Τόμος 4 • Τεύχος 1 • ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2013

Τόμος 4 • Τεύχος 1 • ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2013

ISSN 1792-4944

Ηellenic journal of Atherosclerosis

ΕΛΛΗΝΚΗ ΕΠ

ΘΕΩ

ΡΗΣΗ

ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

Τό

μο

ς 4 • Τ

εύ

χο

ς 1 • ΙΑ

ΝΟ

ΥΑ

ΡΙΟ

Σ–

ΜΑ

ΡΤ

ΙΟΣ

20

13

ΑθηροσκλήρωσησΕΛΛΗΝΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ

ΕπΕ ίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκκλήλήλήρωρ σης

Offi cial Publication of the Hellenic Atherossclc erosis Society

Volume 4 • No 1 • JANUARY-MARCH 2013

Υπηρεσίες διατροφής και υγεία του πληθυσμού

Η χρήση προγνωστικών scores στα ισχαιμικά ΑΕΕ

Compliance and cardiovascular risk.

Βenefits of fixed-dose combinations

Υπολιπιδαιμικές και αντιοξειδωτικές ιδιότητες

σησαμιού και παραγώγων του

Η HDL ως μεταφορέας των MicroRNAs στο πλάσμα.

Πιθανός παθοφυσιολογικός ρόλος

Η γλυκαγόνη και η ρύθμιση του μεταβολισμού

της γλυκόζης

Effect of hypolipidemic treatment on platelet indices

Ινσουλινοαντίσταση και νευροπάθεια του αυτόνομου

νευρικού συστήματος σε διαβητικούς

Τριμηνιαία Έκδοση

της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

www.atherosclerosis-gr.org [email protected]

Three-monthly Journal

of the Hellenic Atherosclerosis Society

Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015

E-mail: [email protected], Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000

Υπεύθυνος τυπογραφείου

Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340

3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015E-mail: [email protected], E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000

Printing supervision

A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340

ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣΕλληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Μαιάνδρου 23, 115 28 ΑθήναΤηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 092

ΕΚΔΟΤΗΣΤσελέπης Αλέξανδρος

OWNERHellenic Atherosclerosis Society 23, Meandrou str., 115 28 Athens, GreeceTel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 092

PUBLISHERTselepis Alexandros

Πρόεδρος

Γανωτάκης Εμμανουήλ

Αντιπρόεδρος

Τσελέπης Αλέξανδρος

Γεν. Γραμματέας

Παναγιωτάκος Δημοσθένης

Ειδ. Γραμματέας

Τζιόμαλος Κωνσταντίνος

Ταμίας

Μπιλιανού Ελένη Μέλη

Άθυρος ΒασίλειοςΕλισάφ Μωϋσής

Κώτσης ΒασίλειοςΛυμπερόπουλος Ευάγγελος

Νικολάου ΒασίλειοςΠίτσαβος Χρήστος

Chairman

Ganotakis Emmanouil

Vice-Chairman

Tselepis Alexandros

Secretary General

Panagiotakos Demosthenes

Secretary Special

Tziomalos Konstantinos

Treasurer

Bilianou Eleni

Members

Athyros VassiliosElisaf MosesKotsis VasiliosLiberopoulos EvangelosNikolaou VasileiosPitsavos Christos

ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ EXECUTIVE COMMITTEE

Διευθυντής Σύνταξης

Τσελέπης ΑλέξανδροςΑναπληρωτές

Διευθυντές Σύνταξης

Γανωτάκης ΕμμανουήλΛυμπερόπουλος ΕυάγγελοςΠαναγιωτάκος Δημοσθένης

Τζιόμαλος Κωνσταντίνος

ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Editor-in-Chief

Tselepis AlexandrosAssociate Editors

Ganotakis EmmanouilLiberopoulos EvangelosPanagiotakos DemosthenesTziomalos Konstantinos

EDITORIAL BOARD

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

ΜΕΛΗ MEMBERSLansberg Peter (The Netherlands)

Leslie David (UK)Λιονής Χρήστος

Madias Nikolaos (USA)Μανωλόπουλος Ευάγγελος

Μηλιώνης ΧαράλαμποςMikhailidis Dimitri (UK)

Μπιλιανού ΕλένηΜυγδάλης Ηλίας

Νικολάου ΒασίλειοςNinio Ewa (France)

Παππάς ΣταύροςΠερρέα Δέσποινα

Πίτσαβος ΧρήστοςSchaefer Katrin (Germany)

Ταυρίδου ΆνναΤέλλης Κωνσταντίνος

Τζιακάς ΔημήτριοςTsimikas Sotirios (USA)

Ferrannini Ele (Italy)Χατζητόλιος Απόστολος

Χρυσοχόου Χριστίνα

Άθυρος ΒασίλειοςΑντωνοπούλου Σμαραγδή

Αχείμαστος ΑπόστολοςBanach Maciej (Poland)

Βέμμος ΚωνσταντίνοςBenetos Athanassios (France)

Chapman John (France)Γουδέβενος ΙωάννηςΔεδούσης Γεώργιος

Δημόπουλος ΚωνσταντίνοςΕλισάφ Μωϋσής

Gavras Haralambos (USA)Giugliano Dario (Italy)

Karabina Sonia (France)Καραγιάννης Αστέριος

Kariolou Marios (Cyprus)Koenig Wolfgang (Germany)

Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα

Κωνσταντινίδης ΣταύροςΚώτσης Βασίλειος

Konstantinides StavrosKotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands)Leslie David (UK)Lionis ChristosMadias Nikolaos (USA)Manolopoulos EvangelosMigdalis IliasMikhailidis Dimitri (UK)Milionis Charalambos Nikolaou VasileiosNinio Ewa (France)Pappas StavrosPerrea DespinaPitsavos ChristosSchaefer Katrin (Germany) Tavridou AnnaTellis ConstantinosTsimikas Sotirios (USA)Tziakas DimitriosVemmos Konstantinos

Achimastos Apostolos Αntonopoulou SmaragdiAthyros VassiliosBanach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France)Bilianou EleniChapman John (France)Chrysohoou ChristinaDedousis GeorgiosDemopoulos Constantinos Elisaf MosesFerrannini Ele (Italy)Gavras Haralambos (USA)Giugliano Dario (Italy)Goudevenos JohnHatzitolios ApostolosKarabina Sonia (France)Karagiannis AsteriosKariolou Marios (Cyprus)Koenig Wolfgang (Germany)Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

Τριμηνιαία Έκδοση

της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

Three-monthly Journal

of the Hellenic Atherosclerosis Society

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

AΡΘΡΟ ΣΥΝΤΑΞΗΣ ............................................................................ 7

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

Οι διατροφικές υπηρεσίες στο σύστημα υγείας,την υγεία και μακροζωία του πληθυσμούΣτ. Τυροβολάς, Ευ. Πολυχρονόπουλος,Δ.Β. Παναγιωτάκος ................................................................................8

Η χρήση υπολογιστικών μοντέλων (scores)στην πρόληψη, αντιμετώπιση και πρόγνωσητων ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίωνΒ. Παπαβασιλείου, Χ. Μηλιώνης, Κ. Μακαρίτσης,Κ. Βέμμος, Γ. Ντάιος ............................................................................ 19

Συσχέτιση της συμμόρφωσης με την αντιυπερτασική και υπολιπιδαιμική θεραπεία και της μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου. Τα οφέλη των έτοιμων συνδυασμώνΦ. Μπάρκας, Ευ. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ .............................. 31

Υπολιπιδαιμικές και αντιοξειδωτικές ιδιότητεςσησαμιού και παραγώγων τουΛ-M.A. Κορού, Ε.Π. Τζανετάκου, Ι.Σ. Βλάχος,Η.Π. Δουλάμης, Δ.Ν. Περρέα ............................................................ 39

Η HDL ως μεταφορέας των microRNAsστο πλάσμα. Πιθανός παθοφυσιολογικός ρόλοςΑ.Ι. Γατσιού, K. Stellos, Α.Δ. Τσελέπης ............................................. 45

Η γλυκαγόνη και η ρύθμιση του μεταβολισμούτης γλυκόζηςAθ.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Ιφ. Παπαγεωργίου,Δ.Φ. Σφαντού, Στ.Ι. Παππάς............................................................... 51

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

Η επίδραση της σιμβαστατίνης ή του συνδυασμού σιμβαστατίνης με εζετιμίμπη στον μέσο όγκο αιμο-πεταλίων σε ασθενείς με πρωτοπαθή δυσλιπιδαιμίαΕ. Μουτζούρη, Α. Κέη, Μ. Ελισάφ .................................................... 56

Συσχέτιση ινσουλινοαντίστασης και διαβητικήςνευροπάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος στα άτομα με Σακχαρώδη ΔιαβήτηΜ.Π. Κουκούλη, Α. Μελιδώνης, Ε. Μπιλιανού,Ι. Σκουλαρίγκης, Η. Ζιντζαράς, Φ. Τρυποσκιάδης ....................... 59

ΒΙΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ .....................................................................66

ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ................................................. 67

CONTENTS

EDITORIAL ............................................................................................. 7

REVIEWS

The nutritional services through the health care system, on population’s health and longevitySt. Tyrovolas, Ev. Polychronopoulos, D.Β. Panagiotakos .............8

Application of scores in prevention, treatment and prognosis of acute ischemic strokesV. Papavasileiou, H. Milionis, K. Makaritsis,K. Vemmos, G. Ntaios ......................................................................... 19

Impact of compliance with antihypertensive and lipid-lowering treatment on cardiovascular risk. Benefits of fixed-dose compinationsF. Barkas, Ev. Liberopoulos , M. Elisaf ............................................. 31

Hypolipidemic and antioxidant properties of sesameand of its productsL-M.A. Korou, I.P. Tzanetakou, I.S. Vlachos,I.P. Doulamis, D.N. Perrea ................................................................. 39

HDL as a transporter of microRNAs in plasma.Potential pathophysiological roleA.I. Gatsiou, K. Stellos, A.D. Tselepis ............................................... 45

Glucagon and regulation of glucose metabolismAth.K. Papazafiropoulou, If. Papageorgiou,D.F. Sfadou, St.I. Pappas .................................................................... 51

ORIGINAL PAPERS

The effect of simvastatin or its combinationwith ezetimibe on mean platelet volume in patients with primary dyslipidemiaΕ. Moutzouri, Α. Kei, Μ. Elisaf ........................................................... 56

The association between insulin resistanceand diabetic autonomic neuropathyin Diabetic patientsM.P. Koukouli, A. Melidonis, E. Bilianou, I. Skoularigis,H. Zintzaras, F. Triposkiadis .............................................................. 59

BOOK PRESENTATION ...................................................................66

INSTRUCTIONS TO AUTHORS .................................................... 67

Α Ρ Θ Ρ Ο Σ Υ Ν Τ Α Ξ Η Σ E D I T O R I A L

Η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης είναι το επίσημο περιοδικό της Ελληνικής Εταιρείας Αθηρο σ-κλήρωσης, το οποίο συμπλήρωσε 2 χρόνια κυκλοφορί-ας. Βασικός στόχος του περιοδικού είναι να ενημερώνει τους αναγνώστες του για την πρόοδο που συντελείται διεθνώς και στη χώρα μας ως προς την κατανόηση των πολύπλοκων παθοφυσιολογικών μηχανισμών της αθη-ροσκλήρωσης, την ανάπτυξη σύγχρονων μεθόδων πρόληψης, διάγνωσης και θεραπευτικής αντιμετώπισης της αθηρωματικής νόσου καθώς και των επιπλοκών της. Η επιλογή της ύλης για κάθε τεύχος του περιοδικού γίνεται με τέτοιον τρόπο ώστε να απευθύνεται σε ένα όσο το δυνατόν ευρύτερο φάσμα ιατρικών ειδικοτή-των καθώς και επιστημόνων άλλων ειδικοτήτων όπως διαιτολόγοι, επιδημιολόγοι, βιολόγοι, χημικοί, φαρμα-κοποιοί, βιοχημικοί κ.λπ. Η συντακτική επιτροπή του περιοδικού δίνει ιδιαίτερη σημασία στην προσέλκυση πρωτότυπων ερευνητικών εργασιών από Έλληνες επι-στήμονες με στόχο την ανάδειξη του σημαντικού ερευ-νητικού έργου που επιτελείται στη χώρα μας στο πεδίο της αθηροσκλήρωσης και της καρδιαγγειακής νόσου. Στα πλαίσια αυτά η συντακτική επιτροπή ενθαρρύνει νέους Έλληνες ερευνητές να υποβάλουν στο περιοδικό πρωτότυπες εργασίες με τα πρόσφατα ερευνητικά τους αποτελέσματα. Επιπρόσθετα ενθαρρύνεται η υποβολή επίκαιρων άρθρων ανασκόπησης τα οποία να περιέ-χουν όλη τη σύγχρονη γνώση και επιπλέον να είναι δια-τυπωμένα έτσι ώστε να είναι κατανοητά σε όλους τους αναγνώστες, ανεξάρτητα από την επιστημονική τους εξειδίκευση. Στα 2 χρόνια κυκλοφορίας της, η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης δημοσίευσε 32 άρθρα ανασκόπησης, 10 πρωτότυπες ερευνητικές εργασίες, 4 ενδιαφέροντα περιστατικά, ένα γράμμα προς τη σύ-νταξη, τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών, καθώς και τις περι-

λήψεις του 4ου και 5ου Πανελληνίου Συνεδρίου και του 4ου Συμποσίου των ομάδων εργασίας της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης. Ο μέσος χρόνος διακίνη-σης των εργασιών από την ημέρα υποβολής μέχρι την ημερομηνία αποδοχής ή απόρριψής τους, ήταν 63 ημέ-ρες. Οι υπό δημοσίευση εργασίες καθώς και η ηλεκτρο-νική μορφή του περιοδικού είναι προσβάσιμες διαμέ-σου της ιστοσελίδας της Εταιρείας.

Το ΔΣ της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης κα-θώς και η συντακτική επιτροπή του περιοδικού κατα-βάλλουν κάθε δυνατή προσπάθεια ώστε η επιλογή της ύλης και η ποιότητα παρουσίασής της, να καθιστούν την Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης ελκυστι-κή και αναγνώσιμη από ένα ευρύ φάσμα επιστημόνων που ασχολούνται ερευνητικά ή κλινικά με την αθηρω-ματική νόσο. Επίσης, καταβάλλεται κάθε δυνατή προ-σπάθεια για τη συντόμευση του χρόνου διακίνησης των εργασιών που υποβάλλονται στο περιοδικό.

Πιστεύουμε ότι η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηρο σκλή-ρωσης έχει συμβάλει και θα εξακολουθεί να συμβάλει κατά τον πληρέστερο δυνατό τρόπο στη διάδοση και επέκταση της έρευνας στη χώρα μας στο πεδίο της αθηροσκλήρωσης καθώς και στη συνεχιζόμενη ιατρι-κή εκπαίδευση. Αντικρίζουμε αυτή την πρόκληση με ενθουσιασμό και φιλοδοξία και σας καλούμε να εξακο-λουθήσετε να υποστηρίζετε την προσπάθεια αυτή, υπο-βάλλοντας στο περιοδικό υψηλής ποιότητας επιστημο-νικά άρθρα. Επίσης σας καλούμε να συμβάλετε στην προσπάθειά μας για την περαιτέρω βελτίωση της ποιό-τητας της Ελληνικής Επιθεώρησης Αθηροσκλήρωσης με τις προτάσεις και τα σχόλιά σας προς τη σύνταξη.

Αλέξανδρος ΤσελέπηςΔιευθυντής Σύνταξης

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(1):7 Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):7

Αγαπητoί αναγνώστες,

Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(1):8–18

R E V I E W

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):8–18

Δημοσθένης Β. Παναγιωτάκος, PhDΠαλαιών Πολεμιστών 46, 166 74 Γλυφάδα, Αθήνα

Τηλ.: 210-96 03 116, Fax.: 210-96 00 719e-mail: [email protected]

Demosthenes B. Panagiotakos, PhD46 Paleon Polemiston street, GR-166 74 Glyfada, Athens, GreeceΤel.: (+30) 210-96 03 116, Fax.: (+30) 210-96 00 719e-mail: [email protected]

Οι διατροφικές υπηρεσίες στο σύστημα υγείας,

την υγεία και μακροζωία του πληθυσμού

Στ. Τυροβολάς, Ευ. Πολυχρονόπουλος,Δ.Β. Παναγιωτάκος

Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής,Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα

The nutritional services through the health care system, on population’s health and longevity

St. Tyrovolas, Ev. Polychronopoulos,D.Β. PanagiotakosDepartment of Nutrition and Dietetics,Harokopio University, Athens, Greece

ΣΚΟΠΟΣ: Η δομή του πληθυσμού αλλάζει και οι ηλι-κιωμένοι αυξάνονται. Η αύξηση των υπερήλικων οδηγεί σε αυξημένη εμφάνιση της νοσηρότητας από καρκίνους και καρδιαγγειακά νοσήματα. Ελάχιστες είναι οι μελέ-τες μέχρι σήμερα που έχουν διερευνήσει την επίδραση των υπηρεσιών υγείας στη μακροζωία. Σε αυτή την ερ-γασία θα παρουσιαστούν ευρήματα από άλλες μελέτες με σκοπό τη συνολική αποτίμηση της επίδρασης των υπηρεσιών διατροφής στην υγεία του πληθυσμού. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Αναζητήθηκαν και συνοψίστη-καν μελέτες που έχουν αποτιμήσει τις συσχετίσεις με-ταξύ των διατροφικών και άλλων υπηρεσιών υγείας (π.χ διαθεσιμότητα ιατρών κ.λπ.) στη μακροζωία και τα επίπεδο υγείας (αναζήτηση στο PubMed, EMBASE, Scopus έως τον Ιανουάριο του 2012).ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Μικρός αριθμός μελετών έχει αποτιμήσει τον ρόλο των υπηρεσιών υγείας στο επίπεδο υγείας του πληθυσμού. Η πλειοψηφία τους αναφέρει ευ-εργετική επίδραση μεταξύ της συχνότητας των ιατρών και της θνησιμότητας. Ακόμη, ορισμένες μελέτες ανέ-φεραν ασθενείς ή καθόλου συσχετίσεις μεταξύ της δια-θεσιμότητας ιατρών και της μακροζωίας. Από την άλλη μεριά, οι διατροφικές υπηρεσίες φαίνεται να συνεισφέ-

ΑIM: Population’s status has started to change and the group of older people arises. This higher portion of old-er people, leads to an increased number of deaths due to cancer and cardiovascular disease. Limited studies have investigated the effect of health care services on longevity. In this work, findings from studies through-out the world are presented in order to evaluate the ef-fect of nutritional and health services on population’s health status.MATERIAL-METHODS: Studies that have assessed the associations of nutritional and other health care services (i.e., physicians supply, etc.) on longevity and health status were retrieved (searches in PubMed, EMBASE, Scopus, up to January 2012) and summa-rized here.RESULTS: Few studies, have evaluated the role of health care services on population’s health status. The majority of the studies reported a beneficial associa-tion between the frequency of physicians and mortality. Furthermore some other studies reported weak or no associations between physician’s supply and longev-ity. Also nutritional services in clinical environment seem to benefit clinical outcome, while there is a lim-

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΥΠΗΡΕΣΙΕΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ ΤΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ 9


μπορούν να έχουν και θεραπευτική υπόσταση και βε-βαίως να βελτιώσουν την ποιότητα ζωής τόσο σε ατο-μικό επίπεδο όσο και σε επίπεδο κοινότητας διαμέσου της συμβουλευτικής και της εκπαίδευσης.7

Υπάρχουν αρκετοί προσδιοριστές που επηρεά-ζουν την υγεία του πληθυσμού και που διακρίνονται σε άμεσους και έμμεσους.8 Αυτοί οι καθοριστικοί για την υγεία παράγοντες έχουν βαθιά επίδραση στο προσδόκιμο της ζωής. Το σύστημα υγείας, το οποίο ενεργεί σε αυτό το άμεσο «επίπεδο», παρουσιάζει μια αλληλεπίδραση με άλλους τομείς των οργανωμένων κοινωνιών όπως είναι τα κοινωνικά, πολιτικά και οικο-νομικά συστήματα. Οι ιατροί, η ιατρική τεχνολογία, οι υγειονομικοί παράγοντες καθώς και η ιατρική τε-χνολογία μπορεί να είναι το αποτέλεσμα της μεταξύ των τομέων δυναμικής και των κοινωνικών επιλογών. Αναμένεται ότι τα συστήματα δημόσιας υγείας μπο-ρούν να επηρεάσουν αρκετούς από τους άμεσους και μη φαρμακευτικούς προσδιοριστές υγείας και να αποτρέψουν ή να ελαχιστοποιήσουν τις ανάγκες για ακριβή ιατρική φροντίδα. Αυτός είναι και ο λόγος που η στροφή των υπηρεσιών υγείας στην πρόληψη ελπίζει να «εντοπίσει» τους κύριους παράγοντες που εμπλέκονται στην παγκόσμια επιβάρυνση από χρόνια νοσήματα.9

Οι δυτικές κοινωνίες τις τελευταίες δεκαετίες απο-λαμβάνουν ευημερία και μακροζωία.10 Τα τελευταία

1. Εισαγωγή

Η φροντίδα για την υγεία μπορεί να αποδοθεί ως ένα σύστημα που συμπεριλαμβάνει ιατρούς, φάρμα-κα, υπηρεσίες κ.λπ. και αλληλεπιδρά με τον πληθυσμό δια μέσου ενός αριθμού διαδικασιών όπως είναι οι ια-τρικές συνεδρίες, χειρουργεία κ.λπ. με τελικό αποτέλε-σμα την υγεία του ατόμου.1 Η Δημόσια υγεία, σαν μια οργανωμένη προσπάθεια από την κοινωνία, υιοθετεί ορισμένες αρχές οι οποίες διακρίνονται ονομαστικά: (α) έμφαση στη συνολική υπευθυνότητα και στον ρό-λο της πολιτείας, (β) εστίαση σε ολόκληρο τον πλη-θυσμό, (γ) έμφαση στην πρόληψη, (δ) ενδιαφέρον για υποκείμενους καθοριστικούς παράγοντες της υγείας και των ασθενειών, (ε) πολυπαραγοντική προσέγγι-ση (ποσοτική και ποιοτική), (στ) συνεργασία με τους πληθυσμούς που βρίσκονται υπό βοήθεια.2,3 Είναι βέβαια γνωστό πως οι υπηρεσίες υγείας κατηγοριο-ποιούνται σε 3 δια φορετικές ομάδες: την πρωτοβάθ-μια, τη δευτεροβάθμια και την τριτοβάθμια φροντίδα προσφέροντας αποτελεσματικές και ολοκληρωμένες υπηρεσίες.4,5 Επιπροσθέτως, η διατροφική φροντίδα αποτελεί ένα βασικό στοιχείο των υπηρεσιών υγείας. Η διατροφική υποστήριξη περιλαμβάνει 4 βήματα: τη διατροφική εκτίμηση, τη διάγνωση, τη διατροφική παρέμβαση και τέλος τη διατροφική παρακολούθηση και αξιολόγηση.6 Μέσω της διατροφικής φροντίδας οι διαιτολόγοι προωθούν αλλαγές στον τρόπο ζωής που

ρουν σε καλύτερα κλινικά αποτελέσματα, ενώ ελάχι-στος είναι ο αριθμός των μελετών παγκοσμίως που έχουν διερευνήσει τη σχέση των υπηρεσιών διατρο-φής με το επίπεδο υγείας του πληθυσμού, αναδεικνύο-ντας παρόλ’ αυτά ελπιδοφόρα μηνύματα.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Παρόλο που ελάχιστα στοιχεία είναι διαθέσιμα, παρουσιάζεται μια θετική σχέση με-ταξύ της ποιότητας και της ποσότητας των υπηρεσιών υγείας και της μακροζωίας. Ισχυρή δομή της πρωτο-βάθμιας περίθαλψης φαίνεται να είναι αποτελεσμα-τική στη συνολική πληθυσμιακή υγεία. Η ενίσχυση των διατροφικών υπηρεσιών και των υπηρεσιών υγείας διαμέσου του συστήματος υγείας μπορεί να συνεισφέρει στη βελτίωση της συνολικής υγείας του πληθυσμού.

ited number of studies worldwide investigated the role of nutritional services on population’s health.CONCLUSIONS: Although very few data are avail-able, the areas with strong primary health care and adequate physician’s supplies have better popula-tion’s health status. The health care system, have to shift the provided health care services from curative to preventive; and therefore, strong emphasis should be given on health promotion, enhancement of nutri-tional services and education.

Λέξεις ευρετηρίου: Σύστημα υγείας, διατροφικές υπηρε-σίες, ιατροί, μακροζωία.

Key words: Health care systems, nutritional services, phy-sicians, longevity.

10 Στ. Τυροβολάς και συν


150–200 χρόνια το προσδόκιμο επιβίωσης του αν-θρώπου ακολούθησε έναν έντονο ρυθμό αύξησης παγκοσμίως.10 Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), ο πληθυσμός σε παγκόσμιο επίπεδο γερ-νάει (π.χ. στις αναπτυγμένες χώρες). Πιο συγκεκριμένα οι ηλικιωμένοι άνω των 60 ετών αυξάνονται ταχύτερα από οποιαδήποτε άλλη ηλικιακή ομάδα.11 Με την αυ-ξανόμενη έμφαση στην υγεία και την προοδευτική αύ-ξηση στον μέσο όρο ζωής, η επιστημονική κοινότητα εξετάζει τρόπους να βελτιώσει την ποιότητα ζωής και να προλάβει όλες τις χρόνιες ασθένειες. Παγκοσμίως τα καρδιαγγειακά νοσήματα και ο καρκίνος είναι οι κύριες αιτίες για θνησιμότητα και εμφάνιση χρόνων ζωής με «ανικανότητα».12 Αναμένεται βέβαια ότι τα δημόσια σύστηματα υγείας, όπως αναφέραμε και προηγουμένως, μπορούν να επηρεάσουν αρκετούς από τους παράγοντες κινδύνου και να οδηγήσουν σε αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης. Οι υπηρεσίες υγείας, αποτελούμενες από τις υπηρεσίες πρόληψης και αρκετές θεραπευτικές παρεμβάσεις, φαίνεται να προσθέτουν, σύμφωνα με ορισμένους ερευνητές, 5 χρόνια στο προσδόκιμο επιβίωσης ήδη από το 1900, και περίπου 7 χρόνια από το 1950 και μετά.13

Υπήρξε μια μεγάλη συζήτηση μεταξύ των ερευνη-τών όσον αφορά στο αν η μακροζωία αυτή συσχε-τίζεται με μείωση ή με επέκταση της νοσηρότητας ή με έναν συνδυασμό και των δύο, δηλαδή με έναν αυ-ξημένο επιπολασμό εμφάνισης χρόνιων ασθενειών ο οποίος να αντισταθμίζεται από τη μείωση στη σο-βαρότητα και στις συνέπειες των ασθενειών αυτών.14 Υπάρχουν δεδομένα που δείχνουν ότι ο επιπολασμός της χρόνιας αναπηρίας μειώνεται σε άτομα που ζουν περισσότερο. Η μακροζωία λοιπόν, φαίνεται να συνο-δεύεται και από καλύτερη ποιότητα ζωής.15,16 Ο πολύ σημαντικός ρόλος ενός υγιούς τρόπου ζωής και κα-θημερινών συνηθειών, όπως είναι μια υγιεινή δίαιτα που περιλαμβάνει μέτριες ποσότητες αλκοόλ, χαμηλά λιπαρά και είναι πλούσια σε κατανάλωση φρούτων και λαχανικών, η καθημερινή άσκηση, η αποφυγή του κα-πνίσματος και τα χαμηλά επίπεδα κατάθλιψης και άγ-χους, έχουν επαληθευτεί πως συμβάλουν στην πρόλη-ψη και τον έλεγχο της νοσηρότητας και της πρόωρης θνησιμότητας, από αρκετές επιδημιολογικές μελέτες των προηγούμενων τριών δεκαετιών.17–21 Βέβαια αυτό που επιθυμούν οι υπερήλικες δεν είναι μόνο η μακρο-ζωία αλλά και η καλύτερη ποιότητα ζωής, ελεύθερη αναπηρίας ή ασθενειών, που σημαίνει μεγαλύτερη δυνατότητα «ανεξαρτησίας». Έτσι λοιπόν το να ανα-γνωρίσουμε ποιοι παράγοντες συνεισφέρουν στην

απόκτηση της υγιούς γήρανσης, είναι το κλειδί για την αύξηση του ποσοστού του πληθυσμού που απολαμ-βάνει τη μακροζωία του.22

Οι υπηρεσίες υγείας είναι ένα επιστημονικό θέμα που απαρτίζεται από πληθώρα διαφορετικών χαρα-κτηριστικών (όπως είναι η διαθεσιμότητα των ια τρών και τα αποτελέσματα για την υγεία, οι σχέσεις των αν-θρώπων με ιατρούς πρωτοβάθμιας φροντίδας ή ειδι-κευμένους, τα έξοδα για τις υπηρεσίες και η ιατρική φροντίδα, οι υπηρεσίες υγείας κ.λπ.). Αρκετές θεω-ρίες σχετικά με την επίδραση των υπηρεσιών υγείας στη συνολική υγεία του πληθυσμού έχουν αναφερ-θεί στη βιβλιογραφία.23–26 Ειδικότερα σύμφωνα με τη Starfield23,24 αλλά και άλλους μελετητές24–26 η ισχυρή οργάνωση της πρωτοβάθμιας φροντίδας και η ενίσχυ-ση του αριθμού των γενικών ιατρών μπορεί να συνει-σφέρει στη βελτίωση του επιπέδου υγείας του πληθυ-σμού. Η παρούσα εργασία ανασκόπησης επικεντρώ-νεται στις μελέτες που διερεύνησαν τη σχέση των υπηρεσιών υγειονομικής περίθαλψης με τα αποτελέ-σματα εμφάνισης των χρόνιων ασθενειών, σε μέσης ηλικίας και γηραιότερους πληθυσμούς, και ειδικά τον ρόλο των γενικών και των ειδικευμένων ιατρών καθώς και τον ρόλο των διατροφολόγων και της διατροφικής φροντίδας.

2. Υλικό και μέθοδος2.1. Επιλογή των μελετών

Οι ερευνητικές μελέτες που δημοσιοποιήθηκαν στα αγγλικά, στο διάστημα μεταξύ 1975 και Ιανουαρίου του 2012, επιλέχθηκαν μέσω έρευνας της βιβλιογραφί-ας στον υπολογιστή (π.χ. PubMed, EMBASE και Scopus www.scopus.com). Λόγω του σκοπού της συγκεκρι-μένης ανασκόπησης που ήταν η συνολική αποτίμηση της επίδρασης των υπηρεσιών υγείας και διατροφής στην πληθυσμιακή υγεία, η ηλεκτρονική έρευνα επι-κεντρώθηκε σε δύο βασικά στάδια. Πρώτον, χρησι-μοποιήθηκαν συνδυασμοί λέξεων-κλειδιών (MeSH) που σχετίζονταν με την υγεία του πληθυσμού (καρδι-αγγειακές και ογκολογικές ασθένειες, θνητότητα από οποιοδήποτε αίτιο, μακροζωία, συνολική έκβαση της υγείας, συνολική υγεία πληθυσμού) και τις υπηρεσίες υγείας (διαθεσιμότητα των ιατρών της πρωτοβάθμι-ας φροντίδας, διαθεσιμότητα των ειδικευμένων και οικογενειακών ιατρών). Κατά δεύτερον, χρησιμοποιή-θηκαν λέξεις-κλειδιά (MeSH) που σχετίζονταν με την κλινική υγεία αλλά και την υγεία του πληθυσμού (π.χ. καρδιαγγειακός κίνδυνος, κλινική έκβαση, συνολι-



κή έκβαση της υγείας) και με διατροφικές υπηρεσίες (υπηρεσίες διατροφής, διατροφική υποστήριξη, δια-τροφική παρακολούθηση, διαιτολογικές συμβουλές κ.λπ.). Επιπρόσθετα, οι βιβλιογραφικές αναφορές των άρθρων που εντοπίστηκαν μας βοήθησαν να εντοπί-σουμε άρθρα που ξέφυγαν από την προαναφερθείσα διαδικασία.

2.2. Συλλογή πληροφοριών

Ακολουθήθηκε ένα συγκεκριμένο πρωτόκολλο για τις πληροφορίες που συλλέχθηκαν από κάθε άρθρο: ο σχεδιασμός έρευνας (συγχρονική, διαχρονικές ή ανασκοπήσεις, παρεμβάσεις) έρευνες από αναπτυγ-μένες χώρες, το μέγεθος του δείγματος, η ηλικία (ενή-λικος πληθυσμός) και το φύλο των συμμετεχόντων, πειραματικές μέθοδοι που ακολουθήθηκαν, βαθμός προσαρμογής με τους πιθανούς συμπαράγοντες (π.χ. γεωγραφικές ρυθμίσεις, μεταβλητές των συστημάτων υγείας, εισόδημα κ.λπ.). Ωστόσο, μελέτες που περιε-λάμβαναν έγκυες γυναίκες ή άλλες μελέτες σε ασθε-νείς νεότερους των 18 ετών αποκλείστηκαν. Μελέτες που εξέταζαν την τεχνητή διατροφική υποστήριξη (π.χ. διατροφικά σκευάσματα από του στόματος, εντερική ή παρεντερική δια τροφή), επίσης αποκλεί-στηκαν.

Έτσι, 32 μελέτες παρατήρησης επιλέχθηκαν στις υπη-ρεσίες υγείας: οι 10 ήταν διαχρονικές, οι 21 συγχρονι-κές και η μία ήταν αναδρομική μελέτη με παρουσίαση των δευτερογενών δεδομένων (σχήμα 1, πίνακας 1). Επιπρόσθετα, στις υπηρεσίες διατροφής έχουν επίσης τοποθετηθεί και συμπεριληφθεί εδώ 3 συγχρονικές με-λέτες και έξι μελέτες παρέμβασης.

3. Συζήτηση3.1. Υπηρεσίες υγείας και υγεία του πληθυσμού

Μια σειρά πρόσφατων ερευνών έχει περιγράψει τη σχέση μεταξύ της διαθεσιμότητας των ιατρών πρωτο-βάθμιας φροντίδας και των επιπέδων υγείας, όπως η καρδιαγγειακή θνησιμότητα και η θνησιμότητα από καρκίνο.23–54 Αυτή η ευεργετική επίδραση των υπη-ρεσιών υγείας δεν ήταν όμως πάντα αποδεκτή. Οι αναλύσεις των δεδομένων για τη θνησιμότητα στις ΗΠΑ από το 1900 έως το 1973 έδειχναν ότι η ιατρική φροντίδα έχει ελάχιστη επίδραση στη συνολική μείω-ση των επιπέδων θνησιμότητας.27,28 Οι McKeown et al καθώς και άλλοι ερευνητές αμφέβαλλαν για το κατά πόσο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο η ιατρική φρο-

ντίδα σε αυτή τη μείωση. Ήδη από το 1950, ο ιατρός και ιστορικός Thomas McKeown υποστήριξε την άπο-ψη ότι η αύξηση του πληθυσμού στον αναπτυγμένο κόσμο από τα τέλη του 1700 μέχρι και το 1970 δεν οφειλόταν στα πλεονεκτήματα στην υγεία από τον τομέα της ιατρικής ή της δημόσιας υγείας. Οι κύριοι παράγοντες για τις συνολικές βελτιώσεις στο επίπεδο ζωής, σύμφωνα με τον ερευνητή, ήταν η δίαιτα και η διατροφική κατάσταση γενικότερα, αποτέλεσμα των καλύτερα οικονομικών καταστάσεων που είχαν αρχί-σει να επικρατούν την εποχή εκείνη. Η ιστορική του ανάλυση έθεσε υπό αμφισβήτηση την αποτελεσμα-τικότητα μερικών από τις πιο δημοφιλείς και ευρέως διαδεδομένες εφαρμοσμένες τεχνικές της δημόσι-ας υγείας. Άλλοι ερευνητές όπως ο Mackenbach29,30 και οι Bukner et al31 είχαν την αντίθετη άποψη, θεω-ρώντας πως οι ιατρικές υπηρεσίες έχουν σημαντικά συνεισφέρει στη μείωση της θνησιμότητας του πλη-θυσμού. Σύμφωνα με τον Mackenbach,29,30 η μείωση των επιπέδων θνησιμότητας λόγω καταστάσεων που υπόκεινται στην ιατρική παρέμβαση έχουν συνεισφέ-ρει σημαντικά στο να προστεθούν αρκετά χρόνια στο προσδόκιμο επιβίωσης. Χωρίς αυτή τη συνεισφορά, το προσδόκιμο επιβίωσης θα έπρεπε να είχε μειωθεί κατά έναν χρόνο στους άντρες και να είχε αυξηθεί μό-νο κατά δύο έτη στις γυναίκες. Ακόμη οι Bunker et al,31 παρουσίασαν αποτελέσματα σύμφωνα με τα οποία, οι ιατρικές υπηρεσίες με τη συνεισφορά τους, φαίνεται

Αναζήτηση μελετών σε (PubMed, EMBASE, Scopus)

Επιλεγμένες μελέτες (ν=32)

Επιλεγμένες μελέτες(ν=9)

Διαχρονικές μελέτες(ν=10)

Συγχρονικές μελέτες(ν=3)

Συγχρονικές μελέτες (ν=21)

Μελέτες παρέμβασης(ν=6)

Αναδρομική μελέτη(ν=1)

Υπηρεσίες υγείας Υπηρεσίες διατροφής

Σχήμα 1. Eπιλογή μελετών για τις υπηρεσίες υγείας και τις υπηρεσίες διατροφής.



Πίν

ακ

ας

1. Α

ποτί

μηση

τω

ν υπ

ηρεσ

ιών

υγεί

ας σ

την

υγεί

α το

υ πλ

ηθυσ

μού.

Με

λέ

τε

ςΣ

χε

δια

σμ

ός

Δε

ίγμ

αΚ

ύρ

ια ε

υρ

ήμ

ατα

Shi e

t al25

,26,

33,3

4Συ

γχρο

νική

μελ

έτη

Ενήλ

ικος

πλη

θυσμ

όςτω

ν Η

ΠΑ

Η ε

νίσχ

υση

της

πρω

τοβά

θμια

ς φ

ροντ

ίδας

και

ειδ

ικότ

ερα

της

οικο

γενε

ιακή

ς ια

τρικ

ής ο

δηγε

ί σε

μικρ

ότερ

α επ

ίπεδ

α θν

ησιμ

ότητ

ας α

π’ ό

λες

τις

αιτί

ες

Star

field

et a

l23,2

4Συ

γχρο

νική

μελ

έτη

Πλη

θυσμ

ός τ

ων

ΗΠ

ΑΗ

υγε

ία τ

ου π

ληθυ

σμού

δεν

ευν

οείτ

αι α

πό τ

ην υ

περδ

ιαθε

σιμό

τητα

ειδ

ικώ

ν ια

-τρ

ών

αντί

θετα

με

τους

ιατρ

ούς

πρω

τοβά

θμια

ς φ

ροντ

ίδας

που

φαί

νετα

ι ότι

ευ

νοού

ν τη

ν πλ

ηθυσ

μιακ

ή υγ

εία

Mas

inco

et a

l8Συ

γχρο

νική

μελ

έτη,

ανά

λυση

χρ

ονολ

ογικ

ών

σειρ

ών

Ενήλ

ικος

πλη

θυσμ

ός18

χω

ρών

του

OCE

D*

Ισχυ

ρή ο

ργάν

ωση

πρω

τοβά

θμια

ς φ

ροντ

ίδας

σχε

τίζε

ται μ

ε βε

λτιω

μένη

συν

ο-λι

κή υ

γεία

Youn

g32Συ

γχρο

νική

μελ

έτη

Ενήλ

ικος

πλη

θυσμ

όςαπ

ό τη

ν Ια

πωνί

α, ε

παρχ

ίες

των

ΗΠ

Α κ

αι Ε

υρω

παϊκ

ές

χώρε

ς

Η δ

ιαθε

σιμό

τητα

των

ειδι

κών

ιατρ

ών

έχει

μικ

ρή ε

πίδρ

αση

στη

θνησ

ιμότ

ητα

σε

σχέσ

η με

την

επί

δρασ

η άλ

λων

οικο

νομι

κών

και κ

οινω

νικώ

ν πα

ραγό

ντω

ν

Or,35

Or e

t al36

Συγχ

ρονι

κή μ

ελέτ

η, α

νάλυ

ση

χρον

ολογ

ικώ

ν σε

ιρώ

νΕν

ήλικ

ος π

ληθυ

σμός

21 χ

ωρώ

ν το

υ O

CED

*Ο

αρι

θμός

τω

ν ια

τρώ

ν εί

ναι σ

ημαν

τικό

ς πρ

οσδι

ορισ

τής

της

θνησ

ιμότ

ητας

Gul

lifor

d et

al45

,46

Συγχ

ρονι

κή μ

ελέτ

η, α

νάλυ

ση

χρον

ολογ

ικώ

ν σε

ιρώ

νΕν

ήλικ

ος α

γγλι

κός

πληθ

υσμό

ς Η

θνη

σιμό

τητα

σχε

τίζε

ται α

σθεν

ώς

με τ

ην ο

ργάν

ωση

τω

ν υπ

ηρεσ

ιών

υγεί

ας

αλλά

όχι

με

τη δ

ιαθε

σιμό

τητα

τω

ν γε

νικώ

ν ια

τρώ

ν

Aak

vik

& H

olm

as44

Δια

χρον

ική

μελέ

τηΕν

ήλικ

ος ν

ορβη

γικό

ςπλ

ηθυσ

μός

Καμί

α συ

σχέτ

ιση

μετα

ξύ τ

ου α

ριθμ

ού τ

ων

κατά

κεφ

αλήν

ιατρ

ών

και τ

ης θ

νησι

-μό

τητα

ς το

υ πλ

ηθυσ

μού.

Όμω

ς φ

άνηκ

ε να

υπά

ρχει

σημ

αντι

κή σ

χέση

με

την

προέ

λευσ

η τω

ν ια

τρώ

ν (ε

ργαζ

όμεν

οι ια

τροί

στη

ν κο

ινότ

ητα

κ.λπ

.)

Robs

t & G

raha

m37

Συγχ

ρονι

κή μ

ελέτ

ηΕν

ήλικ

ος π

ληθυ

σμός

των

ΗΠ

ΑΟ

αρι

θμός

τω

ν ια

τρώ

ν σε

μια

χώ

ρα έ

χει θ

ετικ

ή επ

ίδρα

ση σ

το ε

πίπε

δο υ

γεία

ς τω

ν ατ

όμω

ν ει

δικό

τερα

στι

ς αγ

ροτι

κές

περι

οχές

. Οι η

λικι

ωμέ

νοι φ

αίνε

ται ν

α ευ

νοού

νται

περ

ισσό

τερο

από

την

παρ

ουσί

α τω

ν ια

τρώ

ν σε

σχέ

ση μ

ε το

υς

νέου

ς

Mac

kenb

ach

et a

l29,3

0,40

Δια

χρον

ική

μελέ

τηΟ

λλαν

δικό

ς πλ

ηθυσ

μός

Αντί

στρο

φες

συσ

χετί

σεις

μετ

αξύ

της

θνησ

ιμότ

ητας

και

της

παρ

ουσί

ας π

ανεπ

ι-στ

ημια

κών

νοσο

κομε

ίων.

Βρέ

θηκε

επί

σης

θετι

κή σ

χέση

μετ

αξύ

θνησ

ιμότ

η-τα

ς κα

ι του

αρι

θμού

τω

ν γε

νικώ

ν ια

τρώ

ν

McK

eow

n &

Bro

wn27

,38,

39Δ

ιαχρ

ονικ

ή με

λέτη

Ενήλ

ικος

αγγ

λικό

ςπλ

ηθυσ

μός

Η α

ύξησ

η το

υ πλ

ηθυσ

μού

οφεί

λετα

ι κυρ

ίως

στη

μείω

ση τ

ης θ

νησι

μότη

τας

και κ

ύριο

ς πα

ράγο

ντας

είν

αι η

βελ

τίω

ση τ

ων

οικο

νομι

κών

και κ

οινω

νικώ

ν πα

ραγό

ντω

ν

Coch

rane

et a

l41Συ

γχρο

νική

μελ

έτη

Πλη

θυσμ

ός α

πό 1

8αν

απτυ

γμέν

ες χ

ώρε

ςΟ

ι δε

ίκτε

ς τω

ν υπ

ηρεσ

ιών

υγεί

ας δ

εν φ

άνηκ

ε να

σχε

τίζο

νται

με

τη θ

νησι

-μό

τητα

του

πλη

θυσμ

ού. Φ

άνηκ

ε να

υπά

ρχει

μια

θετ

ική

συσχ

έτισ

η με

ταξύ

το

υ αρ

ιθμο

ύ τω

ν ια

τρώ

ν κα

ι της

θνη

σιμό

τητα

ς σε

νεα

ρότε

ρες

ηλικ

ιακέ

ς ομ

άδες

Συνε

χίζε

ται



Πίν

ακ

ας

1. Α

ποτί

μηση

τω

ν υπ

ηρεσ

ιών

υγεί

ας σ

την

υγεί

α το

υ πλ

ηθυσ

μού

(συν

έχει

α).

Με

λέ

τε

ςΣ

χε

δια

σμ

ός

Δε

ίγμ

αΚ

ύρ

ια ε

υρ

ήμ

ατα

McK

inla

y &

M

cKin

lay28

Αναδ

ρομι

κή μ

ελέτ

η με

παρ

ουσί

αση

δευτ

ερογ

ενώ

ν δε

δομέ

νων

Πλη

θυσμ

ός τ

ων

ΗΠ

ΑΗ

ιατρ

ική

φρο

ντίδ

α έχ

ει μ

ικρή

επί

δρασ

η στ

η συ

νολι

κή μ

είω

ση τ

ης

θνησ

ιμότ

ητας

του

πλη

θυσμ

ού

Bunk

er J31

Δια

χρον

ική

μελέ

τηΑ

γγλι

κός

πληθ

υσμό

ς κα

ι πλη

θυσμ

όςτω

ν Η

ΠΑ

Οι ι

ατρι

κές

υπηρ

εσίε

ς έχ

ουν

σημα

ντικ

ά συ

νεισ

φέρ

ει σ

τη μ

είω

ση τ

ης

θνησ

ιμότ

ητας

του

πλη

θυσμ

ού

Poik

olai

nen

et a

l43Συ

γχρο

νική

μελ

έτη

Ενήλ

ικος

φιν

λανδ

ικός

πλη

θυσμ

όςΗ

θνη

σιμό

τητα

σχε

τίστ

ηκε

αντί

στρο

φα

με τ

ο ακ

αθάρ

ιστο

εγχ

ώρι

ο πρ

οϊόν

και

όχι

με

τον

αριθ

μό τ

ων

ιατρ

ών,

νοσ

ηλευ

τών,

νοσ

οκομ

εια-

κών

κρεβ

ατιώ

ν κ.

λπ.

Man

sfie

ld e

t al47

Συγχ

ρονι

κή μ

ελέτ

ηΠ

ληθυ

σμός

τω

ν Η

ΠΑ

Ορι

ακή

συσχ

έτισ

η με

ταξύ

της

πρό

ωρη

ς θν

ησιμ

ότητ

ας κ

αι τ

ης δ

ιαθε

-σι

μότη

τας

των

ιατρ

ών

πρω

τοβά

θμια

ς φ

ροντ

ίδας

Alte

r et a

l48Συ

γχρο

νική

μελ

έτη

Ενήλ

ικος

καν

αδικ

ός π

ληθυ

σμός

Η α

ναντ

ιστο

ιχία

μετ

αξύ

της

διαθ

εσιμ

ότητ

ας τ

ων

ιατρ

ών

και τ

ων

καρ-

διαγ

γεια

κών

νοση

μάτω

ν εξ

ηγεί

τον

λόγ

ο πο

υ οι

υπη

ρεσί

ες υ

γεία

ς δε

ν σχ

ετίζ

οντα

ι με

τον

επιπ

ολασ

μό τω

ν κα

ρδια

γγει

ακώ

ν νο

σημά

των

και μ

ε τη

θνη

σιμό

τητα

του

πλη

θυσμ

ούLe

e et

al49

Συγχ

ρονι

κή μ

ελέτ

ηΕν

ήλικ

ος κ

ορεά

τικο

ς πλ

ηθυσ

μός

Ο α

ριθμ

ός τω

ν ια

τρώ

ν πρ

ωτο

βάθμ

ιας

φρο

ντίδ

ας σ

χετί

ζετα

ι θετ

ικά

με

μικρ

ότερ

η θν

ησιμ

ότητ

α απ

’ όλε

ς τι

ς αι

τίες

, θνη

σιμό

τητα

από

καρ

κί-

νο κ

αι κ

αρδι

αγγε

ιακά

νοσ

ήματ

α.Το

κλά

σμα

ιατρ

ών

πρω

τοβά

θμια

ς φ

ροντ

ίδας

προ

ς το

υς ε

ιδικ

ούς

ια-

τρού

ς δε

ν φ

άνηκ

ε να

σχε

τίζε

ται μ

ε τη

θνη

σιμό

τητα

όλω

ν τω

ν αι

τιώ

ν στ

ον π

ληθυ

σμό

Cam

pbel

l J e

t al50

Συγχ

ρονι

κή μ

ελέτ

ηΠ

ληθυ

σμός

τω

ν Η

ΠΑ

Ο μ

εγαλ

ύτερ

ο αρ

ιθμό

ς τω

ν ια

τρώ

ν πρ

ωτο

βάθμ

ιας

φρο

ντίδ

ας σ

χετί

ζε-

ται μ

ε μι

κρότ

ερη

εμφ

άνισ

η συ

μβαμ

άτω

ν κα

ρκίν

ου τ

ου α

υχέν

αG

orey

et a

l51,5

2Δ

ιαχρ

ονικ

ή με

λέτη

17.8

20 Κ

αναδ

ές μ

ε κα

ρκίν

οτο

υ μα

στού

Η δ

ιαθε

σιμό

τητα

τω

ν ια

τρώ

ν πρ

ωτο

βάθμ

ιας

φρο

ντίδ

ας φ

αίνε

ται ν

α έχ

ει κ

ύριο

ρόλ

ο στ

ην α

ποτε

λεσμ

ατικ

ή πρ

οετο

ιμασ

ία τ

ης φ

ροντ

ίδας

γι

α το

ν κα

ρκίν

οRo

etzh

eim

et a

l53,5

4Συ

γχρο

νική

μελ

έτη

Πλη

θυσμ

ός α

πό τ

ην Π

ολιτ

εία

της

Φλό

ριντ

αΗ

επί

πτω

ση κ

αι η

θνη

σιμό

τητα

από

καρ

κίνο

του

παχ

έος

εντέ

ρου

μει-

ώθη

κε σ

τις

επαρ

χίες

της

Φλό

ριντ

α πο

υ εί

χαν

αυξη

μένη

δια

θεσι

μό-

τητα

ιατρ

ών

πρω

τοβά

θμια

ς φ

ροντ

ίδας

*Org

anis

atio

n fo

r Eco

nom

ic C

o-op

erat

ion

and

Dev

elop

men

t



να προσθέτουν σχεδόν πέντε χρόνια στο προσδόκιμο επιβίωσης από το 1900 και περίπου επτά χρόνια από το 1950 και έπειτα.

Άλλες μελέτες δείχνουν ότι ο αριθμός των ιατρών παρουσιάζει μια «συνεχόμενη αλλά κλιμακούμε-νη θετική συσχέτιση» με τα επίπεδα θνησιμότητας, η οποία δεν σταματά να ισχύει ακόμα και μετά από διά φορες προσαρμογές από συμμεταβλητές όπως το εισόδημα. Η θετική συσχέτιση (περισσότεροι ιατροί σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα θνησιμότητας) με-ταξύ του αριθμού των ιατρών και της σταθμισμένης για την ηλικία θνησιμότητας παρουσιάστηκε επανει-λημμένα από το 1978. Αυτή η συσχέτιση φαίνεται να είναι ψευδής όμως και προκύπτει από τις δυναμικές που ανακύπτουν από τις νέες βιομηχανικές περιο-χές.32 Πιο συγκεκριμένα, η θνησιμότητα αυξάνει στις περιοχές όπου οι άνθρωποι χαμηλού μορφωτικού επιπέδου καταλαμβάνουν τις νέες δουλειές, ενώ πα-ράλληλα μια υπερδιαθεσιμότητα των ιατρών παρα-τηρείται να μετακινείται στις περιοχές αυτές για ανα-ζήτηση νέων ευκαιριών.

Από την άλλη μεριά, αρνητικές συσχετίσεις (περισ-σότεροι ιατροί σχετίζονται με χαμηλότερα επίπεδα θνησιμότητας) έχουν αναφερθεί για την περιοχή των ΗΠA αναφορικά με τον συνολικό αριθμό ιατρικού προσωπικού,23–26,33–37 καθώς και τη διαθεσιμότητα των ιατρών πρωτοβάθμιας φροντίδας.24 Σε μία από τις πρώτες μελέτες του είδους, οι Shi et al25 παρουσίασαν το αποτέλεσμα ότι η πρωτοβάθμια φροντίδα είχε μια ανεξάρτητη και θετική επίπτωση στους δείκτες υγεί-ας του πληθυσμού μελέτης. Επιπρόσθετα, σύμφωνα με τους Shi et al, ο μεγαλύτερος αριθμός ιατρικού προσωπικού σχετίζεται με χαμηλότερη θνησιμότητα από χρόνια νοσήματα, όπως είναι τα καρδιαγγειακά νοσήματα και ο καρκίνος, την περίοδο 1980–1995. Ειδικότερα, μια αύξηση της τάξης του ενός ιατρού πρωτοβάθμιας φροντίδας ανά 10.000 άτομα φάνηκε να σχετίζεται με μια αύξηση της τάξης των 0,67 ετών ζωής στο προσδόκιμο επιβίωσης (P<0,001).26 Από την άλλη μεριά, η αύξηση της ανισότητας στο κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο του πληθυσμού (μια αύξηση 1% στην ανομοιογένεια μεταξύ πλούσιων και φτωχών) σχετίστηκε με μείωση 0,26 ετών προσδόκιμου επιβί-ωσης (t=–2,921, P<0,01). Ειδικότερα η έρευνα των Shi et al ανέδειξε πως τα μέτρα για την ενίσχυση της δευ-τεροβάθμιας φροντίδας και ειδικότερα της αύξησης των ειδικών ιατρών σχετίσθηκαν με υψηλότερη θνη-σιμότητα στον πληθυσμό (π.χ., η αύξηση ενός ειδικού ιατρού ανά 10.00 άτομα σχετίστηκε με περίπου 15

επιπλέον θανάτους ανά 100.000 άτομα) (P<0,05 όλες τις χρονικές περιόδους, εκτός του 1990, όπου P<0,1). Τέλος οι ερευνητές διαχώρισαν την πρωτοβάθμια φροντίδα σε οικογενειακούς ιατρούς, παθολόγους και γενικούς παιδιάτρους και δια πίστωσαν πως μόνο η οι-κογενειακή ιατρική παρέμεινε σημαντική σε όλες τις διερευνούμενες χρονικές περιόδους. Πιο συγκεκριμέ-να, η αύξηση ενός οικογενειακού ιατρού ανά 10.000 άτομα σχετίστηκε με μείωση 71 θανάτων ανά 100.000 άτομα το 1980 και 39 θανάτους ανά 100.000 άτομα το 1995. Επιπρόσθετα, η αύξηση του αριθμού των παθο-λόγων κατά 1 για 10.000 άτομα σχετίστηκε με μείωση 30 θανάτων ανά 100.000 άτομα το 1995 (P<0,01).26

Υποστηρίζοντας αυτή την άποψη οι Macinko et al, παρουσίασαν στοιχεία σύμφωνα με τα οποία η ισχυ-ρή δομή πρωτοβάθμιας φροντίδας σχετίζεται με βελ-τίωση της υγείας του πληθυσμού.8 Συγκεκριμένα στη λογαριθμική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε, φάνη-κε ότι η πρωτοβάθμια φροντίδα σχετίζεται αρνητικά και ανεξάρτητα με τη θνησιμότητα για όλες τις αιτίες. Σε όλα τα μοντέλα παλινδρόμησης το σκορ για την πρωτοβάθμια φροντίδα ήταν στατιστικά σημαντικό (P<0,05), αν και η επίδρασή της παρουσιάστηκε εν μέ-ρει μειωμένη με την παρουσία περιβαλλοντικών πα-ραγόντων, και επιπρόσθετα μειωμένη με την παρου-σία των αθροιστικών ατομικών προσδιοριστών υγείας. Να σημειώσουμε εδώ ότι ο αριθμός των ιατρών και το κατά κεφαλήν ακαθάριστο εγχώριο προϊόν (ΑΕΠ) ήταν σύμφωνα με τους ερευνητές οι παράγοντες που σχετίζονταν αρνητικά με θνησιμότητα όλων των αι-τιών (P<0,001).8 Η θετική επίδραση του αριθμού των ιατρών στην υγεία του πληθυσμού φαίνεται να επιβε-βαιώνεται και από άλλους ερευνητές.23,24 Ειδικότερα το κλάσμα πρωτοβάθμιας φροντίδας προς τον πλη-θυσμό φάνηκε να σχετίζεται με μικρότερη συνολική θνησιμότητα αλλά και θνησιμότητα από καρδιαγγει-ακά νοσήματα και καρκίνο, όμως αντίστοιχα το ίδιο κλάσμα για τους ειδικούς ιατρούς φάνηκε να σχετίζε-ται γενικότερα με υψηλότερα επίπεδα θνησιμότητας.23 Γίνεται λοιπόν εμφανές πως η ενίσχυση της πρωτο-βάθμιας φροντίδας και του αντίστοιχου ιατρικού προ-σωπικού μπορεί να οδηγήσει μέσω της πρόληψης στη βελτίωση της καρδιαγγειακής υγείας του πληθυσμού. Παρόλ’ αυτά, οι περιβαλλοντικοί παράγοντες πρέπει να ληφθούν σοβαρά υπ’ όψιν, καθώς διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο μετριάζοντας τη σημαντικότητα της προαναφερθείσας σχέσης.

Αντίθετα με την προηγούμενη άποψη, ορισμένοι ερευνητές αναφέρουν την ύπαρξη ενός παραδόξου



στην πρωτοβάθμια φροντίδα. Ορισμένες μελέτες πα-ρουσιάζουν ότι υπάρχει συσχέτιση η οποία εμφανίζε-ται κυρίως ανά περιοχές, δηλαδή μεταξύ του αριθμού των ιατρών και της θνησιμότητας ενώ άλλες παρουσί-ασαν αδύναμη ή καθόλου σχέση.38–41 Πιο συγκεκριμέ-να, οι Ricketts & Holmes παρουσίασαν αποτελέσματα σύμφωνα με τα οποία η συσχέτιση που περιγράψαμε δεν φαίνεται να είναι σύμφωνη σε όλες τις περιοχές των ΗΠΑ. Στην έρευνά τους παρουσιάστηκαν περιο-χές όπου εμφανίζονται ισχυρότερες και αδύναμες συσχετίσεις μεταξύ του είδους του ιατρικού προσω-πικού και της συνολικής θνησιμότητας, ενώ ορισμέ-νες περιοχές φαίνεται να μην παρουσιάζουν καμία συσχέτιση.42 Ορισμένες ακόμη μελέτες παρουσίασαν αποτελέσματα σύμφωνα με τα οποία κατά την παλιν-δρόμηση η σχέση μεταξύ του αριθμού των γενικών ιατρών και της θνησιμότητας δεν ήταν σημαντική.43 Αντιθέτως παρουσιά στηκε σημαντική συσχέτιση με-ταξύ της εργασιακής ιδιότητας των ιατρών, δηλαδή η θνησιμότητα μειώθηκε σε περιοχές με περισσότε-ρους ιδιώτες (ανεξάρτητους) ιατρούς σε σχέση με πε-ριοχές που διέθεταν περισσότερο ιατρικό προσωπικό εργαζόμενο στο δημόσιο σύστημα.44 Στη Μεγάλη Βρετανία, οι Gulliford et al ανέδειξαν αποτελέσματα σύμφωνα με τα οποία μία μονάδα αύξησης στον αριθ-μό των γενικών ιατρών συσχετίστηκε με μείωση στην προσέλευση ασθενών στο νοσοκομείο για οξείες και χρόνιες καταστάσεις (P<0,001).45 Ειδικότερα φάνηκε πως στη Μεγάλη Βρετανία η θνησιμότητα σχετίζεται ασθενώς με τον βαθμό οργάνωσης των υπηρεσιών υγείας και κυρίως όσον αφορά στη συνεργασία μετα-ξύ των υπηρεσιών ιατρικής περίθαλψης αλλά όχι με τον αριθμό των γενικών ιατρών.46 Τέλος, μια πρόσφα-τη ανασκόπηση συμπεραίνει την ύπαρξη του παρά-δοξου μεταξύ των πρωτοβάθμιων και δευτεροβάθ-μιων και άνω υπηρεσιών υγείας. Όταν οι ερευνητές συνέκριναν την πρωτοβάθμια με τις άλλες βαθμίδες υπηρεσιών υγείας διαπίστωσαν πως σχετιζόταν με «χειρότερη» ποιότητα προσφερόμενων υπηρεσιών για το κάθε άτομο με χρόνια νόσο. Όμως οι πρωτο-βάθμιες υπηρεσίες υγείας σχετίσθηκαν με καλύτερη ποιότητα ζωής, καλύτερους δείκτες υγείας και χαμη-λότερο κόστος για τον πληθυσμό.55 Σύμφωνα με τους Shi et al,26 η βελτίωση της πληθυσμιακής υγείας εξαρ-τάται από πολλούς παράγοντες περιβαλλοντικούς και συμπεριφοριστικούς. Παρόλ’ αυτά, η πρωτοβάθμια φροντίδα μπορεί να παίξει έναν εξισορροπιστικό ρό-λο, απέναντι σε ορισμένους από αυτούς (π.χ οικονο-μική ανισότητα) συνεισφέροντας στη βελτίωση της συνολικής υγείας.26 Συμπερασματικά λοιπόν, η πλειο-

ψηφία των μελετών ανέδειξε τη θετική συνεισφορά του ιατρικού προσωπικού (γενικοί και ειδικοί ιατροί) και των υπηρεσιών πρωτοβάθμιας φροντίδας σε επί-πεδο πληθυσμού. Σύμφωνα με τη Starfield, οι κύριες προκλήσεις της πρωτοβάθμιας φροντίδας αφορούν: στην αναγνώριση και διαχείριση της νοσηρότητας, την πρόληψη των «αρνητικών» επιδράσεων των ια-τρικών παρεμβάσεων (ειδικότερα από τις αντιδράσεις της χρήσης φαρμακευτικών σκευασμάτων), διατήρη-ση της υψηλής ποιότητας των χαρακτηριστικών της πρωτοβάθμιας φροντίδας και τη βελτίωση της ισότη-τας στην προσφορά των υπηρεσιών υγείας σε όλες τις πληθυσμια κές ομάδες. Παρόλ’ αυτά, οι προαναφερ-θείσες συσχετίσεις χρειάζονται περαιτέρω διερεύνη-ση.56

Υπάρχουν ερευνητικά στοιχεία σύμφωνα με τα οποία οι χώρες με ισχυρές δομές και οργάνωση στην πρω-τοβάθμια φροντίδα παρουσιάζουν καλύτερα στοιχεία υγείας στον πληθυσμό τους σε σχέση με τις χώρες που βασίζονται σε ένα σύστημα υγείας επάνω στην εξειδι-κευμένη φροντίδα.23–25 Σε ό,τι αφορά στην Ευρώπη, φαίνεται πως η αναδιάρθρωση του συστήματος υγείας δεν έχει ενιαία εστιαστεί στην πρωτοβάθμια φροντί-δα. Οι χώρες αυτές που ξεκίνησαν την αναδιάρθρωση των υπηρεσιών πρωτοβάθμιας φροντίδας το 1970 και το 1980 έχουν ήδη παρουσιάσει ισχυρή πρόοδο σε όλη τη δομή και τα χαρακτηριστικά του συστήματος υγεί-ας που διαθέτουν. Να σημειώσουμε εδώ, ότι οι βασικοί στόχοι της αναδιάρθρωσης ήταν η πρόσβαση όλων των πολιτών στις υπηρεσίες υγείας, η καλύτερη γεω-γραφική αναδιανομή του ανθρώπινου προσωπικού και των μονάδων υγείας καθώς και η αποτελεσματικότερη διαχείριση του κόστους τους.57 Από την άλλη μεριά, οι χώρες με ασθενέστερη οργάνωση στο πρωτοβάθμιο σύστημα υγείας τους δεν παρουσιάζουν την ίδια πρό-οδο.8 Τελειώνοντας, η υπερδιαθεσιμότητα ιατρών στη Νότια Ευρώπη είναι εμφανής, ενώ ταυτόχρονα την ίδια στιγμή είναι ανεπαρκής ο αριθμός του νοσηλευτικού προσωπικού.

Στην Ελλάδα το σύστημα υγείας οργανώθηκε το 1983 στο εθνικό σύστημα υγείας σύμφωνα με το μο-ντέλο Beveridge.58 Δεν πρέπει να ξεχνάμε πως εκτός από το Εθνικό Σύστημα Υγείας ο ιδιωτικός τομέας και η κοινωνική ασφάλιση διαδραματίζουν έναν πο-λύ σημαντικό ρόλο στο υγειονομικό σύστημα της χώρας. Με βάση τα μέχρι τώρα ελληνικά δεδομένα παρατηρείται υπερδι α θεσιμότητα του αριθμού των ιατρών με ταυτόχρονη παρουσία μειωμένου αριθμού νοσηλευτικού προσωπικού, τα οποία βέβαια παρου-



σιάζουν αρκετές διακυμάνσεις στην κατανομή τους από περιοχή σε περιοχή της χώρας. Το 2000, κατα-μετρήθηκαν 53.200 ιατροί ή 42 ιατροί ανά 100.000 κατοίκους, κάνοντας την Ελλάδα τη δεύτερη στην Ευρώπη χώρα, μετά την Ισπανία, σε ποσοστό ιατρών/κάτοικο.58 Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί μια αύξηση στο νοσηλευτικό προσωπικό της Ελλάδας, μια αύξηση που είναι συγκριτικά χαμηλότερη όμως με την αύξηση που έχει πραγματοποιηθεί στις υπό-λοιπες ευρωπαϊκές χώρες. Παρά λοιπόν την αύξηση συνεχίζουν να υπάρχουν διακυμάνσεις του αριθ-μού των νοσηλευτών μεταξύ αγροτικών και αστικών περιο χών.58 Η πλειοψηφία των μελετών που αφορούν στην Ελλάδα αναδεικνύουν την ανάγκη αναδιοργά-νωσης του εθνικού συστήματος υγείας με μια ισχυρή οργάνωση πρωτοβάθμιας φροντίδας.59,60 Ωστόσο, ο αριθμός των μελετών που έχουν αποτιμήσει τη σχέση των υπηρεσιών υγείας (αριθμός ιατρικού προσωπι-κού και άλλων επιστημόνων υγείας) και του επιπέδου υγείας του πληθυσμού στην Ελλάδα είναι περιορισμέ-νος. Περισσότερες μελέτες στον ελληνικό χώρο είναι απαραίτητες, για την ανάδειξη της θετικής επίδρασης ή όχι της πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας στη νοση-ρότητα και θνησιμότητα των καρδιαγγειακών νοση-μάτων στον πληθυσμό.

3.2. Διατροφικές υπηρεσίεςκαι υγεία του πληθυσμού

Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν πως η χαμηλή πρό-σβαση στην πρωτοβάθμια φροντίδα σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα θνησιμότητας στον πληθυσμό.25,33 Η πλειοψηφία των μελετών εστιάζει στα επίπεδα θνη-σιμότητας σε νοσοκομειακό επίπεδο61 ενώ ένα μικρό ποσοστό μελετών διερευνά την επίδραση των υπη-ρεσιών υγείας στον πληθυσμό.35–37 Σε ό,τι αφορά στις δια τροφικές υπηρεσίες η πλειοψηφία των μελετών έχει διερευνήσει την επίδρασή τους σε νοσοκομειακό επί-πεδο. Η περιοχή αυτή διερευνήθηκε κυρίως λόγω της αύξησης του επιπολασμού του υποσιτισμού σε νοσο-κομειακούς ασθενείς που επιδρά σε πολυάριθμους κλινικούς δείκτες υγείας.62 Παρόλ’ αυτά, ακόμη και στο νοσοκομειακό περιβάλλον οι μελέτες διερεύνησης των διαιτητικών υπηρεσιών (συμβολή του διαιτολόγου) εί-ναι μειωμένες.

Ένας αριθμός μελετών έχει διερευνήσει την επίδρα-ση της διατροφικής υποστήριξης με τη μορφή παρεμ-βάσεων σε νοσοκομειακούς ηλικιωμένους ασθενείς σχετικά με τον χρόνο παραμονής τους στο νοσοκο-μειακό περιβάλλον, την αλλαγή του βάρους τους, την αναγνώριση του υποσιτισμού, καθώς και το κόστος επιβάρυνσης για το νοσοκομείο.63–69 Γενικό συμπέ-

ρασμα των μελετών αυτών ήταν πως η διατροφική υποστήριξη μπορεί να έχει θετικά αποτελέσματα για τον νοσοκομειακό ασθενή. Παρόλ’ αυτά χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να επιβεβαιωθούν τα παρα-πάνω συμπεράσματα.

Όμως, μέχρι σήμερα σε παγκόσμιο επίπεδο ελάχι-στες είναι οι μελέτες που έχουν διερευνήσει τη σχέ-ση των διατροφικών υπηρεσιών με το επίπεδο υγείας του πληθυσμού και ακόμη περισσότερο σε ό,τι αφορά στην ευαίσθητη ομάδα των ατόμων της τρίτης ηλικί-ας. Τρεις μελέτες αυτού του είδους αναδεικνύουν την αναγκαιό τητα των διατροφικών υπηρεσιών διαμέ-σου του συστήματος υγείας.70–72 Πιο συγκεκριμένα, οι μελέτες αυτές παρουσιάζουν τους λόγους που οι ηλικιω μένοι επισκέπτονται τον διαιτολόγο για διατρο-φικές συνεδρίες αλλά και τις αιτίες που τις σταματούν. Ακόμη παρουσιάζουν στοιχεία σύμφωνα με τα οποία όσο μεγαλύτερη είναι η χρονική διάρκεια εργασιακής παρουσίας του διαιτολόγου στις περιοχές της μελέ-της, τόσο μικρότερη είναι και η πιθανότητα παρου-σίας υπέρτασης, υπερχοληστερολαιμίας, διαβήτη και παχυσαρκίας στον υπό μελέτη ηλικιωμένο πληθυσμό. Τέλος, ένα ακόμη σημαντικό εύρημα των μελετών αυ-τών ήταν ότι στις περιοχές μελέτης όπου οι δημόσιες μονάδες υγείας (νοσοκομεία, κέντρα υγείας κ.λπ.) δι-έθεταν ενεργό διαι τολογικό τμήμα που πρόσφερε τις υπηρεσίες του, ο πληθυσμός παρουσίασε μικρότερο επιπολασμό στους κλασικούς παράγοντες καρδιαγ-γειακού κινδύνου (π.χ. υπέρταση, διαβήτη κ.λπ.) σε σχέση με τις περιοχές όπου δεν υπήρχαν παρεχόμε-νες διατροφικές υπηρεσίες από το δημόσιο σύστημα περίθαλψης. Έτσι, παρά τον μειωμένο αριθμό των μελετών σχετικά με την επίδραση των διατροφικών υπηρεσιών στην υγεία του πληθυσμού, φαίνεται πως η διατροφική υποστήριξη και εκπαίδευση μπορεί να συνεισφέρει θετικά στο επίπεδο υγείας και στην ποιό-τητα ζωής των ατόμων και ειδικότερα στην ευαίσθητη ομάδα των ηλικιωμένων.

4. Συμπεράσματα

Η πλειοψηφία των μελετών έχει διερευνήσει την επίδραση του αριθμού των ιατρών στη μακροζωία του πληθυσμού. Συμπεραίνεται πως οι περιοχές με ισχυρή πρωτοβάθμια φροντίδα και επαρκή αριθ-μό ιατρικού προσωπικού παρουσιάζουν καλύτερο πληθυσμιακό επίπεδο υγείας. Επιπροσθέτως, οι δια-τροφικές υπηρεσίες συνεισφέρουν θετικά στους κλινικούς δείκτες των νοσοκομειακών ασθενών ενώ ελπιδοφόρα είναι τα μηνύματα για τον ρόλο τους στην υγεία του πληθυσμού. Παρόλ’ αυτά, ο αριθμός των μελετών στις υπηρεσίες διατροφής είναι αρκετά



περιορισμένος. Γίνεται λοιπόν εμφανές πως ο ρόλος των διαιτολόγων και των υπηρεσιών ολοκληρωμένης διατροφικής εκπαίδευσης που προσφέρουν σε σχέση με την υγεία του πληθυσμού, διαμέσου του συστή-ματος περίθαλψης, δεν έχει επαρκώς διερευνηθεί. Το σύστημα υγείας είναι αναγκαίο να στρέψει τις υπηρε-σίες υγείας που προσφέρει από το «θεραπεύειν» στο «προλαμβάνειν». Κρίνεται λοιπόν αναγκαία η συνερ-γασία όλων των φορέων υγείας για την επίτευξη του στόχου. Απαραίτητη είναι η προώθηση ενός υγιούς τρόπου ζωής, η διατροφική εκπαίδευση του πληθυ-σμού, η προώθηση από την πολιτεία κατάλληλων δια-τροφικών προγραμμάτων ειδικότερα στις ευαίσθητες ομάδες και τέλος η πρόληψη των χρόνιων νοσημάτων και η ενίσχυση της προσφοράς δημόσιων διατροφι-κών υπηρεσιών.

Βιβλιογραφία1. Donabedian A. Aspects of Medical Care Administration: Specifying

Requirements for Health Care. Harvard University Press, Cam-bridge, 1973

2. American Public Health Association. National Public Health Performance Standards Program. http://www.apha.org/ppp/phip-main/ Last assessed 1 March, 2010

3. Jamrozik K, Hobbs M. Medical care and public health. In: Detels R, McEwen J, Beaglehole R, Tanaka H (eds) Oxford Textbook of Public Health. Oxford University Press, Oxford, 2002:213–242

4. Gröne O, Garcia-Barbero M. WHO European Office for Integrated Health Care Services. Integrated care: a position paper of the WHO European Office for Integrated Health Care Services. Int J Integr Care 2001, 1:e21

5. Wallace R. Public Health and Preventive Medicine. Mc Graw Hill, 2008

6. Writing Group of the Nutrition Care Process/Standardized Langua-ge Committee. Nutrition care process and model part I: the 2008 update. J Am Diet Assoc 2008, 108:1113–1117

7. Stitzel KF, American Dietetic Association. Position of the Ameri-can Dietetic Association: the roles of registered dietitians and dietetic technicians, registered in health promotion and disease prevention. J Am Diet Assoc 2006, 106:1875–1884

8. Macinko J, Starfield B, Shi L. The Contribution of Primary Care Systems to Health Outcomes within Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) Countries, 1970–1998. Hlth Serv Res 2003, 38:831–865

9. World Health Organization. The World Health Report 2002. Reducing Risks, Promoting Healthy Life Geneva. World Health Organization, 2002

10. Mathers CD, Iburg KM, Salomon JA et al. Global patterns of healthy life expectancy in the year 2002. BMC Publ Hlth 2004, 4:66

11. World Health Organization. Active Ageing: A Policy Framework. http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/WHO_NMH_NPH_02.8.pdf. Last assessed 18 February, 2010

12. Yusuf S, Hawken S, Ỏunpuu S et al. Effect of potentially modifi-able risk factors associated with myocardial infarction in 52 coun-tries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004, 364:937–952

13. Watt GCM, Ecob R. Analysis of falling mortality rates in Edinburgh and Glasgow. J Public Hlth Med 2000, 22:300–336

14. Manton KG. Changing concepts of morbidity and mortality in the elderly population. Milbank Mem Fund Q 1982, 60:183–244

15. Manton KG, Gu X, Lamb VL. Change in chronic disability from 1982 to 2004/2005 as measured by long-term changes in function and health in the U.S. elderly population. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:18374–18379

16. Melzer D, McWilliams B, Brayne C et al. Profile of disability in elderly people: estimates from a longitudinal population study. BMJ 1999, 318:1108–1111

17. Menotti A, Kromhout D, Blackburn H et al. Food intake patterns and 25-year mortality from coronary heart disease: Cross-cultural correlations in the Seven Countries Study. Eur J Epidemiol 1999, 15:507–515

18. WHO. Mental Health: New Understanding, New Hope: World Health Report 2001. World Health Organization, Geneva, 2001

19. Keys A, Menotti A, Karoven MI. The diet and the 15-year death rate in the Seven Countries Study. Am J Epidemiol 1986, 124:903–915

20. Haveman-Nies A, de Groot LCPGM, van Staveren WA. Dietary quality, lifestyle factors and healthy ageing in Europe: the SENECA study. Age Aging 2003, 32:427–434

21. Tyrovolas S, Psaltopoulou T, Pounis G et al. Nutrient intake in rela-tion to central and overall obesity status among elderly people liv-ing in the Mediterranean islands: The MEDIS study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010, Feb 11

22. Idler EL, Benyamini Y. Self-rated health and mortality: a review of twenty-seven community studies. J Hlth Soc Behav 1997, 38:21–37

23. Starfield B, Shi L, Grover A et al. The Effects of Specialist Supply on Populations’ Health: Assessing the Evidence. Hlth Aff 2005, 5:98–107

24. Starfield B, Shi L, Macinko J. Contribution of primary care to health systems and health. Milbank Q 2005, 83:457–502

25. Shi L. Primary care, specialty care and life chances. Int J Health Serv 1994, 24:431–458

26. Shi L, Macinko J, Starfield B et al. The relationship between pri ma-ry care, income inequality and mortality in US States, 1980–1995. J Am Board Fam Med 2003, 16:412–422

27. McKeown T. The Role of Medicine: Dream, Mirage, or Nemesis? Nuffield Provincial Trust, 1976

28. McKinlay JB, McKinlay SM. The questionable effect of medical measures on the decline in mortality in the United States in the twentieth century. Milbank Q 1977, 55:405–428

29. Mackenbach JP, Looman CW, Kunst AE et al. Post-1950 mortality trends and medical care: gains in life expectancy due to declines in mortality from conditions amenable to medical intervention in The Netherlands. Soc Sci Med 1988, 27:889–894

30. Mackenbach JP. The contribution of medical care to mortality decline: McKeown revisited. J Clin Epidemiol 1996, 49:1207–1213

31. Bunker JP, Frazier HS, Mosteller F. Improving health: measuring effects of medical care. Milbank Q 1994, 72:225–258

32. Young FW. An explanation of the persistent Doctor-Mortality asso-ciation. J Epidemiol Community Health 2001, 55:80–84

33. Shi L, Macinko J, Starfield B et al. Primary care, income inequality, and stroke mortality in the United States: A longitudinal analysis. Stroke 2003, 34:1958–1964

34. Shi L, Macinko J, Starfield B et al. Primary care, social inequali-ties and all-cause, heart disease and cancer mortality in US coun-



ties: A comparison between urban and non-urban areas. Publ Hlth 2005, 119:699–710

35. Or Z. Determinants of Health in Industrialized Countries: A Pooled Cross country Time Series Analysis Paris. Organisation for Economic Cooperation and Development, 2000

36. Or Z, Wang J, Jamison D. International differences in the impact of doctors on health: a multilevel analysis of OECD countries. J Hlth Econ 2005, 25:531–560

37. Robst J, Graham GG. Access to health care and current health sta-tus: do physicians matter? Appl Econ Lett 1997, 4:45–48

38. McKeown T, Brown RG. Medical evidence related to English population changes in the eighteenth century. Popul Stud 1955, 9:119–141

39. McKeown T, Record RG. Reasons for the decline in mortality in England and Wales during the nineteenth century. Popul Stud 1962, 16:94–122

40. Mackenbach JP, Kunst AE, Looman CW et al. Regional differences in mortality from conditions amenable to medical intervention in The Netherlands: a comparison of four time periods. J Epidemiol Commun Hlth 1988, 42:325–332

41. Cochrane AL, Leger AS, Moore F. Health service "input" and mor-tality "output" in developed countries. J Epidemiol Commun Hlth 1978, 32:200–205

42. Ricketts T, Holmes GM. Mortality and Physician Supply: Does Region Hold the Key to the Paradox? Hlth Serv Res 2007, 42:6

43. Poikolainen K, Eskola J. Health services resources and their relation to mortality from causes amenable to health care intervention: a cross-national study. Int J Epidemiol 1988, 17:86–89

44. Aakvik A, Holmås TH. Access to primary health care and health outcomes: the relationships between GP characteristics and mor-tality rates. J Hlth Econ 2006, 25:1139–1153

45. Gulliford MC. Availability of primary care doctors and population health in England: is there an association? J Publ Hlth Med 2002, 24:252–254

46. Gulliford MC, Jack RH, Adams G et al. Availability and structure of primary medical care services and population health and health care indicators in England. BMC Health Serv Res 2004, 4:12

47. Mansfield CJ, Wilson JL, Kobrinski EJ et al. Premature Mortality in the United States: The Roles of Geographic Area, Socioeconomic Status, Household Type, and Availability of Medical Care. Am J Publ Hlth 1999, 89:893–898

48. Alter DA, Stukel TA, Newman A. The relationship between physi-cian supply, cardiovascular health service use and cardiac disease burden in Ontario: supply-need mismatch. Can J Cardiol 2008, 24:187–193

49. Lee J, Park S, Choi K et al. The association between the supply of primary care physicians and population health outcomes in Korea. Fam Med 2010, 42:628–635

50. Campbell RJ, Ramirez AM, Perez K et al. Cervical cancer rates and the supply of primary care physicians in Florida. Fam Med 2003, 35:60–64

51. Gorey KM, Luginaah IN, Holowaty EJ et al. Associations of physi-cian supplies with breast cancer stage at diagnosis and survival in Ontario, 1988 to 2006. Cancer 2009, 115:3563–3570

52. Gorey KM, Luginaah IN, Fung KY et al. Physician supply and breast cancer survival. J Am Board Fam Med 2010, 23:104–108

53. Roetzheim RG, Gonzalez EC, Ramirez A et al. Primary care physi-cian supply and colorectal cancer. J Fam Pract 2001, 50:1027–1031

54. Roetzheim RG, Pal N, Gonzalez EC et al. The effects of physician supply on the early detection of colorectal cancer. J Fam Pract 1999, 48:850–858

55. Kurt C. Ferrer RL. The paradox of primary care. Ann Fam Med 2009, 7:293–299

56. Starfield B. New paradigms for quality in primary care. Br J Gen Pract 2001, 51:303–309

57. Mossialos E, McKee M. A new European health strategy. BMJ 2000, 321:6

58. Tountas Y, Karnaki P, Pavi E. Reforming the reform: the Greek national health system in transition. Hlth Pol 2002, 62:15–29

59. Noula M, Gesouli E, Vobiris G et al. Projection of the use of primary health care services in a Greek Primary Health centre: a pilot study. J Hlth Sci 2007, 4:1–10

60. Souliotis K, Lionis C. Creating an integrated health care system in Greece: A primary care perspective. J Med Syst 2005, 29:187–196

61. Kessler D, McClellan M. Is hospital competition socially wasteful? Q J Econ 2000, 115:577–615

62. Thomas JM, Isenring E, Kellett E. Nutritional status and length of stay in patients admitted to an Acute Assessment Unit. J Hum Nutr Diet 2007, 20:320–328

63. Bourdel-Marchasson I, Barateau M, Sourgen C et al. Prospective audits of quality of PEM recognition and nutritional support in critically ill elderly patients. Clin Nutr 1999, 18:233–240

64. Jordan S, Snow D, Hayes C et al. Introducing a nutrition screening tool: an exploratory study in a district general hospital. J Adv Nurs 2003, 44:12–23

65. Brugler LJ, DiPrinzio MJ, Bernstein L. The five-year evolution of a malnutrition treatment program in a community hospital. Jt Comm J Qual Improv 1999, 25:191–206

66. Rypkema G, Adang E, Dicke H et al. Cost-effectiveness of an inter-disciplinary intervention in geriatric inpatients to prevent malnu-trition. J Nutr Hlth Aging 2003, 8:122–127

67. Kruizenga HM, Van Tulder MW, Seidell JCet al. Effectiveness and cost effectiveness of early screening and treatment of malnourished patients. Am J Clin Nutr 2005, 82:1082–1089

68. O’Flynn J, Peake H, Hickson M et al. The prevalence of malnutri-tion in hospitals can be reduced: results from three consecutive cross-sectional studies. Clin Nutr 2005, 24:1078–1088

69. Pepersack T. Outcomes of continuous process improvement of nutritional care program among geriatric units. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005, 60:787–792

70. Tyrovolas S, Tountas Y, Polychronopoulos E et al. A parametric model of the role of nutritional services within the health care sys-tem, in relation to cardiovascular disease risk among older indi-viduals. Int J Cardiol 2012, 155(Suppl 1):110–114

71. Tyrovolas S, Tountas Y, Polychronopoulos E et al. A classification-and-regression-tree analysis for the evaluation of the role of nutri-tional services on cardiovascular disease risk status of older people living in Greek islands and Cyprus. Int J Food Sci Nutr 2011, Dec 12

72. Tyrovolas S, Tountas Y, Polychronopoulos E et al. Modelling nutri-tional services, in relation to the health status of older individuals living on Mediterranean islands. Rur Reme Hlth 2011, 11(Suppl 3):1776

Ημερομηνία Υποβολής 09/02/2012Ημερομηνία Έγκρισης 07/06/2012



R E V I E W


Βασίλειος Παπαβασιλείου, MDΠαθολογική Κλινική & Ομώνυμο Ερευνητικό

Εργαστήριο Πανεπιστημίου Θεσσαλίας,Βιόπολις 411 10 Λάρισα

Τηλ.: 6977-216 063e-mail: [email protected]

Vasileios Papavasileiou, MDDepartment of Medicine, University of Thessaly,Biopolis GR-411 10 Larissa, GreeceΤel.: (+30) 6977-216 063e-mail: [email protected]

Η χρήση υπολογιστικών μοντέλων (scores)

στην πρόληψη,αντιμετώπιση και πρόγνωση των ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων

Β. Παπαβασιλείου,1 Χ. Μηλιώνης,2

Κ. Μακαρίτσης,1 Κ. Βέμμος,3

Γ. Ντάιος1

1Παθολογική Κλινική & Ομώνυμο ΕρευνητικόΕργαστήριο Πανεπιστημίου Θεσσαλίας, Λάρισα,

2Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή,Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα

3Hellenic Cardiovascular Research Society, Αθήνα

Application of scoresin prevention,treatmentand prognosisof acute ischemicstrokesV. Papavasileiou,1 H. Milionis,2

K. Makaritsis,1 K. Vemmos,3 G. Ntaios1

1Department of Medicine, University of Thessaly, Larissa,2Department of Internal Medicine, School of Medicine,University of Ioannina, Ioannina,3Hellenic Cardiovascular Research Society, Athens, Greece

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Ο σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι η παρουσίαση των κυριότερων υπολογιστικών μο-ντέλων (scores) στα πλαίσια του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ), που βοηθούν στη λήψη αποφάσεων στην καθημερινή κλινική πράξη. Παρουσιάζονται τα σημαντικότερα scores με τα εξελικτικά τους μοντέλα, τα πλεονεκτήματα και τους περιορισμούς τους στους ακόλουθους τομείς: (1) Κίνδυνος εμφάνισης ΑEΕ σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, (2) Κίνδυνος αιμορ-ραγίας με τη χρήση αντιπηκτικής αγωγής από του στό-ματος, (3) Κίνδυνος εμφάνισης εγκατεστημένου ισχαι-μικού ΑΕΕ σε ασθενείς με παροδικό ΑΕΕ, (4) Κίνδυνος υποτροπής ΑΕΕ, (5) Πρόγνωση μετά από ΑΕΕ και (6) Αποτελεσματικότητα και κίνδυνος αιμορραγίας μετά από ενδοφλέβια θρομβόλυση.

ΑΒSTRACT: In this review we present the most im-portant risk-predicting scores in acute ischemic stroke that might service decision making in every-day clini-cal practice. The most well-known and widely used scores, their evolution, their advantages and restric-tions in the following fields, including: (1) Risk of stroke in patients with atrial fibrillation, (2) Risk of bleeding with oral anticoagulant treatment, (3) Risk of stroke after a transient ischemic attack, (4) Risk of stroke recurrence, (5) Prognosis after stroke and (6) Efficacy and risk of hemorrhage after intravenous thrombolysis, are unfolded.


Λέξεις ευρετηρίου: Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, υπολογιστικό μοντέλο (score), πρόγνωση, αιμορραγία.

Key words: Ischemic stroke, transient ischemic attack, score(s), prognosis, hemorrhage.

20 Β. Παπαβασιλείου και συν


scores που έχουν αναπτυχθεί όσον αφορά στα ΑΕΕ και χρησιμεύουν στην καθημερινή κλινική πράξη.

2. Κίνδυνος εμφάνισης ΑΕΕ σε ασθενείςμε κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ)

Η κολπική μαρμαρυγή αποτελεί έναν από τους σπου-δαιότερους δυνητικά τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΑΕΕ. Επιδημιολογικά δεδο-μένα από τη μελέτη του Framingham αναδεικνύουν σχεδόν 5πλάσιο κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ σε ασθενείς με ΚΜ, σε σύγκριση με ασθενείς της ίδιας ηλικίας σε φλε-βοκομβικό ρυθμό.4 Το CHADS2 και το CHA2DS2-VASc, τα δύο πιο πρόσφατα scores που έχουν αναπτυχθεί για να προβλέψουν την πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ, έχουν υπερκεράσει όλα τα προηγούμενα μοντέλα όπως αυτά των ομάδων SPAF (Stroke Prevention and Atrial Fibrillation), AFI (Atrial Fibrillation Investigators) και ACCP (American College of Chest Physicians).5

Το CHADS2 (πίνακας 1), προήλθε από τη συγχώνευση των SPAF και AFI το 2001.6 Σημαντικά πλεονεκτήματα αποτελούν η χρήση παραμέτρων που αξιολογούνται άμεσα από το ιστορικό ή τη βασική κλινική εξέταση, ο μικρός αριθμός μεταβλητών και το μηδενικό κόστος

1. Εισαγωγή

Η βασισμένη σε αποδείξεις (evidence-based) αντι-μετώπιση των ασθενών που καθιερώθηκε στη διεθνή ιατρική κοινότητα τις τελευταίες δεκαετίες έχει οδηγή-σει στην ανάπτυξη κατευθυντήριων οδηγιών και την ανάγκη ποσοτικών εκτιμήσεων διαφόρων παραμέτρων όπως ο κίνδυνος εμφάνισης και η πρόγνωση μιας νο-σολογικής οντότητας ή οι επιπλοκές μιας θεραπείας. Ως αποτέλεσμα αναπτύχθηκαν πολλά υπολογιστικά μοντέ-λα (scores), συμπεριλαμβανομένων εξαιρετικών προσπα-θειών και από τον Ελλαδικό χώρο (π.χ. Hellenic SCORE1).

Με βάση τα στοιχεία της Εθνικής Στατιστικής Υπη-ρεσίας της Ελλάδος (ΕΣΥΕ) για το 2003, 18.468 θά-νατοι (περίπου 17,5%) σε σύνολο 105.529 θανάτων οφείλονταν σε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ). Δεδομένα προηγούμενων επιδημιολογικών μελετών στην περιοχή της Πελοποννήσου, στις ηλικίες 45–85 έτη, ανέδειξαν μια ετήσια επίπτωση των ΑΕΕ περίπου 320/100.000,2 ενώ ένα έτος μετά το ΑΕΕ η θνητότητα υπολογίστηκε σε 37% και η αδυναμία αυτοεξυπηρέτη-σης περίπου στο 1/3 των επιζώντων.3

Η παρούσα δημοσίευση αποσκοπεί στην παρουσία-ση των σπουδαιότερων και ευρύτερα διαδεδομένων

Πίνακας 1. Το ακρωνύμιο των scores CHADS2 και CHA2DS2-VASc, η βαθμολόγησή τους και η διαστρωμάτωση κινδύνου βάσει των τιμών τους.

Μεταβλητές CHADS2 CHA2DS2-VASc

Congestive Heart Failure (CHA2DS2-VASc only: or left ventricular systolic dysfunction)

1 1

Hypertension (BP>140/90 mmHg constantly or antihypertensive medication) 1 1

Age ≥75 years 1 2

Diabetes mellitus 1 1

Prior Stroke or TIA or Thomboembolism 2 2

Vascular Disease (e.g. peripheral artery disease, myocardial infarction,aortic plaque)

– 1

Age 65–74 years – 1

Sex category (female gender) – 1

CHADS2 CHA2DS2-VASc

Διαστρωμάτωση

κινδύνου

Βαθμοί

(αρχικό/αναθεωρημένο)

Κίνδυνος ΑΕΕ

(%/έτος)*

Βαθμοί Κίνδυνος ΑΕΕ

(%/έτος)**

Χαμηλός κίνδυνος 0/0 1,9/1,9 0 0

Μέτριος κίνδυνος 1–2/1 2,8-4,0/2,8 1 1,3

Αυξημένος κίνδυνος 3–6/2–6 5,9–18,2/2,8–18,2 2–9 2,2–15,2

BP: Blood pressure* Gage et al6, ** Lip et al11

Η ΧΡΗΣΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ SCORES ΣΤΑ ΙΣΧΑΙΜΙΚΑ ΑΕΕ 21


για τον υπολογισμό του. Σε συνδυασμό με το γεγονός πως αποτέλεσε το ευρύτερα επικυρωμένο score της κατηγορίας,5 κατάφερε να κερδίσει την καθιέρωση για σχεδόν μία δεκαετία, μέχρι που άρχισαν να ανα-γνωρίζονται κάποιες αδυναμίες του με προεξάρχουσα την απουσία άλλων συνήθων παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου από το μοντέλο υπολογισμού.7 Επιπρόσθετα, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση ανέδειξε την υψηλή ειδικότητα του score να διακρίνει: (α) τη σχεδόν μηδενική πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ, όταν οι ασθενείς βαθμολογούνται με CHADS2=0 και (β) την αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ σε ασθενείς που βαθμολογούνται με CHADS2≥4. Αμφισβήτησε όμως συγχρόνως την ικανότητά του να προβλέπει με την ίδια ακρίβεια την πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ στις διά-φορες κατηγορίες κινδύνου (χαμηλός, μέτριος, υψη-λός) στην αρχική τους ή αναθεωρημένη προσέγγιση (πίνακας 1). Οι συγγραφείς δεν δίστασαν μάλιστα να εισηγηθούν την ανάγκη περαιτέρω επικύρωσης του CHADS2 στηριγμένοι στη μεγάλη ετερογένεια των επιμέρους μελετών, τον μικρό αριθμό συμβαμάτων σε κάθε κατηγορία κινδύνου και τις μεθοδολογικές δια-φορές μεταξύ της μελέτης ανάπτυξης και των μελετών επικύρωσης.8

Για να ξεπεραστούν τα προαναφερθέντα προβλή-ματα, η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία αποδέχτη-κε τη χρήση του CHA2DS2-VASc (πίνακας 1),9 το οποίο αποτελεί την εξέλιξη του CHADS2 με την προσθήκη και άλλων παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου, όπως αυτό αναπτύχθηκε και επικυρώθηκε στη μελέτη Euroheart για την ΚΜ.10 Παρά τα προβλήματα κυρίως με το ατελές διάστημα παρακολούθησης στη μελέτη Euroheart, το CHA2DS2-VASc επικυρώθηκε με επιτυχία και σε μεταγενέστερες μελέτες. Έκτοτε, αναλύσεις σε μεγάλες πληθυσμιακές ομάδες κατάφεραν να αναδεί-ξουν αφενός την εξαιρετική αρνητική προγνωστική του αξία της τάξης του 99,5%11 και αφετέρου την ξεκά-θαρη υπεροχή του έναντι του CHADS2 σε βάθος χρό-νου μέχρι και 10 έτη παρακολούθησης, ως προς την πρόβλεψη θρομβοεμβολικού επεισοδίου, όπως αυτή αξιολογείται με τον υπολογισμό του c-statistic.12–15 Άξια αναφοράς πάντως είναι η μειωμένη προγνωστική ικα-νότητα της εμφάνισης θρομβοεμβολικού επεισοδίου, και των δύο scores, όταν εφαρμόζονται σε ηλικιωμέ-νους πληθυσμούς.15

Για τις διάφορες κατηγορίες κινδύνου με βάση την αναθεωρημένη διαστρωμάτωση του CHADS2 ή το CHA2DS2-VASc (πίνακας 1), η τρέχουσα βιβλιογραφία συνιστά στους ασθενείς χαμηλού κινδύνου τη μη χο-ρήγηση οποιασδήποτε προφυλακτικής αγωγής, στους

ασθενείς μέτριου κινδύνου τη χορήγηση αντιθρομβω-τικής αγωγής με σαφή όμως προτίμηση στα από του στόματος αντιπηκτικά έναντι της ασπιρίνης και στους ασθενείς αυξημένου κινδύνου την υποχρεωτική χορή-γηση από του στόματος αντιπηκτικών.16,17

3. Κίνδυνος αιμορραγίας με τη χρήσηαπό του στόματος αντιπηκτικής αγωγής

Ο κίνδυνος αιμορραγίας αποτελεί σημαντικό μειο-νέκτημα κατά τη χορήγηση προφυλακτικής αντιπη-κτικής αγωγής σε ασθενείς με υποκείμενη κολπική μαρμαρυγή. Αρκετά προγνωστικά μοντέλα έχουν αναπτυχθεί στο συγκεκριμένο πεδίο χωρίς όμως κά-ποιο εξ αυτών να παρουσιάζει σαφή υπεροχή ως προς την πρόβλεψη αιμορραγίας έναντι των υπολοίπων.18–20 Εξαίρεση ενδεχομένως αποτελεί η υπεροχή του HAS-BLED έναντι του HEMORR2HAGES στους ασθενείς που λαμβάνουν αντιαιμοπεταλιακά ή καμία αντιθρομβωτι-κή/αντιπηκτική αγωγή.21 Παράλληλα, η ανομοιογένεια των διαφόρων πληθυσμών αλλά και οι διαφορές στον ορισμό της αιμορραγίας δυσχεραίνουν την αξιόπιστη σύγκριση.18–20

Το HAS-BLED (πίνακας 2) που αναπτύχθηκε μετά από αναδρομική ανάλυση των δεδομένων της μελέ-της Euro Heart21 φάνηκε να επικρατεί στην κατηγορία με βάση την ενσωμάτωσή του σε διεθνείς οδηγίες.9,22 Στηρίζεται στο ιστορικό, σε κλινικά και απλά εργαστη-ριακά δεδομένα που δεν απαιτούν δαπανηρές εξετά-σεις όπως ο γονιδιακός έλεγχος του HEMORR2HAGES (πίνακας 1) και το εύρος πρόβλεψης φαίνεται να επε-κτείνεται και σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπη-κτική/αντιαιμοπεταλική αγωγή.21 Ενδεικτικά αναφέ-ρουμε πως στη μελέτη ανάπτυξης του HAS-BLED, η εμφάνιση αιμορραγίας ανά 100 χρόνια παρακολούθη-σης ασθενούς (patient-years) ήταν 1,13, 1,02, 1,88, 3,74, 8,70 και 12,50 επεισόδια για βαθμολογία από το 0 έως το 5 αντίστοιχα.21

Παρόλ’ αυτά, στις πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες αποφεύγεται διακριτικά η προώθηση του HAS-BLED ή ακόμα και κάποιου άλλου από τα προγνωστικά μοντέλα αιμορραγίας με κύρια κριτήρια την περιορι-σμένη ικανότητα πρόβλεψης στις μελέτες εξωτερικής επικύρωσης (τιμές c-statistic <0,8),20,23 τη σχετικά πε-ριορισμένη επικύρωση αλλά και την απουσία σαφούς υπεροχής κάποιου από τα scores έναντι των υπολοί-πων.16 Σαφείς οδηγίες για την ασφαλή χορήγηση ή την αναστολή της χορήγησης αντιπηκτικής αγωγής με βά-ση αποκλειστικά τα scores που αξιολογούν τον κίνδυνο αιμορραγίας δεν έχουν καθοριστεί και η βαθμολογία



του ασθενούς θα πρέπει πάντοτε να συναξιολογείται με την πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ. Ειδικά δε σε περι-πτώσεις που η ένδειξη αντιπηκτικής αγωγής δεν είναι ξεκάθαρη (π.χ. CHADS2=1) ενώ ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι αυξημένος (πίνακας 2), συνιστάται η δυνατότητα επιλογής της θεραπείας από τον ίδιο τον ασθενή.

Μεμονωμένες πρόσφατες προσπάθειες για μια πιο απόλυτη προσέγγιση του θέματος στην κλινική πράξη, με βάση όλους τους πιθανούς συνδυασμούς στις τιμές του HAS-BLED και του CHA2DS2-VASc, δεν έχουν προς το παρόν τύχει καθολικής αποδοχής.24

4. Κίνδυνος εμφάνισης εγκατεστημένουισχαιμικού ΑΕΕ σε ασθενείςμε παροδικό ΑΕΕ

Μετά από την εμφάνιση ενός παροδικού ΑΕΕ, ο κίν-δυνος εκδήλωσης εγκατεστημένου ΑΕΕ είναι σημαντικά αυξημένος τις πρώτες 90 ημέρες και ιδιαίτερα την πρώ-τη εβδομάδα. Πρόσφατες μελέτες προσδιορίζουν την πιθανότητα εμφάνισης εγκατεστημένου ΑΕΕ μετά από ένα παροδικό ισχαιμικό ΑΕΕ σε 4–20% μέσα στις πρώ-

τες 90 ημέρες, ενώ τα μισά επεισόδια από αυτά εκτιμά-ται ότι θα εμφανιστούν εντός του πρώτου 48ώρου.25–27

Στις αρχές της προηγούμενης δεκαετίας ο Κανόνας της Καλιφόρνια (California Rule) ποσοτικοποίησε για πρώτη φορά τον κίνδυνο αυτό.26 Σύντομα ωστόσο πα-ραμερίστηκε από το ABCD score και τις παραλλαγές του, παρότι ουδέποτε αποδείχθηκε πως ο Κανόνας της Καλιφόρνια υπολείπεται σημαντικά του ABCD score σε προγνωστική αξία.28

Το ABCD αναπτύχθηκε και επικυρώθηκε το 2005 σε έναν μικρό αριθμό ασθενών (N=209 και N=190 αντί-στοιχα) από τις μελέτες OCSP (Oxfordshire Community Stroke Project) και OXVASC (Oxford Vascular Study) αντίστοιχα.29 Στηρίζεται αποκλειστικά σε επιδημιολογι-κά και κλινικά δεδομένα και αποδείχθηκε αποτελεσμα-τικό στην πρόβλεψη εμφάνισης ΑΕΕ τις πρώτες 7 (πρό-γνωση κατά τη φάση επικύρωσης στη μελέτη OXVASC: 0% κίνδυνος για βαθμολογία 0–3, 2,2% για βαθμολο-γία 4, 16,3% για βαθμολογία 5 και 35,5% για βαθμολο-γία 6), 30 και 90 ημέρες μετά από ένα παροδικό ΑΕΕ.29 Ειδικότερα όμως για τον χρονικό ορίζοντα των 90 ημε-ρών υπάρχει ένας σοβαρός περιορισμός στους ασθε-

Πίνακας 2. Το ακρωνύμιο των scores HAS-BLED και HEMORR2HAGES, η βαθμολόγησή τους και η διαστρωμάτωση κινδύνου βάσει των τιμών τους.

HAS-BLED Μεταβλητές HEMORR2HAGES

1 Hypertension (systolic blood pressure >160 mmHg)

Hepatic or renal disease 1

1 Abnormal renal function or/and liver function (1 point each)

Ethanol abuse 1

1 Stroke Malignancy 1

1 Bleeding Older age (>75 years) 1

1 Labile INRs Reduced platelet count or function 1

1 Elderly (age ≥65 years) Re-bleeding risk 2

1 Drug therapy or alcohol intake Anemia 1

Genetic factors (CYP2C9 variant) 1

Excessive fall risk 1

Stroke 1

HAS-BLED Διαστρωμάτωση κινδύνου HEMORR2HAGES

0 Χαμηλός κίνδυνος 0–1

1–2 Μέτριος κίνδυνος 2–3

≥3 Αυξημένος κίνδυνος ≥4

INR: International Normalized Ratio



νείς με βαθμολογία 0–3 όπου το score αδυνατεί να προ-βλέψει με ακρίβεια ένα ποσοστό 10–20% που τελικά θα παρουσιάσει ΑΕΕ.30

Το ABCD2 (πίνακας 3) προέκυψε από τη συγχώνευ-ση του Κανόνα της Καλιφόρνια και του ABCD με σκοπό την ακριβέστερη πρόβλεψη της πιθανότητας εμφάνι-σης ΑΕΕ μέσα στις πρώτες 48 ώρες από την εμφάνιση ενός παροδικού ΑΕΕ.28 Κάθε επιμέρους μεταβλητή του αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα του κινδύνου για εμφάνιση ΑΕΕ στις 90 ημέρες (με παρό-μοιους συντελεστές για τις 2 και 7 ημέρες) ισχυροποι-ώντας τη θέση του score αλλά και επιβεβαιώνοντας την καλή προγνωστική του αξία και για τις 7 και 90 ημέρες.28 Χωρίς να απαιτεί σύνθετους υπολογισμούς, πολύτιμο χρόνο ή υψηλό κόστος αποτελεί ένα σημα-ντικό εργαλείο στα χέρια του κλινικού ιατρού: (1) για να αποφασίσει την εισαγωγή ή αποδέσμευση του ασθε-νούς από το τμήμα επειγόντων, (2) για να επιταχύνει τον απαιτούμενο διαγνωστικό έλεγχο (π.χ. απεικόνιση των αγγείων του τραχήλου), (3) για να επισπεύσει και να τροποποιήσει τη θεραπευτική αντιμετώπιση (π.χ. ενδαρτηρεκτομή) με άμεσο αντίκτυπο στην πρόγνω-

ση.31 Τα όρια (cut-off values) που θα καθορίσουν τη διαφορετική αντιμετώπιση του ασθενούς, φαίνεται να ποικίλουν ανάλογα και με τις δυνατότητες παρέμβα-σης σε κάθε κέντρο ειδικότερα όσον αφορά στη ζώνη βαθμολόγησης 4–5.32 Αντίθετα, ασθενείς με βαθμο-λογία <4 μπορούν να εξέλθουν με σχετική ασφάλεια από το τμήμα επειγόντων περιστατικών ενώ ασθενείς με βαθμολογία >5 (21% του συνολικού αριθμού των ασθενών με παροδικό ΑΕΕ στη μελέτη ανάπτυξης και εξωτερικής επικύρωσης του ABCD2) πιθανόν να επω-φεληθούν από την ενδονοσοκομειακή παρακολούθη-ση και την επείγουσα διερεύνηση και πιθανώς αντιμε-τώπιση. Ο κίνδυνος εμφάνισης εγκατεστημένου ΑΕΕ για τις δύο τελευταίες κατηγορίες ασθενών ανέρχεται σε 1,0% έναντι 8,1% στις 2 ημέρες, 1,2% έναντι 11,7% στις 7 ημέρες και 3,1% έναντι 17,8% στις 90 ημέρες, αντίστοιχα.28

Μολονότι κατά την ανάπτυξη και αρχική επικύρω-ση το ABCD2 φάνηκε να υπερτερεί στην πρόβλεψη των πρώτων 48 ωρών συγκριτικά προς τα scores από τα οποία δημιουργήθηκε,28 το πλεονέκτημα αυτό αμ-φισβητήθηκε ανοικτά σε μεταγενέστερες ανασκοπή-

Πίνακας 3. Το ακρωνύμιο των scores ABCD, ABCD 2, ABCD2-I, ABCD3 και ABCD3-I και η βαθμολόγησή τους.

Προγνωστικό μοντέλο Μεταβλητές Πόντοι

ABCD2-I ABCD2 ABCD Age ≥60 years 1

Blood pressure (≥140/90 mmHg) 1

Clinical features (focal weakness and/or speech impairment) 2

Duration of symptoms ≥60 min 2

10–59 min 1

<10 min 0

Diabetes mellitus 1

Infarction in cerebral CT or DWI MRI 3

ABCD3-I ABCD3 Age ≥ 60 years 1

Blood pressure (≥140/90 mmHg) 1

Clinical features (focal weakness and/or speech impairment) 2

Duration of symptoms ≥60 min 2

10–59 min 1

<10 min 0

Diabetes mellitus 1

Dual TIA (an earlier TIA within 7 days of the index event) 2

Imaging ≥50% stenosis on carotid imaging

2

Abnormal DWI MRI 2

CT: Computed tomography, DWI: Diffusion Weighted Imaging, MRI: Magnetic Resonance Imaging, TIA: Transient Ischemic Attack



σεις.33 Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 16 μελετών ανέ-δειξε εφάμιλλη ικανότητα πρόβλεψης των ABCD και ABCD2 για τις 7 και 90 ημέρες.34

Το επόμενο βήμα εξέλιξης των ABCD και ABCD2 ήταν η προσθήκη απεικονιστικών παραμέτρων οι οποίες όμως αυξάνουν το κόστος και την πολυπλοκότητα. Την τελευταία 4ετία, αποδείχθηκε πως ο συνδυασμός ABCD2<4 σε συνδυασμό με αρνητική DWI μαγνητική τομογραφία (MRI) έχει 100% ευαισθησία στην ανα-γνώριση των χαμηλού κινδύνου ασθενών35 και πως η προσθήκη των απεικονιστικών ευρημάτων της αξονι-κής τομογραφίας (CT) στα ABCD και ABCD2 βελτιώνει σημαντικά την προγνωστική τους αξία.36 Η αναδρομική ανάλυση δεδομένων 4574 ασθενών από 12 ιατρικά κέν-τρα, σε βάθος 11 χρόνων, ανέδειξε (παρά την απουσία προοπτικού σχεδιασμού αλλά και τα θεαματικά άλματα στην εφαρμογή των απεικονιστικών μεθόδων) τη σημα-ντική συμβολή της παρουσίας εμφράκτου στη CT ή την DWI-MRI στη βελτιστοποίηση της προγνωστικής αξίας του ABCD2 και οδήγησε στην ανάπτυξη του ABCD2-Ι (πίνακας 3).37 Η πιθανότητα εκδήλωσης εγκατεστημέ-νου ΑΕΕ, στις 7 ημέρες από το παροδικό ΑΕΕ, ανέρχεται σε 0%, 2,1%, 9,0%, 18,6%, 32,4%, 42,8%, 71,7%, 96,6% και 100% για βαθμολογίες 0–2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 και 10 αντίστοιχα με βάση το ABCD2-Ι.37

Η συνέχεια της εξελικτικής διαδικασίας των ABCD scores περιέλαβε τη δημιουργία και εξωτερική επι-κύρωση των ABCD3 και ABCD3-I (πίνακας 3).38 Στη μελέτη ανάπτυξης, και τα δύο προγνωστικά scores υπερείχαν στην πρόβλεψη εμφάνισης ΑΕΕ έναντι του ABCD2, με την αποτελεσματικότητα να μην είναι στατιστικά σημαντική στις 2 ημέρες για το ABCD3 και στις 90 ημέρες για το ABCD3-I. Η προσθήκη των απεικονιστικών παραμέτρων βελτίωσε σημαντικά την προγνωστική αξία του ABCD3-I την πρώτη εβδομάδα από το παροδικό ΑΕΕ αναφοράς.38 Αντίθετα προς τα ανωτέρω και συγκριτικά προς το ABCD2, το ABCD3 στη μελέτη επικύρωσης απέτυχε να διακρίνει τους ασθενείς με πρώιμο ΑΕΕ όπως επίσης και να αναδείξει όφελος από την επαναταξινόμηση των ασθενών σε ομάδες κινδύνου.

Η πιο πρόσφατη πάντως σύγκριση των ευρύτερα χρησιμοποιούμενων προγνωστικών scores της κατη-γορίας, στα πλαίσια μιας προοπτικής πολυκεντρικής μελέτης, έδειξε ξεκάθαρα ανεπάρκεια των scores, που δεν περιλαμβάνουν τις απεικονίσεις των αγγείων ή την αξιολόγηση παροδικού ΑΕΕ την εβδομάδα πριν το επει-σόδιο αναφοράς, να διαστρωματώσουν με επιτυχία τον κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ στις 7 και 90 ημέρες.39

Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός πως έχουν αναπτυχθεί μοντέλα και για την πρόβλεψη σε βάθος 2 ετών αλλά η προγνωστική τους αξία είναι περιορισμένη.40

5. Κίνδυνος υποτροπής ΑΕΕ

Ο κίνδυνος υποτροπής μετά από το πρώτο ΑΕΕ ανέρ-χεται σε 10–16% για τους πρώτους 12 μήνες, κίνδυνος 15 φορές μεγαλύτερος από αυτόν του γενικού πληθυ-σμού και φτάνει στο 30% στην 5-ετία.41

Μόλις δύο ποσοτικά μοντέλα, το Essen Stroke Risk42 και το Stroke Prognostic Instrument II43 έχουν σχεδι-αστεί για τον σκοπό αυτόν και αφορούν τόσο σε μι-κρής βαρύτητας ΑΕΕ όσο και παροδικά ΑΕΕ. Το πρώτο απαρτίζεται από την ηλικία (1 βαθμός από 65–75 έτη ή 2 βαθμοί >75 έτη), το κάπνισμα μέσα στην τελευταία 5ετία (1 βαθμός), την παρουσία αρτηριακής υπέρτασης (1 βαθμός), σακχαρώδη διαβήτη (1 βαθμός), προηγού-μενου οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου (1 βαθμός), καρδιαγγειακής νόσου εκτός ΚΜ ή οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου (1 βαθμός), περιφερικής αρτηριοπάθειας (1 βαθμός) και προηγούμενου παροδικού ή εγκατεστη-μένου ΑΕΕ (1 βαθμός συνολικά). Στο Stroke Prognostic Instrument II βαθμολογούνται η συμφορητική καρδια-κή ανεπάρκεια (3 βαθμοί), ο σακχαρώδης διαβήτης (3 βαθμοί), το προηγούμενο ΑΕΕ (3 βαθμοί), η ηλικία >70 έτη (2 βαθμοί), η παρουσία εγκατεστημένου ΑΕΕ (2 βαθμοί), η σοβαρή αρτηριακή υπέρταση (1 βαθμός) και η στεφανιαία νόσος (1 βαθμός).

Η μεταξύ τους σύγκριση καθώς και η σύγκριση με άλλα scores σχεδιασμένα κυρίως για παροδικά ΑΕΕ ή παροδικά ΑΕΕ και ήπια εγκεφαλικά αναδεικνύουν την εφάμιλλη, περιορισμένη προγνωστική τους αξία σε βάθος χρόνου μεγαλύτερο του ενός έτους.40,44 Επιπρόσθετα, δεν επαρκούν για αξιόπιστες προβλέ-ψεις ούτε για το διά στημα των πρώτων 90 ημερών με-τά το ΑΕΕ. Στο χρονικό αυτό παράθυρο υπολείπονται ακόμη και της προγνωστικής ισχύος του ABCD2 για την εμφάνιση ΑΕΕ, μολονότι το ABCD2 δημιουργήθη-κε αποκλειστικά για εφαρμογή σε ασθενείς με παρο-δικό ΑΕΕ.45 Τα πλεονεκτήματά τους που συνοψίζονται στην απλότητα των απαιτούμενων υπολογισμών με τη λήψη του ιστορικού και την κλινική εξέταση, την επέκταση της εξωτερικής επικύρωσης46–48 και τις προ-σπάθειες εξέλιξης49 δεν θεωρήθηκαν επαρκή προς το παρόν για να καθιερώσουν κάποιο από τα δύο scores. Αναμφισβήτητα, υπάρχουν σημαντικά περιθώρια βελ-τίωσης στο συγκεκριμένο πεδίο.



6. Έκβαση μετά από ΑΕΕ

Ένας από τους πιο ανεπτυγμένους τομείς στα υπολο-γιστικά μοντέλα είναι εκείνος της πρόγνωσης μετά από ΑΕΕ, κυρίως λόγω της μεγάλης κοινωνικο-οικονομικής του σημασίας. Υπολογίζεται ότι 10–20% των ασθενών που επιβιώνουν μετά από ένα ΑΕΕ παρουσιάζουν μετρί-ου (Barthel index 10–14) ως σοβαρού βαθμού (Barthel index<9) επιδείνωση της λειτουργικότητας στα 10 χρό-νια μετά από το ΑΕΕ.50 Η αναφορά θα περιοριστεί σε scores που αναπτύχθηκαν σε μελέτες που συμπεριέλα-βαν περισσότερους από 500 ασθενείς.

Το ASTRAL score (πίνακας 4) αποτελείται από 6 κλι-νικο-εργαστηριακές μεταβλητές άμεσα διαθέσιμες

ήδη από τα πρώτα λεπτά μετά την προσέλευση του ασθενούς στο νοσοκομείο.51 Αναπτύχθηκε και επικυ-ρώθηκε σε προοπτικές σειρές ασθενών από διαφορε-τικά κέντρα του Ευρωπαϊκού χώρου και παρουσιάζει πολύ αξιόπιστη πρόβλεψη της λειτουργικότητας του ασθενούς στους 3 μήνες, όπως αυτή αξιολογείται με την εφαρμογή της τροποποιημένης κλίμακας Rankin (modified Rankin Scale, mRS). Αξίζει να σημειωθεί πως η μελέτη εξωτερικής επικύρωσης συμπεριελάμβανε και 1659 ασθενείς της Athens Stroke Registry όπου το μοντέλο παρουσίαζε ιδιαίτερα ακριβή δυνατότητα πρόβλεψης [Area under the curve (AUC) 0,937 έναντι 0,771 στη Vienna Stroke Registry και 0,850 στην Acute Stroke Registry and Analysis of Lausanne].51 Ενδεικτικά,

Πίνακας 4. Το ακρωνύμιο των scores ASTRAL,SEDAN και DRAGON και η βαθμολόγησή τους.

Μεταβλητές Προγνωστικό μοντέλο

ASTRAL

Age (for every 5 years) 1

Severity (for every NIHSS point on admission) 1

Time delay from onset to admission >3 hours 2

Range of visual field defect 2

Acute glucose >7.3 or <3.7 mmol/L 1

Level of consciousness decreased 3

SEDAN

Sugar (glucose) level on admission 8.1–12.0 mmol/L 1

>12.0 mmol/L 2

Early infarct signs on admission CT head scan 1

Dense or hyperdense cerebral artery sign on admission CT 1

Age >75 years 1

NIHSS on admission >10 points 1

DRAGON

(Hyper)Dense cerebral artery sign or/and early infarct signs on admission CT head scan 1 point each

mRS>1, prestroke 1

Age <65 years 0

65–79 years 1

≥80 years 2

Glucose level on admission >8 mmol/L 1

Onset to treatment time >90 min 1

NIHSS on admission 0–4 0

5–9 1

10–15 2

>15 3

NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, CT: Computed tomography, mRS: modified Rankin Scale



οι τιμές 24, 30 και 36 αντιστοιχούν σε 25%, 50% και 75% πιθανότητα οι ασθενείς να έχουν mRS>2, 3 μήνες με-τά το ΑΕΕ. Σημαντικά πλεονεκτήματά του είναι ότι δεν συμπεριλαμβάνει απεικονιστικές παραμέτρους και δεν απαιτεί κόστος. Στα μειονεκτήματά του περιλαμβάνο-νται η εφαρμογή μόνο σε ασθενείς που παρουσιάζο-νται εντός 24 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων και που χαρακτηρίζονται ως λειτουργικά ανεξάρτητοι (mRS≤2) πριν το ΑΕΕ. Επιθυμητή κρίνεται η επικύρωσή του και σε πληθυσμούς εκτός Ευρώπης πριν εδραιωθεί η χρήση του.

Το iScore (πίνακας 5) αναπτύχθηκε σε 8223 ασθενείς του Canadian Stroke Network με σκοπό την πρόγνω-ση της θνητότητας στις 30 ημέρες και τους 12 μήνες, καταληκτικά σημεία στα οποία αποδείχθηκε ακριβές. Επικυρώθηκε εσωτερικά σε 4039 ασθενείς της ίδιας βάσης και εξωτερικά σε 3720 ασθενείς του Ontario Stroke Audit.52 Μεταγενέστερες αναλύσεις στα δεδο-μένα της βάσης ανάπτυξης ανέδειξαν πως υστερεί στην πρόγνωση φτωχής έκβασης (mRS=3–6 ή νο-σηλεία σε κέντρο αποκατάστασης ή ίδρυμα χρόνιας φροντίδας) συγκριτικά με την πρόγνωση της θνητό-τητας. Επιπρόσθετα, σε μέτρια επίπεδα κυμαίνεται η προγνωστική του ικανότητα στα δεδομένα της βάσης εξωτερικής επικύρωσης.53 Στα πλεονεκτήματά του συ-μπεριλαμβάνονται η δυνατότητα εφαρμογής από τις πρώτες ώρες νοσηλείας, η ανάπτυξη και επικύρωση (εσωτερική και εξωτερική) σε μεγάλο αριθμό ασθενών και η απουσία σύνθετων απεικονιστικών ή εργαστηρι-ακών μεταβλητών. Ως σημαντικότερα μειονεκτήματα θα πρέπει να θεωρηθούν η ανάγκη της εκ νέου βαθ-μονόμησης στη μελέτη εξωτερικής επικύρωσης, γεγο-νός που περιορίζει τη δυνατότητα της άμεσης ευρεί-ας εφαρμογής του, καθώς και η χρήση της Canadian Neurological Scale αντί της σχεδόν εκτενέστερα χρη-σιμοποιούμενης NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale).

Δύο scores έχουν αναπτυχθεί ως τώρα από τα δεδο-μένα της German Stroke Study, για την πρόβλεψη της λειτουργικής κατάστασης και του θανάτου στις 100 ημέρες. Το παλαιότερο από τα δύο χρησιμοποιεί μετα-βλητές των πρώτων 72 ωρών από την προσέλευση, πε-ριλαμβάνει απεικονιστικές παραμέτρους και δεν έχει υποβληθεί σε εξωτερική επικύρωση.54 Υπολείπεται έτσι σημαντικά σε ταχύτητα, κόστος, πολυπλοκότητα και αξιοπιστία του ASTRAL.51 Το πιο πρόσφατο score περιλαμβάνει μόλις δύο μεταβλητές, την ηλικία και την κλίμακα NIHSS, γεγονός που το καθιστά ταχύ και εύχρηστο.55 Έχει μάλιστα επικυρωθεί σε εξωτερικά δε-δομένα με καλή ικανότητα πρόβλεψης.56 Παρόλ’ αυ-

τά, η χρήση μεταβλητών των πρώτων 6 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων περιορίζει το εύρος εφαρ-μογής του score σε όσους ασθενείς προσέρχονται στο νοσοκομείο μέσα στο στενό αυτό χρονικό διάστημα. Επιπρόσθετα, στις μελέτες εξωτερικής επικύρωσης η αποτελεσματικότητά του υπολείπεται σημαντικά της αντίστοιχης του ASTRAL.51

Πίνακας 5. Η βαθμολόγηση του iScore για τις προβλέψεις των 30 ημερών (θνητότητα και φτωχή πρόγνωση) και ενός έτους (θνητότητα).

Μεταβλητές 30-day

mortality

or poor

outcome

1-year

mortality

Age (years) Age Age

Male Sex 10 5

Stroke Severity

(Canadian Neurological Scale)

0* 105 70

≤4 65 40

5-7 40 25

≥8 0 0

Stroke subtype

Lacunar 0 0

Non-lacunar 30 15

Undetermined origin 35 20

Risk factors

Atrial fibrillation 10 5

Congestive heart failure 10 10

Previous myocardial infarction

– 5

Current smoker – 5

Comorbid condition

Cancer 10 15

Renal dialysis 35 40

Preadmission disability

Independent 0 0

Dependent 15 20

Glucose on admission (mmol/L)

<7.5 0 0

≥7.5 15 10

* Patients in a coma should be assigned a score of 0



Το score SSV έχει στηριχτεί στα δεδομένα του μι-κτού πληθυσμού ασθενών με ισχαιμικό και αιμορρα-γικό επεισόδιο της μελέτης OCSP και χρησιμοποιεί 6 απλές μεταβλητές από το ιστορικό και την κλινική εξέταση (ηλικία, εάν ο ασθενής ζει μόνος του πριν το ΑΕΕ, mRS<2 πριν το ΑΕΕ, βαθμολογία 5 στο λεκτικό τμήμα της κλίμακας Γλασκώβης, ικανότητα να σηκώ-σει και τα δύο χέρια στο οριζόντιο επίπεδο, ικανότητα να βαδίζει χωρίς βοήθεια ή υποστήριξη). Διακρίνονται δύο παραλλαγές που προβλέπουν την επιβίωση στις 30 ημέρες και την ανεξάρτητη λειτουργική κατάσταση στους 6 μήνες.57 Έχει επικυρωθεί εξωτερικά στα δεδο-μένα δύο βάσεων από την Αυστραλία και την Ιταλία με πολύ αξιόπιστη ικανότητα πρόβλεψης.57 Στις ιδιαι-τερότητές του περιλαμβάνονται το μεγάλο εύρος της χρονικής στιγμής πρώτης αξιολόγησης των ασθενών (median: 4 ημέρες) που φτάνει μέχρι και τις 30 ημέρες. Αξιοσημείωτο είναι πως κατά την εξωτερική επικύ-ρωση σε δεδομένα ασθενών με ΑΕΕ στην υπεροξεία φάση διατηρεί την υψηλή ικανότητα πρόβλεψης,58,59 μικρότερη όμως από ό,τι στις αρχικές μελέτες αλλά και από την αντίστοιχη του ASTRAL στην εξωτερική του επικύρωση. Στα μειονεκτήματά του περιλαμβάνο-νται η ανάγκη χρήσης σύνθετων μαθηματικών τύπων για τον υπολογισμό του καθώς και η χρήση της Oxford Handicap Scale για την αξιολόγηση του λειτουργικού αποτελέσματος, μιας κλίμακας περιορισμένης χρήσης συγκριτικά με την mRS τόσο στην κλινική πράξη όσο και στις μελέτες.

7. Αποτελεσματικότητακαι κίνδυνος αιμορραγίαςμετά από ενδοφλέβια θρομβόλυση

Η θρομβόλυση ασθενών με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ, εντός των πρώτων 4,5 ωρών από την εμφάνιση των συμπτω-μάτων, αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα (ως και 34%) οι ασθενείς να είναι λειτουργικά ανεξάρτητοι 3 μήνες μετά το επεισόδιο.60,61 Ο κίνδυνος όμως συμπτωματι-κής ενδοκράνιας αιμορραγίας αποτελεί τη σοβαρότε-ρη επιπλοκή με συχνότητα η οποία κυμαίνεται μεταξύ 1,7% και 10,3%.61,62

Το DRAGON score (πίνακας 4) αναπτύχθηκε και επι-κυρώθηκε εξωτερικά σε ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ που υπεβλήθησαν σε θρομβόλυση εντός 4,5 ωρών.63 Προβλέπει τη λειτουργική κατάσταση των ασθενών, όπως αξιολογείται με την εφαρμογή της mRS, σε διά-στημα 3 μηνών. Στα πλεονεκτήματά του περιλαμβά-νονται η χρήση παραμέτρων οι οποίες είναι άμεσα δια-θέσιμες προ της θρομβόλυσης, η επιτυχής εξωτερική

επικύρωση σε μια βάση ασθενών με σημαντικές διαφο-ρές από τη βάση ανάπτυξης και η 100% ειδικότητα στις ακραίες τιμές (0–1 και 9–10). Παρόλ’ αυτά, αναγκαία θεωρείται από τους δημιουργούς του η πιο εκτεταμένη εξωτερική επικύρωση.

Το SEDAN score (πίνακας 4) προβλέπει με ακρίβεια την πιθανότητα συμπτωματικής εγκεφαλικής αιμορ-ραγίας σε ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ, που αντιμετωπί-ζονται με ενδοφλέβια θρομβόλυση εντός 4,5 ωρών.64 Ασθενείς με τιμές SEDAN score 0, 1, 2, 3, 4 και 5 έχουν αντίστοιχα 0,19 (95%CI: 0,06–0,59), 0,40 (95%CI: 0,21–0,76), 1,23 (95%CI: 0,85–1,79), 1,85 (95%CI: 1,26–2,72), 3,68 (95%CI: 2,10–6,45) και 5,66 (95%CI: 2,40–13,40) πιθανότητα συμπτωματικής ενδοκράνιας αιμορραγί-ας. Σημαντικά πλεονεκτήματά του αποτελούν η εξω-τερική επικύρωση, ο προσδιορισμός μόλις πέντε επι-μέρους μεταβλητών και η απλότητα των απαιτούμε-νων υπολογισμών. Μειονεκτήματα αποτελούν η ανά-γκη αξιολόγησης σημείων πρώιμης ισχαιμίας (early ischemic signs) και υπέρπυκνης αρτηρίας (hyperdense artery signs) στη CT εγκεφάλου που απαιτούν προη-γούμενη εμπειρία. Συγκριτικά με προηγούμενα μο-ντέλα το SEDAN score υπερτερεί σημαντικά.65–67 Στο Hemorrhage After Thrombolysis score (HAT) βαθμολο-γούνται το ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη ή τα επίπεδα γλυκόζης αίματος >11,1 mmol/L κατά την προσέλευση του ασθενούς (1 βαθμός), η νευρολογική κατάσταση του ασθενούς προ της θρομβόλυσης με βάση την κλί-μακα NIHSS (1 βαθμός για τιμές 15–20 ή 2 βαθμοί για τιμές ≥20) και η παρουσία εύκολα αναγνωρίσιμης υπό-πυκνης περιοχής στην αρχική CT εγκεφάλου (1 βαθ-μός αν καταλαμβάνει <1/3 της περιοχής κατανομής της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας ή 2 βαθμοί αν κατα-λαμβάνει ≥1/3)65 ενώ στο Multicentre Stroke Survey score αξιολογούνται η ηλικία >60 έτη (1 βαθμός), η βασική τιμή στην κλίμακα NIHSS (1 βαθμός), τα επίπε-δα γλυκόζης ορού >8,3 mmol/L (1 βαθμός) και ο μειω-μένος αριθμός αιμοπεταλίων σε επίπεδα της τάξης του <150.000/mm3.67 Τα δύο αυτά scores έχουν στη-ριχθεί σε αναδρομικές μελέτες σημαντικά μικρότερου αριθμού ασθενών με όριο θρομβόλυσης τις 3 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων. Επιπρόσθετα, στο HAT score παρατηρούνται σημαντικές διαφορές στον ορισμό της συμπτωματικής εγκεφαλικής αιμορραγίας, μεταξύ των ομάδων ανάπτυξης και επικύρωσης και η κατηγοριοποίηση ορισμένων μεταβλητών του, όπως π.χ. τα σημεία πρώιμης ισχαιμίας, περιλαμβάνει τιμές για τις οποίες δεν είναι πλέον αποδεκτή η ενδοφλέβια θρομβόλυση.64,65



8. Συμπεράσματα

Ανακεφαλαιώνοντας τα ανωτέρω και υπενθυμίζο-ντας πως πρωταρχικός σκοπός αυτής της ανασκόπη-σης δεν ήταν η δημιουργία κατευθυντήριων γραμμών, θα πρέπει να τονίσουμε πως υπάρχουν πλέον τρόποι να ποσοτικοποιήσουμε αρκετά από τα συχνότερα διλήμματα της καθημερινής κλινικής πράξης στην αντιμετώπιση των ασθενών με ισχαιμικό ΑΑΕ, όπως ο κίνδυνος θρομβοεμβολικού επεισοδίου σε ασθενείς με ΚΜ αλλά και αιμορραγίας μετά τη χορήγηση από του στόματος αντιπηκτικών, ο κίνδυνος υποτροπής εγκατεστημένου ΑΕΕ ή πρωτο-εμφάνισης μετά από παροδικό ΑΕΕ, η πρόγνωση του πρώτου τριμήνου κα-θώς και η πρόγνωση ή ο κίνδυνος αιμορραγίας μετά από θρομβόλυση. Λαμβάνοντας υπ’ όψιν πως ο κάθε ασθενής και το πρόβλημά του συνθέτουν ένα ξεχωρι-στό διαγνωστικό ερώτημα, μπορούμε με τη βοήθεια των scores να καθοδηγηθούμε καλύτερα προς την πιο ασφαλή και αποτελεσματική απόφαση προς όφελος του ασθενούς.

Βιβλιογραφία1. Panagiotakos DB, Fitzgerald AP, Pitsavos C et al. Statistical mod-

elling of 10-year fatal cardiovascular disease risk in Greece: the HellenicSCORE (a calibration of the ESC SCORE project). Hellen J Cardiol 2007, 48:55–63

2. Vemmos KN, Bots ML, Tsibouris PK et al. Stroke incidence and case fatality in southern Greece: the Arcadia stroke registry. Stroke 1999, 30:363–370

3. Vemmos KN, Bots ML, Tsibouris PK et al. Prognosis of stroke in the south of Greece: 1 year mortality, functional outcome and its determinants: the Arcadia Stroke Registry. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000, 69:595–600

4. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an inde-pendent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991, 22:983–988

5. Hughes M, Lip GY. Stroke and thromboembolism in atrial fibril-lation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratifica-tion schema and cost effectiveness data. Thromb Haemost 2008, 99:295–304

6. Gage BF, Waterman AD, Shannon W et al. Validation of clini-cal classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001, 285:2864–2870

7. Karthikeyan G, Eikelboom JW. The CHADS2 score for stroke risk stratification in atrial fibrillation--friend or foe? Thromb Haemost 2010, 104:45–48

8. Keogh C, Wallace E, Dillon C et al. Validation of the CHADS2 clinical prediction rule to predict ischaemic stroke. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2011, 106:528–538

9. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the manage-ment of atrial fibrillation: the task force for the management of

atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010, 31:2369–429

10. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R et al. Refining clinical risk stratifica-tion for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibril-lation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest 2010, 137:263–272

11. Lip GY, Frison L, Halperin JL et al. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibril-lation cohort. Stroke 2010, 41:2731–2738

12. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML et al. Validation of risk stratifi-cation schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ 2011, 342:d124

13. Boriani G, Botto GL, Padeletti L et al. Improving stroke risk strati-fication using the CHADS2 and CHA2DS2-VASc risk scores in patients with paroxysmal atrial fibrillation by continuous arrhyth-mia burden monitoring. Stroke 2011, 42:1768–1770

14. Van Staa TP, Setakis E, Di Tanna GL et al. A comparison of risk stratification schemes for stroke in 79,884 atrial fibrillation patients in general practice. J Thromb Haemost 2011, 9:39–48

15. Poli D, Lip GY, Antonucci E et al. Stroke risk stratification in a “real-world” elderly anticoagulated atrial fibrillation population. J Cardiovasc Electrophysiol 2011, 22:25–30

16. You JJ, Singer DE, Howard PA et al. Antithrombotic therapy for atri-al fibrillation: Antithrombotic therapy and prevention of throm-bosis. 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012, 141:531–575

17. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the manage-ment of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010, 12:1360–420

18. Lip GY, Andreotti F, Fauchier L et al. Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation patients: a position document from the European Heart Rhythm Association, endorsed by the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Europace 2011, 13:723–746

19. Loewen P, Dahri K. Risk of bleeding with oral anticoagulants: an updated systematic review and performance analysis of clinical prediction rules. Ann Hematol 2011, 90:1191–200

20. Lip GY, Frison L, Halperin JL et al. Comparative validation of a nov-el risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am Coll Cardiol 2011, 57:173–180

21. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010, 138:1093–1100

22. Cairns JA, Connolly S, McMurtry S et al. Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines 2010: prevention of stroke and systemic thromboembolism in atrial fibrillation and flutter. Can J Cardiol 2011, 27:74–90



23. Gage BF, Yan Y, Milligan PE et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J 2006, 151:713–719

24. Lahaye SA, Gibbens SL, Ball DG et al. A clinical decision aid for the selection of antithrombotic therapy for the prevention of stroke due to atrial fibrillation. Eur Heart J 2012, 33:2163–2171

25. Kleindorfer D, Panagos P, Pancioli A et al. Incidence and short-term prognosis of transient ischemic attack in a population-based study. Stroke 2005, 36:720–723

26. Johnston SC, Gress DR, Browner WS et al. Short-term progno-sis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA 2000, 284:2901–2906

27. Lovett JK, Dennis MS, Sandercock PA et al. Very early risk of stroke after a first transient ischemic attack. Stroke 2003, 34:138–140

28. Johnston SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh MN et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after tran-sient ischaemic attack. Lancet 2007, 369:283–292

29. Rothwell PM, Giles MF, Flossmann E et al. A simple score (ABCD) to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack. Lancet 2005, 366:29–36

30. Cucchiara BL, Messe SR, Taylor RA et al. Is the ABCD score use-ful for risk stratification of patients with acute transient ischemic attack? Stroke 2006, 37:1710–1714

31. Galvin R, Geraghty C, Motterlini N et al. Prognostic value of the ABCD(2) clinical prediction rule: a systematic review and meta-analysis. Fam Pract 2011, 28:366–376

32. Nguyen-Huynh MN, Johnston SC. Is hospitalization after TIA cost-effective on the basis of treatment with tPA? Neurology 2005, 65:1799–1801

33. Bhatt A, Jani V. The ABCD and ABCD2 Scores and the Risk of Stroke following a TIA: A Narrative Review. ISRN Neurol 2011, 2011:518621

34. Giles MF, Rothwell PM. Systematic review and pooled analysis of published and unpublished validations of the ABCD and ABCD2 transient ischemic attack risk scores. Stroke 2010, 41:667–673

35. Asimos AW, Rosamond WD, Johnson AM et al. Early diffusion weighted MRI as a negative predictor for disabling stroke after ABCD2 score risk categorization in transient ischemic attack patients. Stroke 2009, 40:3252–3257

36. Sciolla R, Melis F. Rapid identification of high-risk transient ischemic attacks: prospective validation of the ABCD score. Stroke 2008, 39:297–302

37. Giles MF, Albers GW, Amarenco P et al. Addition of brain infarc-tion to the ABCD2 Score (ABCD2I): a collaborative analysis of unpublished data on 4574 patients. Stroke 2010, 41:1907–1913

38. Merwick A, Albers GW, Amarenco P et al. Addition of brain and carotid imaging to the ABCD(2) score to identify patients at early risk of stroke after transient ischaemic attack: a multicentre obser-vational study. Lancet Neurol 2010, 9:1060–1069

39. Purroy F, Jimenez Caballero PE, Gorospe A et al. Prediction of early stroke recurrence in transient ischemic attack patients from the PROMAPA study: a comparison of prognostic risk scores. Cerebrovasc Dis 2012, 33:182–189

40. Wijnhoud AD, Maasland L, Lingsma HF et al. Prediction of major vascular events in patients with transient ischemic attack or

ischemic stroke: a comparison of 7 models. Stroke 2010, 41:2178–2185

41. Burn J, Dennis M, Bamford J et al. Long-term risk of recurrent stroke after a first-ever stroke. The Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke 1994, 25:333–337

42. Diener HC, Ringleb PA, Savi P. Clopidogrel for the secondary pre-vention of stroke. Expert Opin Pharmacother 2005, 6:755–764

43. Kernan WN, Viscoli CM, Brass LM et al. The stroke progno-sis instrument II (SPI-II): A clinical prediction instrument for patients with transient ischemia and nondisabling ischemic stroke. Stroke 2000, 31:456–462

44. Weimar C, Benemann J, Michalski D et al. Prediction of recur-rent stroke and vascular death in patients with transient ischemic attack or nondisabling stroke: a prospective comparison of vali-dated prognostic scores. Stroke 2010, 41:487–493

45. Chandratheva A, Geraghty OC, Rothwell PM. Poor perform-ance of current prognostic scores for early risk of recurrence after minor stroke. Stroke 2011, 42:632–637

46. Navi BB, Kamel H, Sidney S et al. Validation of the Stroke Pro-gnostic Instrument-II in a large, modern, community-based cohort of ischemic stroke survivors. Stroke 2011, 42:3392–3396

47. Meng X, Wang Y, Zhao X et al. Validation of the Essen Stroke Risk Score and the Stroke Prognosis Instrument II in Chinese patients. Stroke 2011, 42:3619–3620

48. Fitzek S, Leistritz L, Witte OW et al. The Essen Stroke Risk Score in one-year follow-up acute ischemic stroke patients. Cerebrovasc Dis 2011, 31:400–407

49. Sumi S, Origasa H, Houkin K et al. A modified Essen stroke risk score for predicting recurrent cardiovascular events: development and validation. Int J Stroke 2012

50. Wolfe CD, Crichton SL, Heuschmann PU et al. Estimates of out-comes up to ten years after stroke: analysis from the prospective South London Stroke Register. PLoS Med 2011, 8:e1001033

51. Ntaios G, Faouzi M, Ferrari J et al. An integer-based score to pre-dict functional outcome in acute ischemic stroke: the ASTRAL score. Neurology 2012, 78:1916–1922

52. Saposnik G, Kapral MK, Liu Y et al. IScore: a risk score to pre-dict death early after hospitalization for an acute ischemic stroke. Circulation 2011, 123:739–749

53. Saposnik G, Raptis S, Kapral MK et al. The iScore predicts poor functional outcomes early after hospitalization for an acute ischemic stroke. Stroke 2011, 42:3421–3428

54. Weimar C, Ziegler A, Konig IR et al. Predicting functional out-come and survival after acute ischemic stroke. J Neurol 2002, 249:888–895

55. Weimar C, Konig IR, Kraywinkel K et al. Age and National Institutes of Health Stroke Scale Score within 6 hours after onset are accurate predictors of outcome after cerebral ischemia: devel-opment and external validation of prognostic models. Stroke 2004, 35:158–162

56. Konig IR, Ziegler A, Bluhmki E et al. Predicting long-term out-come after acute ischemic stroke: a simple index works in patients from controlled clinical trials. Stroke 2008, 39:1821–1826

57. Counsell C, Dennis M, McDowall M et al. Predicting outcome after acute and subacute stroke: development and validation of new prognostic models. Stroke 2002, 33:1041–1047



58. Reid JM, Gubitz GJ, Dai D et al. External validation of a six simple variable model of stroke outcome and verification in hyper-acute stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007, 78:1390–1391

59. Lewis SC, Sandercock PA, Dennis MS. Predicting outcome in hyper-acute stroke: validation of a prognostic model in the Third International Stroke Trial (IST3). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008, 79:397–400

60. Wardlaw JM, Murray V, Berge E et al. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD000213

61. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E et al. Thrombolysis with altepla-se 3–4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008, 359:1317–1329

62. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007, 369:275–282

63. Strbian D, Meretoja A, Ahlhelm FJ et al. Predicting outcome of IV thrombolysis-treated ischemic stroke patients: the DRAGON score. Neurology 2012, 78:427–432

64. Strbian D, Engelter S, Michel P et al. Symptomatic intracranial hemorrhage after stroke thrombolysis: the SEDAN score. Ann Neurol 2012, 71:634–641

65. Lou M, Safdar A, Mehdiratta M et al. The HAT Score: a simple grading scale for predicting hemorrhage after thrombolysis. Neurology 2008, 71:1417–1423

66. Cucchiara B, Kasner S, Tanne D et al. Validation assessment of risk scores to predict postthrombolysis intracerebral haemorrhage. Int J Stroke 2011, 6:109–111

67. Cucchiara B, Tanne D, Levine SR et al. A risk score to predict intracranial hemorrhage after recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2008, 17:331–333


R E V I E W




Evangelos Liberopoulos, MD, PhDAssistant Professor in Internal Medicine, Medical School,

University of Ioannina, GR-45 110 Ioannina, GreeceΤel.: (+30) 2651-007 502, Fax.: (+30) 2651-007 016

e-mail: [email protected]

Ευάγγελος Λυμπερόπουλος, MD, FASA, FRSHΕπίκουρος Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110 ΙωάννιναΤηλ.: 2651-007 502, Fax.: 2651-007 016e-mail: [email protected]

Impact of compliancewith antihypertensive

and lipid-loweringtreatment

on cardiovascular riskBenefits of fixed-dose

combinations

F. Barkas, Ev. Liberopoulos, M. Elisaf

Department of Internal Medicine, Medical School,University of Ioannina, Ioannina, Greece

Συσχέτισητης συμμόρφωσηςμε την αντιυπερτασικήκαι υπολιπιδαιμικήθεραπεία και της μείωσηςτου καρδιαγγειακούκινδύνουΤα οφέλη των έτοιμωνσυνδυασμών

Φ. Μπάρκας, Ευ. Λυμπερόπουλος, Μ. ΕλισάφΤομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων,Ιωάννινα

ΑBSTRACT: Despite the favorable impact of an-tihypertensive and lipid-lowering treatment on car-diovascular (CV) morbidity and mortality, patient compliance is frequently poor in clinical practice even in high risk populations. This leads to worsen-ing of clinical outcomes and higher long-term health-care costs. Several measures have been proposed to improve compliance. Single-pill formulations that would contain various drugs treating CV risk fac-tors can improve the compliance and lead to a long overdue reduction in vascular events. The aim of this review is to emphasize the lack of compliance with prescribed lipid-lowering and antihypertensive drugs along with its impact on CV mortality and morbidity

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Παρά την ευνοϊκή επίδραση της αντι-υπερτασικής και υπολιπιδαιμικής αγωγής στην καρδι-αγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα, η συμμόρφω-ση των ασθενών είναι συχνά ανεπαρκής στην κλινική πράξη ακόμα και σε άτομα υψηλού κινδύνου. Η μειω-μένη συμμόρφωση με τη θεραπεία οδηγεί σε μείωση του οφέλους της αγωγής και υψηλότερο μακροπρόθε-σμο κόστος υγειονομικής περίθαλψης. Πολλά μέτρα έχουν προταθεί για τη βελτίωση της συμμόρφωσης. Σκευάσματα έτοιμων συνδυασμών φαρμάκων σε ένα δισκίο που περιέχουν διάφορα φάρμακα για τη θερα-πεία των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου μπο-ρούν να βελτιώσουν τη συμμόρφωση και να οδηγήσουν σε σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμά-


32 F. Barkas et al


1. IntroductionCardiovascular disease (CVD) is the leading cause of

death worldwide.1 Major risk factors for CVD include hypertension, dyslipidemia, smoking, age, male gen-der, diabetes mellitus, obesity and family history of premature CVD.2,3 A large scale of clinical trials and me-ta-analyses has shown that antihypertensive and lipid-lowering treatment reduces the risk of coronary heart disease (CHD), stroke and death.4–7 Nevertheless, adher-ence to antihypertensive and hypolipidemic treatment is poor in clinical practice.8,9 The aim of this review is to focus on the lack of compliance with prescribed lipid-lowering and antihypertensive drugs in clinical prac-tice, present its impact on CVD morbidity and mortality and discuss the benefits of fixed-dose drug combina-tions in regard to patient compliance and CV risk.

2. MethodsWe searched PubMed up to 30 September 2012 using

combinations of the following keywords: compliance, CV morbidity, mortality, stroke, myocardial infarction, antihypertensive, single pill, compliance, adherence, combination therapy, lipid-lowering, hypolipidemic and statins. Original papers, review articles and case re-ports are included in the present review. The references of these articles were scrutinized for relevant articles. For articles not written in English, only the abstracts were considered.

3. Compliance with antihypertensive treatment 3.1. Benefits of reduction in blood pressure (BP)

Several large clinical trials have shown that reduction of elevated blood pressure (BP) by treatment reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events.10–14 Specifically, antihypertensive treatment reduced the

risk of stroke by 35–40%, acute myocardial infarction (AMI) by 20–25% and heart failure by >50%.15 Reduction of systolic BP of just 2 mmHg can reduce the risk of CVD by 7–10%.15 These results have been incorporated into evidence-based guidelines for the treatment of hyper-tension.14,16,17 These guidelines recommend that BP should be reduced to <140/90 mmHg in patients with uncomplicated hypertension and to <130/80 mmHg in those with diabetes or chronic kidney disease.14,16,17

3.2. Poor compliance with antihypertensive treatment

Despite the obvious benefits of BP control and the availability of many effective antihypertensive drugs, only a small proportion of hypertensive individuals are properly treated and even fewer achieve guideline tar-gets.18 BP is inadequately controlled in one third to one half of patients receiving antihypertensive treatment in the United States and Canada and in 40–66% of pa-tients with concurrent hypertension and diabetes.19–23 In the European Union BP is inadequately treated in more than two thirds of treated patients.22,24

There are several factors responsible for the inade-quate control of BP, such as the multifactorial nature of hypertension, the presence of concurrent medical con-ditions, and the presence of resistant secondary hyper-tension.25,26 A consensus however exists that the poor worldwide rate of BP control is largely due to patients frequently taking antihypertensive treatment in a high-ly irregular fashion or even permanently discontinue the prescribed drugs.27–35 It is estimated that 24–51% of hypertensive patients are non-compliant (compliance defined as drugs taken for >80% of the days in year) and 29–58% of hypertensive patients are non-persist-ent with therapy (persistence defined as remaining on treatment for 12 months).36

and present the benefits of fixed-dose combina-tions in regard to patient compliance and CV risk.

των. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να περιγράψει την έλλειψη συμμόρφωσης στα συντα-γογραφούμενα υπολιπιδαιμικά και αντιυπερτασικά φάρμακα, καθώς και τις επιπτώσεις στην καρδιαγ-γειακή θνησιμότητα και νοσηρότητα. Επιπρόσθετα, παρουσιάζονται τα οφέλη των έτοιμων συνδυασμών σε σχέση με τη συμμόρφωση και τη μείωση του καρ-διαγγειακού κινδύνου

Key words: Compliance, cardiovascular morbidity, morta-lity, antihypertensive treatment, hypolipidemic treat-ment, fixed-dose combinations, statins.

Λέξεις ευρετηρίου: Συμμόρφωση, καρδιαγγειακή νοση-ρότητα, θνησιμότητα, αντιυπερτασική θεραπεία, υπολι-πιδαιμική θεραπεία, έτοιμοι συνδυασμοί, στατίνες.

COMPLIANCE AND CARDIOVASCULAR RISK – BENEFITS OF FIXED-DOSE COMBINATIONS 33


The lack of compliance with antihypertensive treat-ment has been attributed to factors which are grouped into 5 categories: patient related, condition related, therapy related, health system related and socioeco-nomic factors.37 Patients may not understand and be aware of the long-term consequences of elevated BP as hypertension is often asymptomatic.36 In addition, complex medication regimens that include multiple drugs or multiple doses per day decrease patient com-pliance.38 A meta-analysis of 11,485 patients showed that adherence rate was higher in patients with once-daily dosing of antihypertensive drugs compared with those on multiple dosing (91.4 vs 83.2%, respectively, P<0.001).39

The consequences of poor adherence and compli-ance with antihypertensive therapy encompasses a higher risk of CVD, hospitalization and increased health care utilization cost.40 Patients being highly compli-ant were 45% more likely to achieve BP goal in com-parison with those showing medium or poor compli-ance.41 A large cohort of newly treated hypertensive patients (n=31,306) demonstrated that the risk of all-cause death, stroke, or AMI was significantly lower in patients with good [hazard ratio (HR)=0.69, P<0.001)] and excellent adherence (HR=0.53, P<0.001) compared with those with poor adherence.42 Another study that evaluated the compliance with angiotensin-convert-ing enzyme (ACE), angiotensin II blockers (ARBs) and/or b-blockers in patients with ischemic heart disease and diabetes mellitus (n=3998) demonstrated that patients with higher compliance had lower mortality rates (6.7%) compared with patients with poor com-pliance (12.1%) (P<0.01).43 The impact of persistence on the primary prevention of AMI and stroke has also been analyzed.44 Nonpersistence with antihyperten-sive therapy was associated with a 15% increase in the risk of AMI and a 28% increase in the risk of stroke in patients being watched initially for a 2-year period fol-lowed by an additional 2-year period or until a CV event occurred.44 Likewise, a cohort study included 83,267 patients newly treated for hypertension in the primary prevention setting.45 Taking >80% of the prescribed an-tihypertensive medication was associated with reduced risk for CV events compared with taking <80% [relati-ve risk (RR)=0.90, 95% confidence intervals (CI) 0.86–0.95].45 Interestingly, a post-hoc analysis of the CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) study showed that mortal-ity was significantly lower in compliant patients with congestive heart failure whatever the treatment (place-bo or candesartan).46 This may imply that compliance is a marker of a general "healthier" behavior. As far as hos-

pitalization risk is concerned, it has been demonstrated that the 1-year risk of hospitalization was significantly lower for patients who were highly compliant and ad-herent (80–100%) compared with those with poor com-pliance (<59%) (P<0.05).47

3.3. Fixed-dose combinations improve compliance with antihypertensive treatment

Measures to increase compliance with antihyperten-sive treatment may reduce CV risk.48 These include re-ducing the complexity of the prescribed scheme, such as the number of prescribed medications and once-daily dosing since patients prefer to take as few pills as possible.49 Therefore, the use of once-daily single-pill combination therapy with effective and well-tolerated agents will reduce pill burden, simplify treatment regi-mens and improve treatment adherence, which will in turn help patients to reach and maintain their BP tar-get.50 Indeed, adherence to fixed-dose combinations of two or three agents given as a single pill is better than the adherence to free combinations of the same agents.51–53 A recent large study studying adherence to first-line antihypertensive drug class in a large Chinese population (n=147,914) demonstrated that more favo-rable adherence profiles were associated with initial antihypertensive prescriptions of fixed-dose combina-tion therapies.54 An older retrospective US database analysis compared compliance in 2754 patients re-ceiving single-pill combination therapy (amlodipine/benazepril) with that in 2,978 patients receiving an ACE inhibitor and a long-acting calcium channel blocker (CCB) as separate drugs.55 The single-pill combination group demonstrated better compliance (80.8% vs 73.8%, P<0.001) and significantly lower average annual cost of cardiovascular-related care per subject (P<0.001).55 A meta-analysis (n=32,331) performed to assess com-pliance, persistence, BP control and safety associated with fixed-dose combinations compared with their free-drug components demonstrated that fixed-dose combinations were associated with a significant im-provement in compliance and non-significant benefi-cial trends in BP and adverse effects.56 Likewise, other studies demonstrated better patient compliance with single-pill combinations of two or three antihyperten-sive agents,57–60 along with better efficacy.61–63

4. Compliance with lipid-lowering treatment4.1. Benefits of lipid-lowering treatment

Dyslipidemia is one of the major CVD risk factors and lipid-lowering treatment, mainly statins, has well-estab-lished benefits in the primary and secondary preven-

34 F. Barkas et al


tion of coronary heart disease and stroke.64,65 Analysis of data from primary prevention studies showed that statin therapy, on average, reduces the risk of total mor-tality by 7% and AMI by 27%.66 Likewise, other studies demonstrated the benefit of statin therapy to both pri-mary67–71 and secondary prevention of CHD events.72–76 On average, statin therapy reduces CVD events by 25% and total mortality by 16% in secondary prevention.77

4.2. Poor compliance with lipid-lowering treatment

Despite the well-known favorable effects of lipid-lowering treatment on CVD morbidity and mortality, compliance with prescribed medications remains poor in everyday practice, especially in the primary care set-ting.78,79 A large cohort study in Canada (n=143,505) demonstrated that the 2-year compliance rates were 40.1% for patients with acute coronary syndrome, 36.1% for patients with chronic stable coronary artery disease and 25.4% for primary prevention individuals.80 Overall, statin discontinuation rates after the first year of treatment vary between 15 and 60%.78,81,82 Of note, compliance with lipid-lowering therapy is lower in pri-mary than in secondary prevention.83

Responsible factors that contribute to poor compli-ance can be categorized into patient factors, physician factors, and health system factors.84 For example, pa-tients with other health problems might be more com-pliant because they have accepted the idea of a long-term treatment.85 In addition, the number of tablets and the adverse effects associated with medication use may reduce compliance.86–88

It has been suggested that poor adherence to lipid-lowering treatment increases CV morbidity and mortal-ity.89 A recent population-based retrospective cohort study (n=19,232) investigated the association between adherence to treatment and all-cause mortality and hospitalization for AMI or stroke.90 Adherence to stat-ins was low in 4,427 patients (23.0%), intermediate-low in 3,117 (16.2%), intermediate-high in 3,784 (19.7%), and high in 7,904 (41.1%).90 High adherence was sig-nificantly associated with decreased risk of all-cause death, AMI, or stroke.90 Specifically, compared with low adherence, the risk was lower in intermediate-low adherence (HR=0.83; 95% CI, 0.71–0.98; P<0.05), much lower in intermediate-high (HR=0.60; 95% CI, 0.51–0.70; P<0.001) and high adherence (HR=0.61; 95% CI, 0.54–0.71; P<0.001).90 Another cohort study (n=90,832) inves-tigated whether an association exists between statin adherence when used as primary prevention and risk of subsequent ischemic heart disease.91 Patients with low, intermediate, or high statin adherence had HR

(95% CI) values of 0.85 (0.72–0.98), 0.82 (0.71–0.95), and 0.81 (0.71–0.94) respectively, compared with patients with very low adherence.91 An interesting study con-ducted in primary prevention subjects (n=579) with ≥3 CVD risk factors showed that only a quarter of patients taking lipid-lowering drugs attained the therapeutic goal of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) <130 mg/dL during all 3 study years.92 The CVD risk in individuals who partially achieved the therapeutic goal [odds ratio (OR)=2.4; 95% CI 1.01–5.39] or never during the study period (OR=2.99; 95% CI 1.26–7.08) was sig-nificantly higher compared with those who attained the therapeutic goal.92 Although this study did not evaluate the adherence to lipid-lowering treatment, lack of compliance with the prescribed drugs might be the reason for not achieving the therapeutic goals of LDL-C. Similarly, in patients with coronary heart dis-ease, a 26% rate of noncompliance was found, which in turn was associated with an 85% increase in total mortality.93 Another cohort study (n=137,217) showed that patients non-adherent to a statin regimen over a 3-year period (76% of the cohort) had by more than 40% higher odds of CV events, irrespective of risk fac-tors, when compared with adherent patients.94 Other studies have demonstrated the positive impact of in-creased adherence on CV risk.95,96 A large cohort study in Italy (n=84,262) demonstrated that interventions to increase the average level of adherence from 45% (baseline) to 50% ("soft" intervention) or to 90% ("hard" intervention) reduced the number of patients who ex-perienced ischemic heart disease (from 38.9 to 38.4 or 35.8 events every 10,000 person-year, respectively).95 A similar reduced incidence of major coronary events has also been noticed in diabetic patients with good adher-ence to statins.97

4.3. Fixed-dose combinations improve compliance with lipid-lowering treatment

High levels of adherence and longer persistence with statins are associated with progressively increas-ing clinical benefits in primary and secondary preven-tion.98 Simple measures, such as educating physicians and patients, distributing printed guidelines and bro-chures and completing a 1-page form, motivated phy-sicians and patients to achieve multiple CVD risk factor goals.99 Fixed-dose combinations might also improve patient compliance with lipid-lowering treatment.57,100 One fixed combination of lipid-lowering agents is the combination simvastatin/ezetimibe.101 Many studies have demonstrated that the fixed-dose combination of simvastatin with ezetimibe in one tablet is safe, tol-erable and has better effectiveness on lowering LDL-C



compared with simvastatin monotherapy.102 In addi-tion, a retrospective study used pharmacy and medi-cal claims and laboratory result data from a national managed care dataset to evaluate patients who were newly prescribed simvastatin plus ezetimibe, simvas-tatin plus niacin, and lovastatin plus niacin either as single-pill combination or multi-pill combination.103 Patients receiving single-pill combination were 32% (OR=1.32; 95% CI: 1.27–1.36; P<0.01) more likely to be adherent to treatment than patients receiving multiple lipid-lowering drugs separately.103 Likewise, another study showed that adherence was significantly higher among patients initiating fixed-dose combination ver-sus multi-pill combination dyslipidemia therapies.104 Patients receiving separate pills of niacin/simvastatin and niacin/lovastatin were respectively 31.3% (95% CI: 22.9–39.5%) and 39.1% (95% CI: 26.7–49.4%) less likely to be optimally adherent than fixed-dose combination patients (P<0.01).104 In addition, optimally adherent pa-tients had 8% and 40% decreases in annual CVD-attrib-utable total healthcare resource utilization (OR=0.92; 95% CI: 0.857–0.989; P=0.023) versus sub-optimally ad-herent patients.104

4.4. Single-pill formulations

As mentioned above, compliance with both antihy-pertensive and lipid-lowering treatment is irreversibly related to CV risk. Also, fixed-dose combinations im-prove patient compliance. Hence, single-pill formula-tions may help since the simultaneous initiation of an-tihypertensive treatment and lipid-lowering treatment together with a reduced pill burden can increase the probability of good compliance.52 In this concept, the single pill amlodipine with atorvastatin (AML/ATOR) at various doses has been developed for patients with hy-pertension and dyslipidemia.105,106 The AML/ATOR has been associated with better compliance and adher-ence compared with two-pill regimens of amlodipine with atorvastatin or other statins.105,106 In a retrospec-tive cohort study based on pharmacy claims data, pa-tients newly initiated on a CCB (including amlodipine) or statin (including atorvastatin) simultaneously or within 30 days, regardless of sequence, were followed (n=4,703).89 After 6 months, patients taking AML/ATOR were more adherent to treatment compared with those taking amlodipine and atorvastatin (OR=1.95, 95% CI, 1.80–2.13, P<0.0001) or other statins (OR=3.10, 95% CI, 2.85–3.38, P<0.0001) separately.105 The concept of a ‘polypill’ which would contain different drugs to treat many of the CV risk factors has moved one step further by The Indian Polycap Study (TIPS).107,108 TIPS assessed the effects of 9 different pills containing either single

agents or combinations of 2, 3, 4 or 5 drugs, to evaluate their effects on risk factors such as blood pressure and cholesterol concentrations, along with the tolerability of administering a single pill to a relatively unselected group of patients.107 The polypill which contained sta-tin (20 mg simvastatin), 3 antihypertensive agents (12.5 mg thiazide, 50 mg atenolol and 5 mg ramipril) and 100 mg aspirin did what was intended.109 The statin reduced LDL-C by 27 mg/dL (95% CI 0.62–0.78), the 3 antihypertensives reduced systolic blood pressure by 7.4 mmHg (95% CI 6.1–8.1) and diastolic blood pressure by 5.6 mmHg (4.7–6.4) and aspirin reduced the clotting ability of the blood.109 The FOCUS (fixed-dose combi-nation drug for secondary cardiovascular prevention) project will compare adherence to treatment in 1340 post-myocardial infarction patients either receiving a fixed-dose combination comprising aspirin (100 mg), ramipril (2.5 mg, 5 mg, or 10 mg) and simvastatin (40 mg) or receiving the same 3 drugs separately.110

Therefore, the polypill may have several advantages such as improved patient compliance, reduced cost of therapy and improved delivery of care by avoiding complex algorithms, increasing the ease of prescribing, and avoiding multiple steps for dose titration of each drug.111 However, there are a few potential disadvan-tages and uncertainties of the polypill that have to be mentioned. For instance, there is no available data on the benefits and long-term safety of a polypill in pri-mary prevention in individuals with average levels of risk factors.111 Pharmaceutical formulation issues need to be documented due to the complex of the combina-tion of 4 or 5 active components into a single polypill.111 Furthermore, the clinical outcome of a polypill, patient compliance and the actual rates of adverse effects in a long-term treatment are still unknown.111 Apart from the potential interference of a polypill with lifestyle since there are concerns that a single "magic bullet" for CVD prevention may lead people to abandon healthy lifestyle, a polypill might change the conventional thinking of the physicians, leading them to abandon the individualized, titrated, target-driven approach to CVD prevention.111

5. Conclusion

Despite the undoubtable benefits of antihyperten-sive and lipid-lowering treatment to CV morbidity and mortality, patient compliance is frequently disappoint-ing in clinical practice even in high-risk populations. Statin and antihypertensive withdrawal leads to unfa-vorable clinical outcomes and higher long-term health-care costs. Several measures have been proposed

36 F. Barkas et al


to improve compliance, such as reducing treatment complexity and the pill burden along with improving patient motivation. Indeed, fixed-dose combinations of antihypertensive and lipid-lowering drugs increase patient compliance. Therefore, single-pill formulations containing various drugs for CV risk factors may im-prove compliance and lead to a long overdue reduc-tion in vascular events.

Βιβλιογραφία1. Mathers C et al. The global burden of disease: 2004 update2008,

Geneva, Switzerland: World Health Organization. vii, 146 p2. Executive Summary of The Third Report of The National

Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001, 285:2486–2497

3. Grundy SM et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004, 110:227–239

4. Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised tri-als. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2000, 356:1955–1964

5. Law MR et al. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003, 326:1427

6. Thavendiranathan P et al. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta-analysis of randomized con-trolled trials. Arch Intern Med 2006. 166(21):2307–13

7. Ford I et al. Long-term follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention Study. N Engl J Med 2007, 357:1477–1486

8. Chapman RH et al. Predictors of adherence to concomitant anti-hypertensive and lipid-lowering medications in older adults: a retrospective, cohort study. Drugs Aging 2008 25:885–892

9. Naderi SH, Bestwick JP, Wald DS. Adherence to Drugs That Prevent Cardiovascular Disease: Meta-analysis on 376,162 Patients. Am J Med 2012, 125:882–887 e1

10. Hansson L et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998 351:1755–1762

11. Cushman WC et al. Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the antihyperten-sive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). J Clin Hypertens (Greenwich) 2002, 4:393–404

12. Dahlof B et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005, 366:895–906

13. Weber MA et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet 2004, 363:2049–2051

14. Mancia G et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007, 25:1105–1187

15. Lewington S et al. Age-specific relevance of usual blood pres-sure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002, 360:1903–1913

16. Chobanian AV et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003, 42:1206–1252

17. Hackam DG et al. The 2010 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hyperten-sion: part 2-therapy. Can J Cardiol 2010, 26:249–258

18. Mancia G, Seravalle G, Grassi G. Systolic blood pressure: an underestimated cardiovascular risk factor. J Hypertens Suppl 2002, 20:21–27

19. Fang J et al. Hypertension control at physicians’ offices in the United States. Am J Hypertens 2008, 21:136–142

20. Feldman RD et al. A simplified approach to the treatment of uncomplicated hypertension: a cluster randomized, controlled trial. Hypertension 2009, 53:646–653

21. Leenen FH et al. Results of the Ontario survey on the prevalence and control of hypertension. CMAJ 2008, 178:1441–1449

22. Steinberg BA et al. Nine-year trends in achievement of risk factor goals in the US and European outpatients with cardiovascular disease. Am Heart J 2008, 156:719–727

23. Ong KL et al. Prevalence, awareness, treatment, and con-trol of hypertension among United States adults 1999–2004. Hypertension 2007, 49:69–75

24. Kjeldsen SE et al. Increased prevalence of metabolic syndro me in uncontrolled hypertension across Europe: the Global Cardio-metabolic Risk Profile in Patients with hypertension disease sur-vey. J Hypertens 2008, 26:2064–2070

25. Banegas JR et al. Blood pressure control and physician manage-ment of hypertension in hospital hypertension units in Spain. Hypertension 2004, 43:1338–1344

26. Dickerson JE et al. Optimisation of antihypertensive treat-ment by crossover rotation of four major classes. Lancet 1999, 353:2008–2013

27. Degli Esposti E et al. Long-term persistence with antihyperten-sive drugs in new patients. J Hum Hypertens 2002, 16:439–444

28. Bourgault C et al. Persistence and discontinuation patterns of antihypertensive therapy among newly treated patients: a popu-lation-based study. J Hum Hypertens 2005, 19:607–613

29. Fitz-Simon N, Bennett K, Feely J. A review of studies of adher-ence with antihypertensive drugs using prescription databases. Ther Clin Risk Manag 2005, 1:93–106

30. Mazzaglia G et al. Patterns of persistence with antihypertensive medications in newly diagnosed hypertensive patients in Italy: a retrospective cohort study in primary care. J Hypertens 2005, 23:2093–2100

31. Burke TA et al. Discontinuation of antihypertensive drugs among newly diagnosed hypertensive patients in UK general practice. J Hypertens 2006, 24:1193–200

32. Van Wijk BL et al. Rate and determinants of 10-year persistence with antihypertensive drugs. J Hypertens 2005 23:2101–2107

33. Elliott WJ et al. Persistence, adherence, and risk of discontinu-ation associated with commonly prescribed antihypertensive drug monotherapies. J Am Board Fam Med 2007, 20:72–80

34. Corrao G et al. Discontinuation of and changes in drug therapy for hypertension among newly-treated patients: a population-based study in Italy. J Hypertens 2008, 26:819–824

35. Vrijens B et al. Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories. BMJ 2008, 336:1114–1117



36. Gerth WC. Compliance and persistence with newer antihyper-tensive agents. Curr Hypertens Rep 2002, 4:424–433

37. Burkhart PV, Sabate E. Adherence to long-term therapies: evi-dence for action. J Nurs Scholarsh 2003, 35:207

38. Krousel-Wood M et al. Medication adherence: a key factor in achieving blood pressure control and good clinical outcomes in hypertensive patients. Curr Opin Cardiol 2004, 19:357–362

39. Iskedjian M et al. Relationship between daily dose frequency and adherence to antihypertensive pharmacotherapy: evidence from a meta-analysis. Clin Ther 2002, 24:302–316

40. Burnier M. Medication adherence and persistence as the cor-nerstone of effective antihypertensive therapy. Am J Hypertens 2006, 19:1190–1196

41. Bramley TJ et al. Relationship of blood pressure control to adher-ence with antihypertensive monotherapy in 13 managed care organizations. J Manag Care Pharm 2006, 12:239–245

42. Esposti LD et al. Adherence to antihypertensive medications and health outcomes among newly treated hypertensive patients. Clinicoecon Outcom Res 2011, 3:47–54

43. Ho PM et al. Adherence to cardioprotective medications and mortality among patients with diabetes and ischemic heart dis-ease. BMC Cardiovasc Disord 2006, 6:48

44. Breekveldt-Postma NS et al. The effect of discontinuation of antihypertensives on the risk of acute myocardial infarction and stroke. Curr Med Res Opin 2008, 24:121–127

45. Perreault S et al. Adherence level of antihypertensive agents in coronary artery disease. Br J Clin Pharmacol 2010, 69:74–84

46. Granger BB et al. Adherence to candesartan and placebo and outcomes in chronic heart failure in the CHARM programme: double-blind, randomised, controlled clinical trial. Lancet 2005, 366:2005–2011

47. Sokol MC et al. Impact of medication adherence on hospitaliza-tion risk and healthcare cost. Med Care 2005, 43:521–530

48. Karagiannis A et al. Implementation of guidelines for the man-agement of arterial hypertension. The impulsion study. Open Cardiovasc Med J 2009, 3:26–34

49. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005, 353:487–497

50. Bangalore S, Ley L Improving treatment adherence to antihyper-tensive therapy: the role of single-pill combinations. Expert Opin Pharmacother 2012, 13:345–355

51. Zeng F et al. Adherence and persistence of single-pill ARB/CCB combination therapy compared to multiple-pill ARB/CCB regi-mens. Curr Med Res Opin 2010, 26:2877–2887

52. Chapman RH et al. Predictors of adherence with antihyperten-sive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med 2005, 165:1147–1152

53. Breitscheidel L et al. Real-life treatment patterns, compliance, persistence, and medication costs in patients with hypertension in Germany. J Med Econ 2012 15:155–165

54. Wong MC et al. Medication adherence to first-line antihyperten-sive drug class in a large Chinese population. Int J Cardiol 2012 (Epub ahead of print)

55. Taylor AA, Shoheiber O. Adherence to antihypertensive therapy with fixed-dose amlodipine besylate/benazepril HCl versus comparable component-based therapy. Congest Heart Fail 2003, 9:324–332

56. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety, and effec-tiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension 2010, 55:399–407

57. Bangalore S et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007, 120:713–719

58. Dickson M, Plauschinat CA. Compliance with antihypertensive therapy in the elderly: a comparison of fixed-dose combination amlodipine/benazepril versus component-based free-combina-tion therapy. Am J Cardiovasc Drugs 2008, 8:45–50

59. Dezii CM. A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy vs. concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag Care 2001, 10(2 Suppl):6–10

60. Borghi C, Santi F. Fixed combination of lercanidipine and enal-april in the management of hypertension: focus on patient pref-erence and adherence. Pat Prefer Adher 2012, 6:449–455

61. Calhoun DA et al. Triple antihypertensive therapy with amlo-dipine, valsartan, and hydrochlorothiazide: a randomized clini-cal trial. Hypertension 2009, 54:32–39

62. Ferdinand KC et al. Aliskiren-based dual- and triple-combina-tion therapies in high-risk US minority patients with stage 2 hypertension. J Am Soc Hypertens 2012, 6:219–227

63. Kereiakes DJ et al. Long-term efficacy and safety of triple-com-bination therapy with olmesartan medoxomil and amlodipine besylate and hydrochlorothiazide for hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2012, 14:149–157

64. Smith SC Jr et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular dis-ease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006, 113:2363–2372

65. Goldstein LB et al. Primary prevention of ischemic stroke: a guide-line from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation 2006, 113:873–923

66. Mills EJ et al. Primary prevention of cardiovascular mortal-ity and events with statin treatments: a network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008, 52:1769–1781

67. Shepherd J et al. Prevention of coronary heart disease with prav-astatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995, 333:1301–1307

68. Nakamura H et al. Primary prevention of cardiovascular dis-ease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective ran-domised controlled trial. Lancet 2006, 368:1155–1163

69. Furberg CD et al. Effect of lovastatin on early carotid atheroscle-rosis and cardiovascular events. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Circulation 1994, 90:1679–1687

70. Sever PS et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003, 361:1149–1158

71. Ridker PM et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008, 359:2195–2207

72. Sacks FM et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996, 335:1001–1009

73. Schwartz GG et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001, 285:1711–1718

38 F. Barkas et al


74. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994, 344:1383–1389

75. Prevention of cardiovascular events and death with pravasta-tin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998, 339:1349–1357

76. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised pla-cebo-controlled trial. Lancet 2002, 360:7–22

77. Wilt TJ et al. Effectiveness of statin therapy in adults with coro-nary heart disease. Arch Intern Med 2004, 164:1427–1436

78. Andrade SE et al. Discontinuation of antihyperlipidemic drugs – do rates reported in clinical trials reflect rates in primary care settings? N Engl J Med 1995, 332:1125–1131

79. Berg JS et al. Medication compliance: a healthcare problem. Ann Pharmacother 1993, 27(9 Suppl):S1–S24

80. Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syn-dromes. JAMA 2002, 288:462–467

81. Avorn J et al. Persistence of use of lipid-lowering medications: a cross-national study. JAMA 1998, 279:1458–1462

82. Simons LA, Levis G, Simons J. Apparent discontinuation rates in patients prescribed lipid-lowering drugs. Med J Aust 1996, 164:208–211

83. Perreault S et al. Persistence and determinants of statin therapy among middle-aged patients for primary and secondary preven-tion. Br J Clin Pharmacol 2005, 59:564–573

84. Mauskop A, Borden WB. Predictors of statin adherence. Curr Cardiol Rep 2011, 13:553–558

85. Compliance and adverse event withdrawal: their impact on the West of Scotland Coronary Prevention Study. Eur Heart J 1997, 18:1718–1724

86. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the asso-ciations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001, 23:1296–1310

87. Kiortsis DN et al. Statin-associated adverse effects beyond mus-cle and liver toxicity. Atherosclerosis 2007, 195:7–16

88. Pan F, Chernew ME, Fendrick AM. Impact of fixed-dose com-bination drugs on adherence to prescription medications. J Gen Intern Med 2008, 23:611–614

89. Liberopoulos EN et al. Compliance with lipid-lowering therapy and its impact on cardiovascular morbidity and mortality. Expert Opin Drug Saf 2008, 7:717–725

90. Degli Esposti L et al. Adherence to statin treatment and health outcomes in an Italian cohort of newly treated patients: results from an administrative database analysis. Clin Ther 2012, 34:190–199

91. Corrao G et al. Results of a retrospective database analysis of adher-ence to statin therapy and risk of nonfatal ischemic heart disease in daily clinical practice in Italy. Clin Ther 2010, 32:300–310

92. Van Ganse E et al. Long-term achievement of the therapeu-tic objectives of lipid-lowering agents in primary prevention patients and cardiovascular outcomes: an observational study. Atherosclerosis 2006, 185:58–64

93. Ho PM et al. Medication nonadherence is associated with a broad range of adverse outcomes in patients with coronary artery dis-ease. Am Heart J 2008, 155:772–779

94. Poluzzi E et al. Cardiovascular events in statin recipients: impact of adherence to treatment in a 3-year record linkage study. Eur J Clin Pharmacol 2011, 67:407–414

95. Corrao G et al. Cost-effectiveness of enhancing adherence to therapy with statins in the setting of primary cardiovascular pre-vention. Evidence from an empirical approach based on admin-istrative databases. Atherosclerosis 2011, 217:479–485

96. Pittman DG et al. Adherence to statins, subsequent healthcare costs, and cardiovascular hospitalizations. Am J Cardiol 2011, 107:1662–1666

97. Ruokoniemi P et al. Statin adherence and the risk of major coro-nary events in patients with diabetes: a nested case-control study. Br J Clin Pharmacol 2011, 71:766–776

98. Simpson RJ Jr, Mendys P. The effects of adherence and persist-ence on clinical outcomes in patients treated with statins: a sys-tematic review. J Clin Lipidol 2010, 4:462–471

99. Nieuwkerk PT et al. Intervention to improve adherence to lipid-lowering medication and lipid-levels in patients with an increased cardiovascular risk. Am J Cardiol 2012, 110:666–672

100. Athyros VG et al. Do we need a statin-nicotinic acid-aspirin mini-polypill to treat combined hyperlipidaemia? Expert Opin Pharmacother 2007, 8:2267–2277

101. Vytorin: a combination of ezetimibe and simvastatin. Med Lett Drugs Ther 2004, 46:73–74

102. Goldman-Levine JD, Bohlman LG. Ezetimibe/Simvastatin (vyto rin) for hypercholesterolemia. Am Fam Physician 2005, 72: 2081–2082

103. Kamat SA et al. Adherence to single-pill combination versus mul-tiple-pill combination lipid-modifying therapy among patients with mixed dyslipidemia in a managed care population. Curr Med Res Opin 2011, 27:961–968

104. Balu S et al. Impact of fixed-dose and multi-pill combination dyslipidemia therapies on medication adherence and the eco-nomic burden of sub-optimal adherence. Curr Med Res Opin 2009, 25:2765–2775

105. Patel BV et al. Adherence with single-pill amlodipine/atorvastatin vs a two-pill regimen. Vasc Health Risk Manag 2008, 4:673–681

106. Hussein MA et al. Does a single-pill antihypertensive/lipid-low-ering regimen improve adherence in US managed care enrolees? A non-randomized, observational, retrospective study. Am J Cardiovasc Drugs 2010, 10:193–202

107. Urquhart J. The Indian Polycap Study (TIPS). Lancet 2009, 374:781–782 (Author reply 782)

108. Yusuf S et al. Comparison of Risk Factor Reduction and Tolerability of a Full-Dose Polypill (With Potassium) Versus Low-Dose Polypill (Polycap) in Individuals at High Risk of Cardiovascular Diseases: The Second Indian Polycap Study (TIPS-2) Investigators. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012, 5:463–471

109. Yusuf S et al. Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial. Lancet 2009, 373:1341–1351

110. Sanz G et al. The fixed-dose combination drug for secondary cardiovascular prevention project: improving equitable access and adherence to secondary cardiovascular prevention with a fixed-dose combination drug. Study design and objectives. Am Heart J 2011, 162:811–817

111. Lonn E, Bosch J, Teo KK, Pais P, Xavier D, Yusuf S. The polypill in the prevention of cardiovascular diseases: key concepts, cur-rent status, challenges, and future directions. Circulation 2010, 122:2078–2088




R E V I E W


Δέσποινα Ν. Περρέα, PhDΒιοχημικός, Καθηγήτρια, Διευθύντρια Εργαστηρίου

Πειραματικής Χειρουργικής και Χειρουργικής Έρευνας«Ν.Σ. Χρηστέας», Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών,

Αγίου Θωμά 15β, 115 27 Γουδή, ΑθήναΤηλ.: 210-74 62 501


Despina N. Perrea, PhDBiochemist, Professor, Head in the Departmentof Experimental Surgery and Surgical Research

"N.S. Christeas", Medical School, University of Athens, 15B Agiou Thoma street, GR-115 27 Goudi, Athens, GreeceΤel.: (+30) 210-74 62 501e-mail: [email protected]

Υπολιπιδαιμικέςκαι αντιοξειδωτικέςιδιότητες σησαμιούκαι παραγώγων του

Λ-M.A. Κορού, Ε.Π. Τζανετάκου, Ι.Σ. Βλάχος, Η.Π. Δουλάμης, Δ.Ν. ΠερρέαΕργαστήριο Πειραματικής Χειρουργικής

και Χειρουργικής Ερεύνης «Ν.Σ. Χρηστέας»,Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα

Hypolipidemicand antioxidantproperties of sesameand of its productsL-M.A. Korou, I.P. Tzanetakou, I.S. Vlachos,I.P. Doulamis, D.N. PerreaLaboratory for Experimental Surgeryand Surgical Research "N.S. Christeas",Medical School, University of Athens, Athens, Greece

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Tο σησάμι ανήκει στο είδος Sesamum indicum της οικογένειας Pedaliaceae. Χρησιμοποιείται εδώ και καιρό ως παραδοσιακό τρόφιμο στην Ανατολή αλλά παράλληλα του έχουν αποδοθεί σημαντικές θε-ραπευτικές ιδιότητες. Το σησάμι θεωρείται ότι παρου-σιάζει σημαντικά οφέλη αναφορικά με τις παθήσεις του καρδιαγγειακού συστήματος, ενώ τόσο τα σπέρ-ματα σησαμιού όσο και το σησαμέλαιο έχουν χαρα-κτηρισθεί ως υπολιπιδαιμικοί παράγοντες. Η παρούσα ανασκόπηση στοχεύει να εστιάσει στις πειραματικές και κλινικές μελέτες οι οποίες διερευνούν την υπο-λιπιδαιμική και αντιοξειδωτική δράση του σησαμιού και των παραγώγων του. Οι λιγνάνες που περιέχονται στο σησάμι θεωρούνται ιδιαίτερης σημασίας καθώς σχετίζονται άμεσα με την υπολιπιδαιμική δραστηριό-τητα του σησαμιού, ενισχύοντας την αντιοξειδωτική ικανότητα του οργανισμού και αυξάνοντας τη βιοδια-θεσιμότητα της βιταμίνης Ε. Έτσι ουσίες που περιέ-χονται στο σησάμι όπως η σησαμίνη, η σησαμόλη και η σησαμολίνη μπορούν να επηρεάσουν τον μεταβολι-

ΑΒSTRACT: Sesame belongs to the species Sesa-mum indicum (Pedaliaceae family). It has been ex-tensively used as a traditional food in the orient but it is also considered to have important medical proper-ties. Sesame is referred to have potential health ben-efits in relation to cardiovascular disorders. There is abundant data supporting the hypolipidemic and anti-oxidant action of many components of sesame seed and its oil. The results of experimental and clinical studies on the lipid lowering and antioxidant effects of sesame and of its products are described in the present review. Recent research has focused on the unique sesame lignans found in abundance in the seeds, which exhibit great potential in reducing blood lipid levels, enhancing body’s antioxidant capacity, and increasing vitamin E bioavailability. Sesame lig-nans such as sesamin, sesamolin and sesamol can af-fect fatty acid metabolism while they can influence serum cholesterol levels by inhibiting intestinal cho-lesterol absorption and by suppressing hepatic cho-


40 Λ-Μ.Α. Κορού και συν


2. Σύσταση σησαμιού

Tα κυριότερα συστατικά του σπέρματος σησαμιού είναι τα λιπίδια, οι πρωτεΐνες και οι υδατάνθρακες, ενώ σε ελάχιστα ποσά περιέχονται διάφορες βιταμίνες και μέταλλα. Ανάμεσα στις βιταμίνες του σησαμιού, σπου-δαιότερη για τις ευεργετικές της δράσεις είναι η βιταμί-νη Ε.2 Αναφορικά με το έλαιο (παράγωγο του σησαμιού έπειτα από ψυχρή πίεση) αυτό αποτελεί το 47–55% του βάρους των σπερμάτων σησαμιού, ανάλογα με την ποικιλία του φυτού και είναι πλούσιο σε μονοακόρεστα (Μonounsaturated fatty acids, MUFA) και πολυακόρε-στα λιπαρά οξέα (Polyunsaturated fatty acids, PUFA). Τα κυριότερα λιπαρά οξέα στο σησαμέλαιο είναι το ελαϊκό και το λινελαϊκό οξύ (κατά προσέγγιση περιέχει 47% ελα-ϊκό οξύ και 39% λινελαϊκό οξύ), το παλμιτικό όπως και το στεαρικό βρίσκονται σε μικρότερο ποσοστό, ενώ σε ίχνη περιέχεται το λινολενικό οξύ. Διαφορές στη σύστα-ση σε λιπαρά οξέα στο σησάμι έχουν διαπιστωθεί ανά-μεσα σε μια καλλιεργούμενη και σε τρεις άγριες ποικιλίες σησαμιού.4 Επιπρόσθετα το σησάμι περιέχει λιγνάνες όπως τη σησαμίνη και τη σησαμολίνη και κάποια αντιο-ξειδωτικά συστατικά, όπως τη σησαμινόλη. Οι λιγνάνες του σησαμιού θεωρούνται τα σπουδαιότερα συστατικά του σησαμιού, λόγω των πολυάριθμων λειτουργικών τους δράσεων.2 Σε διάφορες μελέτες που διεξήχθησαν σχετικά με την περιεκτικότητα των λιγνανών στο σησάμι και έπειτα από ανάλυση της σύστασης 42 ποικιλιών του είδους Sesamum indicum διαπιστώθηκε θετική συσχέτι-ση ανάμεσα στην περιεκτικότητα του σησαμιού σε έλαιο και την περιεκτικότητα του ελαίου σε σησαμίνη. Δηλαδή όσο μεγαλύτερη ήταν η περιεκτικότητα των σπερμάτων σησαμιού σε έλαιο τόσο μεγαλύτερη ήταν η περιεκτι-κότητα της σησαμίνης στο έλαιο από το σησάμι αυτό. Αντίθετα, δεν βρέθηκε αντίστοιχη συσχέτιση ανάμεσα στην περιεκτικότητα του σησαμιού σε έλαιο και την πε-

1. Εισαγωγή

Το σησάμι ανήκει στο είδος Sesamum indicum της οικογένειας Pedaliaceae. Το όνομα σησάμι προέρχεται από την αραβική λέξη "sesmin". Από πολύ παλιά χρη-σιμοποιείται στην Ανατολή τόσο στη μαγειρική όσο και στην ιατρική αφού θεωρείται ότι έχει σημαντικές θεραπευτικές ιδιότητες. Ο Ιπποκράτης επισήμανε τη σπουδαία διατροφική αξία του σησαμιού. Στην Ιαπωνία παραδοσιακά θεωρείται ότι το σησάμι είναι ιδιαίτερα ευεργετικό για την υγεία του ανθρώπου.1,2 To σησάμι καλλιεργείται κυρίως στην Κίνα, την Ινδία, τη Βιρμανία, το Σουδάν, την Κεντρική Αμερική και άλλες τροπικές και υποτροπικές χώρες. Παλαιότερα, η Ινδία θεωρού-νταν η χώρα καταγωγής του σησαμιού, αλλά σήμερα πιστεύεται ότι η πραγματική χώρα καταγωγής του είναι το Σουδάν, στην Κεντρική Αφρική, όπου έχουν βρεθεί πολλά άγρια είδη. Το 2002 η συνολική παραγωγή σησα-μιού έφτανε τους 2.800.000 τόνους ενώ το ίδιο έτος πα-ρήχθησαν 1.900.000 τόνοι σησαμέλαιου.3 Αναφορικά με τη μέση ημερήσια κατανάλωση σησαμιού/κάτοικο αυτή είναι μεγαλύτερη στη Νότια Κορέα και υπολογί-ζεται σε 6–7 g/ημέρα ενώ ακολουθεί η Ιαπωνία με 3 g/ημέρα. Η Ιαπωνία πραγματοποιεί τις περισσότερες εξαγωγές σπερμάτων σησαμιού, περίπου 150.000 τό-νους ετησίως, εκ των οποίων το 60% επεξεργάζονται για την παραγωγή ελαίου. H παραγωγή σπερμάτων σησαμιού στην Ινδία είναι η μεγαλύτερη στον κόσμο. Το σησαμέλαιο χρησιμοποιείται στη χώρα αυτή για την παρασκευή μαργαρίνης ή για επάλειψη σώματος σε πα-ραδοσιακές ινδικές ιατρικές πρακτικές. Σε άλλες ασια-τικές χώρες όπως η Κίνα και η Κορέα, προτιμώνται τα καβουρδισμένα σπέρματα σησαμιού, ενώ σε ορισμένα αφρικανικά κράτη, η πάστα σησαμιού γνωστή στην Ελλάδα και ως ταχίνι, είναι ιδιαίτερα δημοφιλής σε συ-νταγές μαγειρικής.2

σμό των λιπαρών οξέων, ενώ επιδρούν στα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα παρεμποδίζοντας την απορ-ρόφησή της στο έντερο και μειώνοντας την ηπατική βιοσύνθεσή της. Τέλος, η μεγάλη περιεκτικότητα του σησαμιού και του ελαίου του σε πολυακόρεστα λιπαρά οξέα φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο αναφορικά με τα διαταραγμένα επίπεδα λιπιδί-ων στο αίμα, τόσο στον άνθρωπο όσο και σε ζωικά πειραματικά μοντέλα δυσλιπιδαιμίας.

lesterol synthesis. Polyunsaturated fatty acids in sesame seeds and sesame oil are also considered to improve the disturbed serum lipid levels in human and animal models.

Λέξεις ευρετηρίου: Σησάμι, χοληστερόλη, λιπίδια αίμα-τος, λιγνάνες, υπολιπιδαιμικοί παράγοντες.

Key words: Sesame, cholesterol, blood lipids, lignans, hypolipidemic agends.

ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΣΗΣΑΜΙΟΥ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΤΟΥ 41


ριεκτικότητα του ελαίου σε σησαμολίνη. Μεγάλες εξάλ-λου διαφορές υπάρχουν στη συγκέντρωση σε λιγνάνες μεταξύ των διάφορων άγριων ποικιλιών σησαμιού.1

3. Ευεργετικές δράσεις του σησαμιού,των συστατικών και των παραγώγων του

Βιβλιογραφικά αναφέρεται ότι η κατανάλωση σησα-μέλαιου μπορεί να επιβραδύνει τη διαδικασία της γή-ρανσης, ενώ η τοπική εφαρμογή σησαμέλαιου αποτελεί πρακτική χρόνων.5 Η υποκατάσταση άλλων λιπαρών με σησαμέλαιο στη μαγειρική αναφέρεται να συμβάλει στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης.6

H επιστημονική βάση που δικαιολογεί τις θεραπευτικές ιδιότητες του ελαίου αυτού δεν έχει κατανοηθεί πλήρως.

Στη σησαμίνη, το κυριότερο υδατοδιαλυτό συστα-τικό των σπόρων σησαμιού, αποδίδονται πληθώρα ευεργετικών δράσεων.7–10 Η σησαμίνη σε δόσεις 5–10 mg/kg εμφανίζει υποχοληστερολαιμική και αντιυπερ-τασική δράση, προστατεύει το ήπαρ από βλάβη έπει-τα από κατανάλωση αλκοόλης ή έπειτα από πειραμα-τική πρόκληση καρκινογένεσης μαστού σε επίμυες με τετραχλωράνθρακα (CCl4).7 Η σησαμολίνη, η δεύτερη σημαντικότερη λιγνάνη του σησαμιού, παρεμποδίζει τον πολλαπλασιασμό, ενισχύοντας την απόπτωση σε ανθρώπινη λεμφοειδή λευχαιμία Μolt 4B κυττάρων.11

4. Αντιοξειδωτική δράση Το σησάμι και τα συστατικά του αναφέρονται βιβλιο-

γραφικά ως ισχυροί αντιοξειδωτικοί παράγοντες.12

Το σησαμέλαιο βελτίωσε σημαντικά την αντιοξειδω-τική δραστηριότητα επίμυων έπειτα από πειραματική πρόκληση σήψης.13 Η αντιοξειδωτική δράση του σησα-μέλαιου έχει άλλωστε διερευνηθεί κατά την εγκεφαλι-κή ισχαιμία.14

H σησαμολίνη μεταβολίζεται σε σησαμινόλη και ση-σαμόλη in vivo αναστέλλοντας την οξείδωση των λιπιδί-ων.15 H σησαμόλη και η σησαμινόλη μπορούν να παρε-μποδίσουν την οξείδωση των λιπιδίων που περιέχονται στο έλαιο, συμβάλλοντας στη μεγαλύτερη σταθερότη-τά του.16,17 Η ισχυρή αντιοξειδωτική δραστηριότητα του σησαμέλαιου που προέρχεται από ψημένο-καβουρ-δισμένο σησάμι, σε σχέση με το έλαιο που παράγεται από μη ψημένα σπέρματα σησαμιού, είναι πιθανότατα αποτέλεσμα της συνεργικής δράσης της σησαμολίνης, της σησαμίνης, της γ-τοκοφερόλης, της σησαμόλης και άλλων συστατικών που προκύπτουν κατά τη θερμική επεξεργασία του σησαμιού, όπως της μελανοϊδίνης.18

Προστατευτική δράση του σησαμελαίου ενάντια στην καταστροφή του DNA και στην οξείδωση των λι-

πιδίων προκαλούμενων από το οξείδιο της 4-νιτροκινο-λίνης (4-nitroquinoline-1-oxide, 4-NQO) διαπιστώθηκε σε επίμυες.19

5. Διερεύνηση της υπολιπιδαιμικής δράσηςτου σησαμιού-σησαμέλαιουκαι των συστατικών τους

5.1. Μελέτες σε πειραματικά μοντέλα Η υποκατάσταση των κορεσμένων λιπαρών σε μια

αθηρογόνο δίαιτα από σησαμέλαιο, μπορεί να εμπο-δίσει αποτελεσματικά τον σχηματισμό αθηρωματικών πλακών.20 Παρά το γεγονός ότι το σησαμέλαιο είναι μια τροφή υψηλής θερμιδικής αξίας και περιέχει κάποιο πο-σοστό κορεσμένων λιπαρών οξέων (περίπου 6%), η ιδι-αίτερη σύστασή του, του προσδίδει σημαντικό αντιοξει-δωτικό χαρακτήρα ενώ παράλληλα στο έλαιο αυτό απο-δίδονται υπολιπιδαιμικές ιδιότητες (πίν. 1).2 Κάτι ανάλογο άλλωστε έχει βρεθεί και για το ελαιόλαδο.21,22 Προσθήκη 10% ελαιόλαδου στη δίαιτα επίμυων των οποίων η τρο-φή ήταν εμπλουτισμένη με 1% χοληστερόλη, συνετέλεσε στη μείωση της ολικής χοληστερόλης και των LDL-λιπο-πρωτεϊνών του πλάσματός τους.23 Η προσθήκη σε υπερ-χοληστερολαιμική δίαιτα επίμυων 24% σησαμέλαιου (με υποκατάσταση άλλων λιπαρών), συνετέλεσε στη μείωση των επιπέδων της ολικής και LDL-χοληστερόλης στον ορό τους, σε σχέση με τις αντίστοιχες τιμές, στους επίμυες που λάμβαναν μόνο την υπερχοληστερολαιμική δίαιτα.24

Σε πρόσφατη μελέτη άλλωστε, επιβεβαιώθηκε η ευ-εργετική αντιοξειδωτική και υπολιπιδαιμική δράση προσθήκης σκόνης από ολόκληρα σπέρματα σησαμιού (και όχι έπειτα από αφαίρεση των λιπαρών του) σε επί-μυες που ελάμβαναν υπερχοληστερολαιμική δίαιτα.25 Μάλιστα η μελέτη αυτή είχε ως συμπέρασμα ότι η σκόνη σησαμιού παρουσίαζε ευεργετική υπολιπιδαιμική δρά-ση μόνο κατά τη χορήγηση σε υπερχοληστερολαιμικούς επίμυες και όχι σε επίμυες των οποίων οι τιμές των λιπιδί-

Πίνακας 1. Χημική σύσταση σησαμιού (Namiki 2007).

Σύσταση σπερμάτων σησαμιού (ανά 100 g)

Ενέργεια (kcal) 578 Fe (mg) 9,6Υγρασία (%) 4,7 Na (mg) 2Λίπος (g) 51,9 K (mg) 400Πρωτεΐνες (g) 19,8 Βιταμίνη Α (IU) 0Yδατάνθρακες (g) 18,4 Καροτένιο (ug) 17Ίνες (g) 10,8 Bιταμίνη Β1 (mg) 0,95Tέφρα (g) 5,2 Βιταμίνη Β2 (mg) 0,25Ca (mg) 1200 Nιασίνη (mg) 511Mg (mg) 370 Bιταμίνη C 0P (mg) 540



Πίν

ακ

ας

2. Κ

λινι

κές

έρευ

νες

σχετ

ικά

με τ

ην υ

πολι

πιδα

ιμικ

ή δρ

άση

του

σησα

μιού

.

Είδ

ος

πα

ρέ

μβ

ασ

ης

Με

λε

τού

με

να

άτο

μα

Διά

ρκ

εια

πα

ρέ

μβ

ασ

ης

Απ

οτ

έλ

εσ

μα

πα

ρέ

μβ

ασ

ης

Bιβ

λιο

γρ

αφ

ική

αν

αφ

ορ

ά

Σησα

μίνη

και

α-τ

οκοφ

ερόλ

η (σ

ε μο

ρ-φ

ή κά

ψου

λας

που

περι

είχε

3,6

mg

ση-

σαμί

νη κ

αι 1

8 m

g α-

τοκο

φερ

όλη)

(9

κά ψ

ουλε

ς/ημ

έρα

τις

πρώ

τες

4 εβ

δο-

μάδε

ς κα

ι 18

κάψ

ουλε

ς/ημ

έρα

για

τις

τελε

υταί

ες 4

εβδ

ομάδ

ες)

Άνδ

ρες

ασθε

νείς

με

υπερ

χο-

ληστ

ερολ

αιμί

α8

εβδο

μάδε

ςΜ

είω

ση ε

πιπέ

δων

ολικ

ής,

LDL-

χολ

ηστε

ρόλη

ςκα

ι apo

Β

Hira

ta e

t al 1

99636

«Καβ

ουρδ

ισμέ

νο»

σησά

μι 4

0 g/

ημέρ

αΆ

νδρε

ς ασ

θενε

ίς μ

ε υπ

ερλι

-πι

δαιμ

ία4

εβδο

μάδε

ςΜ

είω

ση ε

πιπέ

δων

ολικ

ής κ

αι

LDL-

χολη

στερ

όλης

, βελ

τιω

μέ-

νη α

ντιο

ξειδ

ωτι

κή ικ

ανότ

ητα

Chen

et a

l 200

533

Σησά

μι, 2

5 g/

ημέρ

αΥπ

έρβα

ροι ή

παχ

ύσαρ

κοι

ασθε

νείς

(γυν

αίκε

ςκα

ι άνδ

ρες)

5 εβ

δομά

δες

Δεν

δια

πιστ

ώθη

κε ε

πίδρ

αση

στο

λιπι

δαιμ

ικό

προφ

ίλW

u et

al 2

00935

Σησά

μι, 4

0 g/

ημέρ

αΥπ

ερλι

πιδα

ιμικ

οί α

σθεν

είς

60 η

μέρε

ςΜ

είω

ση ε

πιπέ

δων

ολικ

ής κ

αι

LDL-

χολη

στερ

όλης

, TBA

RS,

βελτ

ιωμέ

νη α

ντιο

ξειδ

ωτι

κή

ικαν

ότητ

α

Alip

oor e

t al 2

01234

ων του πλάσματος ήταν φυσιολογικές. Κάτι που ίσως δεν ήταν αναμενόμενο καθώς η σκόνη σησαμιού σε επίπεδο 6% περιείχε κορεσμένα λιπαρά οξέα και θα ανέμενε κα-νείς να επηρεάσει αρνητικά το λιπιδαιμικό προφίλ.

Η χορήγηση απομονωμένης πρωτεΐνης σησαμιού σε επίμυες που ελάμβαναν δίαιτα ενισχυμένη ή όχι σε χοληστερόλη οδήγησε σε μείωση των επιπέδων ολικής χοληστερόλης και αύξηση της HDL-χοληστερόλης.26

Η υποκατάσταση ενός μέρους των λιπιδίων της αθη-ρογόνου δίαιτας σε μύες LDLR –/– από σησαμέλαιο οδή-γησε σε μείωση των επιπέδων των τριακυλογλυκερολών του ορού των πειραματόζωων σε σχέση με τους μύες που δεν ελάμβαναν σησαμέλαιο.20 Εντούτοις ανάλογη δράση του σησαμέλαιου δεν διαπιστώθηκε όταν το έλαιο αυτό χορηγήθηκε σε ποσοστό 12% και 24% στην ενισχυμένη με χοληστερόλη και χολικό οξύ δίαιτα επίμυων.24

Σε προγενέστερη άλλωστε μελέτη στο εργαστήριό μας, η χορήγηση σησαμέλαιου σε ποσοστό 10% επί της δίαι-τας υπερχοληστερολαιμικών μυών δεν βελτίωσε το διατα-ραγμένο λιπιδαιμικό προφίλ των ζώων, ωστόσο οδήγησε σε μείωση της ολικής οξειδωτικής ικανότητας του ορού.27

Αρκετές άλλωστε μελέτες αναδεικνύουν την υπολιπι-δαιμική δράση των επιμέρους συστατικών του σησαμι-ού σε πειραματικά μοντέλα.2

Η σησαμίνη διαπιστώθηκε ότι μειώνει τα επίπεδα λι-πιδίων στα τρωκτικά.2,7,24,28–30 Mάλιστα, διαπιστώθηκε ότι η σησαμίνη έχει υποχοληστερολαιμική δράση σε επίμυες ανεξάρτητα από την ενίσχυση ή όχι της δίαιτάς τους με επιπρόσθετη χοληστερόλη.8 Σε ανάλογα συ-μπεράσματα οδήγησαν μελέτες σε υπερχοληστερολαι-μικούς επίμυες στους οποίους είχε προκληθεί πειραμα-τικά υπέρταση.31 Κάποιοι ερευνητές παρατήρησαν συ-νεργική δράση της σησαμίνης και της α-τοκοφερόλης στη μείωση της χοληστερόλης σε επίμυες.32

5.2. Κλινικές μελέτες

Αναφορικά με μελέτες στον άνθρωπο (πίνακας 2), άτομα με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης τα οποία κατανάλωναν καβουρδισμένο σησάμι (40 g/ημέρα) για χρονικό διάστημα τεσσάρων εβδομάδων, παρουσίασαν βελτιωμένη λιπιδαιμική εικόνα σε σχέση με άτομα τα οποία ακολουθούσαν δίαιτα ισοθερμιδικής αξίας, χωρίς όμως κατανάλωση σησαμιού.33 Μάλιστα στην ερευ-νητική αυτή μελέτη, το σησάμι εμφάνισε έντονη αντι-οξειδωτική δραστηριότητα, εμποδίζοντας την οξείδω-ση της LDL και δρώντας έτσι αντιαθηροσκληρωτικά.

Σε πρόσφατη κλινική μελέτη η χορήγηση 40 g κα-θημερινά σπερμάτων σησαμιού σε υπερλιπιδαιμικούς ασθενείς αφού είχε γίνει αφαίρεση 240 kcal από τη δί-αιτά τους, για χρονικό διάστημα 60 ημερών, οδήγησε σε μείωση των επιπέδων ολικής και LDL-χοληστερόλης

ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΣΗΣΑΜΙΟΥ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΤΟΥ 43


από το έντερο, αφού μπορεί επιλεκτικά να παρακωλύει τη διάλυση της χοληστερόλης σε μικύλλια χολικού οξέ-ος και να αυξάνει την αποβολή χοληστερόλης διαμέ-σου των κοπράνων.7 Παράλληλα, oι Hirose et al (1991)7 αναφέρουν στη μελέτη τους ότι η σησαμίνη μειώνει τα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο ήπαρ και μάλιστα παρά το ότι η απορρόφηση της χοληστε-ρόλης είχε εμποδιστεί, η σύνθεσή της ήταν παραδόξως και αυτή μειωμένη στον ηπατικό ιστό.

Οι Visavadiya & Narasimhacharya (2008)25 συσχετίζουν τη βελτίωση της λιπιδαιμικής εικόνας υπερχοληστερο-λαιμικών επίμυων στους οποίους χορηγήθηκε δίαιτα ενι-σχυμένη με σκόνη σησαμιού, με την περιεκτικότητα του τελευταίου σε φυτικές ίνες, στερόλες, πολυφαινόλες και φλαβονοειδή, τα οποία από τη μία ενισχύουν την απέκ-κριση χοληστερόλης με τη χολή και την παραγωγή χολι-κών οξέων και από την άλλη ενδυναμώνουν την αντιο-ξειδωτική κατάσταση των πειραματοζώων. Είναι γνωστό ότι τροφές πλούσιες σε φλαβονοειδή και πολυφαινόλες εξουδετερώνουν τις ελεύθερες ρίζες και επιπλέον διεγεί-ρουν τη δράση των ενζύμων καταλάση και υπεροξειδική δισμουτάση, βελτιώνοντας το λιπιδαιμικό προφίλ.42

6. Συμπεράσματα Το σησάμι και τα παράγωγά του αποτελούν τρόφιμα

υψηλής θρεπτικής αξίας. Τα προϊόντα αυτά διαθέτουν σημαντική αντιοξειδωτική δράση δρώντας ευεργετικά στο διαταραγμένο λιπιδαιμικό προφίλ. Πολλές μελέτες εστιάζουν στη διερεύνηση της υπολιπιδαιμικής δράσης του σησαμιού μελετώντας τα επιμέρους συστατικά του, πολλά από τα οποία δρουν παρεμποδίζοντας τη βιο-σύνθεση χοληστερόλης και αναστέλλοντας την απορ-ρόφησή της. Η περαιτέρω έρευνα της δράσης του ση-σαμιού αναφορικά με τα αυξημένα επίπεδα χοληστερό-λης και λιπιδίων και το γενικότερο μεταβολικό προφίλ μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικά ευρήματα και στην καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών δράσης του. Η υποκατάσταση μέρους των κορεσμένων λιπαρών της καθημερινής διατροφής με τα ευεργετικά λιπαρά που περιέχονται στο σησάμι και τα προϊόντα του θα συμβά-λει στην καλύτερη αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών και στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.

Βιβλιογραφία1. Namiki M. The chemistry and physiological functions of sesame.

Food Rev Intern 1995, 11:281–3292. Namiki M. Nutraceutical functions of sesame: a review. Crit Rev

Food Sci Nutr 2007, 47:651–6733. Food and Nutrition Board. Dietary reference intakes for energy,

carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein, and amino acids (macronutrients) 2002, Internet: http://www.nap.edu/cata-log/10490.html

στον ορό, σε μείωση των ενώσεων που αντιδρούν με θειοβαρβιτουρικό οξύ (TBARS) και σε ενίσχυση της αντιοξειδωτικής τους κατάστασης.34 Ωστόσο, σε μια άλλη έρευνα, η κατανάλωση 25 g σησαμιού/ημέρα για χρονικό διάστημα 5 εβδομάδων από παχύσαρκους άν-δρες και γυναίκες δεν επηρέασε εμφανώς τους βιοχημι-κούς δείκτες στο αίμα που έχουν σχέση με τη λειτουρ-γία του καρδιαγγειακού και μεταξύ αυτών το λιπιδαιμι-κό προφίλ των ατόμων.36

Oι Hirata et al (1996)36 διαπίστωσαν ότι η χορήγηση σησαμίνης και α-τοκοφερόλης, καθημερινά για 8 εβδο-μάδες σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, μείωσε σημαντικά τη συγκέντρωση της ολικής και LDL-χολη-στερόλης στον ορό τους, ενώ μείωσε και τα επίπεδα της απολιποπρωτεΐνης Β (apo B) που αποτελεί σημαντι-κή απολιποπρωτεΐνη της LDL.

5.3. Μηχανισμοί υπολιπιδαιμικής δράσης σησαμιού

Πολλά από τα συστατικά του σησαμιού θεωρούνται υπεύθυνα για τις υπολιπιδαιμικές του ιδιότητες. Σε αυτά περιλαμβάνονται τα μονοακόρεστα και πολυακόρεστα λιπαρά του οξέα που ως γνωστό μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων στο πλάσμα,37 καθώς και παράγοντες όπως οι πολλαπλασσιαστές των υπεροξυσωμάτων (peroxisome proliferators, PPs). Παράλληλα, οι λιγνάνες που περιέ-χει, επηρεάζοντας τη σύνθεση και δράση διάφορων ενζύμων στα ηπατικά κύτταρα όπως της αναγωγάσης του, 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλικού συνενζύμου Α ή της συνθάσης των λιπαρών οξέων και της πυρουβικής κινάσης, μειώνουν τη βιοσύνθεση χοληστερόλης και των λιπαρών οξέων στο ήπαρ.2,7,28,38,39

Η σησαμίνη ενισχύει τη β-οξείδωση των λιπαρών οξέων στο ήπαρ, ενώ μειώνει τη λιπογενετική δραστη-ριότητα σε αυτό, βελτιώνοντας το λιπιδαιμικό προφίλ σύμφωνα με έρευνες σε επίμυες.28,29 H σησαμινόλη βρέθηκε να δρα ως αντιοξειδωτικός παράγοντας ενά-ντια στην in vitro οξειδωτική βλάβη των LDL-λιποπρω-τεϊνών του ανθρώπου,40 και επιπρόσθετα διαπιστώθηκε πως αυξάνει την έκκριση χοληστερόλης στη χολή.31 Η σησαμίνη ενδέχεται να είναι αποτελεσματικότερη στην πρόληψη της συσσώρευσης χοληστερόλης στο ήπαρ, ενώ η επισησαμίνη δρα περισσότερο ευεργετικά στη ρύθμιση του μεταβολισμού της χοληστερόλης στον ορό και το ήπαρ.2 Σε ανάλογα συμπεράσματα κατέλη-ξαν οι Owaga et al (1994)41 σε μελέτες με κρικητούς που αποτελούν καταλληλότερα πειραματικά μοντέλα για τη μελέτη του μεταβολισμού της χοληστερόλης. Στα ζώα αυτά, η εναπόθεση χοληστερόλης στο ήπαρ παρεμπο-δίστηκε από τη χορήγηση σησαμίνης.

Η υπολιπιδαιμική δράση της σησαμίνης στη συγκέν-τρωση χοληστερόλης ενδεχομένως να οφείλεται, στην παρεμπόδιση της απορρόφησης της χοληστερόλης



4. Kamal-Eldin A, Pettersson D, Appelqvist LA. Sesamin (a com-pound from sesame oil) increases tocopherol levels in rats fed ad libitum. Lipids 1995, 30:499–505

5. Budowsky P, Narkley KS. The chemical and physiological proper-ties of sesame oil. Chem Rev 1951, 48:125–151

6. Sankar D, Sambandam G, Ramakrishna Rao M et al. Modulation of blood pressure, lipid profiles and redox status in hypertensive patients taking different edible oils. Clin Chim Acta 2005, 355:97–104

7. Hirose N, Inoue T, Nishihara K et al. Inhibition of cholesterol absorption and synthesis in rats by sesamin. J Lipid Res 1991, 32:629–638

8. Sugano M and Akimoto K. Sesamin: a multifunctional gift from nature. J Chin Nutr Soc 1993, 18:1–11

9. Matsumura Y, Kita S, Morimoto S et al. Antihypertensive effect of sesamin. I. Protection against deoxycorticosterone acetate-salt-induced hypertension and cardiovascular hypertrophy. Biol Pharm Bull 1995, 18:1016–1019

10. Matsumura Y, Kita S, Tanida Y et al. Antihypertensive effect of sesamin. III. Protection against development and maintenance of hypertension in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Biol Pharm Bull 1998, 21:469–473

11. Miyahara Y, Hibasami H, Katsuzaki H et al. Sesamolin from ses-ame seed inhibits proliferation by inducing apoptosis in human lymphoid leukemia Molt 4B cells. Int J Mol Med 2001, 7:369–371

12. Wichitsranoi J, Weerapreeyakul N, Boonsiri P et al. Anti hyper-tensive and antioxidant effects of dietary black sesame meal in pre-hypertensive humans. Nutr J 2011, 10:82

13. Hsu CC, Huang CN, Hung YC et al. Five cysteine-containing com-pounds have antioxidative activity in Balb/cA mice. J Nutr 2004, 134:149–152

14. Ahmad S, Yousuf S, Ishrat T et al. Effect of dietary sesame oil as antioxidant on brain hippocampus of rat in focal cerebral ischemia. Life Sci 2006, 79:1921–1928

15. Kang MH, Naito M, Tsujihara N et al. Sesamolin inhibits lipid per-oxidation in rat liver and kidney. J Nutr 1998, 128:1018–1022

16. Fukuda Y, Nagata M, Osawa T et al. Chemical Aspects of the Antioxidative Activity of Roasted Sesame Seed Oil, and the Effect of Using the Oil for Frying. Agric Biol Chem 1986, 50:857–862

17. Fukuda Y, Nagata M, Osawa T et al. Contribution of Lignan Analoguest to Antioxidant Activity of Refined Unroasted Sesame Seed Oil. J Am Oil Chem Soc 1986, 63:1027–1031

18. Fukuda Y, Koizumi Y, Ito R et al. Synergistic Action of the Antioxidative Components in Roasted Sesame Seed Oil. Food Sci Tech Res 1996, 43:1272–1277

19. Arumugam P, Ramesh S. Protective effects of sesame oil on 4-NQO-induced oxidative DNA damage and lipid peroxidation in rats. Drug Chem Toxicol 2011, 34:116–119

20. Bhaskaran S, Santanam N, Penumetcha M et al. Inhibition of atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-negative mice by sesame oil. J Med Food 2006, 9:487–490

21. Calleja L, París MA, Paul A et al. Low-cholesterol and high-fat diets reduce atherosclerotic lesion development in ApoE-knock-out mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999, 19: 2368–2375

22. De La Cruz JP, Villalobos MA, Carmona JA et al. Antithrombotic potential of olive oil administration in rabbits with elevated cho-lesterol. Thromb Res 2000, 100:305–315

23. Gorinstein S, Leontowicz H, Lojek A et al. Olive oils improve lipid metabolism and increase antioxidant potential in rats fed diets containing cholesterol. J Agric Food Chem 2002, 50:6102–6108

24. Satchithanandam S, Chanderbhan R, Kharroubi AT, Calvert RJ et al. Effect of sesame oil on serum and liver lipid profiles in the rat. Int J Vitam Nutr Res 1996, 66:386–392

25. Visavadiya NP, Narasimhacharya AV. Sesame as a hypocholester-aemic and antioxidant dietary component. Food Chem Toxicol 2008, 46:1889–1895

26. Biswas A, Dhar P, Ghosh S. Antihyperlipidemic effect of sesame (Sesamum indicum L) protein isolate in rats fed a normal and high cholesterol diet. J Food Sci 2010, 75:274–279

27. Korou LM, Agrogiannis G, Pantopoulou A et al. Comparative antilipidemic effect of N-acetylcysteine and sesame oil adminis-tration in diet-induced hypercholesterolemic mice. Lip Hlth Dis 2010,9:23

28. Ashakumary L, Rouyer I, Takahashi Y et al. Sesamin, a sesame lignan, is a potent inducer of hepatic fatty acid oxidation in the rat. Metabolism 1999, 48:1303-1313

29. Sirato-Yasumoto S, Katsuta M, Okuyama Y et al. Effect of sesame seeds rich in sesamin and sesamolin on fatty acid oxidation in rat liver. J Agric Food Chem 2001, 49:2647–2651

30. Jeng KC, Hou RC, Wang JC et al. Sesamin inhibits lipopolysaccha-ride-induced cytokine production by suppression of p38 mitogen-activated protein kinase and nuclear factor-kappaB. Immunol Lett 2005, 97:101–106

31. Ogawa H, Sasagawa S, Murakami T et al. Sesame lignans modulate cholesterol metabolism in the stroke-prone spontaneously hyper-tensive rat. Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl 1995, 22:310–312

32. Nakabayashi A, Kitagawa Y, Suwa Y et al. alpha-Tocopherol enhances the hypocholesterolemic action of sesamin in rats. Int J Vitam Nutr Res 1995, 65:162–168

33. Chen PR, Chien KL, Su TC. Dietary sesame reduces serum choles-terol and enhances antioxidant capacity in hypercholesterolemia. Nutr Res 2005, 25:559–567

34. Alipoor B, Haghighian MK, Sadat BE et al. Effect of sesame seed on lipid profile and redox status in hyperlipidemic patients. Int J Food Sci Nutr 2012, Jan 23 (Epub ahead of print)

35. Wu JH, Hodgson JM, Puddey IB et al. Sesame supplementa-tion does not improve cardiovascular disease risk markers in overweight men and women. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009,19:774–780

36. Hirata F, Fujita K, Ishikura Y et al. Hypocholesterolemic effect of sesame lignan in humans. Atherosclerosis 1996,122:135–136

37. Mensink RP, Katan MB. Effect of a diet enriched with monoun-saturated or polyunsaturated fatty acids on levels of low-density and high-density lipoprotein cholesterol in healthy women and men. N Engl J Med 1989, 321:436–441

38. Dhar P, Chattopadhya K, Bhattacharyya D et al. Ameliorative influence of sesame lignans on lipid profile and lipid peroxidation in induced diabetic rats. J Agric Food Chem 2007, 55:5875–5880

39. Sugano M, Inoue T, Koba K et al. Influence of sesame lignans on various lipid parameters in rats. Agric Biol Chem 1990, 54:2669–2673

40. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE et al. Beyond cholesterol. Modification of low-density lipoprotein that increase its athero-genicity. N Engl J Med 1989, 320:915–924

41. Ogawa T, Makino T, Hirose N et al. Lack of influence of low blood cholesterol levels on pancreatic carcinogenesis after initiation with N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine in Syrian golden hamsters. Carcinogenesis 1994, 15:1663–1666

42. Ralay Ranaivo H, Diebolt M et al. Polyphenolic compounds from Cognac induce vasorelaxation in vitro and decrease post-ischae-mic cardiac infarction after an oral administration. Fundam Clin Pharmacol 2004, 18:331–338




R E V I E W


Αλέξανδρος Τσελέπης, MD, PhDΚαθηγητής Βιοχημείας-Κλινικής Χημείας, Τμήμα Χημείας,

Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 ΙωάννιναΤηλ.: 26510-083 65, Fax.: 26510-087 85


Alexandros Tselepis, MD, PhDProfessor of Biochemistry-Clinical Chemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, GreeceΤel.: (+30) 26510-083 65, Fax.: (+30) 26510-087 85e-mail: [email protected]

Η HDL ως μεταφορέαςτων microRNAs στο πλάσμα

Πιθανός παθοφυσιολογικός ρόλος

Α.Ι. Γατσιού,1 K. Stellos,2 Α.Δ. Τσελέπης1

1Ερευνητικό Κέντρο Αθηροθρόμβωσης, Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα,

2Vascular Inflammation Group, Institute for Cardiovascular Regeneration, Centre of Molecular Medicine & Centre of Internal Medicine, J.W. Goethe University Frankfurt am Main, Germany

HDL as a transporterof microRNAs in plasmaPotential pathophysiological role

A.I. Gatsiou,1 K. Stellos,2 A.D. Tselepis1

1Atherothrombosis Research Centre, Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, Ioannina, Greece.2Vascular Inflammation Group, Institute for Cardiovascular Regeneration, Centre of Molecular Medicine & Centre of Internal Medicine, J.W. Goethe University Frankfurt am Main, Germany

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Τα microRNAs (miRNAs, miRs) είναι μικρά ριβονουκλεοτιδικά μόρια τα οποία ρυθμίζουν τη γονιδιακή έκφραση των mRNAs-στόχων τους. Η βιογένεσή τους ξεκινά στον πυρήνα και ολοκληρώ-νεται στο κυτταρόπλασμα με τη συνδρομή αρκετών ενζύμων ενώ για τη δράση τους απαιτείται ένα πο-λυπρωτεϊνικό σύμπλοκο (RISC). Φυσιολογικά, στο πλάσμα του αίματος τα miRs κυκλοφορούν είτε συν-δεδεμένα σε φορείς, όπως τα κυτταρικά μικροσωμα-τίδια ή οι λιποπρωτεΐνες, είτε σε σύμπλοκα με πρωτε-ΐνες (free circulating miRs). Πρόσφατα, βρέθηκε ότι πληθώρα miRs είναι συνδεδεμένα στη λιποπρωτεΐνη HDL του ανθρώπινου πλάσματος. Αν και ο ακριβής μηχανισμός που ενέχεται στην πρόσληψη των miRs από την HDL δεν είναι μέχρι στιγμής γνωστός, ση-μαντικό ρόλο στη συγκεκριμένη διαδικασία φαίνεται πως διαδραματίζει ο υποδοχέας ABCA1 και πιθανώς η φωσφατιδυλοχολίνη. Ενδιαφέρον παρουσιάζει ότι τα miRs μεταφέρονται από την HDL και αποδίδονται σε κύτταρα-δέκτες (όπως π.χ. τα ηπατοκύτταρα) κατα-στέλλοντας τη γονιδιακή έκφραση των mRNAs-στό-χων τους και συνεπώς μεταβάλλουν τη λειτουργία των κυττάρων-δεκτών. Η διαδικασία αυτή επιτυχγάνεται διαμέσου του υποδοχέα εκκαθαριστή B1 (scavenger

ΑΒSTRACT: MicroRNAs (miRNAs, miRs) are small ribonucleic molecules which modulate the gene ex-pression of their mRNA-targets. MiRNAs biogenesis initiates in the nucleus of the cell and is completed in the cytoplasm with the contribution of several en-zymes. Binding of miRs into a multi-protein complex named RISC is required for their function. Circulating miRNAs are transported either bound in microparticles or as extracellular free molecules in complex with spe-cific proteins. Recently, it has additionally been shown that an abundance of miRs array is bound on plasma HDL. However, the mechanism which mediates the uptake of miRs from HDL has not been elucidated yet. It has been shown though that ABCA1 receptor is im-portant for the efflux of miRs to nascent HDL and that phosphatidylocholine may contribute to this process. Of interest, miRs are carried by HDL and delivered to recipient cells (e.g. hepatocytes) where miRs suppress the gene expression of their mRNAs-targets. As a re-sult, miRs modulate the function of the recipient cells. This process is mediated by the scavenger receptor B1 (SRB1). Although, there are specific miRs detected exclusively or in higher concentrations in HDL from patients with familial hyper cholesterolemia (FH), oth-


46 Α.Ι. Γατσιού και συν


κουν στο ίδιο ή σε διαφορετικά mRNAs.5 Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι τα miRs στοχεύουν κυρίως περιοχές που εδράζονται στην 3΄ αμετάφραστη περιο-χή (3΄ UTR) των διαφόρων mRNA-στόχων.6

2. Η δημιουργία των miRs

Η πλειονότητα των ταυτοποιημένων γονιδιακών περι-οχών από τις οποίες προέρχονται τα miRs εντοπίζονται είτε σε διαγονιδιακές περιοχές (intergenic, περιοχές με-ταξύ δύο γονιδίων) του DNA είτε σε εσώνια γονιδίων και μεταγράφονται ως ανεξάρτητες μονάδες. Παρόλ’ αυτά, η μεταγραφή δύο miRs μπορεί να υπόκειται σε κοινό έλεγχο συνιστώντας μία πολυκιστρονική μονάδα7,8 (σχήμα 1).

Τα γονίδια των miRNAs συνήθως μεταγράφονται από την RNA πολυμεράση ΙΙ (Pol II).8 Αρχικά, το κάθε miR με-ταγράφεται ως μέρος ενός βραχίονα περίπου 80 νου-κλεοτιδίων σε δομή στελέχους-βρόγχου (hairpin loop), που ονομάζεται πρωταρχικό miR (primary/pri-miRNA). Η δίκλωνη RNA δομή των βρόγχων σε ένα pri-miRNA αναγνωρίζεται από μια πυρηνική πρωτεΐνη γνωστή ως DiGeorge Syndrome Critical Region 8 (DGCR8), η οποία συνεργάζεται με το ένζυμο Drosha, μία ριβονουκλεάση, για τον σχηματισμό ενός συμπλόκου (Microprocessor complex).9 Το σύμπλοκο αυτό αποκόπτει περίπου 11 νουκλεοτίδια από τη βάση του βρόγχου και η προκύ-πτουσα δομή miR ονομάζεται pre-miR (precursor miR). Τα pre-miRs μεταφέρονται έξω από τον πυρήνα με μία διαδικασία που εξαρτάται από την πυρηνική διαμεμ-βρανική πρωτεΐνη Εξπορτίνη 5 (Exportin- 5, Exp5).10,11

1. Τι είναι τα microRNAs και πώς λειτουργούν;Η πρώτη αναφορά για την ύπαρξη των microRNAs

(miRNAs ή miRs) έγινε από τους Ambros V et al το 1993. Τα miRs είναι μικρά μόρια που αποτελούνται από 16–35 νουκλεοτίδια μη κωδικοποιημένου ριβονουκλεοτιδι-κού οξέος (RNA), τα οποία εντοπίζονται σε ευκαρυω-τικά κύτταρα. Το πρόθεμα "miR" ακολουθείται από μία παύλα και έναν αριθμό ο οποίος υποδεικνύει συνήθως τη σειρά ονοματοδοσίας. Για παράδειγμα, το miR-126 ανακαλύφθηκε πριν το miR-424. Τα miRs λειτουργούν ως ρυθμιστικοί παράγοντες της γονιδιακής έκφρασης καθότι αλληλεπιδρούν με τα αγγελιαφόρα ριβονου-κλεοτιδικά μόρια (messenger RNAs, mRNAs), σύμφωνα με την αρχή της συμπληρωματικότητας κατά Watson-Crick. Ανάλογα με το ποσοστό της συμπληρωματικότη-τας που διέπει κάθε αλληλεπίδραση miR με το mRNA-στόχο του, επάγεται είτε μεταφραστική καταστολή (ατελής συμπληρωματικότητα) είτε αποικοδόμηση του συγκεκριμένου mRNA (πλήρης συμπληρωματικότητα) αλλά αυτό δεν είναι απόλυτο. Το γεγονός αυτό έχει ως αποτέλεσμα να μειώνεται αισθητά και να διατηρείται σε βασικά επίπεδα η έκφραση του mRNA-στόχου.1,2 Συνεπώς, τα miRs ασκούν μια μετα-μεταγραφική ρύθ-μιση στη γονιδιακή έκφραση. Στο ανθρώπινο γονιδίω-μα κωδικοποιούνται πάνω από 1000 miRs τα οποία στοχεύουν δυνητικά περίπου το 60% των γονιδίων σε πολλά είδη κυττάρων.3,4

H περιοχή αλληλεπίδρασης του ετεροδιμερούς miR:mRNA έχει έκταση 2–7 βάσεις στο 5΄ άκρο του miR (τη γνωστή και ως seed region). Το κάθε miR έχει τη δυνα-τότητα να αλληλεπιδρά με πολλές περιοχές που ανή-

receptor B1, SRB1). Από το πλήθος των miRs που έχουν περιγραφεί στην HDL, άλλα εντοπίζονται αποκλειστικά ή σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις σε άτομα με FH, ενώ άλλα miRs εντοπίζονται απο-κλειστικά ή σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις σε υγιή άτομα. Τέλος οι συγκεντρώσεις ορισμένων miRs εί-ναι παρόμοιες σε υγιή άτομα και σε άτομα με FH. Συνεπώς, εύλογα προκύπτει η υπόθεση πως τα miRs της HDL θα μπορούσαν να αποτελέσουν πιθανούς βιοδείκτες του πλάσματος και να συμβάλουν στην πρόγνωση/διάγνωση διαταραχών του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών και κατ’ επέκταση των νοσημά-των του καρδιαγγειακού συστήματος.

ers are shown to be signatures miRs of HDL from healthy subjects. There are also commonly expressed HDL-bound miRs in healthy subjects and FH. A pos-sible prognostic/diagnostic role of HDL-bound miRs as plasma biomarkers for disorders of lipoprotein metabolism and further for cardiovascular disease appears to emerges.

Λέξεις ευρετηρίου: Αθηροσκλήρωση, καρδιαγγειακή νό-σος, HDL, λιποπρωτεΐνες, miRNAs.

Key words: Atherosclerosis, cardiovascular disease, HDL, lipoproteins, miRNAs.

Η HDL ΩΣ ΜΕΤΑΦΟΡΕΑΣ ΤΩΝ MicroRNAs ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ 47


Στο κυτταρόπλασμα, το κάθε pre-miR διασπάται από μία ενδοριβονουκλεάση ΙΙΙ, την Dicer και παράγεται ένα ημισυμπληρωματικό miR:miR δίκλωνο μόριο μήκους περίπου 22 νουκλεοτιδίων.12 Το ώριμο miR αποτελεί συστατικό ενός ενεργού πολυπρωτεϊνικού συμπλόκου, του RISC (RNA-induced silencing complex). Το σύμπλο-κο αυτό περιέχει την Dicer και πολλές ακόμη πρωτεΐνες, όπως η Ago2.13 Γενικά, μόνο ένας κλώνος ενσωματώ-νεται στο σύμπλοκο ενώ ο άλλος κλώνος αποικοδο-μείται [ο αστερίσκος (*) συμβολίζει τον υπο-εκφραζό-μενο κλώνο].14 Σπάνια και οι δύο κλώνοι διατηρούνται και γίνονται λειτουργικοί στοχεύοντας διαφορετικά mRNAs.15

2.1. Τα miRs του πλάσματος

Τα miRs αρχικά ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα ενσωμα-τωμένα σε σύμπλοκα πρωτεϊνών. Επίσης, κάποια miRs του πλάσματος κυκλοφορούν συνδεδεμένα σε μικρά εξωσώματα, τα μικροκυστίδια (ιδίως κυτταρικά μικρο-σωματίδια).16–20 Πρόσφατα, μια πολύ ενδιαφέρουσα με-λέτη απέδειξε ότι εντοπίζονται σε υψηλές συγκεντρώ-σεις στην υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL) του πλάσματος.21

2.2. miRs συνδεδεμένα με πρωτεΐνες

Στην κυκλοφορία του αίματος υπάρχουν ελεύθερα miRs που επιδεικνύουν εντυπωσιακή ανθεκτικότη-τα στα ένζυμα αποικοδόμησης ριβονουκλεοτιδίων (RNAάσες), τα οποία αφθονούν στο αίμα. Συνεπώς, η ανθεκτικότητα αυτών των miRs τα καθιστά ιδανικούς υποψήφιους για να χρησιμοποιηθούν ως βιοδείκτες σε διάφορες ασθένειες συμπεριλαμβανομένης και της καρ-διαγγειακής νόσου.17 Ενώ αρχικά η ανθεκτικότητά τους στις RNAάσες αποδόθηκε σε ένα ιδιαίτερο, ενδογενές χαρακτηριστικό αυτών των μορίων, νέες έρευνες που εστιάστηκαν στην εξέταση αυτού του φαινομένου, δο-κίμασαν αυτούσια μόρια miRs σε περιβάλλον RNAασών τα οποία όμως αποικοδομήθηκαν αμέσως. Αντίθετα, miRNAs που κυκλοφορούν συνδεδεμένα με πρωτεΐνες όπως η Ago2, είναι ανθεκτικά στη δράση RNAασών και μπορούν να απομονωθούν από το πλάσμα.19,20

2.3. miRs συνδεδεμένα σε μικροκυστίδιακαι μικροσωματίδια των αιμοπεταλίων

Για πρώτη φορά ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα miRs τα οποία εντοπίζονται στο εσωτερικό των μικροκυστιδί-ων από τους Valadi et al. Συγκεκριμένα, οι ερευνητές εντόπισαν περίπου 121 miRNAs σε μικροκυστίδια που απελευθερώνονται από κύτταρα τόσο στο πλάσμα του ανθρώπου όσο και στο πλάσμα του ποντικού.22

Τα μικροκυστίδια που απελευθερώνονται από τα ενερ-γοποιημένα αιμοπετάλια, τα μικροσωματίδια (platelet microparticles, PMPs), εκπροσωπούν περίπου το 70% του συνόλου των μικροκυστιδίων στο αίμα.18,23–25 Τα PMPs βρέθηκαν ότι περιέχουν miRs, χωρίς ωστόσο να έχει αποδειχθεί προς το παρόν ότι η απόδοσή τους σε κύτταρα-δέκτες επάγει τη ρύθμιση της έκφρασης κά-ποιων mRNAs-στόχων τους. Ενδέχεται όμως miRs που βρίσκονται σε μικρο-κυστίδια να προσλαμβάνονται από κύτταρα-δέκτες και να έχουν λειτουργική σημασία ρυθμίζοντας την έκφραση γονιδίων στα κύτταρα-δέκτες (μορφή δια-κυτταρικής επικοινωνίας). Για παράδειγ-μα, το αιμοπεταλιακό miR-126, το οποίο στρατολογεί κυκλοφορούντα πρόδρομα κύτταρα με στόχο την αναγέννηση του αγγειακού τοιχώματος, βρίσκεται εκ-φραζόμενο σε υψηλά επίπεδα στα PMPs και συνεπώς μπορούμε να υποθέσουμε πως η απόδοσή του από τα PMPs σε αγγειακά κύτταρα δύναται να ενισχύσει πε-ραιτέρω τις διαδικασίες της φλεγμονής του αγγειακού τοιχώματος.18

Βέβαια, πέραν των miRs αιμοπεταλιακής προέλευσης, στα PMPs, ενδέχεται να υφίστανται και miRs που έχουν προέλθει από άλλα κύτταρα και έχουν προσληφθεί από τα αιμοπετάλια. Μελλοντικές έρευνες απαιτούνται

Διαγονιδιακό

miRNA

Pri-miRNA

Pri-miRNA

miRNA: miRNA*

miRNA

ΑΑAΡιβόσωμα

ΑΑA

ΑΑA

Δίκλωνο

Μεταφραστική καταστολή Aποικοδόμηση mRNA

Dicer

RISC

Πυρήνας

Κυτταρόπλασμα

Εξπορτίνη 5

Pri-miRNA

Drosha Drosha

miRNA miRNA miRNA

Εσώνιο Πολυκιστρονικό

ORF

Σχήμα 1. Βιογένεση των miRNAs (adapted by van Rooij E.J Clin Invest 2007).



ώστε να αποσαφηνιστεί η προέλευση αυτών των miRs καθώς και ο ρόλος τους.

2.3.1. Οι λιποπρωτεΐνες του πλάσματος ως φορείς των miRNAs. Λιπίδια που εντοπίζονται στις λιποπρωτεΐνες, π.χ. η φωσφατιδυλοχολίνη, έχουν καταδειχθεί ότι σχη-ματίζουν σύμπλοκα με νουκλεϊνικά οξέα.26 Για αυτόν τον λόγο, χρησιμοποιήθηκαν τα λιποσώματα ως φορείς για τη συστηματική και εξειδικευμένη μεταφορά μορί-ων small interfering RNA (siRNA) σε πειραματικά μοντέ-λα in vivo.27 Τα λιποσώματα αυτά περιέχουν την απολι-ποπρωτεΐνη Α-Ι (apoA-I) η οποία αποτελεί το κυριότερο πρωτεϊνικό συστατικό των HDL. Έτσι, οι Vickers et al οδηγήθηκαν στην εξαιρετικά ενδιαφέρουσα υπόθεση ότι η HDL του πλάσματος μπορεί να προσδένει και να μεταφέρει ενδογενή miRNAs.21

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις HDL-χοληστερόλης (>60 mg/dL) έχουν προστατευτική δράση έναντι της καρδιαγγειακής νό-σου, ενώ χαμηλά επίπεδα της HDL-χοληστερόλης (<40 mg/dL για τους άνδρες και <50 mg/dL για τις γυναίκες) αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Ο καρδιοπρο-στατευτικός ρόλος των HDL οφείλεται στην αντίστρο-φη μεταφορά χοληστερόλης καθώς και σε αντιφλεγ-μονώδεις, αντιοξειδωτικές, αντιαποπτωτικές και αντι-θρομβωτικές δράσεις της.28

Με διαδοχικές υπερφυγοκεντρήσεις, οι Vickers et al απομόνωσαν υψηλής καθαρότητας κλάσματα HDL από το πλάσμα ατόμων.21 Στη συνέχεια, απομόνωσαν το ολι-κό RNA από την HDL και ταυτοποίησαν την παρουσία μικρού μήκους RNAs τα οποία ήταν miRs. Επίσης, απέ-δειξαν πως η HDL έχει την ικανότητα να προσλαμβάνει miRs τόσο in vitro όσο και in vivo αποτελώντας όντως έναν σημαντικό φορέα των miRs στο πλάσμα. Στα πλαί-σια αυτά, διερευνήθηκε ο ρόλος του υποδοχέα ABCA1 στη μεταφορά των miRs από τα κύτταρα στην HDL. Ο συγκεκριμένος υποδοχέας διαμεσολαβεί την πρόσληψη της χοληστερόλης (όπως και των φωσφολιπιδίων) στην HDL. Πράγματι, όταν μακροφάγα, που υπερεκφράζουν τον υποδοχέα, ήρθαν σε αλληλεπίδραση με συνθετικά σωματίδια HDL, μετρήθηκε η έκφραση του miR-223 και βρέθηκε αυξημένη στην HDL μετά την ενεργοποίηση του υποδοχέα. Συνεπώς, φαίνεται ότι στη μεταφορά των miRs από τα κύτταρα στην HDL συμβάλλει ο υπο-δοχέας ABCA1. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η ιδιότητα της HDL να μεταφέρει σε κύτταρα-δέκτες λειτουργικά miRs που ρυθμίζουν την έκφραση του γονιδιώματος των κυττάρων. Συγκεκριμένα, ηπατοκύτταρα βρέθηκαν να περιέχουν αυξημένα επίπεδα των miR-375 και miR-223 αφού προηγουμένως είχαν επωαστεί με σύμπλοκα HDL-miR-375 και HDL-miR-223. Ειδικότερα, η μεταφορά του miR-223 στα ηπατοκύτταρα από την HDL επέφε-

ρε την καταστολή της έκφρασης των mRNAs-στόχων του, της πρωτεΐνης RhoB και της εφρίνης Α1 (Ephrin A1, EFNA1). Η EFNA1 έχει αυξημένη έκφραση σε καταστά-σεις ηπατικού καρκινώματος και συνεπώς η καταστολή της από το miR-223 μπορεί να αποτελεί μία τουλάχι-στον οδό διαμέσου της οποίας αποτρέπεται η μεταλ-λαγή του ηπατοκυττάρου στον καρκινικό τύπο ενώ θα είχε ενδιαφέρον η εξωγενής χορήγηση ενός μιμητικού miR-223 ώστε να διαπιστωθεί αν καταστέλλεται η ανά-πτυξη του καρκινώματος, όπως επίσης και η συσχέτιση της έκφρασης του miR-223 με την παρουσία ηπατικού καρκινώματος σε ασθενείς (σχήμα 2).

Όσον αφορά στην οδό διαμέσου της οποίας απο-δίδονται τα διάφορα HDL-συνδεδεμένα miRs, διε-ρευνήθηκε ο ρόλος του υποδοχέα εκκαθαριστή Β1 (scavenger receptor 1, SRB1) ο οποίος, όπως είναι γνω-στό, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μεταφορά της χοληστερόλης από τους περιφερικούς ιστούς προς το ήπαρ διαμέσου της HDL (αντίστροφη μεταφορά χολη-στερόλης, reverse cholesterol transport), η οποία συ-νιστά έναν προστατευτικό μηχανισμό στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης.29–31 Αποδείχθηκε ότι ο συγκε-κριμένος υποδοχέας αποδίδει τα διάφορα miRs στα κύτταρα-στόχους σύμφωνα με τη φυσιολογική πορεία που ακολουθείται κατά την πρόσληψη των εστέρων της χοληστερόλης της HDL.21 Έτσι, η HDL φαίνεται να δια-δραματίζει έναν νέο ρόλο στη γονιδιακή έκφραση και στην ενδοκυττάρια σηματοδότηση.

2.3.2. Τα miRs της HDL σε ασθενείς με οικογενή υπερχο-ληστερολαιμία. Οι διαφορές στα επίπεδα έκφρασης των miRs που είναι συνδεδεμένα στην HDL μελετήθηκαν σε υγιή και σε άτομα που πάσχουν από οικογενή υπερχο-ληστερολαιμία (FH) (με αντίστοιχα επίπεδα HDL)21 με σκοπό να διερευνηθεί το συγκεκριμένο προφίλ των

HDL-miRs «υπογραφές»Φυσιολογικά

άτομαΑσθενείς με

αθηροσκλήρωση

• miR-135*• miR-188-5p• miR-877

• miR-223• miR-105• miR-106a

miR-223miR

HDL

SRB1

Ηπατοκύτταρο Ηπατοκυτταρικόςκαρκίνος

Efna3 mRNA

EFNA1?

Ηπατο-κυτταρικός

καρκίνος

Σχήμα 2. miRs της HDL σε φυσιολογικά άτομα και σε ασθενείς με αθηροσκλήρυνση και ο πιθανός τους ρόλος στο ηπατικό καρκίνωμα.

Η HDL ΩΣ ΜΕΤΑΦΟΡΕΑΣ ΤΩΝ MicroRNAs ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ 49


miRs που μεταφέρονται με την HDL και συσχετίζεται με την παρουσία FH. Για τον λόγο αυτόν, απομονώθηκε το ολικό RNA από υψηλής καθαρότητας HDL από το πλά-σμα υγιών ατόμων και ασθενών με FH και στη συνέχεια αναλύθηκαν τα επίπεδα έκφρασης των miRs τα οποία εντοπίζονται στην HDL.

Ας σημειωθεί πως το προφίλ των miRs που είναι συν-δεδεμένα στην HDL διαφέρει πολύ (P<0,0001) από το αντίστοιχο που παρατηρείται στα μικροκυστίδια των ίδιων ατόμων. Τα κυριότερα miRs που βρέθηκαν στην HDL των υγιών ατόμων ήταν τα: miR-135* , miR-188-5p και miR-877. Αντίστοιχα, στην HDL των ασθενών με FH αφθονούν τα miR-223, miR-105 και miR-106a. Επίσης, τα miR-223, miR-24 και miR-342-5p είναι σημαντικά αυ-ξημένα στην HDL των ασθενών με FH σε σχέση με τα αντίστοιχα της HDL των υγιών ατόμων. Στον αντίποδα, σημαντική μείωση στα επίπεδά τους εμφανίζουν τα miR-625*, miR-526b* και miR-520c-3p στην HDL ασθε-νών με FH σε σχέση με τα επίπεδά τους στην HDL φυ-σιολογικών ατόμων. Ο αριθμός των miRs που υπάρχουν στην HDL των ασθενών είναι μεγαλύτερος σε σχέση με τον αριθμό των miRs που υπάρχουν στην HDL των υγιών (99 miRs σε FH έναντι 74 στους υγιείς) ενώ 55 miRs εκφράζονται στην HDL και των δύο πληθυσμών. Συνεπώς, υφίστανται σημαντικές διαφορές στο προφίλ έκφρασης των miRs που συνδέονται στην HDL ανάμε-σα σε φυσιολογικά άτομα και σε ασθενείς με FH πιθα-νολογώντας έναν επιπρόσθετο παθοφυσιολογικό ρόλο της HDL (διαμέσου των miRs) στον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, στην αθηροσκλήρυνση και γενικά στα καρδιαγγειακά νοσήματα.21

2.3.3. LDL-εξαρτώμενα miRNAs. Είναι γνωστό ότι η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) διαφέρει από την HDL σε μέγεθος, πρωτεϊνική και λιπιδιακή σύσταση και μεταβολισμό. Βρέθηκε πως υψηλής κα-θαρότητας κλάσματα της LDL περιέχουν miRs χωρίς όμως να έχει περιγραφεί μέχρι τώρα η δράση τους. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το εύρημα ότι τα miRs που προσδένονται στην LDL είναι περισσότερο κοινά με εκείνα που υπάρχουν στα μικροκυστίδια του πλάσμα-τος παρά με εκείνα που βρίσκονται στην HDL.21 Αυτή η διαφορά μπορεί να συμβάλει στον διαφορετικό πα-θοφυσιολογικό ρόλο της LDL σε σχέση με την HDL ως προς την αθηροσκλήρυνση.

3. Τα miRNAs ως βιοδείκτεςστην καρδιαγγειακή νόσο

Παρότι είμαστε ακόμη στην αρχή της ανάλυσης του φυσιολογικού ρόλου των miRs, η ιδιότητά τους ως βιοδεί-κτες στο αίμα έχει μελετηθεί όσον αφορά στον καρκίνο,32

ενώ δυνητικά θα μπορούσαν να αποτελέσουν αξιόπι-στους προγνωστικούς ή διαγνωστικούς βιοδείκτες στην αθηροθρόμβωση και στην καρδιαγγειακή νόσο εξαιτίας των παρακάτω ιδιαίτερων χαρακτηριστικών τους.

α. Τα miRs έχουν αυξημένη διάρκεια ζωής σε σύγκριση με άλλα ριβονουκλεοτιδικά μόρια.

β. Εμφανίζουν αυξημένη ανθεκτικότητα και προστασία από τις ενδογενείς ριβονουκλεάσες.

γ. Είναι κατά το πλείστον ειδικά ως προς τον ιστό που παράγονται και έχουν συγκεκριμένη χρονική έκφρα-ση ανάλογα με το στάδιο και την πορεία μίας νόσου ή φυσιολογικής διαδικασίας (π.χ. στάδια αιμοποίησης).

δ. Είναι σταθερά ως κλινικά δείγματα πλάσματος ως προς την απόψυξη και την ψύξη.

Βέβαια, η έλλειψη μέχρι σήμερα σταθερού εύρους φυσιολογικών τιμών, καθυστερεί προς το παρόν την άμεση εφαρμογή των miRs στην κλινική πράξη ως αξιό-πιστων βιοδεικτών διαφόρων νοσημάτων συμπεριλαμ-βανομένης και της καρδιαγγειακής νόσου.

4. ΣυμπεράσματαΟ ανθρώπινος οργανισμός διαθέτει εγγενείς μεταφο-

ρείς των miRs στο πλάσμα, όπως τα μικροκυστίδια, τα μικροσωματίδια, και τις λιποπρωτεΐνες, αλλά και προ-στατευτικά πρωτεϊνικά μόρια που επιτρέπουν την ασφα-λή μεταφορά και πρόσληψη των miRs από τα κύτταρα όπου δρουν ως ρυθμιστές της γονιδιακής έκφρασης. Η έρευνα στον τομέα της HDL ως προς τη θετική της επί-δραση στην καρδιαγγειακή νόσο, παίρνει νέες διαστά-σεις μετά από τη συσχέτισή της με το νέο επιστημονικό πεδίο των miRs. Η ανάπτυξη των αναστολέων των miRs (anti-miRs) ή των μιμητών (mimic-miRs) ως θεραπευτικά μόρια θα συμβάλλει στη βαθύτερη γνώση των ποικίλων παθοφυσιολογικών μηχανισμών στους οποίους εμπλέ-κονται τα miRs. Προς το παρόν, υπάρχουν κλινικές μελέ-τες σε εξέλιξη οι οποίες αξιολογούν τις ιδιότητες κάποι-ων αναστολέων των miRs ως ασφαλή για τον άνθρωπο μόρια τα οποία παρέχουν τη δυνατότητα καταστολής της δραστηριότητας κάποιων miRs που ενέχονται στην παθογένεια διαφόρων νοσημάτων.33–37 Καταληκτικά, η ταχέως εξελισσόμενη βασική έρευνα στον τομέα της βιο-λογίας των miRs θα αποτελέσει τον θεμέλιο λίθο πάνω στον οποίο σύντομα θα βασιστεί ο έλεγχος της λειτουρ-γίας των κυττάρων που εμπλέκονται στην ομοιόσταση του αγγειακού τοιχώματος και στη φλεγμονή με απώτε-ρο σκοπό τη θεραπεία των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Στις προοπτικές που ανοίγονται, κεντρική θέση φαίνε-ται να κατέχει η αλληλεπίδραση της HDL με τα miRs και ο ρόλος τους στην καρδιαγγειακή νόσο, ο οποίος πλέον αποκτά νέες διαστάσεις.



Βιβλιογραφία1. Ambros V. The functions of animal microRNAs. Nature 2004, 431:

350–3552. Bartel DP. MicroRNAs: Genomics, biogenesis, mechanism and

function. Cell 2004, 116:281–2973. Bentwich I, Avniel A, Karov Y et al. Identification of hundreds

of conserved and nonconserved human microRNAs. Nat Genet 2005, 37:766–770

4. Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP. Most mammalian mrnas are conserved targets of microRNAs. Genome Res 2009, 19: 92–105

5. Lewis BP, Shih IH, Jones-Rhoades MW et al. Prediction of mam-malian microRNA targets. Cell 2003, 115:787–798

6. Zhang R, Su B. Small but influential: The role of microRNAs on gene regulatory network and 3’utr evolution. J Genet Genomics 2009, 36:1–6

7. van Rooij E, Olson EN. MicroRNAs: Powerful new regulators of heart disease and provocative therapeutic targets. J Clin Invest 2007, 117:2369–2376

8. Lee Y, Kim M, Han J et al. MicroRNA genes are transcribed by rna polymerase ii. EMBO J 2004, 23:4051–4060

9. Gregory RI, Chendrimada TP, Shiekhattar R. MicroRNA biogene-sis: Isolation and characterization of the microprocessor complex. Methods Mol Biol 2006, 342:33–47

10. Murchison EP, Hannon GJ. MiRNAs on the move: MiRNA biogen-esis and the rnai machinery. Curr Opin Cell Biol 2004, 16:223–229

11. Lund E, Guttinger S, Calado A, Dahlberg JE, Kutay U. Nuclear export of microRNA precursors. Science 2004, 303:95–98

12. Lund E, Dahlberg JE. Substrate selectivity of exportin 5 and dicer in the biogenesis of microRNAs. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2006, 71:59–66

13. Rana TM. Illuminating the silence: Understanding the structure and function of small RNAs. Nat Rev Mol Cell Biol 2007, 8:23–36

14. Schwarz DS, Hutvagner G, Du T, Xu Z, Aronin N, Zamore PD. Asymmetry in the assembly of the RNAi enzyme complex. Cell 2003, 115:199–208

15. Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P et al. Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs. Nature 2005, 433:769–773

16. Kosaka N, Iguchi H, Yoshioka Y et al. Secretory mechanisms and intercellular transfer of microRNAs in living cells. J Biol Chem 2010, 285:17442–17452

17. Zhu H, Fan GC. Extracellular/circulating microRNAs and their potential role in cardiovascular disease. Am J Cardiovasc Dis 2011, 1:138–149

18. Hunter MP, Ismail N, Zhang X et al. Detection of microRNA expression in human peripheral blood microvesicles. PLoS One 2008, 3:3694

19. Turchinovich A, Weiz L, Langheinz A et al. Chara cterization of extracellular circulating microRNA. Nucl Acids Res 2011, 39:7223–7233

20. Arroyo JD, Chevillet JR, Kroh EM et al. Argonaute 2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent

of vesicles in human plasma. Proc Natl Acad Sci USA 2011, 108:5003–5008

21. Vickers KC, Palmisano BT, Shoucri BM et al. MicroRNAs are transported in plasma and delivered to recipient cells by high-density lipoproteins. Nat Cell Biol 2011, 13:423–433

22. Valadi H, Ekstrom K, Bossios A et al. Exosome-mediated trans-fer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol 2007, 9:654–659

23. Horstman LL, Ahn YS. Platelet microparticles: A wide-angle per-spective. Crit Rev Oncol Hematol 1999, 30:111–142

24. VanWijk MJ, VanBavel E, Sturk A et al. Microparticles in cardio-vascular diseases. Cardiovasc Res 2003, 59:277–287

25. Janowska-Wieczorek A, Wysoczynski M, Kijowski J et al. Micro-vesicles derived from activated platelets induce metastasis and angiogenesis in lung cancer. Int J Cancer 2005, 113:752–760

26. Janas T, Janas T, Yarus M. Specific RNA binding to ordered phos-pholipid bilayers. Nucl Acids Res 2006, 34:2128–2136

27. Kim SI, Shin D, Choi TH, et al. Systemic and specific delivery of small interfering RNAs to the liver mediated by apolipoprotein A-I. Mol Ther 2007, 15:1145–1152

28. Toth PP. Cardiology patient page. The “good cholesterol”: High-density lipoprotein. Circulation 2005, 111:89–91

29. Acton S, Rigotti A, Landschulz KT et al. Identification of scavenger receptor sr-bi as a high density lipoprotein receptor. Science 1996, 271:518–520

30. Bultel-Brienne S, Lestavel S, Pilon A et al. Lipid free apolipopro-tein e binds to the class b type i scavenger receptor i (sr-bi) and enhances cholesteryl ester uptake from lipoproteins. J Biol Chem 2002, 277:36092–36099

31. Bellanger N, Orsoni A, Julia Z et al. Atheroprotective reverse cho-lesterol transport pathway is defective in familial hypercholester-olemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011, 31:1675–1681

32. Mitchell PS, Parkin RK, Kroh EM et al. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection. Proc Natl Acad Sci USA 2008, 105:10513–10518

33. Fabani MM, Abreu-Goodger C, Williams D et al. Efficient inhibi-tion of mir-155 function in vivo by peptide nucleic acids. Nucleic Acids Res 2010 38:4466–4475

34. Torres AG, Fabani MM, Vigorito E et al. Chemical structure requirements and cellular targeting of microRNA-122 by peptide nucleic acids anti-MIRs. Nucleic Acids Res 2011

35. Elmen J, Lindow M, Schutz S et al. LNA-mediated microRNA silencing in non-human primates. Nature 2008, 452:896–899

36. Elmen J, Lindow M, Silahtaroglu A et al. Antagonism of microrna-122 in mice by systemically administered lna-antimir leads to up-regulation of a large set of predicted target mRNAs in the liver. Nucleic Acids Res 2008, 36:1153–1162

37. Lennox KA, Behlke MA. A direct comparison of anti-microRNA oligonucleotide potency. Pharm Res 2010, 27:1788–1799




R E V I E W


Aθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου, MD, PhDΓ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο, ΓΝ, Νίκαιας

«Άγιος Παντελεήμων», Δ. Μαντούβαλου 3,184 54 Nίκαια, Πειραιάς

Τηλ.: 213-20 77 662, Fax.: 213-20 76 404e-mail: [email protected]

Athanasia K. Papazafiropoulou, MD, PhD3rd Department of Internal Medicine & Center of Diabetes, General Hospital of Nikaia “Ag. Panteleimon”,3 D. Mantouvalou street, GR-184 54 Nikaia, Piraeus, GreeceΤel.: (+30) 213-20 77 662, Fax.: (+30) 213-20 76 404e-mail: [email protected]

Η γλυκαγόνηκαι η ρύθμιση

του μεταβολισμούτης γλυκόζης

Aθ.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Ιφ. Παπαγεωργίου, Δ.Φ. Σφαντού, Στ.Ι. Παππάς

Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο,ΓΝ Νίκαιας «Άγιος Παντελεήμων», Πειραιάς

Glucagonand regulationof glucose metabolism

Ath.K. Papazafiropoulou, If. Papageorgiou,D.F. Sfadou, St.I. Pappas3rd Department of Internal Medicine & Center of Diabetes, General Hospital of Nikaia “Ag. Panteleimon”, Piraeus, Greece

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η γλυκαγόνη εκκρίνεται από τα α-κύτ-ταρα των νησιδίων του παγκρέατος και ρυθμίζει την ομοιόσταση της γλυκόζης επιδρώντας στην ηπατική παραγωγή της. Η μείωση της δραστηριότητας του γο-νιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα της γλυκαγόνης αποτελεί έναν δυνητικό στόχο της θεραπείας του σακ-χαρώδη διαβήτη τύπου 2, καθώς τα υψηλά επίπεδα γλυ-καγόνης πλάσματος συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία της υπεργλυκαιμίας στα διαβητικά άτομα. Στην παρούσα ανασκόπηση, συνοψίζουμε τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με τον ρόλο της γλυκαγόνης και του υποδοχέα της στην παθογένεια καθώς και τη θεραπευτι-κή αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

ΑBSTRACT: Glucagon is secreted from the α-cells of the pancreatic islets and regulates glucose homeostasis through modulation of hepatic glucose production. As elevated glucagon levels contribute to the pathophysio-logy of hyperglycemia in subjects with type 2 diabetes, reduction of glucagon receptor gene activity represents a potential target for the treatment of type 2 diabetes. Herein, we review literature data of glucagon in the pathogenesis of type 2 diabetes and evaluate its thera-peutic potential mechanisms of action for the treatment of type 2 diabetes.


Λέξεις ευρετηρίου: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, γλυκαγόνη, υποδοχέας της γλυκαγόνης.

Key words: Type 2 diabetes, glucagon, glucagon recep-tor.

σουλίνη πλάσματος, εξαρτώνται από τη διατροφική κατάσταση του οργανισμού με τον λόγο γλυκαγόνη προς ινσουλίνη πλάσματος να είναι αυξημένος στον ΣΔ.1–3 Επιπλέον, ο ΣΔ συσχετίζεται με το γλυκαγό-νωμα, έναν όγκο που προέρχεται από τα α-κύτταρα των παγκρεατικών νησιδίων και εκκρίνει γλυκαγόνη.4 Επίσης, τα αυξημένα επίπεδα γλυκαγόνης πλάσματος συσχετίζονται με την αυξημένη ηπατική παραγωγή

1. Εισαγωγή

Όπως είναι γνωστό η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη εί-ναι οι κύριες ρυθμιστικές ορμόνες της ομοιόστασης της γλυκόζης. Επίσης, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μελετών, η γλυκαγόνη κατέχει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ). Τα επίπεδα γλυκαγόνης, και κυρίως ο λόγος γλυκαγόνης προς ιν-

52 Αθ.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συν


γλυκόζης και την υπεργλυκαιμία που παρατηρείται στον ΣΔ τύπου 2.5

Στον άνθρωπο τα επίπεδα της ινσουλίνης πλάσμα-τος αυξάνονται μετά από κάθε γεύμα, ενώ τα επίπεδα της γλυκαγόνης μειώνονται. Αντίθετα, στα άτομα με ΣΔ τύπου 2, η έκκριση της ινσουλίνης μετά από κάθε γεύμα καθυστερεί ή/και είναι μειωμένη, ενώ η έκκριση της γλυκαγόνης δεν καταστέλλεται ή είναι αυξημένη.6–9 Η ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ υπεργλυκαγοναιμίας και υπεργλυκαιμίας φάνηκε σε μελέτες στις οποίες η μετα-γευματική καταστολή της υπεργλυκαγοναιμίας διόρ-θωσε τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία σε άτομα με ΣΔ τύπου 2.10 Η απουσία καταστολής της υπεργλυκαγοναι-μίας φαίνεται επίσης να συμμετέχει και στη μεταγευμα-τική υπεργλυκαιμία στον ΣΔ τύπου 1.11

Επιπρόσθετα, ο πολυμορφισμός του γονιδίου του υποδοχέα της γλυκαγόνης αναφέρεται ότι σχετίζεται με τον ΣΔ τύπου 2. Μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε στη Γαλλία έδειξε ότι η σημειακή μετάλλαξη στο γονί-διο του υποδοχέα της γλυκαγόνης, με την οποία η γλυ-κίνη αντικαθίσταται από σερίνη (Gly40Ser), έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με την εμφάνιση ΣΔ τύπου 2. Ο υποδο-χέας, του οποίου το γονίδιο έχει υποστεί μετάλλαξη, παρουσιάζει μειωμένη συγγένεια δέσμευσης με τη γλυ-καγόνη με τελικό αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή cAMP.12 Ωστόσο, η σημασία της μετάλλαξης αυτής στον ΣΔ είναι περιορισμένη καθώς δεν επαληθεύθηκε η συ-σχέτισή της με την εμφάνιση ΣΔ σε άλλες μελέτες σε διαφορετικούς πληθυσμούς.13,14

Στην παρούσα ανασκόπηση, συνοψίζουμε τα υπάρχο-ντα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με τον ρόλο της γλυκαγόνης και του υποδοχέα της στην παθογένεια κα-θώς και τη θεραπευτική αντιμετώπιση του ΣΔ τύπου 2.

2. Σύνθεση και έκκριση της γλυκαγόνηςΗ γλυκαγόνη είναι μια πεπτιδική ορμόνη αποτελού-

μενη από 29 αμινοξέα η οποία παράγεται μαζί με μια πρόδρομη ουσία την προγλυκαγόνη, η οποία περιέχει αλληλουχίες αμινοξέων για τα προσομοιάζοντα στη γλυ-καγόνη (glucagon-like peptide) πεπτίδια GLP-1, GLP-2 και την οξυντομοντουλίνη. Με τη μεσολάβηση μίας κονβερτάσης στα α-κύτταρα του παγκρέατος γίνεται η διάσπαση της προγλυκαγόνης σε γλυκαγόνη. Αντίθετα, στα L-κύτταρα του εντέρου και τα κύτταρα του εγκεφά-λου από τη διάσπαση της προγλυκαγόνης ελευθερώνο-νται τα GLP-1, GLP-2 και η οξυμοντουλίνη.15

Η έκκριση της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγ-κρέατος ρυθμίζεται από πολλούς παράγοντες εκ των οποίων οι πιο σημαντικοί είναι η γλυκόζη και η ινσου-λίνη.16 Τα χαμηλά επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ενερ-

γοποιούν τους Κ+–ΑΤP διαύλους στα α-κύτταρα του παγκρέατος οδηγώντας στην έκκριση της γλυκαγόνης. Ωστόσο, παραμένει αδιευκρίνιστο εάν η ρυθμιστική επίδραση της γλυκόζης στην έκκριση της γλυκαγό-νης είναι άμεση ή έμμεση. Μελέτες οι οποίες έγιναν σε α-κύτταρα από το πάγκρεας αρουραίων και αν-θρώπων, έδειξαν ότι η γλυκόζη αναστέλλει άμεσα την έκκριση γλυκαγόνης. Αντίθετα, άλλες μελέτες, πάλι σε α-κύτταρα από το πάγκρεας αρουραίων, έδειξαν ότι η γλυκόζη ρυθμίζει την έκκριση της γλυκαγόνης με παρα-κρινή τρόπο.17

Η ινσουλίνη, το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (gamma-amino-butyric acid, GABA) και ο ψευδάργυρος, επίσης, ανα-στέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης.18 Οι υπεύθυνοι μη χα νισμοί για τη μεσολαβούμενη από την ινσουλίνη αναστολή της έκκρισης γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος πιθανόν περιλαμβάνουν την ενεργο-ποίηση των υποδοχέων του GABA.19 Όμοια, η έκκριση ψευδαργύρου από τα β-κύτταρα του παγκρέατος φαί-νεται να συμμετέχει στην καταστολή της έκκρισης γλυ-καγόνης, ενώ αντίθετα, η μειωμένη έκκριση ψευδαρ-γύρου προάγει την έκκρισή της όπως συμβαίνει στην υπογλυκαιμία.20 Παρόλ’ αυτά, ερευνητές χρησιμοποιώ-ντας νησίδια προερχόμενα από αρουραίους και ανθρώ-πους έδειξαν ότι η διαμεσολαβούμενη από τη γλυκόζη καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης πιθανόν να συμ-βαίνει ανεξάρτητα από τα επίπεδα του GABA και του ψευδαργύρου και απαιτεί μόνο λειτουργικούς Κ+–ΑΤP διαύλους.21 Επίσης, η σωματοστατίνη αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης μέσω αναστολής της παραγωγής του cAMP.22 Όμοια, το GLP-1 αναστέλλει την έκκριση της γλυκαγόνης κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο μέσω μηχανισμών στους οποίους συμπεριλαμβάνεται ο υποδοχέας της σωματο-στατίνης.23

3. Η δράση της γλυκαγόνηςκαι ο υποδοχέας της

Η βιολογική δράση της γλυκαγόνης είναι η διατήρηση γλυκαιμίας κατά τη διάρκεια νηστείας μέσω επαγωγής της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης. Η γλυκαγόνη ασκεί τη δράση της στους ιστούς στόχους μέσω ενεργοποίη-σης του υποδοχέα της, ο οποίος είναι συζευγμένος με μία G-πρωτεΐνη.24 Η ενεργοποίηση του υποδοχέα της γλυκαγόνης οδηγεί στη μεταγωγή του σήματος από τις G-πρωτεΐνες, στην ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης, στην παραγωγή cAMP με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της πρωτεϊνικής κινάσης Α.

Στο ήπαρ, η ενεργοποίηση του υποδοχέα της γλυκα-γόνης έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της ηπατικής

Η ΓΛΥΚΑΓΟΝΗ ΚΑΙ Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ 53


παραγωγής γλυκόζης μέσω επαγωγής της γλυκογο-νόλυσης και της γλυκονεογένεσης και αναστολής της γλυκονεογένεσης.25 Η επίδραση της γλυκαγόνης στην αύξηση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης είναι τα-χύτατη και αντανακλά μεταβολές στη δραστηριότητα των ενζύμων που ρυθμίζουν τη γλυκονεογένεση και τη γλυκογονόλυση.26

Ο υποδοχέας της γλυκαγόνης εκφράζεται επίσης σε εξωηπατικούς ιστούς συμπεριλαμβανομένων της καρ-διάς, των λείων μυïκών ινών του εντέρου, των νεφρών, του εγκεφάλου και του λιπώδους ιστού.27 Ωστόσο, πολύ λίγα είναι γνωστά σχετικά με τη δράση της γλυκαγόνης σε αυτούς τους ιστούς.

4. Γλυκαγόνη και καρδιαγγειακό σύστημαΈχει βρεθεί ότι στο μυοκάρδιο φαρμακολογικές δό-

σεις της γλυκαγόνης ενεργοποιούν την αδενυλική κυ-κλάση κατά τρόπο ανεξάρτητο από τους β-αδρενερ-γικούς υποδοχείς, οδηγώντας σε παραγωγή cAMP με θετική ινότροπο και χρονότροπο δράση. Για τον λόγο αυτόν η γλυκαγόνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της δηλητηρίασης από φάρμακα, όπως οι β-αδρενερ-γικοί ανταγωνιστές και οι ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου.28 Εδώ, πρέπει να σημειωθεί ότι η θετική ινό-τροπη δράση που ασκεί η γλυκαγόνη στο καρδιαγγεια-κό σύστημα εντοπίζεται εκλεκτικά στο μυοκάρδιο των κοιλιών.29

Έχει βρεθεί ότι η έγχυση γλυκαγόνης σε καρδιές αρουραίων οδηγεί σε επαγωγή της γλυκόλυσης και της οξείδωσης της γλυκόζης, δράσεις παρόμοιες με τις αντί-στοιχες της ινσουλίνης στην καρδιά.30 Ως εκ τούτου, σε αντίθεση με τις επιδράσεις της γλυκαγόνης στο ήπαρ, στην καρδιά η δράση της γλυκαγόνης και της ινσουλί-νης αλληλεπικαλύπτεται.

4. Γλυκαγόνη, νεφροί και γαστρεντερική οδόςΠαρόλο που ο ρόλος της γλυκαγόνης στον έλεγχο

της παραγωγής γλυκόζης στους νεφρούς παραμένει αδιευκρίνιστος, έχει βρεθεί ότι η γλυκαγόνη καθορί-ζει τον ρυθμό της νεφρικής διήθησης, την έκκριση της ουρίας και την επαναρρόφηση του ύδατος από τους νεφρούς.31,32 Παραδόξως, η μακροχρόνια χορήγηση γλυκαγόνης σε αρουραίους οδήγησε σε νεφρική βλάβη μέσω εμφάνισης υπέρτασης, υπερτροφίας και υπερ-πλασίας των μεσαγγειακών κυττάρων.33

Ο υποδοχέας της γλυκαγόνης εκφράζεται επίσης και στο έντερο όπου ρυθμίζει την κινητικότητα,34,35 ωστό-σο, ελάχιστα είναι γνωστά σχετικά με τον ρόλο της γλυ-καγόνης στη γαστρεντερική οδό.

5. Η δράση της γλυκαγόνης στον εγκέφαλοκαι τον λιπώδη ιστό

Είναι γνωστό ότι προγλυκαγόνη παράγεται στο εγκε-φαλικό στέλεχος και σε μικρότερο βαθμό στον υποθά-λαμο.36,37 Επίσης, η χορήγηση γλυκαγόνης εντός των εγκεφαλικών ημισφαιρίων σε δόσεις ικανές να παρά-γουν φαρμακολογικά επίπεδα γλυκαγόνης στον εγκέ-φαλο προκαλεί δοσοεξαρτώμενη υπεργλυκαιμία σε αρουραίους.38 Η έγχυση γλυκαγόνης στο κεντρικό νευ-ρικό σύστημα αναστέλλει την πρόσληψη τροφής, μέσω της συμμετοχής του πνευμονογαστρικού νεύρου.39,40 Επιπλέον, η εξουδετέρωση της ενδογενούς παραγόμε-νης γλυκαγόνης με τη χορήγηση αντισωμάτων μέσω της πυλαίας φλέβας αυξάνει το μέγεθος του γεύματος σε αρουραίους, επίδραση η οποία δεν παρατηρείται σε αρουραίους με εκλεκτική βαγοτομή.41 Η επίδραση της γλυκαγόνης στον κορεσμό πιθανόν να περιλαμβάνει την καταστολή της έκκρισης γκρελίνης, ενός πεπτιδίου που ρυθμίζει τη διατροφική συμπεριφορά.42

Παρόλο που έχει βρεθεί έκφραση του υποδοχέα της γλυκαγόνης στον λιπώδη ιστό, ο ρόλος του στη λιπόλυ-ση είναι αμφιλεγόμενος. Αν και η γλυκαγόνη αυξάνει τη λιπόλυση σε λιποκύτταρα αρουραίων και ανθρώπων, η υποδόρια χορήγηση γλυκαγόνης σε υγιείς άνδρες δεν είχε καμία επίδραση στη λιπόλυση.43,44 Συνεπώς, ο ακριβής ρόλος της γλυκαγόνης στον έλεγχο της λιπόλυ-σης παραμένει υπό διερεύνηση.

6. Η γλυκαγόνη και ο υποδοχέας τηςως θεραπευτικοί στόχοιστον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Η γλυκαγόνη και ο υποδοχέας της αποτελούν δυνη-τικούς στόχους για τη θεραπεία του ΣΔ.45 Τις δύο τε-λευταίες δεκαετίες έχουν συντελεστεί ενθαρρυντικά βήματα στην προσπάθεια επίτευξης ευγλυκαιμίας με τη χρήση αντισωμάτων έναντι της γλυκαγόνης, πεπτι-δίων-ανάλογων της γλυκαγόνης και ανταγωνιστών του υποδοχέα της γλυκαγόνης.

• Αντισώματα έναντι της γλυκαγόνης. Μελέτες σε πειρα-ματόζωα έδειξαν ότι τα υψηλής συγγένειας αντισώ-ματα έναντι της γλυκαγόνης προκαλούν σημαντική μείωση της γλυκαγόνης πλάσματος και βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου.46–48

• Πεπτιδικά ανάλογα γλυκαγόνης. Δεδομένα από in vivo πειράματα σε αρουραίους με ΣΔ έδειξαν ότι η χρή-ση ενός αναλόγου της γλυκαγόνης μείωσε σημαντικά την υπεργλυκαιμία.49 Ανάλογα ήταν τα αποτελέσματα από τη χρήση ενός άλλου αναλόγου της γλυκαγόνης που βρέθηκε ότι εμποδίζει την εμφάνιση υπεργλυκαι-

54 Αθ.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συν


μίας μετά από εξωγενή χορήγηση γλυκαγόνης σε μη διαβητικά κουνέλια.50

• Ανταγωνιστές του υποδοχέα της γλυκαγόνης. Μελέτες σε πειραματόζωα in vivo έδειξαν ότι οι ανταγωνιστές του υποδοχέα της γλυκαγόνης φαίνεται ότι μειώνουν τη γλυκόζη πλάσματος νηστείας και εμποδίζουν την αύξησή της που προκαλείται από την εξωγενή χορή-γηση γλυκαγόνης.51,52 Μια μελέτη έδειξε ότι η χρήση ενός ισχυρού ανταγωνιστή του υποδοχέα της γλυ-καγόνης, που απορροφάται από το στόμα, εμποδίζει την αύξηση της γλυκόζης πλάσματος που επάγεται από τη γλυκαγόνη στους ανθρώπους.53

Συμπερασματικά, τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδο-μένα ενισχύουν τον ρόλο της γλυκαγόνης στην παθογέ-νεια του ΣΔ τύπου 2 και ιδίως του υποδοχέα της που εν-δέχεται να αποτελέσει μελλοντικό θεραπευτικό στόχο.

Βιβλιογραφία1. Burcelin R, Katz EB, Charron MJ. Molecular and cellular aspects

of the glucagon receptor: role in diabetes and metabolism. Diabet Metab 1996, 22:373–396

2. Unger RH. Glucagon physiology and pathophysiology in the light of new advances. Diabetologia 1985, 28:574–578

3. Unger RH. Role of glucagon in the pathogenesis of diabetes: the status of the controversy. Metabolism 1978, 27:1691–709

4. Chastain MA. The glucagonoma syndrome: a review of its fea-tures and discussion of new perspectives. Am J Med Sci 2001, 321:306–320

5. Consoli A. Role of liver in pathophysiology of NIDDM. Diabet Care 1992, 15:430–441

6. Butler PC, Rizza RA. Contribution to postprandial hyperglycemia and effect on initial splanchnic glucose clearance of hepatic glu-cose cycling in glucose intolerant or NIDDM patients. Diabetes 1991, 40:73–81

7. Basu A, Alzaid A, Dinneen S et al. Effects of a change in the pat-tern of insulin delivery on carbohydrate tolerance in diabetic and nondiabetic humans in the presence of differing degrees of insulin resistance. J Clin Invest 1996, 97:2351–2361

8. Larsson H, Ahren B. Islet dysfunction in insulin resistance involves impaired insulin secretion and increased glucagon secretion in postmenopausal women with impaired glucose tolerance. Diabet Care 2000, 23:650–657

9. Mitrakou A, Kelley D, Veneman T et al. Contribution of abnormal muscle and liver glucose metabolism to postprandial hyperglyc-emia in NIDDM. Diabetes 1990, 39:1381–1390

10. Shah P, Vella A, Basu A et al. Lack of suppression of glucagon con-tributes to postprandial hyperglycemia in subjects with type 2 dia-betes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85:4053–9

11. Dinneen S, Alzaid A, Turk D et al. Failure of glucagon suppres-sion contributes to postprandial hyperglycaemia in IDDM. Diabetologia 1995, 38:337–343

12. Hansen LH, Abrahamsen N, Hager J et al. The Gly40Ser mutation in the human glucagon receptor gene associated with NIDDM results in a receptor with reduced sensitivity to glucagon. Diabetes 1996, 45:725–730

13. Huang CN, Lee KC, Wu HP et al. Screening for the Gly40Ser mutation in the glucagon receptor gene among patients with type 2 diabetes or essential hypertension in Taiwan. Pancreas 1999, 18:151–155

14. Shiota D, Kasamatsu T, Dib SA et al. Role of the Gly40Ser muta-tion in the glucagon receptor gene in Brazilian patients with type 2 diabetes mellitus. Pancreas 2002, 24:86–390

15. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007, 132:2131–2157

16. Dunning BE, Gerich JE. The role of alpha-cell dysregulation in fasting and postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes and therapeutic implications. Endocr Rev 2007, 28:253–283

17. Quesada I, Tuduri E, Ripoll C et al. Physiology of the pancreatic alpha-cell and glucagon secretion: role in glucose homeostasis and diabetes. J Endocrinol 2008, 199:5–19

18. Bansal P, Wang Q. Insulin as a physiological modulator of glucagon secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008, 295:E751–E761

19. Xu E, Kumar M, Zhang Y et al. Intra-islet insulin suppresses glu-cagon release via GABA-GABA(A) receptor system. Cell Metab 2006, 3:47–58

20. Zhou H, Zhang T, Harmon JS et al. Zinc, not insulin, regulates the rat alpha-cell response to hypoglycemia in vivo. Diabetes 2007, 56:1107–1112

21. MacDonald PE, De Marinis YZ, Ramracheya R et al. A K ATP channel dependent pathway within alpha cells regulates glucagon release from both rodent and human islets of Langerhans. PLoS Biol 2007, 5:143

22. Singh V, Grotzinger C, Nowak KW et al. Somatostatin receptor subtype-2-deficient mice with diet-induced obesity have hyper-glycemia, nonfasting hyperglucagonemia, and decreased hepatic glycogen deposition. Endocrinology 2007, 148:3887–3899

23. de Heer J, Rasmussen C, Coy DH et al. Glucagon-like peptide-1, but not glucose-dependent insulinotropic peptide, inhibits glu-cagon secretion via somatostatin (receptor subtype 2) in the per-fused rat pancreas. Diabetologia 2008, 51:2263–70

24. Jelinek LJ, Lok S, Rosenberg GB et al. Expression cloning and signaling properties of the rat glucagon receptor. Science 1993, 259:1614–1616

25. Jiang G, Zhang BB. Glucagon and regulation of glucose metabo-lism. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003, 284:E671–E678

26. Liu Y, Dentin R, Chen D et al. A fasting inducible switch modulates gluconeogenesis via activator/coactivator exchange. Nature 2008, 456:269–273

27. Hansen LH, Abrahamsen N, Nishimura E. Glucagon receptor mRNA distribution in rat tissues. Peptides 1995, 16:1163–1166

28. White CM. A review of potential cardiovascular uses of intravenous glucagon administration. J Clin Pharmacol 1999, 39:442–447

29. Gonzalez-Munoz C, Nieto-Ceron S, Cabezas-Herrera J et al. Glu-cagon increases contractility in ventricle but not in atrium of the rat heart. Eur J Pharmacol 2008, 587:243–247

30. Harney JA, Rodgers RL. Insulin-like stimulation of cardiac fuel metabolism by physiological levels of glucagon: involvement of PI3K but notcAMP. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008, 295:155–161

31. Bankir L, Ahloulay M, Devreotes PN et al. Extracellular cAMP inhib-its proximal reabsorption: are plasma membrane cAMP receptors involved? Am J Physiol Renal Physiol 2002, 282:376–392

Η ΓΛΥΚΑΓΟΝΗ ΚΑΙ Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ 55


32. Gustavson SM, Chu CA, Nishizawa M et al. Effects of hypergly-cemia, glucagon and epinephrine on renal glucose release in the conscious dog. Metabolism 2004, 53:933–941

33. Li XC, Liao TD, Zhuo JL. Long-term hyperglucagonaemia induces early metabolic and renal phenotypes of type 2 diabetes in mice. Clin Sci (Lond) 2008, 114:591–601

34. Patel GK, Whalen GE, Soergel KH et al. Glucagon effects on the human small intestine. Dig Dis Sci 1979, 24:501–508

35. Taylor I, Duthie HL, Cumberland DC, Smallwood R. Glucagon and the colon. Gut 1975, 16:973–978

36. Drucker DJ, Asa S. Glucagon gene expression in vertebrate brain. J Biol Chem 1988, 263:13475–13478

37. Jin SL, Han VK, Simmons JG et al. Distribution of glucagonlike peptide I (GLP-I), glucagon, and glicentin in the rat brain: an immunocytochemical study. J Comp Neurol 1988, 271:519–532

38. Marubashi S, Tominaga M, Katagiri T et al. Hyperglycemic effect of glucagon administered intracerebroventricularly in the rat. Acta Endocinol (Copenh) 1985, 108:6–10

39. Inokuchi A, Oomura Y, Nishimura H. Effect of intracerebroven-tricularly infused glucagon on feeding behavior. Physiol Behav 1984, 33:397–400

40. Weatherford SC, Ritter S. Lesion of vagal afferent terminals impairs glucagon-induced suppression of food intake. Physiol Behav 1988, 43:645–650

41. Geary N, Le Sauter J, Noh U. Glucagon acts in the liver to con-trol spontaneous meal size in rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 1993, 264:116–122

42. Arafat AM, Perschel FH, Otto B et al. Glucagon suppression of ghrelin secretion is exerted at hypothalamus-pituitary level. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91:3528–3533

43. Gravholt CH, Moller N, Jensen MD et al. Physiological levels of glucagon do not influence lipolysis in abdominal adipose tis-sue as assessed by microdialysis. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:2085–2089

44. Heckemeyer CM, Barker J, Duckworth WC et al. Studies of the biological effect and degradation of glucagon in the rat perifused isolated adipose cell. Endocrinology 1983, 113:270–276

45. Zhang BB, Moller DE. New approaches in the treatment of type 2 diabetes. Curr Opin Chem Biol 2000, 4:461–467

46. Brand CL, Jorgensen PN, Knigge U et al. Role of glucagon in maintenance of euglycemia in fed and fasted rats. Am J Physiol Endocrinol Metab 1995, 269:469–477

47. Brand CL, Jorgensen PN, Svendsen I et al. Evidence for a major role for glucagon in regulation of plasma glucose in conscious, nondiabetic, and alloxan-induced diabetic rabbits. Diabetes 1996, 45:1076–1083

48. Brand CL, Rolin B, Jorgensen PN et al. Immunoneutralization of endogenous glucagon with monoclonal glucagon antibody nor-malizes hyperglycaemia in moderately streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia 1994, 37:985–993

49. Johnson DG, Goebel CU, Hruby VJ et al. Hyperglycemia of dia-betic rats decreased by a glucagon receptor antagonist. Science 1982, 215:1115–1116

50. Unson CG, Gurzenda EM, Merrifield RB. Biological activities of des-His1[Glu9]glucagon amide, a glucagon antagonist. Peptides 1989, 10:1171–1177

51. Ling A, Hong Y, Gonzalez J et al. Identification of alkylidene hydrazides as glucagon receptor antagonists. J Med Chem 2001, 44:3141–3149

52. Ling A, Plewe M, Gonzalez J et al. Human glucagon receptor antago-nists based on alkylidene hydrazides. Bioorg Med Chem 2002, 12:663–666

53. Petersen KF, Sullivan JT. Effects of a novel glucagon receptor antagonist (Bay 27–9955) on glucagon-stimulated glucose pro-duction in humans. Diabetologia 2001, 44:2018–2024


O R I G I N A L P A P E R


Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α


Moses Elisaf2nd Department of Internal Medicine, School of Medicine,

University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, GreeceTel.: (+30) 2651-007 509, Fax: (+30) 2651-007 516


Μωυσής ΕλισάφΒ΄ Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή,Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 ΙωάννιναΤηλ.: 2651-007 509, Fax: 2651-007 516e-mail: [email protected]

The effect of simvastatin

or its combination with ezetimibe on mean

platelet volume in patients

with primary dyslipidemia

Ε. Moutzouri, Α. Kei, Μ. ElisafDepartment of Internal Medicine, School of Medicine,

University of Ioannina, Ioannina, Greece

Η επίδρασητης σιμβαστατίνης ή του συνδυασμού σιμβαστατίνης με εζετιμίμπη στον μέσο όγκο αιμοπεταλίων σε ασθενείς με πρωτοπαθή δυσλιπιδαιμίαΕ. Μουτζούρη, Α. Κεή, Μ. ΕλισάφB′ Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή,Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα, Ελλάδα

INTRODUCTION: A growing body of evidence points towards mean platelet volume as an independent risk factor for cardiovascular disease. Statins are the cor-nerstone of lipid lowering treatment and are associated with improved outcomes either in primary or secondary prevention of cardiovascular disease. This benefit has been attributed not only to their lipid-lowering effects, but also to various pleiotropic properties. Ezetimibe is a newer hypolipidemic treatment, which effectively reduces low density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Treatment with ezetimibe plus a low statin-dose is com-mon in everyday clinical practice and induces similar or even greater reductions in LDL-C compared with a higher statin dose. MATERIAL-METHODS: To compare the effects of simvastatin 40 mg or simvastatin/ezetimibe 10/10 mg, daily on mean platelet volume levels in dyslipidemic patients. This was a prospective, randomized, open-la-bel, blinded endpoint (PROBE) study. After a 3-month pe riod of lifestyle changes patients (n=100) with LDL-C levels above those recommended by the NCEP ATP III based on each patient risk factors, were randomly al-

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Σύγχρονα δεδομένα δείχνουν ότι ο μέ-σος όγκος αιμοπεταλίων πιθανόν αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου. Η θεραπεία με στατίνες αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της υπολιπι-δαιμικής αγωγής ενώ σχετίζεται με ευνοϊκά αποτελέ-σματα τόσο στην πρωτογενή όσο και στη δευτερογε-νή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Οι ωφέλιμες δράσεις των στατινών δεν οφείλονται μόνο στις υπο-λιπιδαικές τους δράσεις αλλά και στις αποκαλούμενες «πλειοτροπικές δράσεις». Η θεραπεία με τον συνδυα-σμό εζετιμίμπης και χαμηλής δόσης μίας στατίνης εί-ναι συνήθης στην κλινική πράξη και επιτυγχάνει ίση ή και μεγαλύτερη μείωση της LDL-χοληστερόλης σε σύγκριση με μονοθεραπεία με στατίνη σε υψηλότερη δοσολογία. ΥΛΙΚΟ-ΜEΘΟΔΟΣ: Η σύγκριση της επίδρασης της σιμβαστατίνης 40 mg ή του συνδυασμού σιμβαστατίνης με εζετιμίμπη 10/10 mg ημερησίως, στον μέσο όγκο αι-μοπεταλίων σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία. Η με-λέτη σχεδιάστηκε ως δοκιμή PROBE (προοπτική, τυχαι-οποιημένη, ανοιχτή με τυφλή αξιολόγηση τελικού στό-χου). Υπερχοληστερολαιμικοί ασθενείς (Ν=100), που δεν


EFFΕCT OF HYPOLIPIDEMIC TREATMENT ON PLATELET INDICES 57


located to open-label simvastatin 40 mg (N=50) or simvastatin/ezetimibe 10/10 mg (N=50) daily. Both groups were similar with regard to demographics, risk factors, medications and baseline lipid values. Mean platelet volume was blindly assessed at baseline and 3 months post-treatment in both groups. RESULTS: Both simvastatin 40 mg and simvasta-tin 10 mg with ezetimibe 10 mg daily for 12 weeks did not affect mean platelet volume (from 10.9±0.6 fl to 10.9±0.6 fl and from 11.1±0.9 fl to 11.2±0.9 fl, respectively, P=NS versus baseline, P=NS between groups).CONCLUSIONS: Neither simvastatin nor its combi-nation with ezetimibe changes mean platelet volume in patients with primary hypercholesterolemia

πέτυχαν τον στόχο της LDL-χοληστερόλης μετά από 3 μήνες υγιεινοδιαιτητικής αγωγής, τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg (Ν=50) ή συνδυα-σμό σιμβαστατίνης 10 mg με εζετιμίμπη 10 mg (Ν=50). Οι δύο ομάδες δεν διέφεραν ως προς τα δημογραφικά στοιχεία, τους παράγοντες κινδύνου, τη φαρμακευτική αγωγή και τα επίπεδα λιπιδίων, πριν την έναρξη της θε-ραπείας. Ο μέσος όγκος αιμοπεταλίων μετρήθηκε και στις 2 ομάδες πριν και μετά από 3 μήνες θεραπείας. ΑΠΟΤΕΛEΣΜΑΤΑ: Τόσο η σιμβαστατίνη 40 mg όσο και ο συνδυασμός σιμβαστατίνης 10 mg με εζετιμίμπη.ΣΥΜΠEΡAΣΜΑTA: Ούτε η σιμβαστατίνη ούτε ο συνδυασμός της σιμβαστατίνης με εζετιμίμπη επη-ρεάζουν το μέσο όγκο αιμοπεταλίων σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Key words: Simvastatin, ezetimibe, mean platelet volume, platelets.

Λέξεις ευρετηρίου: Σιμβαστατίνη, εζετιμίμπη, μέσος όγκος αιμοπεταλίων, αιμοπετάλια.

criteria were randomly allocated to receive open-label simvastatin 40 mg or simvastatin/ezetimibe 10/10 mg for 12 weeks.

3. Results/Discussion

Neither simvastatin 40 mg nor the combination of simvastatin 10 mg with ezetimibe 10 mg significantly affected MPV (from 10.9±0.6 fl to 10.9±0.6 fl and from 11.1±0.9 fl to 11.2±0.9 fl, respectively, P=NS versus baseline, P=NS between groups).

In general, platelet size, expressed as MPV, reflects platelet activity as larger platelets represent imma-ture, hyperactive platelets which release more pro-thrombotic mediators, thereby promoting athero-thrombotic processes.10,11 MPV is an emerging risk factor for overall vascular mortality and ischemic heart disease.12,13 Experimental and clinical studies have demonstrated that statins are associated with antiplatelet and antithrombotic effects via several mechanisms not yet completely elucidated.4–7 It is not known whether this combination therapy has the same pleiotropic effects as a statin monotherapy.

Ali et al showed that statins in vitro may inhibit platelet function, by activating peroxisome prolif-erator-activated receptors (PPARs) in platelets.6 In a study in patients with stable coronary artery disease and type 2 diabetes or impaired glucose tolerance, high dose simvastatin or low dose simvastatin plus ezetimibe did not affect basal or adenosine diphos-

1. Introduction

A growing body of evidence is pointing towards platelet indices as independent risk factors for car-diovascular disease. Increased mean platelet volume (MPV) has been associated with higher rate of myo-cardial infarction, stroke and vascular mortality.1–3

Statins are the cornerstone of both primary and secondary cardiovascular disease (CVD) prevention. Experimental and clinical studies have demonstrated that statins are associated with antiplatelet and an-tithrombotic effects via several mechanisms not yet completely elucidated.4–7 Whether ezetimibe exhibit non-lipid lowering related actions remains a contro-versy.8

We have previously described the effects of sim-vastatin 40 mg and simvastatin/ezetimibe 10/10 mg, on small dense low-density lipoprotein cholesterol (sdLDL-C) concentration in subjects with primary hy-percholesterolemia.9 We now report on a pre-speci-fied analysis regarding the effect of these treatment modalities on platelet indexes.

2. Patients and methods

Study population and protocol have been previ-ously described.9 In brief, consecutive patients with primary hypercholesterolemia (N=100) participated in the present study. After 12 weeks of dietary inter-vention, patients who continued to meet the inclusion

58 Ε. Moutzouri et al


phate (ADP), or thrombin-induced platelet P-selectin expression, or fibrinogen binding, platelet-leuko-cyte aggregation or ADP-induced platelet aggrega-tion.14 In another study in 56 patients with coronary artery disease, atorvastatin 40 mg significantly re-duced platelet activation markers (P-selectin) after ADP-induced stimulation, while its combination with ezetimibe did not significantly affected platelet acti-vation.15

Data regarding the effects of drugs on MPV are few. Treatment with rosuvastatin (10 mg/day for 12 weeks) was associated with MPV reduction (from 8.4±1.2 fl to 8.1±1.3 fl, P<0.001) in dyslipidemic patients, in a lipid independent manner.7,16

In our study, we found that neither simvastatin nor its combination with ezetimibe affects MPV in hy-percholesterolemic subjects. This difference as com-pared to rosuvastatin may be partly abscribed to the lipophilic nature of simvastatin compared with the hydrophilic nature of rosuvastatin.

References 1. Slavka G, Perkmann T, Haslacher H et al. Mean platelet volume

may represent a predictive parameter for overall vascular mortal-ity and ischemic heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011, 31:1215–1218

2. Jindal S, Gupta S, Gupta R et al. Platelet indices in diabetes mellitus: indicators of diabetic microvascular complications. Hematology 2011, 16:86–89

3. Pikija S, Cvetko D, Hajduk M et al. Higher mean platelet vol-ume determined shortly after the symptom onset in acute isch-emic stroke patients is associated with a larger infarct volume on CT brain scans and with worse clinical outcome. Clin Neurol Neurosurg 2009, 111:568–573

4. Mitsios JV, Papathanasiou AI, Goudevenos JA et al. The antiplate-let and antithrombotic actions of statins. Curr Pharm Des 2010, 16:3808–3814

5. Matetzky S, Fefer P, Shenkman B et al. Statins have an early antiplatelet effect in patients with acute myocardial infarction. Platelets 2011, 22:103–110

6. Ali FY, Armstrong PC, Dhanji AR et al. Antiplatelet actions of statins and fibrates are mediated by PPARs. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009, 29:706–711

7. Coban E, Afacan B. The effect of rosuvastatin treatment on the mean platelet volume in patients with uncontrolled primary dyslipidemia with hypolipidemic diet treatment. Platelets 2008, 19:111–114

8. Kalogirou M, Tsimihodimos V, Elisaf M. Pleiotropic effects of ezetimibe: do they really exist? Eur J Pharmacol 2010, 633:62–70

9. Florentin M, Liberopoulos EN, Moutzouri E et al. The effect of simvastatin alone versus simvastatin plus ezetimibe on the con-centration of small dense low-density lipoprotein cholesterol in subjects with primary hypercholesterolemia. Curr Med Res Opin 2011, 27:685–692

10. Thompson CB, Jakubowski JA, Quinn PG et al. Platelet size and age determine platelet function independently. Blood 1984, 63:1372–1375

11. Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med 2007, 357:2482–2494

12. Wang RT, Li Y, Zhu XY et al. Increased mean platelet volume is associated with arterial stiffness. Platelets 2011

13. Lippi G, Filippozzi L, Salvagno GL et al. Increased mean platelet volume in patients with acute coronary syndromes. Arch Pathol Lab Med 2009, 133:1441–1443

14. Malmstrom RE, Settergren M, Bohm F et al. No effect of lipid lowering on platelet activity in patients with coronary artery dis-ease and type 2 diabetes or impaired glucose tolerance. Thromb Haemost 2009, 101:157–164

15. Piorkowski M, Fischer S, Stellbaum C et al. Treatment with ezeti-mibe plus low-dose atorvastatin compared with higher-dose ator-vastatin alone: is sufficient cholesterol-lowering enough to inhibit platelets? J Am Coll Cardiol 2007, 49:1035–1042

16. Jagroop IA, Tsiara S, Mikhailidis DP. Mean platelet volume as an indicator of platelet activation: methodological issues. Platelets 2003, 14:335–336


Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α


O R I G I N A L P A P E R


Μαρία-Πελαγία ΚουκούληΠατρών 7, 166 74 Γλυφάδα, Αθήνα

Τηλ.: 6979-672 401e-mail: [email protected]

Maria-Pelagia Koukouli7 Patron street, GR-166 74 Glyfada, Athens, GreeceΤel.: (+30) 6979-672 401e-mail: [email protected]

Συσχέτισηινσουλινοαντίστασης και διαβητικής νευροπάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος στα άτομαμε Σακχαρώδη Διαβήτη

Μ.Π. Κουκούλη,1 Α. Μελιδώνης,1

Ε. Μπιλιανού,2 Ι. Σκουλαρίγκης,3

Η. Ζιντζαράς,4 Φ. Τρυποσκιάδης3

1Διαβητολογικό Κέντρο, ΓΝΠ «Τζάνειο»,2Καρδιολογική Κλινική, ΓΝΠ «Τζάνειο», Πειραιάς

3Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Θεσσαλίας,4Τομέας Κοινωνικών και Ιατρικών Επιστημών,

Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, Λάρισα

The associationbetween insulin resistance and diabetic autonomic neuropathyin Diabetic patients

M.P. Koukouli,1 A. Melidonis,1

E. Bilianou,2 I. Skoularigis,3

H. Zintzaras,4 F. Triposkiadis3

1Diabetes Center, "Tzanio" Piraeus General Hospital,2Cardiology Department, "Tzanio" Piraeus General Hospital, Piraeus3Cardiology Department, University Hospital of Thessaly,4 Biomathematics-Biometry, University of Thessaly, Larissa, Greece

ΣΚΟΠΟΣ: Η Διαβητική Νευροπάθεια του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος (ΔΝΑΝΣ) είναι μια σοβαρή επιπλοκή του διαβήτη, συνέπεια της υπεργλυκαιμίας αλλά και άλλων παραγόντων. Δεν είναι μέχρι στιγμής βιβλιογραφικά σαφής η συμβολή της ινσουλινοαντί-στασης στην ανάπτυξη ΔΝΑΝΣ. Η παρούσα μελέτη στοχεύει στη διερεύνηση της συσχέτισης των δύο αυ-τών επιπλοκών. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Συμμετείχαν στη μελέτη 55 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (26 γυναίκες και 29 άνδρες) που παρακολουθούνται στο Διαβητολογικό κέν τρο. Συλλέχθηκαν πληροφορίες σχετικά με σωμα-τομετρικά χαρακτηριστικά, ιατρικό ιστορικό, πραγμα-τοποιήθηκε αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος. Η ινσουλινοαντίσταση εκτιμήθηκε με τον δείκτη ΗΟΜΑ (Homeostasis Model Assessment). Η εκτίμηση της ΔΝΑΝΣ έγινε μέσω 4 δοκιμασιών: μεταβλητότητα καρ-διακής συχνότητας κατά τη διάρκεια βαθιάς εκπνοής/

ΑIM: Diabetic Autonomic Neuropathy (DAN) consists a serious complication of diabetes, commonly occur-ring as a result of hyperglycemia and other factors. The evidence already published in the literature has not clarified the contribution of insulin resistance in DAN. The current study aims to explore the association be-tween those two implications.MATERIAL-METHODS: Fifty five patients diag-nosed with diabetes type 2 (26 women and 29 men), who attended the Diabetes Center, participated to the study. Information on physical characteristics and medical history was collected and laboratory tests were performed. Insulin resistance was assessed by HOMA (Homeostasis Model Assessment). DAN was evaluated according to four specialized tests: heart-rate variation during deep breathing, heart-rate variation from lying to standing, Valsalva and blood pressure variation from lying to standing. Those who were found pathological


60 Μ.Π. Κουκούλη και συν


πληθυσμιακών ομάδων, διαγνωστικών μεθόδων αλλά και κριτηρίων για τον καθορισμό της νόσου. Οι Ziegler et al εκτίμησαν ότι η επίπτωση της νόσου ανέρχεται σε 34,3% σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) και σε 25,3% σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1),1 ενώ σε μια άλλη μελέτη, όπου οι συγγραφείς έκαναν χρήση πιο αυστηρών κριτηρίων για τον καθο-ρισμό της ΔΝΑΝΣ, η επίπτωση υπολογίστηκε στο 16,6% των διαβητικών ασθενών.2 Τα ποσοστά θνησιμότητας των διαβητικών ασθενών που πάσχουν από ΔΝΑΝΣ ποικίλλουν και κυμαίνονται από 9% όπως αναφέρουν οι Orchard et al3 έως 53% σύμφωνα με τους Ewing et al.4 Στην DIAD, μελέτη σε ασυμπτωματικούς διαβητι-

1. Εισαγωγή

Η Διαβητική Νευροπάθεια του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος (ΔΝΑΝΣ), μια ετερογενής διαταραχή της οποίας η παθογένεια δεν έχει πλήρως διαλευκανθεί, εμφανίζεται συχνά ως πρώιμη επιπλοκή του σακχαρώ-δους διαβήτη. Ο επιβαρυντικός ρόλος του διαβήτη στο νευρικό σύστημα εμφανίζεται σπάνια στην παιδική ή εφηβική ηλικία, είναι όμως η πιο συχνή χρόνια επιπλο-κή σε ηλικιωμένους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία, η επίπτωση της νόσου παρουσιάζει μεγάλες διακυμάνσεις, γεγονός που οφείλεται πιθανότατα στη χρήση διαφορετικών

εισπνοής, μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας από ύπτια σε όρθια θέση, Valsalva και μεταβολή αρτηρι-ακής πίεσης από ύπτια σε όρθια θέση. Όσοι ασθενείς παρουσίαζαν παθολογικές δύο ή περισσότερες από τις παραπάνω δοκιμασίες, θεωρήθηκε ότι έπασχαν από ΔΝΑΝΣ. Τα δεδομένα αναλύθηκαν αρχικά με απλή και στη συνέχεια με πολλαπλή λογαριθμιστική παλινδρόμηση, μετά από προσαρμογή για πιθανούς παράγοντες κινδύνου, όπως το φύλο, την ηλικία, τον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ), την αναλογία μέσης-ισχίων, τη διάρκεια διαβήτη και τη μικρολευκωμα-τινουρία. Η ανεξάρτητη μεταβλητή HOMA εισήχθη στα στατιστικά μοντέλα ως συνεχής αλλά και ως κα-τηγορική μεταβλητή (ανά τεταρτημόρια).ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η μέση ηλικία του δείγμα-τος ήταν 58,56±9,87 έτη, η μέση διάρκεια διαβήτη 7,94±7,06 έτη, ο μέσος ΔΜΣ 30,05±5,37 kg/m2, η μέ-ση αναλογία μέσης-ισχίων 0,93±0,08 cm και τα μέσα επίπεδα HOMA 82,70±64,92 mU/L*mg/dL. Τριάντα ένας (56,4%) συμμετέχοντες έπασχαν από ΔΝΑΝΣ. Αφού ελήφθησαν υπ’ όψιν πιθανοί παράγοντες κινδύ-νου, δεν βρέθηκε ένδειξη για συσχέτιση της HOMA με τη ΔΝΑΝΣ, είτε η HOMA παρουσιάστηκε σε συ-νεχή (Σχετικός κίνδυνος, ΣΚ=1,00, P=0,31), είτε σε κατηγορική μορφή (ΣΚ=0,88, P=0,69). Περαιτέρω μελέτη των επιμέρους δοκιμασιών της ΔΝΑΝΣ με τη HOMA δεν ανέδειξε κάποια πιθανή συσχέτιση.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Σύμφωνα με τα αποτελέσμα-τα της μελέτης, δεν τεκμηριώνεται η ύπαρξη πιθανής συσχέτισης μεταξύ ινσουλινοαντίστασης και ΔΝΑΝΣ σε διαβητικούς ασθενείς.

to two or more of the above mentioned tests, were considered to suffer from DAN. Data were analyzed with univariate and multivariate logistic regression, after adjustment for possible risk factors, such as gen-der, age, Body Mass Index (BMI), waist-to-hip ratio, microalbuminuria and diabetes duration. The inde-pendent variable HOMA was introduced in statisti-cal models both as a continuous and as a categorical variable (by quartiles).RESULTS: The mean age was 58.56±9.87 years, mean diabetes duration 7.94±7.06 years, mean BMI 30.05± 5.37 kg/m2, mean waist-to-hip ratio 0.93±0.08 cm and the average levels of HOMA 82.70±64.92 mU/L*mg/dL. Thirty one (56.4%) participants suf-fered from DAN. After adjusting for potential risk factors, we found no evidence for a possible associa-tion between HOMA and DAN, either HOMA pre-sented in continuous (odds ratio, OR=1.00, P=0.31) or in categorical form (OR=0.88, P=0.69). Further evaluation of individual specialized tests of DAN did not reveal any possible correlation.CONCLUSIONS: According to the findings of the current study, there was no evidence for a possible association between insulin resistance and DAN in diabetic patients.

Λέξεις ευρετηρίου: Ινσουλινοαντίσταση, διαβητική νευ-ροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, σακχα-ρώδης διαβήτης, ΗΟΜΑ.

Key words: Insulin resistance, diabetic autonomic neuro-pathy, diabetes mellitus, HOMA.

ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΤΟΥ ΑΥΤΟΝΟΜΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ 61


κούς, αυτοί που παρουσίαζαν ΔΝΑΝΣ είχαν πενταπλά-σια πιθανότητα εμφάνισης σιωπηλής ισχαιμίας.5 Οι βα-σικότερες αιτίες αυξημένου καρδιαγγειακού θανάτου στη ΔΝΑΝΣ είναι οι εξής: ασυμπτωματική ισχαιμία, έμ-φραγμα, θανατηφόρες αρρυθμίες, παράταση QT δια-στήματος, αυξημένος τόνος συμπαθητικού, κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες, επεισόδια άπνοιας κατά τον ύπνο, καρδιοαναπνευστική ανακοπή και άλλες επιπλοκές (π.χ. νεφροπάθεια).6

Η ινσουλινοαντίσταση είναι μια βιολογική διαδικα-σία κατά την οποία παρατηρείται υπολειτουργία της δράσης της ινσουλίνης στους ιστούς, με αποτέλεσμα η φυσιολογική συγκέντρωση ινσουλίνης να μην επαρκεί για να προκαλέσει την αντίστοιχη αντίδραση από τα κύτταρα του λιπώδους, του μυϊκού και του ηπατικού ιστού. Η εν λόγω υπολειτουργία αφορά κυρίως στην ιστική πρόσληψη γλυκόζης. Στα περισσότερα άτομα με ινσουλινοαντίσταση παρατηρούνται αυξημένες τι-μές γλυκόζης και αυξημένες τιμές ινσουλίνης στο αίμα. Πρόκειται δηλαδή για μια μεταβολική κατάσταση που χαρακτηρίζει ιδιαίτερα τον σακχαρώδη διαβήτη. Στην αντίσταση στην ινσουλίνη υπάρχει αυξημένη καρδια κή παροχή ως αποτέλεσμα αυξημένου όγκου παλμού και αυξημένης καρδιακής συχνότητας, παρουσία αυξημέ-νων περιφερικών αντιστάσεων.7 Είναι σχεδόν πάντα με-ταϋποδοχειακή και αφορά στην οδό της PI 3-κινάσης. Η ινσουλινοαντίσταση δεν είναι νόσος, είναι όμως κεν τρική μεταβολική διαταραχή, ένα σύνδρομο που μπορεί να αποτελέσει πρόδρομη κατάσταση για αθη-ρωμάτωση και καρδιαγγειακή νόσο. Στις ΗΠΑ το 24% των ενηλίκων εμφανίζει αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ στις ηλικίες άνω των 60 ετών το ποσοστό αυτό ανέρχεται σε 40%.8

Στις σύγχρονες κοινωνίες, η επιστημονική ιατρική έρευνα έχει ως κύριο σκοπό τη βελτίωση της ποιότη-τας ζωής και την αντιμετώπιση των οξέων και χρόνιων νοσημάτων. Σε αυτό το πλαίσιο κρίνεται ιδιαιτέρως ση-μαντικός ο εντοπισμός ατόμων που βρίσκονται σε υψη-λό κίνδυνο για μελλοντικές καρδιαγγειακές επιπλοκές. Δεδομένου ότι δεν έχει μέχρι στιγμής διαλευκανθεί η συμβολή της ινσουλινοαντίστασης στην ανάπτυξη της ΔΝΑΝΣ, θελήσαμε να διερευνήσουμε τη σχέση αυτών των δύο επιπλοκών.

2. Υλικό και μέθοδος2.1. Πληθυσμός της μελέτης

Η μελέτη βασίστηκε σε δεδομένα 55 ασθενών με ΣΔτ2 που προσήλθαν στο Διαβητολογικό Κέντρο στο ΓΝΠ «Τζάνειο» κατά το χρονικό διάστημα 6 μηνών, από 15/12/2007 έως 15/06/2008. Κριτήρια αποκλεισμού από

τη μελέτη αποτέλεσαν η στεφανιαία νόσος, το αγγεια-κό εγκεφαλικό επεισόδιο, η περιφερική αγγειοπάθεια, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και οι νεοπλασίες. Επίσης από την ανάλυση προβλέπονταν να εξαιρεθούν όσοι ασθενείς εντοπίζονταν με θετικό SPECT.

2.2. Υπολογισμός δεικτών και εργαστηριακών μετρήσεων

Στο σύνολο του δείγματος έγινε καταγραφή μέσω κωδικοποιημένου ερωτηματολογίου δημογραφι-κών (φύλο, ηλικία) και σωματομετρικών μεταβλητών (ύψος, βάρος, περιφέρεια μέσης, περιφέρεια ισχίων), ατομικού ιστορικού αρτηριακής υπέρτασης και δυ-σλιπιδαιμίας καθώς και οικογενειακού ιστορικού στε-φανιαίας νόσου. Υπολογίστηκε η χρονική διάρκεια του διαβήτη, ενώ επίσης πραγματοποιήθηκαν όλες οι απαραίτητες αιματολογικές και βιοχημικές εξετάσεις που σχετίζονται πιθανότατα με παράγοντες καρδιαγ-γειακού κινδύνου και συγκεκριμένα οι εξής: γενική αί-ματος, ΤΚΕ, γλυκόζη, ουρία, κρεατινίνη, χοληστερόλη, HDL, LDL, TG, ουρικό οξύ, ολική χολερυθρίνη ορού, άμεση χολερυθρίνη, SGOT, SGPT, γGT, LDH, CPK, ALP, ολικά λευκώματα, λευκωματίνη, αμυλάση ορού, κάλιο, νάτριο, ασβέστιο, PT, αPΤT, INR, ινωδογόνο, φερριτίνη. Επίσης, οι ασθενείς, πριν την ένταξη τους στη μελέ-τη, υποβλήθηκαν σε σπινθηρογράφημα αιματώσεως του μυοκαρδίου σε κόπωση και ηρεμία (SPECT) και σε έλεγχο ΔΝΑΝΣ. Η εκτίμηση της ΔΝΑΝΣ έγινε μέσω τεσ-σάρων δοκιμασιών: (i) μεταβλητότητα καρδιακής συ-χνότητας κατά τη διάρκεια βαθιάς εκπνοής/εισπνοής, (ii) μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας από ύπτια σε όρθια θέση, (iii) Valsalva και (iv) μεταβολή αρτηρια-κής πίεσης από ύπτια σε όρθια θέση. Όσοι παρουσία-ζαν παθολογικές δύο ή περισσότερες από τις παραπά-νω δοκι μασίες, θεω ρήθηκε ότι έπασχαν από ΔΝΑΝΣ. Για τη μέτρηση της μικρολευκωματινουρίας χρησιμο-ποιήθηκε ο λόγος αλβουμίνη/κρεατινίνη (<16 mg/L και ≥16 mg/L). Η ινσουλινοαντίσταση προσδιορίστηκε με το μοντέλο εκτίμησης ομοιόστασης (homeostasis mod-el assessment, HOMA), το οποίο υπολογίστηκε σύμ-φωνα με τον τύπο: (ινσουλίνη νηστείας x γλυκόζη αί-ματος)÷22,5, όπου η ινσουλίνη εκφράστηκε σε μU/mL και η γλυκόζη σε mmol/L.

2.3. Στατιστική μεθοδολογία

Οι συνεχείς μεταβλητές παρουσιάζονται ως μέση τιμή±τυπική απόκλιση, ενώ οι κατηγορικές μεταβλητές ως απόλυτη και σχετική συχνότητα. Αρχικά έγινε χρήση των κριτηρίων χι-τετράγωνο και Student’s t test προ-κειμένου να ελεγχθούν πιθανές διαφορές μεταξύ των διαβητικών που έπασχαν και των διαβητικών που δεν



έπασχαν από ΔΝΑΝΣ. Στη συνέχεια τα δεδομένα ανα-λύθηκαν με λογαριθμιστική παλινδρόμηση, όπου υπο-λογίστηκαν οι σχετικοί κίνδυνοι και τα αντίστοιχα 95% όρια αξιοπιστίας προκειμένου να διερευνηθούν πιθα-νές μονοπαραγοντικές και πολυπαραγοντικές συσχετί-σεις. Το στατιστικό πακέτο SAS (SAS Institute Inc, Cary, NC, version 9.1) χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση των δεδομένων. Όλες οι τιμές P βασίστηκαν σε δίπλευρους ελέγχους και συγκρίθηκαν με επίπεδο στατιστικής ση-μαντικότητας ίσο με το 5%.

3. Αποτελέσματα

Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε δείγμα 55 διαβη-τικών ασθενών με ΣΔτ2, εκ των οποίων 26 ήταν γυναί-κες και 29 άντρες. Η μέση ηλικία του δείγματος ήταν 58,56±9,87 έτη, η μέση διάρκεια διαβήτη 7,94±7,06 έτη, ο μέσος ΔΜΣ (Δείκτης Μάζας Σώματος) 30,05±5,37 kg/m2, η μέση αναλογία μέσης-ισχίων 0,93±0,08 cm και τα μέσα επίπεδα HOMA 82,70±64,92 mU/L*mg/dL. Από τους συμ-μετέχοντες 31 (56,4%) έπασχαν από ΔΝΑΝΣ.

Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται οι μεταβλητές της με-λέτης ανάλογα με το αν οι συμμετέχοντες έπασχαν από ΔΝΑΝΣ. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ως προς την κατανο-μή του φύλου (P=0,20), του ατομικού ιστορικού υπέρ-τασης (P=0,26), του ατομικού ιστορικού δυσλιπιδαιμίας (P=0,13), του οικογενειακού ιστορικού στεφανιαίας νό-σου (P=0,68) και της μικρολευκωματινουρίας (P=0,24). Οι μέσες τιμές της ηλικίας, του ΔΜΣ, της αναλογίας μέσης-ισχύων, της διάρκειας του διαβήτη και της γλυ-κοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των διαβητικών ασθενών που έπασχαν από ΔΝΑΝΣ και των διαβητικών ασθενών που δεν έπασχαν από την εν λόγω νόσο. Επίσης συγκρίθηκαν όλες οι αι-ματολογικές και βιοχημικές εξετάσεις μεταξύ των δύο ομάδων, χωρίς όμως να παρατηρηθούν στατιστικά ση-μαντικές διαφορές. Τα μέσα επίπεδα της HOMA ανέρ-χονταν σε 72,01±54,06 mU/L*mg/dL για όσους έπασχαν από ΔΝΑΝΣ και σε 96,50±75,69 mU/L*mg/dL για όσους δεν έπασχαν από ΔΝΑΝΣ, διαφορά η οποία δεν ήταν στατιστικά σημαντική (P=0,17).

Πίνακας 1. Κατανομή και μέσες τιμές των μεταβλητών της μελέτης ανάλογα με το αν οι συμμετέχοντες έπασχαν από ΔΝΑΝΣ.

Μεταβλητές Νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος P-value

Ναι Όχι

Φύλο 0,20Θήλυ 17 (54,84) 9 (37,50)Άρρεν 14 (45,16) 15 (62,50)

Ηλικία (έτη) 60,45±7,62 56,13±11,91 0,11

ΔΜΣ (kg/m2) 30,54±5,13 29,41±5,71 0,44

Αναλογία μέσης-ισχίων (cm) 0,92±0,08 0,93±0,08 0,56

Διάρκεια διαβήτη (έτη) 7,73±7,33 8,21±6,84 0,80

Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη ΗbΑ1c (%) 6,92±1,25 6,79±1,22 0,70

Μικρολευκωματινουρία (mg/L) 0,24A/C<16 20 (64,52) 19 (79,17)A/C≥16 11 (35,48) 5 (20,83)

Ατομικό ιστορικό υπέρτασης 0,26Όχι 16 (51,61) 16 (66,67)Ναι 15 (48,39) 8 (33,33)

Ατομικό ιστορικό δυσλιπιδαιμίας 0,13Όχι 13 (41,94) 15 (62,50)Ναι 18 (58,06) 9 (37,50)

Οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου 0,68Όχι 19 (65,52) 17 (70,83)Ναι 10 (34,48) 7 (29,17)

Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως Ν (%) ή ως μέση τιμή±τυπική απόκλιση



Στη συνέχεια έγινε χρήση λογαριθμιστικής παλινδρό-μησης με εξαρτημένη δίτιμη μεταβλητή τη ΔΝΑΝΣ (ναι/όχι) και ανεξάρτητη τη HOMA, με δύο εναλλακτικούς τρόπους, ως συνεχή και ως κατηγορική (ανά τεταρτη-μόρια). Δεν βρέθηκε ένδειξη για πιθανή συσχέτιση της HOMA με τη ΔΝΑΝΣ σύμφωνα με τα αποτελέσματα του πίνακα 2. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε πολυπα-ραγοντική ανάλυση με προσαρμογή για ηλικία, φύλο, ΔΜΣ, αναλογία μέσης-ισχίων, διάρκεια διαβήτη και μι-κρολευκωματινουρία. Μετά την προσαρμογή, οι συ-σχετίσεις μεταξύ HOMA και ΔΝΑΝΣ παρέμειναν σχεδόν αμετάβλητες (πίνακας 3). Εναλλακτικά διερευνήσαμε το ενδεχόμενο συσχέτισης της HOMA μεμονωμένα με τις τέσσερεις επιμέρους δοκιμασίες της ΔΝΑΝΣ (μεταβλη-τότητα καρδιακής συχνότητας κατά τη διάρκεια βαθιάς εκπνοής/εισπνοής, μεταβλητότητα καρδιακής συχνό-τητας από ύπτια σε όρθια θέση, Valsalva και μεταβολή αρτηριακής πίεσης από ύπτια σε όρθια θέση) αλλά και σε αυτή την περίπτωση η στατιστική ανάλυση δεν ανέ-δειξε κάποια πιθανή συσχέτιση.

4. Συζήτηση Υπολογίζεται ότι μεταξύ των ασθενών με ΣΔτ2, το

85–90% μπορεί να υποφέρει από κάποιας μορφής αντί-σταση στην ινσουλίνη και το 70–75% από διαταραχή της έκκρισης ινσουλίνης.7 Ινσουλινοαντίσταση και σακ-χαρώδης διαβήτης θεωρούνται ως αλληλένδετες δια-ταραχές χωρίς ωστόσο τα αποτελέσματα της διεθνούς βιβλιογραφίας να συνηγορούν μέχρι πρότινος ως προς το ποια διαταραχή προηγείται χρονικά έναντι της άλ-λης.9–13 Από τους πιθανολογούμενους μηχανισμούς αντίστασης φαίνεται ότι μεγαλύτερη σημασία έχουν οι διαταραχές στους μεταφορείς γλυκόζης (GLUT 4), στη φωσφορυλίωση της γλυκόζης και τη σύνθεση γλυκογό-νου, τα παράγωγα του λιπώδους ιστού και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα. Φάρμακα όπως οι γλιταζόνες αυξάνουν την ευαισθησία των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης και συμβάλλουν στη μείωση των επιπέδων γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς. Επίσης, η πιογλιτα-ζόνη έχει βρεθεί ότι βελτιώνει τη ΔΝΑΝΣ και ελαττώνει τον νευροπαθητικό πόνο.14 Τέλος, τα άτομα με ινσουλι-νοαντίσταση παρουσιάζουν συχνά φαινόμενα υποκλι-νικής συστηματικής φλεγμονής, όπως φανερώνουν τα αυξημένα επίπεδα της CRP και του ινωδογόνου.15,16 Από την άλλη πλευρά, όσον αφορά στη ΔΝΑΝΣ, θεωρείται σήμερα ως μια πρώιμη επιπλοκή στην πορεία του σακ-χαρώδους διαβήτη, η οποία οδηγεί σε αυξημένα ποσο-στά θνησιμότητας των διαβητικών ασθενών.17,18

Βάσει των αποτελεσμάτων της παρούσας μελέτης δεν προέκυψαν επαρκείς ενδείξεις για στατιστικά ση-μαντική συσχέτιση της ινσουλινοαντίστασης με τη ΔΝΑΝΣ. Ωστόσο αρκετές μελέτες στο παρελθόν έχουν εντοπίσει παθογενετικούς μηχανισμούς μεταξύ των δύο αυτών επιπλοκών σε ομάδες διαβητικών ασθενών. Οι Gonzalez-Clemente σε μελέτη 120 ασθενών με ΣΔτ1 κάνουν λόγο για θετική συσχέτιση της ινσουλινοαντί-στασης με τη ΔΝΑΝΣ, μέσω της διαμεσολάβησης της κυτοκίνης TNF-a,19 τα αυξημένα επίπεδα της οποίας έχει τεκμηριωθεί ότι προκαλούν συχνά ινσουλινοαντίσταση. Οι Lee et al μελέτησαν τον ρόλο της ινσουλινοαντίστα-σης στην ανάπτυξη ΔΝΑΝΣ σε 86 ασθενείς με ΣΔτ2 και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η ινσουλινοαντίσταση, όπως επίσης η υπεργλυκαιμία και η χοληστερόλη HDL, σχετίζονται με τη ΔΝΑΝΣ.20 Στην πρόσφατη κορεατι-κή μελέτη των Jung et al που πραγματοποιήθηκε σε δείγμα 142 ασθενών με ΣΔτ2, βρέθηκε ότι τα υψηλά επίπεδα HOMA αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο εμ-φάνισης ΔΝΑΝΣ.21 Για θετική συσχέτιση ινσουλινοαντί-στασης και ΔΝΑΝΣ κάνουν επίσης λόγο οι Liao et al,22 οι Frontoni et al23 και οι Bondar et al.24

Η μελέτη αυτή ανέδειξε το ήδη τεκμηριωμένο προφίλ κινδύνου ΔΝΑΝΣ σε διαβητικούς ασθενείς. Σύμφωνα με

Πίνακας 2. Προτυπωμένος σχετικός κίνδυνος (ΣΚ) για νευ-ροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και τα αντί-στοιχα P-values που προέκυψαν από μοντέλα απλής λογα-ριθμιστικής παλινδρόμησης κατόπιν μεταβολής των τιμών της HOMA.

Μεταβλητές Κατηγορία ή αύξηση ΣΚ P-value

ΔιαβητικοίΗΟΜΑ* 1 επίπεδο επιπλέον 0,99 0,17

ΗΟΜΑ** 1 επίπεδο επιπλέον 0,77 0,29

* Η ΗΟΜΑ σε συνεχή μορφή, **Η ΗΟΜΑ σε κατηγορική μορφή (ανά τεταρτημόρια)

Πίνακας 3. Προτυπωμένος σχετικός κίνδυνος (ΣΚ) για νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και τα αντίστοιχα P-values που προέκυψαν από μοντέλα πολλα-πλής λογαριθμιστικής παλινδρόμησης κατόπιν μεταβολής των τιμών της HOMA και έπειτα από προσαρμογή για ηλικία, φύλο, ΔΜΣ, αναλογία μέσης-ισχίων, διάρκεια διαβήτη και μι-κρολευκωματινουρία.

Μεταβλητές Κατηγορία ή αύξηση ΣΚ P-value

ΔιαβητικοίΗΟΜΑ* 1 επίπεδο επιπλέον 1,00 0,31

ΗΟΜΑ** 1 επίπεδο επιπλέον 0,88 0,69

* Η ΗΟΜΑ σε συνεχή μορφή, **Η ΗΟΜΑ σε κατηγορική μορφή (ανά τεταρτημόρια)



τα αποτελέσματά μας, η επίπτωση της ΔΝΑΝΣ ανέρχε-ται σε 56,4% στην ομάδα των 55 ασθενών με ΣΔτ2, πο-σοστό αρκετά υψηλό συγκριτικά με τις υπάρχουσες βι-βλιογραφικές ενδείξεις. Οι Jung et al χρησιμοποιώντας δείγμα 142 ασθενών με ΣΔτ2, υπολόγισαν την επίπτω-ση της ΔΝΑΝΣ σε 32,4%.21 Σύμφωνα με μια άλλη πρό-σφατη κορεατική μελέτη 118 ασθενών με ΣΔτ2, η επί-πτωση της νόσου εκτιμάται στο 26,3%, αν και οι συγ-γραφείς επισημαίνουν ότι το ποσοστό αυτό αυξάνεται στο 65,3% για ασθενείς που έχουν πρώιμες ενδείξεις ΔΝΑΝΣ.25 Οι Ziegler et al χρησιμοποιώντας αυστηρά κριτήρια για τον καθορισμό της ΔΝΑΝΣ, κάνουν λόγο για επίπτωση της νόσου της τάξης του 46,6%, ενώ, με χρήση πιο ελαστικών κριτηρίων των Ewing και Clarke, το αντίστοιχο ποσοστό εκτιμήθηκε σε 38,8%.26

Στη μελέτη μας δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση των δημογραφικών χαρακτηριστικών (φύλο και ηλικία) με τη ΔΝΑΝΣ. Ωστόσο συχνά αναφέρεται ότι αύξηση της ηλικίας σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΔΝΑΝΣ.27,28 Αναφορικά με τον ρόλο του φύλου, τα ευ-ρήματα των μελετών είναι συχνά αντιφατικά, με τους Αaberg et al να αναφέρουν ότι οι άντρες, συγκριτικά με τις γυναίκες, αναπτύσσουν ΔΝΑΝΣ σε μεγαλύτερο πο-σοστό και μάλιστα τα συμπτώματα εμφανίζονται νωρί-τερα και είναι πιο βαριάς μορφής,29 ενώ από την άλλη πλευρά οι Jung et al επισημαίνουν υψηλότερη επίπτω-ση της νόσου στις γυναίκες.21

Σύμφωνα με όσα προαναφέρθηκαν, παρατηρούμε σημαντικές αποκλίσεις των ευρημάτων διαφόρων με-λετών που διερευνούν την επίπτωση της ΔΝΑΝΣ αλλά και τη σχέση ΔΝΑΝΣ και ινσουλινοαντίστασης. Μια πι-θανή εξήγηση αυτού του φαινομένου είναι πιθανότα-τα το γεγονός ότι, μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει κάποια ενιαία μέθοδος που να χρησιμοποιείται διεθνώς για τον καθορισμό της ΔΝΑΝΣ. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη χρήση πληθώρας μεθόδων και διαγνωστικών εργα-λείων, καθιστώντας με τον τρόπο αυτόν προβληματικές τις δια κρατικές και διαχρονικές συγκρίσεις των δεδομέ-νων. Επιπρόσθετα, σύμφωνα με τις υπάρχουσες βιβλι-ογραφικές ενδείξεις, δεν μπορεί κανείς να αποφανθεί με βεβαιότητα εάν τα αυξημένα επίπεδα της ινσουλι-νοαντίστασης διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση ΔΝΑΝΣ. Αρκετές μελέτες που αναφέρουν θετική συσχέτιση ΔΝΑΝΣ και ινσουλινοαντίστασης δεν φαίνεται να λαμβάνουν υπ’ όψιν τους, κατά τη στατι-στική επεξεργασία, διάφορους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, οι οποίοι ενδεχομένως να τροποποιούν τη σχέση των δύο υπό διερεύνηση επιπλοκών. Από την άλλη πλευρά, το σχετικά μικρό δείγμα των 55 διαβη-τικών ασθενών που συμπεριλάβαμε ίσως να αποτελεί έναν από τους περιορισμούς της παρούσας έρευνας, αν και σε γενικές γραμμές καμία από τις μελέτες που

διερευνούν το θέμα ΔΝΑΝΣ και ινσουλινοαντίστασης δεν έχουν ιδιαιτέρως μεγάλο δείγμα. Ωστόσο παρά το σχετικά περιορισμένο μέγεθος δείγματος της παρού-σας μελέτης, θα πρέπει να αποκλειστεί το ενδεχόμε-νο μεροληψίας κατά την επιλογή του δείγματος και τη συλλογή των δεδομένων, μιας και όλοι οι συμμετέχο-ντες επιλέχθησαν από την ίδια νοσοκομειακή βάση, δεν υπήρξαν αρνήσεις και τέλος όλες οι συνεντεύξεις και οι απαραίτητες μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν από τον ίδιο ιατρό.

Δεδομένου ότι, μέχρι στιγμής, στη διεθνή βιβλιογρα-φία, τα αποτελέσματα διαφόρων μελετών ως προς τη σχέση και τη συμβολή της ινσουλινοαντίστασης στην ανάπτυξη της ΔΝΑΝΣ είναι συχνά αντικρουόμενα, θελήσαμε να εξετάσουμε το ενδεχόμενο συσχέτισης των δύο αυτών παραμέτρων σε δείγμα διαβητικών ασθενών στην Ελλάδα. Σύμφωνα με τα ευρήματα της μελέτης μας, δεν τεκμηριώνεται η ύπαρξη πιθανής συ-σχέτισης μεταξύ ινσουλινοαντίστασης και ΔΝΑΝΣ σε διαβητικούς ασθενείς. Ας μην ξεχνούμε άλλωστε ότι στην παθογένεια της ινσουλινοαντίστασης καθοριστι-κό ρόλο διαδραματίζουν ορισμένοι περιβαλλοντικοί παράγοντες που μπορούμε να επηρεάσουμε, όπως π.χ. το σωματικό βάρος (ειδικότερα η κοιλιακή παχυσαρ-κία), τα επίπεδα φυσικής δραστηριότητας, η διατροφή και το κάπνισμα, αν και ως έναν βαθμό εικάζεται ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη οφείλεται εν μέρει και σε γε-νετικούς παράγοντες. Ο άριστος μεταβολικός έλεγχος του σακχαρώδους διαβήτη μπορεί να προλάβει την εμ-φάνιση και να βελτιώσει ή και να αναστείλει την εξέλιξη της ΔΝΑΝΣ.

Βιβλιογραφία1. Ziegler D, Gries FA, Spuler M et al. The epidemiology of diabetic

neuropathy. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy Multicenter Study Group. J Diabet Complic 1992, 6:49–57

2. O’Brien IA, O’Hare JP, Lewin IG et al. The prevalence of autonom-ic neuropathy in insulin-dependent diabetes mellitus: a controlled study based on heart rate variability. Q J Med 1986, 61:957–967

3. Orchard TJ, CE LL, Maser RE et al. Why does diabetic auto-nomic neuropathy predict IDDM mortality? An analysis from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabet Res Clin Pract 1996, 34(Suppl):165–171

4. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. The natural history of diabetic autonomic neuropathy. Q J Med 1980, 49(193):95–108

5. Wackers FJ, Young LH, Inzucchi SE, Chyun DA, Davey JA, Barrett EJ et al. Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic subjects: the DIAD study. Diabet Care 2004, 27:1954–1961

6. Διδάγγελος ΤΠ. Διαβητική νευροπάθεια του αυτόνομου νευ-ρικού συστήματος και καρδιαγγειακό σύστημα. Ιατρική 2008, 94:377–397

7. Αλεξανδρίδης Θ. Αντίσταση στην ινσουλίνη: μοριακοί μηχανι-σμοί, σακχαρώδης διαβήτης, μεταβολικό σύνδρομο, αθηροσκλή-



ρυνση. Στο: Καρδιομεταβολικός Kίνδυνος. Γ. Παρισιάνος, Αθήνα, 2007:759–793

8. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988, 37:1595–1607

9. Ferrannini E. Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problems and prospects. Endocr Rev 1998, 19:477–490

10. Kahn SE. The importance of the beta-cell in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2000, 108(Suppl 6a):2–8

11. DeFronzo RA. Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, mus-cle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988, 37:667–687

12. Warram JH, Martin BC, Krolewski AS et al. Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II dia-betes in the offspring of diabetic parents. Ann Intern Med 1990, 113:909–915

13. Weyer C, Bogardus C, Mott DM et al. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999, 104:787–794

14. Papanas N, Katsiki N, Hatzitolios AI et al. Pioglitazone: a valuable component of combination therapy for type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2011, 12:1457–1461

15. Haffner SM. Insulin resistance, inflammation and the prediabetic state. Am J Cardiol 2003, 92:18–26

16. Frohlich M, Imhof A, Berg G et al. Association between C-reac-tive protein and features of the metabolic syndrome: a population-based study. Diabet Care 2000, 23:1835–1839

17. Ewing DJ, Clarke BF. Autonomic neuropathy: its diagnosis and prognosis. Clin Endocrinol Metab 1986, 15:855–888

18. Bruna J, Navarro X. Autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Rev Neurol 2005, 40:102–110

19. Gonzalez-Clemente JM, Mauricio D, Richart C et al. Diabetic neu-ropathy is associated with activation of the TNF-alpha system in subjects with type 1 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf) 2005, 63:525–529

20. Lee KO, Nam JS, Ahn CW et al. Insulin resistance is independently associated with peripheral and autonomic neuropathy in Korean type 2 diabetic patients. Acta Diabetol 2012, 49:97–103

21. Jung CH, Kim BY, Kim CH et al. Association of serum adipocy-tokine levels with cardiac autonomic neuropathy in type 2 diabetic patients. Cardiovasc Diabetol 2012, 11:24

22. Liao D, Cai J, Brancati FL et al. Association of vagal tone with serum insulin, glucose, and diabetes mellitus. The ARIC Study. Diabet Res Clin Pract 1995, 30:211–221

23. Frontoni S, Bracaglia D, Gigli F. Relationship between autonomic dysfunction, insulin resistance and hypertension, in diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005, 15:441–449

24. Bondar IA, Shabel’nikova O. Clinical and metabolic risk factors for cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Ter Arkh 2010, 82:15–19

25. Moon SS, Choi YK, Seo HA et al. Relationship between cardiovas-cular autonomic neuropathy and coronary artery calcification in patients with type 2 diabetes. Endocr J 2010, 57:445–454

26. Ziegler D, Dannehl K, Muhlen H et al. Prevalence of cardiovas-cular autonomic dysfunction assessed by spectral analysis, vec-tor analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses at various stages of diabetic neuropathy. Diabet Med 1992, 9:806–814

27. Masaoka S, Lev-Ran A, Hill LR et al. Heart rate variability in dia-betes: relationship to age and duration of the disease. Diabet Care 1985, 8:64–68

28. Tentolouris N, Liatis S, Moyssakis I et al. Aortic distensibility is reduced in subjects with type 2 diabetes and cardiac autonomic neuropathy. Eur J Clin Invest 2003, 33:1075–1083

29. Aaberg ML, Burch DM, Hud ZR et al. Gender differences in the onset of diabetic neuropathy. J Diabet Complic 2008, 22:83–87


Β Ι Β Λ Ι Ο Π Α Ρ Ο Υ Σ Ι Α Σ Η

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(1):66

B O O K P R E S E N T A T I O N

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):66


«Η Ιστορία της Ισλαμικής Ιατρικής»Ταξιδεύοντας στις χώρες και τις εποχές της Χρυσής Πε-

ριόδου του Ισλάμ.

Σχορετσανίτης Γεώργιος, Δεκέμβριος 2011, ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις, 25 Ευρώ.

Δρ. Ανδρέας Μανιός, Πλαστικός ΧειρουργόςΔιευθυντής ΕΣΥ, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου

Διάβασα προσεκτικά το βιβλίο «Ισλαμική ιατρική» που εξέδωσε ο εκδοτικός οίκος ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις το 2011.

Το βιβλίο είναι γραμμένο με μεγάλη συγγραφική δεξι-οτεχνία, παρόλο που όπως λέγει ο δημιουργός του δεν διεκδικεί τον τίτλο του συγγραφέα. Ο κ. Γεώργιος Σχο-ρετσανίτης γνωστός και ικανότατος χειρουργός, είναι διευθυντής του ΕΣΥ στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου. Ο κ. Σχορετσανίτης στο βιβλίο αυτό με απλά λόγια κάνει μύηση του αναγνώστη στην ισλαμι-κή ιατρική που αναπτύχθηκε μετά την κατάρρευση του οικοδομήματος της αρχαίας ελληνικής και βυζαντινής ιατρικής.

Ο συγγραφέας χωρίς να έχει κάποια ιδιαίτερη σχέση με το Ισλάμ, πέρα από τα πολλαπλά και επανειλημμένα ταξίδια του σε τόπους που ήταν κέντρα ανάπτυξης της ισλαμικής ιατρικής, προβάλλει την ουσία, το πνεύμα αλ-λά και τους ανθρώπους μιας περιόδου της ιατρικής που είναι σχετικά άγνωστη στη Δύση όχι μόνο στο ευρύ κοι-νό αλλά και στον ιατρικό κόσμο.

Τα κεφάλαια που συνιστούν το βιβλίο είναι οργανωμένα με τέτοιο τρόπο που βοηθούν σημαντικά την αναγνωσι-μότητα του βιβλίου, ενώ είναι διανθισμένα με πολυπλη-θείς εικόνες, οι περισσότερες των οποίων προέρχονται από τη φωτογραφική μηχανή του συγγραφέα και λήφθη-καν κατά την επίσκεψή του στις πόλεις και τα μουσεία που ήταν σταθμοί της ισλαμικής ιατρικής.

Οι ιατροί του Ισλάμ βασίστηκαν κυρίως στις γνώσεις των Ελλήνων, των Περσών, των Ινδών κ.ά. και ανέπτυξαν δικές τους θεωρίες, με αποτέλεσμα ένα λαμπρό σύστημα ιατρικής. Η μεγάλη πρόοδος της ιατρικής έγινε στο Ισλάμ στη λεγόμενη Χρυσή Περίοδο που αφορά στο διάστημα από τον 7ο έως τον 14ο αιώνα.

Στο πρώτο μέρος του βιβλίου παρουσιάζονται θέματα όπως, ο ρόλος του ιεροδιδασκαλείου και των τζαμιών στην ιατρική εκπαίδευση, τα Νοσοκομεία, τα Πανεπιστήμια και οι Ιατρικές Σχολές.

Στο δεύτερο μέρος προβάλλονται με πολύ κατατοπι-στικό τρόπο, η συμβολή του Ισλάμ στους διάφορους κλά-δους της Ιατρικής ενώ οι μουσουλμάνοι ιατροί και τα επι-τεύγματα τους στο τρίτο μέρος του βιβλίου .

Θα πρέπει να ακούμε και να βλέπουμε προσεκτικά οποιον δήποτε προσφέρει νέα τεκμηριωμένη γνώση για περιόδους της Ιστορίας της Ιατρικής που δεν έχουν φω-τισθεί επαρκώς, όπως η περίοδος άνθησης της Ισλαμικής Ιατρικής.

Με το βιβλίο του, ο κ. Σχορετσανίτης προσφέρει πληρο-φορίες και γνώσεις που συμβάλλουν στην κάλυψη ενός μεγάλου χάσματος πληροφόρησης, όχι μόνο για τον ελλη-νικό, αλλά και για τον διεθνή ιατρικό κόσμο.

Το βιβλίο αυτό στις μέχρι τώρα βιβλιοκρισίες έχει απο-σπάσει πολύ ευνοϊκά σχόλια, και μάλιστα η έκδοσή του έχει προβληθεί όχι μόνο από τα ελληνικά αλλά και από τα διεθνή ισλαμικά μέσα ενημέρωσης όπως το Al Jazeera.

Πιστεύω ότι οφείλουμε να συγχαρούμε τον κ. Γ. Σχορε-τσανίτη για το βιβλίο του, που αποτελεί μια σπουδαία γέ-φυρα επικοινωνίας των ιατρών με το σχετικά άγνωστο οι-κοδόμημα της ισλαμικής ιατρικής. Επίσης, μπορεί να προ-καλέσει ερέθισμα για τους νέους ιατρούς να διδαχθούν ένα μέρος από την ιστορία της ιατρικής, που όπως λέγει γι’ αυτή ο Henry Sigerist είναι η ίδια η ιατρική.

Δρ. Ανδρέας Μανιός

Πλαστικός Χειρουργός, Διευθυντής ΕΣΥ Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1) 67


Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής

Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει ως στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστη-

μόνων διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολό-

γων, κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, στη διάγνωση και στη

θεραπεία της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού

δημοσιεύονται στο περιοδικό:

1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμ-

φιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή

νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται

με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.

2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετι-

κών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.

3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιο-

λογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την αθη-

ροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολ-

λο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες αυτές

θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέ-

σματα που έχουν δημοσιευθεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά). Οι

κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν σε Ελληνικό πληθυσμό

και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’

εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δη-

μοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες

δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα

αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη

φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γρα-

πτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.

4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προ-

σέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομέ-

να τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.

5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγρα-

φείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή σε πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της

αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια

και για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.

6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα

κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με

την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική

Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή

αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας

Αθηροσκλήρωσης.

7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς,

η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.

8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα

άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες

ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα.

Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλο-

νται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για

δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν

έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιο-

δικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε

να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για

δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευθούν οριστικά

αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευθεί υπό τη μορφή πρόδρομης

ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα

αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων

αυτών σε μορφή PDF.

Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική

γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή

PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργα-στήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110 Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφε-

ται από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται

επίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να πε-

ριλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς.

Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει

ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ

ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο

τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υπο-

βολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού

για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει

την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα

επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο

υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσι-

ευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.

Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000

λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπερι-

λαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας

και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα

δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες

πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000 λέξεις

συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλι-

ογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις δεν

πρέπει να υπερβαίνουν τις 1500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις 1000

λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις.

Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύ-

στημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες

με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό

διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια

τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον

τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες,

τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων.

Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις),

(β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγρα-

φέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την

κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε

ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX

καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε

περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον

ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος,

ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού.

Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και

των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ

αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το

πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγρα-

φικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια

που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευ-

νητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερεις παραγράφους, οι οποίες

φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτε-

λέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά.

Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το

Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ.

Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφά-

λαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτη-

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

68 Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(1)


ση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές και αναφέρει τον λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη μεθοδολογία περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδή-ποτε υλικού, καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα να μπορεί να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση ερευνών που αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγ-ματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την κοινόχρηστη ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες, δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προο-πτικές που διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέ-σματα, τα οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η εισαγωγή και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα υπόλοιπα είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις και τους στόχους του συγγραφέα.

Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει ουσιαστικά.

Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφα-νίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο, εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και». Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέ-πει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογρα-φικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσό-τερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέροντα περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξη δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές.

Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο. Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργα-σίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coff ee drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπές οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα (supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπλη-ρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γί-νονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυμα των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρηση συγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονται στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η

αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Πα-

παθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγω-

γή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφική

παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλο

συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors.

In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Infl ammation and Atherosclerosis.

Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.

Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δε

χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν

γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία.

Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημει-

ώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογρα-

φίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική

Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org.

Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την

ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το

οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250

λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών

τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγ-

γλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης.

Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική,

επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς

καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών.

Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμού-

νται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό

του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου:

1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ.

Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθ-

μούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέ-

πει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να

μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέ-

ρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών,

καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα.

Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες

πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση

αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται

με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις

σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος

των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμο-

ποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην

αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για

τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο

και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.

Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή

των όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων

κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγ-

χρονων Ελληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέ-

πει να χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες

μετρήσεων του SI.

Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από

τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές.

Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμέ-

νων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλει-

στικά από την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ.

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1) 69


The journal HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hel-

lenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scien-

tists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists,

Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and

treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientifi c

papers on the following sections:

1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics re-

lated to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written

after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.

2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on

current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.

3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and

epidemiological prospective or retrospective research in topics related to

atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the meth-

odology section. The results of the study should not have been previously

published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies

with particular interest to Greek healthcare workers will be given prior-

ity. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign

journals by Greek scientists especially when their results are relevant for

the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF

ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers

must be translated by the authors, who also have to obtain written permis-

sion by the copyright owners.

4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiologi-

cal approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the

data for and against should be in algorithmic form.

5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of athero-

sclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with

proven results.

6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of

speakers participated in conferences, seminars or round tables related to

atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic

Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences or-

ganized by the Hellenic Atherosclerosis Society.

7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the

authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date

and the place of publication and the price.

8. Correspondence. Letters containing comments on papers published

in the journal, preliminary results, remarks about untoward eff ects of drugs,

judgments concerning the journal etc. They must be signed.

Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC

JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition

that the results or the paper itself have not been previously published or sub-

mitted for publication in another journal. The corresponding author should

report in the cover letter that the research work has not been published or

submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the

fi nal research results that have been published as preliminary results or as

an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically

these previous publications in a PDF form.

Submission of papers. Papers submitted to the journal should written

in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in a

PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constan-

tinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, Uni-

versity of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326,

Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). All manuscripts

must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsi-

ble for correspondence. The cover letter should include a statement, indicat-

ing that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding

author should also submit to the journal the copywrite transfer agreement

form signed by all authors. In case of submission of an original paper been

already published in a foreign journal, it must be clearly stated that the au-

thors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy

of which must be attached. The fi nal revised text will be resubmitted elec-

tronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNAL

OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to be

republished without the written consent of the Editor in chief.

Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review ar-

ticles should not exceed 5000 words including tables, legends to the fi gures

and references and could include up to three fi gures. However, the Editorial

Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Origi-

nal papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including

tables, legends to the fi gures and references and could include up to six fi g-

ures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000

words and letters to the Editor 500 words.

Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submit-

ted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors

are in accordance to the above requirements. Papers must be typed double-

space of the usual dimensions (ISO A4 210x297 mm), with margins of at least

3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords,

the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the fi gures

and the fi gure legends.

Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up

to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of

the authors(s), (d) institutional affi liation of each author, (e) name, address,

telephone number, fax number of the author responsible for correspond-

ence.

Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the

exception of clinical points of view and case reports whose length is limited

to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning

all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original

papers, should be structured into four paragraphs, under the following cap-

tions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the

same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms

of Index Medicus.

Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduc-

tion, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduc-

tion contains the background and the necessary references and cites the

objective of the study. The study protocol must be thoroughly described

in the methodology section. Details such as the mode of patient or mate-

rial selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed

in order that the research may be reproduced by future investigators. In

the case of research related to human beings it must be stated that the

research was performed according to the principles of the Declaration of

Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

70 Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(1)


by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be

described and the chapter should be completed by an analysis of the sta-

tistical criteria used. In the next chapter the results should be presented

fully but briefl y. Results shown in tables should not be repeated in the

text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the

study as well as the fi nal conclusions are discussed. The results must not

be repeated in this section. A comparison with the results of other similar

studies may be done. The results may also be related to the objectives of

the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging

from the results themselves.

Acknowledgements. They are addressed only to persons who have con-

tributed substantially.

References. They are numbered in the order in which they are fi rst cited

in the text. If author names are cited in the text, fi rst author’s surname is fol-

lowed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two

surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown

in the reference section. The number of references must be limited to those

absolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, cur-

rent issues and editorials up to 10 articles or monographs considered by the

author to be necessary for complete information on the subject, and letters

to the Editor up to 5 references. The reference section is organized numeri-

cally based on the consecutive numbers and order of references in the text.

Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al af-

ter the third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year,

volume, fi rst and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al.

The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In

case that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coff ee

drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. References

of papers published in supplements, must also note the number of supple-

ment in parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl

1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medi-

cus. No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations.

For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, the

title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year

and the pages cited. For chapter in a book, the reference must be written

as follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic

drugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consists

of chapter in a book written by another author, it must be written as fol-

lows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Infl ammation and

Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.

Unpublished material as well as personal communications should not be

used as references, whereas articles accepted for publication but not yet pub-

lished may be included. In this last case after the journal title abbreviation

there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references

is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek

Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.

Abstract in English. It must include the title, the names of the authors

and the institutional affi liation of each author. The abstract in English is lim-

ited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose

length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same

way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract

should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the

journal in the international lists of Biomedical journals.

Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must

be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the

number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g.

1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.

Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are num-

bered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should

have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to

the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of

the abbreviations should be made at the bottom of the table.

Figures. The fi gures professionally drawn in china ink or prepared using

a computer and high resolution printer and the photographs, must be the

original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and print-

ing. Indicate by pencil on the back the number of the fi gure, its top (with

an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope

between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for fi gures

must be written in a separate page and have the number of the correspond-

ing fi gure. Explanations concerning the fi gures may be cited in the legend.

Consult the format of the journal for the size of the fi gures. If photographs of

patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case,

a written consent of the patient allowing the photograph to be published

should accompany the fi gure. All fi gures must be mentioned in the text and

be numbered with Arabic numbers.

Terms and units of measurement. The authors must use the univer-

sally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms

and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please con-

sult the MeSH of Index Medicus.

Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are

not accepted.

Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed.

Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.

Τόμος 4 • Τεύχος 1 • ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2013

Documents

Transcript of Τόμος 4 • Τεύχος 1 • ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2013