensky . JACI 2010;125:S126

Antibody mediated hypersensitivity reactions (I-III) Antibody mediated hypersensitivity reactions (I-III) andand

delayed type hypersensitivity reactions (IV a-d)delayed type hypersensitivity reactions (IV a-d)

Type IType I Type IIType II Type IIIType III Type IV a Type IV b Type IV c Type IV a Type IV b Type IV c Type IV dType IV d

Immune Immune reactantreactant

IgEIgE IgGIgG IgGIgGIFNIFN, TNF, TNFαα(T(THH1 cells)1 cells)

IL-5, IL-4/IL-13IL-5, IL-4/IL-13(T(THH2 cells)2 cells)

Perforin/Perforin/GranzymeBGranzymeB

(CTL)(CTL)

CXCL-8. CXCL-8. GM-CSF, IL-17 (?) GM-CSF, IL-17 (?)

(T-cells)(T-cells)

AntigenAntigen Soluble antigenSoluble antigenCell- or matrix-Cell- or matrix-

associated associated antigenantigen

Soluble antigenSoluble antigen

Antigen Antigen presented by presented by

cells or direct T cells or direct T cell stimulationcell stimulation

Antigen presented by Antigen presented by cells or direct T cell cells or direct T cell

stimulationstimulation

Cell-associated Cell-associated antigen or direct T antigen or direct T

cell stimulationcell stimulation

Antigen presentedAntigen presented by cells or direct T by cells or direct T

cell stimulationcell stimulation

EffectorEffectorMast-cell activationMast-cell activation

FcRFcR++ cells cells (phagocytes, NK (phagocytes, NK

cells)cells)

FcRFcR++ cells cellsComplementComplement

Macrophage Macrophage activationactivation EosinophilsEosinophils T cellsT cells NeutrophilsNeutrophils

Example Example of of hypersenhypersen-sitivity -sitivity reactionreaction

Allergic rhinitis, Allergic rhinitis, asthma, asthma, systemic systemic anaphylaxisanaphylaxis

Some drug Some drug allergies allergies (e.g., penicillin)(e.g., penicillin)

Serum sickness, Serum sickness, Arthus reactionArthus reaction

Tuberculin Tuberculin reaction,reaction,

ccontact ontact dermatitisdermatitis

Chronic asthma, chronic Chronic asthma, chronic allergic rhinitis, allergic rhinitis,

MMaculoaculo--papular papular exanthema exanthema with with

eosinophiliaeosinophilia

Contact Contact dermatitisdermatitis,,

maculopapular maculopapular and bullous and bullous exanthema,exanthema,

hepatitishepatitis

AGEPAGEP,, Behçet diseaseBehçet disease

Pichler W.J., Ann Int Med 2003

Ag

platelets

blood vessel

immune complex

TH1

chemokines, cytokines, cytotoxins

cytokines, inflammatory mediators

CTL

cytokines, inflammatory mediators

IFN-TH2

IL-4IL-5 eotaxin PMNCXCL8

GM-CSF

Κλινική παρουσίαση φαρμακευτικής Κλινική παρουσίαση φαρμακευτικής αλλεργίαςαλλεργίας

Με βάση το χρόνο έναρξης:Με βάση το χρόνο έναρξης: Άμεση (<1 h)Άμεση (<1 h)

κνίδωση, αγγειοοίδημα,κνίδωση, αγγειοοίδημα, ρινίτιδα, βρογχόσπασμος, αναφυλακτικό ρινίτιδα, βρογχόσπασμος, αναφυλακτικό shockshockΧρόνος βελτίωσης μετά τη διακοπή:Χρόνος βελτίωσης μετά τη διακοπή: λίγες ώρες λίγες ώρες

Μη άμεση (>1 h)Μη άμεση (>1 h) κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημακηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα επιβραδυνόμενη κνίδωση (>1επιβραδυνόμενη κνίδωση (>1h)h) Stevens Johnson/TENStevens Johnson/TEN DRESS:DRESS: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptomsDrug reaction with eosinophilia and systemic symptoms

AGEP:AGEP: Acute generalized exanthematous pustulosis Acute generalized exanthematous pustulosis Χρόνος βελτίωσης μετά τη διακοπή:Χρόνος βελτίωσης μετά τη διακοπή: μερικές μέρες-εβδομάδες μερικές μέρες-εβδομάδες

Romano et al. JACI 2011;127:S67

Φαρμακευτικά εξανθήματαΦαρμακευτικά εξανθήματα

Signs of severity

Schnyder B. Im Al Cl N Am 2009;405-417

Φάρμακα που προκαλούν Φάρμακα που προκαλούν αντιδράσειςαντιδράσεις

Αντιβιοτικά Αντιβιοτικά (β-λακταμικά 45%, σουλφοναμίδες 6%) 6%) Αντιεπιληπτικά Αντιεπιληπτικά Ακτινοσκιερά μέσα Ακτινοσκιερά μέσα Μυοχαλαρωτικά, γενικά αναισθητικά, latexΜυοχαλαρωτικά, γενικά αναισθητικά, latex κ.ά κ.ά Ασπιρίνη και μη-στερινοειδή αντιφλεγμονώδηΑσπιρίνη και μη-στερινοειδή αντιφλεγμονώδη Κορτικοστεροειδή, χημειοθεραπευτικάΚορτικοστεροειδή, χημειοθεραπευτικά, ,

βιολογικοί παράγοντες κ.αβιολογικοί παράγοντες κ.α

Προσπέλαση ασθενούς με Προσπέλαση ασθενούς με πιθανή φαρμακευτική αλλεργίαπιθανή φαρμακευτική αλλεργία

Φαρμακευτική αλλεργία !!!Αποφυγή του ίδιου και των συγγενικών

του φαρμάκων

Ανορθόδοξη τακτική

1. Αναίτια αποστέρηση σημαντικών φαρμάκων 2. Αυξημένο κόστος θεραπείας3. Ανάπτυξη αντοχής στα αντιβιοτικά4. ΣΥΧΝΑ ΑΔΙΕΞΟΔΟ

Προσπέλαση ασθενούς με Προσπέλαση ασθενούς με πιθανή φαρμακευτική αλλεργίαπιθανή φαρμακευτική αλλεργία

Κλινική διάγνωση - διαφορική διάγνωσηΚλινική διάγνωση - διαφορική διάγνωση Αναζήτηση πληροφοριών από τη βιβλιογραφίαΑναζήτηση πληροφοριών από τη βιβλιογραφία Επιβεβαίωση αρχικής διάγνωσης Επιβεβαίωση αρχικής διάγνωσης (ειδικές (ειδικές

εξετάσεις)εξετάσεις) Οδηγίες στον ασθενήΟδηγίες στον ασθενή Αναφορά στις αρμόδιες επιτροπές Αναφορά στις αρμόδιες επιτροπές (κίτρινη κάρτα)(κίτρινη κάρτα)

ή/και στη φαρμακευτική εταιρείαή/και στη φαρμακευτική εταιρεία

Ορθόδοξη τακτική

Κλινική προσπέλασηΚλινική προσπέλασηΙστορικό, φυσική εξέταση: οφείλεται στο φάρμακο;Ιστορικό, φυσική εξέταση: οφείλεται στο φάρμακο;

Γιατί πήρε το φάρμακο; Γιατί πήρε το φάρμακο; Τι συμπτώματα έχει;Τι συμπτώματα έχει; Έχει πυρετό;Έχει πυρετό; Έχει γενικά συμπτώματα;Έχει γενικά συμπτώματα; Είχε στο παρελθόν παρεμφερή Είχε στο παρελθόν παρεμφερή

συμπτώματα χωρίς να παίρνει το ίδιο ή συμπτώματα χωρίς να παίρνει το ίδιο ή άλλα φάρμακα;άλλα φάρμακα;

Χαρακτηριστικά αλλεργικών αντιδράσεωνΧαρακτηριστικά αλλεργικών αντιδράσεων

Δεν συμβαίνουν με την πρώτη φοράΔεν συμβαίνουν με την πρώτη φορά προηγηθείσα έκθεση ή αρκετές ημέρες θεραπείαςπροηγηθείσα έκθεση ή αρκετές ημέρες θεραπείας

Έχουν συγκεκριμένες κλινικές εκδηλώσειςΈχουν συγκεκριμένες κλινικές εκδηλώσεις Αναπαράγονται ταχέως και με μικρές δόσειςΑναπαράγονται ταχέως και με μικρές δόσεις Συνοδεύονται από περιφερική ή ιστική Συνοδεύονται από περιφερική ή ιστική

ηωσινοφιλίαηωσινοφιλία Υποχωρούν με τη διακοπή του φαρμάκουΥποχωρούν με τη διακοπή του φαρμάκου

Χαρακτηριστικά μη-αλλεργικών αντιδράσεωνΧαρακτηριστικά μη-αλλεργικών αντιδράσεων

Μιμούνται κλινικά τις αλλεργικές αντιδράσεις Μιμούνται κλινικά τις αλλεργικές αντιδράσεις

Στερούνται ανοσολογικών μηχανισμώνΣτερούνται ανοσολογικών μηχανισμών Οφείλονται στην απευθείας ελευθέρωση Οφείλονται στην απευθείας ελευθέρωση

μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα και βασεόφιλαμεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα και βασεόφιλα

Συμβαίνουν με την πρώτη φορά Συμβαίνουν με την πρώτη φορά Σκιαγραφικά, οπιούχα, υποκατάστατα πλάσματος, έκδοχαΣκιαγραφικά, οπιούχα, υποκατάστατα πλάσματος, έκδοχα

Κλινική προσπέλαση Κλινική προσπέλαση Φυσική εξέταση: είναι επικίνδυνη;Φυσική εξέταση: είναι επικίνδυνη;

Σημεία κινδύνου:Σημεία κινδύνου: Η παρουσία αναφυλαξίας ή γενικευμένης Η παρουσία αναφυλαξίας ή γενικευμένης

κνίδωσης και αγγειοοιδήματοςκνίδωσης και αγγειοοιδήματος Η προσβολή βλεννογόνων, η σημαντική Η προσβολή βλεννογόνων, η σημαντική

απολέπιση ή αποφολίδωσηαπολέπιση ή αποφολίδωση Η παρουσία πυρετού, η διόγκωση λεμδαφένων Η παρουσία πυρετού, η διόγκωση λεμδαφένων

και αρθρώσεωνκαι αρθρώσεων Η παρουσία αγγειίτιδας ή η προσβολή οργάνων Η παρουσία αγγειίτιδας ή η προσβολή οργάνων

Ο καθορισμός του υπεύθυνου φαρμάκουΟ καθορισμός του υπεύθυνου φαρμάκου

ΒασίζετεΒασίζετε ΙστορικόΙστορικό Κλινική εμπειρία του φαρμάκουΚλινική εμπειρία του φαρμάκου

Διαγνωστικό έλεγχο Διαγνωστικό έλεγχο in vitro & in vivoin vitro & in vivo- - πρέπει να γίνεται 6 εβδομάδες μετά την πρέπει να γίνεται 6 εβδομάδες μετά την

αντίδρασηαντίδραση

- εξαρτάται από τον τύπο της αντίδρασης - εξαρτάται από τον τύπο της αντίδρασης (άμεση ή επιβραδυνόμενη)(άμεση ή επιβραδυνόμενη)

Blanca et al. Allergy 2009: 64: 183–193Romano et al. JACI 2011;127:S67

Διαγνωστικός έλεγχος Φαρμακευτικής ΑλλεργίαςΔιαγνωστικός έλεγχος Φαρμακευτικής Αλλεργίας

Άμεσες αντιδράσειςΆμεσες αντιδράσεις► In vitroIn vitro έλεγχος έλεγχος

Ειδική IgE ορού (RAST, CAP)Ειδική IgE ορού (RAST, CAP)

Ειδική διέγερση βασεοφίλων Ειδική διέγερση βασεοφίλων ((Basotest/ Basotest/ evaluation of CD63evaluation of CD63))

Μέτρηση τρυπτάσης (0.5-2Μέτρηση τρυπτάσης (0.5-2hh))

► In vivoIn vivo έλεγχος έλεγχος

Δερματικές δοκιμασίες (Δερματικές δοκιμασίες (Prick, ID) Prick, ID)

Δοκιμασία πρόκλησης (test dosing)Δοκιμασία πρόκλησης (test dosing)Blanca et al. Allergy 2009: 64: 183–193


Skin Prick Test (SPT)Skin Prick Test (SPT)

► SpecificSpecific► SensitiveSensitive► Simple to performSimple to perform► Rapid (result in 15-20 min)Rapid (result in 15-20 min)


Intradermal Skin Test (IDT)Intradermal Skin Test (IDT)

► More sensitive than skin prick testMore sensitive than skin prick test► May induce false positive reactionsMay induce false positive reactions► May induce systemic reactionsMay induce systemic reactions► Should be done only if skin prick Should be done only if skin prick

test is negative and allergen is test is negative and allergen is highly suspect.highly suspect.


Διαγνωστικός έλεγχος Φαρμακευτικής ΑλλεργίαςΔιαγνωστικός έλεγχος Φαρμακευτικής Αλλεργίας Μη άμεσες αντιδράσεις

► In vitroIn vitro έλεγχος έλεγχοςΕιδική διέγερση Τ- λεμφοκυττάρωνΕιδική διέγερση Τ- λεμφοκυττάρων► LTTLTT measures the proliferative response of T cells to the drug under in vitro conditionsmeasures the proliferative response of T cells to the drug under in vitro conditions

► LAT LAT the activation is measured based on upregulation of the activity marker CD69the activation is measured based on upregulation of the activity marker CD69

► In vivoIn vivo έλεγχος έλεγχος Δερματικές δοκιμασίες (Δερματικές δοκιμασίες (IDID αξιολόγηση στιςαξιολόγηση στις 48 48 & & 72 72 h)h) Patch testPatch test Δοκιμασία πρόκλησης Δοκιμασία πρόκλησης (test dosing)(test dosing)


Delayed reactionsDelayed reactionsLymphocyte transformation test (LTT)Lymphocyte transformation test (LTT)

► Measures the proliferation of T cells to a drug in vitroMeasures the proliferation of T cells to a drug in vitro► Advantage:Advantage:

Applicable to many different drugs with different immune Applicable to many different drugs with different immune reactions, as drug-specific T cell are almost always reactions, as drug-specific T cell are almost always involved in drug hypersensitivity reactionsinvolved in drug hypersensitivity reactions

► Disadvantages:Disadvantages: Test per se is rather cumbersome and technically Test per se is rather cumbersome and technically

demandingdemanding Sensitivity is limitedSensitivity is limited


LTT LTT LTT frequently positive (>50%)LTT frequently positive (>50%)► Generalized maculopapular exanthemaGeneralized maculopapular exanthema► AGEPAGEP► DRESSDRESS► Anaphylaxis (generalized, severe symptoms)Anaphylaxis (generalized, severe symptoms)

LTT rarely positive (<10%)LTT rarely positive (<10%)► TENTEN► Macular exanthema (without T-cell infiltration)Macular exanthema (without T-cell infiltration)► Fixed drug eruption.Fixed drug eruption.

Picher WJ, et al. Allergy 2004: 59: 809–820

Δερματική Δοκιμασία εξ ΕπαφήςΔερματική Δοκιμασία εξ Επαφής ((Patch Test)Patch Test)

► Εναπόθεση του ελεγχόμενου φαρμάκου στο Εναπόθεση του ελεγχόμενου φαρμάκου στο δέρμα δια μέσου ειδικών κυψελών αλουμινίου δέρμα δια μέσου ειδικών κυψελών αλουμινίου για 48 για 48 hh

► Συγκέντρωση του φαρμάκου σε βαζελίνη, Συγκέντρωση του φαρμάκου σε βαζελίνη, 25% w/w 25% w/w για τηνγια την ampicillin ampicillin καικαι amoxicillinamoxicillin καικαι 20% w/w 20% w/w για τα άλλαγια τα άλλα φάρμακα φάρμακα

► Αφαίρεση στις 48Αφαίρεση στις 48h h και ανάγνωση στις 48και ανάγνωση στις 48h h και και 72h 72h και αξιολόγηση της τοπικής αντίδρασηςκαι αξιολόγηση της τοπικής αντίδρασης

((+: ερύθημα, διήθηση +: ερύθημα, διήθηση δέρματος)δέρματος)

D. Schiavino et al. Allergy 2009

Delayed reactions Patch testsDelayed reactions Patch tests

► Drug patch tests are positive in 32–50% of patients who Drug patch tests are positive in 32–50% of patients who have developed a cutaneous drug eruptionhave developed a cutaneous drug eruption

► AdvantagesAdvantages Usually positive in AGEP, maculopapular rash, fixed Usually positive in AGEP, maculopapular rash, fixed

drug eruptiondrug eruption Frequently positive for betalactam antibiotics, Frequently positive for betalactam antibiotics,

especially amoxicillin, cotrimoxazole, corticosteroids, especially amoxicillin, cotrimoxazole, corticosteroids, heparin derivatives, carbamazepine, diazepam, heparin derivatives, carbamazepine, diazepam,

► DisadvantagesDisadvantages Low sensitivity (at best 50%)Low sensitivity (at best 50%) Lack of standardized test reagents.Lack of standardized test reagents.


Δοκιμασία βαθμιαίας χορήγησηςΔοκιμασία βαθμιαίας χορήγησης(πρόκληση στο φάρμακο)(πρόκληση στο φάρμακο)

►Ασυμφωνία ιστορικού και εξετάσεων, έλλειψη Ασυμφωνία ιστορικού και εξετάσεων, έλλειψη εναλλακτικής λύσης (εναλλακτικής λύσης (πολυφαρμακευτικό σύνδρομο)πολυφαρμακευτικό σύνδρομο)

►Εγρήγορση για την αναγνώριση αρχόμενων Εγρήγορση για την αναγνώριση αρχόμενων συμπτωμάτων συμπτωμάτων

►Δυνατότητα επείγουσας αντιμετώπισηςΔυνατότητα επείγουσας αντιμετώπισης►Χορηγούμε 1/100, 1/10, 1/5, 1/2Χορηγούμε 1/100, 1/10, 1/5, 1/2


Doses recommended for drug provocation tests

Blanca et al. Allergy 2009: 64: 183–193

Φάρμακα που προκαλούν Φάρμακα που προκαλούν αντιδράσειςαντιδράσεις

Αντιβιοτικά Αντιβιοτικά (β-λακταμικά 45%, σουλφοναμίδες 6%)6%)

Αντιεπιληπτικά Αντιεπιληπτικά Ακτινοσκιερά μέσα Ακτινοσκιερά μέσα Μυοχαλαρωτικά, γενικά αναισθητικά, latexΜυοχαλαρωτικά, γενικά αναισθητικά, latex κ.ά κ.ά Ασπιρίνη και μη-στερινοειδή αντιφλεγμονώδηΑσπιρίνη και μη-στερινοειδή αντιφλεγμονώδη Κορτικοστεροειδή, χημειοθεραπευτικάΚορτικοστεροειδή, χημειοθεραπευτικά, ,

βιολογικοί παράγοντες κ.αβιολογικοί παράγοντες κ.α

Β-λακταμικά αντιβιοτικάΒ-λακταμικά αντιβιοτικά

Khan & Solensky . JACI 2010;125:S126

Διάγνωση ΦΔιάγνωση Φ..ΑΑ.. σε σε BL:BL: Άμεσες αντιδράσειςΆμεσες αντιδράσεις► In vitroIn vitro έλεγχος έλεγχοςImmunoCAP ImmunoCAP (Phadia, Uppsala, sweden), (Phadia, Uppsala, sweden),

ειδ.ειδ.IgE (IgE (0.35KU/L0.35KU/L== ++, >0.1 , >0.1 ευαισθητοποίηση)ευαισθητοποίηση)

Basophil activation test (BAT)Basophil activation test (BAT)α) με ποσοτική μέτρηση μεσολαβητών α) με ποσοτική μέτρηση μεσολαβητών (ισταμίνης, λευκοτριενίων(ισταμίνης, λευκοτριενίων) ή) ήβ) με έκφραση των β) με έκφραση των markermarker ενεργοποίησης βασεοφίλων ενεργοποίησης βασεοφίλων CD63 CD63 ή ή CD203cCD203c


ImmunoCAPImmunoCAP((penicillins) penicillins)

ειδ.ειδ.IgEIgE ((0.35KU/L)0.35KU/L)

BATBAT

Ευαισθησία %Ευαισθησία % 5544 33-6733-67

Ειδικότητα %Ειδικότητα % 9955 79-10079-100

Τεστ Πενικιλλίνης – Τεστ Πενικιλλίνης – Diater testDiater test

Αντιδραστήριο

Οδός

Συγκέντρωση

PPL (Benzylpenicilloyl poly-L-lysine)

Επιδερμικό (prick) Ενδοδερμικό (ID)

Αναραίωτο Αναραίωτο

MDM (sodium benzylpenycillin, benzylpenicilloic acid, sodium benzylpenicilloate)

Επιδερμικό (prick) Ενδοδερμικό (ID)

Αναραίωτο 1/100, 1/10, αναραίωτο

ΔείχνειΔείχνει► Την παρουσία ειδικών IgE Την παρουσία ειδικών IgE

έναντι της πενικιλλίνηςέναντι της πενικιλλίνης

ΠροβλέπειΠροβλέπει► Άμεσες αντιδράσεις Άμεσες αντιδράσεις

(κνίδωση, αναφυλαξία)(κνίδωση, αναφυλαξία)

Δεν δείχνειΔεν δείχνει► Την παρουσία ειδικών Τ λεμφοκυττάρων Την παρουσία ειδικών Τ λεμφοκυττάρων ► ή ειδικών IgG ή ειδικών IgG

Δεν προβλέπειΔεν προβλέπει► Όψιμες αντιδράσειςΌψιμες αντιδράσεις

(κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ορονοσία)(κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ορονοσία)

Haptens and the highest concentrations recommended for prick and intradermal tests


Δερματικές Δοκιμασίες στα Δερματικές Δοκιμασίες στα BLBL


Διάγνωση ΦΑ σε Διάγνωση ΦΑ σε BL:BL: Άμεσες αντιδράσεις► In vivoIn vivo έλεγχος έλεγχοςΔερματικές δοκιμασίεςΔερματικές δοκιμασίες ((Prick, ID)Prick, ID)

Πρέπει να γίνονται Πρέπει να γίνονται 1-6 1-6 μήνες μετά την αντίδρασημήνες μετά την αντίδραση

Αντιδράσεις κατά τη διενέργεια των τεστ:Αντιδράσεις κατά τη διενέργεια των τεστ: 0.12-10.12-1.3%.3% όλων των ασθενών που ελέγχονται όλων των ασθενών που ελέγχονται 2.3-82.3-8.8%.8% των ασθενών με (+) τεστ των ασθενών με (+) τεστ

Blanca et al. Allergy 2009: 64: 183–193*Romano et al. JACI 2011;127:S67

**Bardaud et al. Br J Der 2009;160:786-94

PPLPPL//MDMMDMSPT/IDSPT/ID

KKεφαλοσπορίνεςεφαλοσπορίνεςSPT/IDSPT/ID

Ευαισθησία Ευαισθησία %%

7070 30.7-7230.7-72**** Παιδιά Παιδιά 72%72% (31/43), Ενήλικες (31/43), Ενήλικες 69.7%69.7% (53/76) (53/76)

Παιδιά & ενήλικες Παιδιά & ενήλικες 30.7%30.7% (39/127) (39/127)

NPVNPV 97-9997-99

Barbaud**, found an 85.9% NPV of all skin test – provocation test

Διάγνωση ΦΔιάγνωση Φ..ΑΑ.. σε σε BL:BL: Μη άΜη άμεσες αντιδράσειςμεσες αντιδράσεις

► In vitroIn vitro έλεγχος έλεγχοςLTTLTT, , LATLAT

*Nyfeler, Pichler. Clin Exp Allergy 1997;27:175, **Pichler et al. Allergy 2004;59:809-20***Pichler et al. Allergy 2008;63:181-8,

LTTLTT1997*1997*

LTTLTT2004**2004**

LATLAT2008***2008***

Ευαισθησία %Ευαισθησία % 7474 11.611.6 16.716.7

Ειδικότητα %Ειδικότητα % 8585 96.896.8 97.897.8

Διάγνωση ΦΑ σε Διάγνωση ΦΑ σε BL:BL: Μη ά Μη άμεσες αντιδράσεις► In vivoIn vivo έλεγχος έλεγχοςΔερματικές δοκιμασίεςΔερματικές δοκιμασίες (ID, Patch)(ID, Patch) Patch Patch πιο ασφαλή από τα πιο ασφαλή από τα ID testID test σε σε SJS/TEN/AGEP/DRESSSJS/TEN/AGEP/DRESS + Patch + Patch σε σε ΑΑGEP:63%GEP:63%((20/32),20/32), DRESS:50%DRESS:50%((14/28),14/28), SJS/TEN:26%SJS/TEN:26% (10/39)(10/39)

Patch test Patch test είναι λιγότερο ευαίσθητα από τα είναι λιγότερο ευαίσθητα από τα ID testID test



**Bardaud et al. Br J Der 2009;160:786-94

ID and/ or PatchID and/ or Patch Νέα ΣτοιχείαΝέα Στοιχεία Patch + Patch +

ΕυαισθησίαΕυαισθησία % % PenicillinsPenicillins: :

2.6 2.6 ((8/298pat.)8/298pat.)

37.8 37.8 ((98/259pat.)98/259pat.)

ΑΑX: 4 (X: 4 (10/247pat.)10/247pat.)

BP: 3.9 (BP: 3.9 (6/152pat.)6/152pat.)

ΚεφαλοσπορίνεςΚεφαλοσπορίνες: 4 : 4 (12/290pat.)(12/290pat.)

Μεροπενέμες: 50 Μεροπενέμες: 50 (1/2pat.)(1/2pat.)

Barbaud**, found an 91.4% NPV of skin test (delayed ID, patch or both) – provocation test Σε 175 άτομα με μη άμεση αντίδραση στα BL μόνο οι 15 (8.6%) με – τεστ είχαν +DPT

Διάγνωση Φαρμακευτικής Αλλεργίας σε Διάγνωση Φαρμακευτικής Αλλεργίας σε BLBL

Άμεσες αντιδράσειςΆμεσες αντιδράσεις ► In vitroIn vitro έλεγχος έλεγχοςΕιδική IgE ορού (CAP)Ειδική IgE ορού (CAP)Διέγερση βασεοφίλωνΔιέγερση βασεοφίλωνΜέτρηση τρυπτάσηςΜέτρηση τρυπτάσης

► In vivoIn vivo έλεγχος έλεγχοςΔερματικές δοκιμασίες Δερματικές δοκιμασίες ((Prick, ID) Prick, ID)

Δοκιμασία πρόκλησηςΔοκιμασία πρόκλησης (test (test dosing)dosing)


Μη άμεσες αντιδράσειςΜη άμεσες αντιδράσεις ► In vitroIn vitro έλεγχος έλεγχοςLTTLTTLATLAT

► In vivoIn vivo έλεγχος έλεγχος Δερματικές δοκιμασίες Δερματικές δοκιμασίες ((IDID 48 48 & & 72 72 h)h)

Patch testPatch test Δοκιμασία πρόκλησηςΔοκιμασία πρόκλησης

SulfonamidesSulfonamidessulfamethoxazole (SMX)sulfamethoxazole (SMX)

~ 2-4% of hospitalized patients develop allergies, ~ 2-4% of hospitalized patients develop allergies,

up to 50% of HIV infected patients treated for up to 50% of HIV infected patients treated for

Pneumocystis jiroveciiPneumocystis jirovecii prophylaxis prophylaxis

MPE > urticaria > anaphylaxis > SJSMPE > urticaria > anaphylaxis > SJS


Anti-convulsantsAnti-convulsantsCarbamazepine Carbamazepine (tegretol),(tegretol), lamotrigine lamotrigine (lamictal),(lamictal), phenobarbital phenobarbital (gardenal)(gardenal)

► mild to mild to very severevery severe reactions reactions DRESS and SJS/TENDRESS and SJS/TEN

►DRESS can occur in 1:3000 treated personsDRESS can occur in 1:3000 treated persons

►Symptoms : exanthema, hepatitis, nephritis, feverSymptoms : exanthema, hepatitis, nephritis, fever

►Laboratory tests: Laboratory tests: lymphocytosis and high eosinophils lymphocytosis and high eosinophils in >70%, ALT/AST in >70%, ALT/AST ↑ ↑↑ ↑, (serum creatinine , (serum creatinine ↑)↑)

► Treatment: corticosteroids for hepatitis; Treatment: corticosteroids for hepatitis; use of high dose IV IgG - use of high dose IV IgG - controversialcontroversial


NSAID sensitivityNSAID sensitivity► Incidence of aspirin hypersensitivityIncidence of aspirin hypersensitivity

General population 0.6-2.5%General population 0.6-2.5% Adult asthmatics 4.3-11% Adult asthmatics 4.3-11%

►Clinical phenotypesClinical phenotypes NSAID/Asprin exacerbated respiratory disease NSAID/Asprin exacerbated respiratory disease

(AERD) or aspirin induced asthma (AIA)(AERD) or aspirin induced asthma (AIA)►Underlying asthma, sinusitis, nasal polyposis Underlying asthma, sinusitis, nasal polyposis

Aspirin induced urticaria/angioedema (AIU)Aspirin induced urticaria/angioedema (AIU)►Underlying chronic idiopathic urticaria (CIU)Underlying chronic idiopathic urticaria (CIU)

NSAID induced urticaria/angioedema/anaphylaxisNSAID induced urticaria/angioedema/anaphylaxis►No underlying risk factorsNo underlying risk factors

NSAID sensitivityNSAID sensitivity► DiagnosisDiagnosis

Inhalational lysine aspirin challengeInhalational lysine aspirin challenge Oral aspirin drug provocation testOral aspirin drug provocation test Search for an alernative by DPTSearch for an alernative by DPT Not validated/investigationalNot validated/investigational

►Skin testsSkin tests►Specific IgE testsSpecific IgE tests►Flow-CAST (Cellular antigen stimulation tests)Flow-CAST (Cellular antigen stimulation tests)

► TreatmentTreatment Aspirin “Desensitization” for AERDAspirin “Desensitization” for AERD

► PreventionPrevention Education on potentially cross-reacting NSAIDEducation on potentially cross-reacting NSAID Use of selective COX-2 inhibitors as alternativeUse of selective COX-2 inhibitors as alternative


Peri-operative anaphylaxisPeri-operative anaphylaxis

►Occur in 1 : 10,000-20,000 anesthetic Occur in 1 : 10,000-20,000 anesthetic procedures and in 1:6500 administrations procedures and in 1:6500 administrations of neuromuscular blocking agents of neuromuscular blocking agents (NMBAs)(NMBAs)

►Symptoms reach from mild urticaria to Symptoms reach from mild urticaria to anaphylactic shock anaphylactic shock

►16-50%16-50% occur in persons not previously occur in persons not previously exposed to anaesthesiaexposed to anaesthesia


Causes of perioperative anaphylaxisCauses of perioperative anaphylaxis

►NMBAsNMBAs* * 50 – 70 % 50 – 70 %►Latex 16.7 - 22.3 %Latex 16.7 - 22.3 %►Antibiotic 10 – 20 %Antibiotic 10 – 20 %► Colloids Colloids (albumin, dextran, gelatin)(albumin, dextran, gelatin) 1-2% 1-2%► Protamine < 0.5%Protamine < 0.5%► Antiseptics Antiseptics (chlorhexidine, povidone) (chlorhexidine, povidone) < 0.5%< 0.5%► Dyes Dyes (patent blue, Isosulfan)(patent blue, Isosulfan) and RCM < 0.5% and RCM < 0.5%

** Neuromuscular blocking agents like Neuromuscular blocking agents like suxamthonium, pancuronium, vecuronium, atracurium, cis-atracuriumsuxamthonium, pancuronium, vecuronium, atracurium, cis-atracurium


Skin tests in peri-operative anaphylaxisSkin tests in peri-operative anaphylaxis

► Approximately 6 weeks after eventApproximately 6 weeks after event

► SPT / ID (1:10.000- 1:1)SPT / ID (1:10.000- 1:1)

►The sensitivity of skin tests for The sensitivity of skin tests for NMBAs is approximately 94% NMBAs is approximately 94%

► Latex SPT & CAPLatex SPT & CAP


Iomeprol (ompron)

a non ionic monomer

Iohexol (omnipaque)

a non ionic monomer

Iobitridol (genetic)

a non ionic monomer

Iodixanol (visipaque) non ionic dimer

Differentiate between the older ionic and the newer, and better tolerated non-ionic CM, and between monomers (e.g. iohexol) and dimers (iodihexanol)

Radiocontrast mediaRadiocontrast media

Radiocontrast media Radiocontrast media (RM)(RM)

►About 50% of About 50% of reactions appear upon the first reactions appear upon the first exposureexposure

►Skin tests Skin tests (SPT 1:1, ID 1:10, Patch 1:1)(SPT 1:1, ID 1:10, Patch 1:1) may help in may help in the identification of an alternative (tolerated) RMthe identification of an alternative (tolerated) RM

► ID tests can be positive with immediate and ID tests can be positive with immediate and delayed reactions (in delayed reactions (in 2-6 months).2-6 months).

►Cross-reactivity is very common in delayed, Cross-reactivity is very common in delayed, less common in immediate reactionsless common in immediate reactions


Ακτινοσκιερές ΟυσίεςΑκτινοσκιερές Ουσίες

Η προθεραπεία:Η προθεραπεία: 1313h, 7h, 1hh, 7h, 1h πρεδνιζολόνηπρεδνιζολόνη 50 50mg mg καικαι

καικαι 1h 1h διφαινυδραμίνηδιφαινυδραμίνη 50mg I.M. 50mg I.M.

ΥΟΑΜ* χωρίς προθεραπεία 33% (17-60%)ΥΟΑΜ* χωρίς προθεραπεία 33% (17-60%)ΥΟΑΜ + προθεραπεία 3.1-9%ΥΟΑΜ + προθεραπεία 3.1-9%

ΧΟΑΜ χωρίς προθεραπεία ΧΟΑΜ χωρίς προθεραπεία 2.7%2.7%ΧΟΑΜ + προθεραπεία ΧΟΑΜ + προθεραπεία 0.7%0.7%

YOAMYOAM**: : Υψηλής Οσμωτικότητας Ακτινοσκιερά ΜέσαΥψηλής Οσμωτικότητας Ακτινοσκιερά Μέσα

Μειώνει σημαντικά την εμφάνιση των αναφυλακτοειδών αντιδράσεωνΜειώνει σημαντικά την εμφάνιση των αναφυλακτοειδών αντιδράσεων

Khan and Solensky JACI 2010;S126-37

Chemotherapeutic agents / Timing of HSRs Chemotherapeutic agents / Timing of HSRs

►Platinum compounds Platinum compounds (carboplatin, Oxaliplatin) ►Taxanes Taxanes (Paclitaxel, Docetaxel)

►Monoclonal antibodies Monoclonal antibodies ((Rituximab, Cetuximab etc)

HSRs to platinum compounds occur after multiple cycles of therapy (IgE-mediated)

95% of HSRs to taxanes occur during the 1st or 2nd administered (Non IgE-mediated)

For Monoclonal antibodies:Cetuximab: 90% occur during the 1st

infusion

Rituximab: 77% 1st, 30% 4th, 14% 8th

Lentz H. Oncologist 2007:12(601)

Successful docetaxel tolerance inductionSuccessful docetaxel tolerance induction Protocol of desensitizationProtocol of desensitization

SolutionSolution VolumeVolume DoseDose Total DoseTotal Dose0.00001mg/ml0.00001mg/ml 1ml1ml 0.00001mg0.00001mg

0.0001mg/ml0.0001mg/ml 1ml1ml 0.0001mg0.0001mg




1mg/ml1mg/ml 1ml1ml 1mg1mg



10mg/ml10mg/ml 0.8ml0.8ml 8mg8mg





162mg162mgSyrigou E, et al. EAACI 2007

Χημειοθεραπευτικά (ΧΘ)Χημειοθεραπευτικά (ΧΘ)

►Συχνότητα αντιδράσεων 5-75%, Συχνότητα αντιδράσεων 5-75%,

μόνο το 2-10% είναι σοβαρέςμόνο το 2-10% είναι σοβαρές

►Διαφοροποίηση στο χρόνο εμφάνισης Διαφοροποίηση στο χρόνο εμφάνισης (πλατίνες(πλατίνες≠ταξάνες, μονοκλωνικά).≠ταξάνες, μονοκλωνικά).

►Χρήσιμες οι δερματικές δοκιμασίες στις Χρήσιμες οι δερματικές δοκιμασίες στις IgEIgE

►Σε ασθενείς με σοβαρές αντιδράσεις Σε ασθενείς με σοβαρές αντιδράσεις IgE IgE ή ή

μη μη IgEIgE πρωτόκολλα απευαισθητοποίησηςπρωτόκολλα απευαισθητοποίησης

Θεραπεία της Θεραπεία της Φαρμακευτικής ΑλλεργίαςΦαρμακευτικής Αλλεργίας

► Διακοπή του ενοχοποιούμενου φαρμάκου/ωνΔιακοπή του ενοχοποιούμενου φαρμάκου/ων

► ΧορήγησηΧορήγηση:: Im/iv Im/iv αδρεναλίνη (αναφυλαξία)αδρεναλίνη (αναφυλαξία) ΑντιισταμινικάΑντιισταμινικά: iv, per os: iv, per os Κορτικοειδή (Κορτικοειδή (iv, per os) iv, per os) για:για: DiHS/DRESS, SJS DiHS/DRESS, SJS Υψηλή δόση Υψηλή δόση IVIG 1g/kg/d x 2 days : TEN/SJS IVIG 1g/kg/d x 2 days : TEN/SJS

► Emollients & Emollients & φροντίδα του δέρματοςφροντίδα του δέρματος

► Ενυδάτωση και πρόληψη των δερματικών λοιμώξεων (ΤΕΝ)Ενυδάτωση και πρόληψη των δερματικών λοιμώξεων (ΤΕΝ)


Αντιμετώπιση ασθενούς με Αντιμετώπιση ασθενούς με φαρμακευτική αλλεργίαφαρμακευτική αλλεργία

Επιβεβαίωση αρχικής διάγνωσης Επιβεβαίωση αρχικής διάγνωσης (ειδικές εξετάσεις)(ειδικές εξετάσεις)

Οδηγίες στον ασθενήΟδηγίες στον ασθενήΑποφυγή υπεύθυνου και χημικά συγγενικών Αποφυγή υπεύθυνου και χημικά συγγενικών φαρμάκων (διασταυρούμενες αντιδράσεις) φαρμάκων (διασταυρούμενες αντιδράσεις) κατάλογος εναλλακτικών λύσεωνκατάλογος εναλλακτικών λύσεων

Διαθεσιμότητα για ταχεία Διαθεσιμότητα για ταχεία απευαισθητοποίηση απευαισθητοποίηση

Ταχεία απευαισθητοποίησηΤαχεία απευαισθητοποίηση

►Είναι η μετατροπή ενός ασθενή από την κατάσταση Είναι η μετατροπή ενός ασθενή από την κατάσταση υπερευαισθησίας στην κατάσταση ανοχήςυπερευαισθησίας στην κατάσταση ανοχής

►Βασίζεται στην σταδιακά αυξανόμενη χορήγηση Βασίζεται στην σταδιακά αυξανόμενη χορήγηση του φαρμάκου του φαρμάκου

►Εφαρμόζεται σε ασθενείς με Εφαρμόζεται σε ασθενείς με IgEIgE αλλεργία αλλεργία (κυρίως)(κυρίως)

►Ακολουθεί συγκεκριμένους κανόνες Ακολουθεί συγκεκριμένους κανόνες (αρχική δόση, (αρχική δόση,

μεσοδιαστήματα, τελική δόση)μεσοδιαστήματα, τελική δόση) ►Προϋποθέτει εκπαίδευση και προετοιμασίαΠροϋποθέτει εκπαίδευση και προετοιμασία

Penicillin Oral Immunologic IgE Induction of Drug Tolerance (eg, Desensitization) Protocol

Solensky R, Khan D. Ann Allergy Asthma Imm 2010;105:273 (1-78)

Interval between doses is 15 minutes.

(1/10.000)

2/πλ

Intravenous penicillin desensitization protocol using a continuous infusion pump

Observe patient for 30 min, then give full therapeutic dose by the desired route.*The interval between doses is 15 min Cernadas et al. EAACI Position Paper. Αllergy 2010; 65: 1357

(1/100.000)

2/πλ

Γυναίκα 35 ετών με κυστική ίνωση (ΚΙ) και αλλεργία στη ceftazidime

► Αναφερόμενη αλλεργία στην πενικιλλίνη ► Είχε λάβει πολλαπλές φορές ceftazidime λόγω λοίμωξης

αναπνευστικού με ψευδομονάδα.► Στην τελευταία χορήγηση ceftazidime, πριν 2 μήνες παρουσίασε

συστηματική αναφυλαξία (ΚΝ, βήχα, συριγμό, πτώση ΑΠ)

► Προσέρχετε γιατί πρέπει να λάβει, λόγω νέας λοίμωξης αναπνευστικού

με ψευδομονάδα ceftazidime που είναι το φάρμακο εκλογής► Δερματικές δοκιμασίες: (+) MDM και ceftazidime► FVC(%pred.):74%, FEV1 (%pred.): :78%, FEV1/FVC:107%, FEF25-75

(%pred.): :104%

► Ασθενείς με ΚΙ έχουν αυξημένη συχνότητα αλλεργίας στα β-λακ. (36-60%)

►52 επιτυχείς απευαισθητοποιήσεις σε 15 ασθενεις

- 60% ατοπικοί

- 80% αλλεργικοί σε πολλά αντιβιοτικά

Journal of Cystic Fibrosis 2009;8:418-24

Rapid intravenous desensitization to cephalosporin (ceftazidime ln a cystic fibrosis patient)

(1/50.000)

2/πλ

Journal of Cystic Fibrosis 2009;8:418-24

Πρόληψη αλλεργικών αντιδράσεωνΠρόληψη αλλεργικών αντιδράσεων

►Αποφυγή υπεύθυνου και χημικά συγγενικών Αποφυγή υπεύθυνου και χημικά συγγενικών φαρμάκων φαρμάκων (διασταυρούμενες αντιδράσεις)(διασταυρούμενες αντιδράσεις)

►Κατάλογος φαρμάκων με προηγούμενη ανοχή Κατάλογος φαρμάκων με προηγούμενη ανοχή και κατάλογος εναλλακτικών λύσεωνκαι κατάλογος εναλλακτικών λύσεων

►Στρατηγικές πρόληψης (π.χ λοιμώξεων)Στρατηγικές πρόληψης (π.χ λοιμώξεων)►Πλάνο αντιμετώπισης τυχαίας αντίδρασηςΠλάνο αντιμετώπισης τυχαίας αντίδρασης►Διαθεσιμότητα για ταχεία απευαισθητοποίηση Διαθεσιμότητα για ταχεία απευαισθητοποίηση

Αικ. Συρίγου Φαρμακευτική Αλλεργία

Education

Transcript of Αικ. Συρίγου Φαρμακευτική Αλλεργία