Post on 20-Aug-2015
19o ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ 2013 13o ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ
ΞΕΝΟΦΩΝ ΒΑΚΑΛΗΣ
ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΗΣ - ΟΓΚΟΛΟΓΟΣ
ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ
Δηλώνω ότι δεν έχω(προσωπικά ή ως μέλος εργασιακής/ερευνητικής ομάδας) ή μέλος της οικογένειάς μου οποιοδήποτε οικονομικό ή άλλου είδους όφελος από τις εταιρείες/επιχειρήσεις που διοργανώνουν /χρηματοδοτούν την άνω εκδήλωση
AMGENBRISTOL MYERS SQUIBB
GLAXOSMITHKLINE PHARMAZAC SPECIFAR
ANABIOSIS DEMO IBA PIERRE FABRE TAKEDA
APC ELEKTA JANSSEN PROTON TEVA
ARITI ENORASIS LEO RAD VIANEX
ASTELLAS GALENICA LILLY RAFARMΠΑΠΑΠΟΣΤΟΛΟΥ
ASTRAZENECA GENEKOR NOVARTIS ROCHE
BAYER GENESIS PHARMA PFIZER SANOFI
Επιδημιολογία
• 9η σε συχνότητα κακοήθεια στην Ευρώπη• 5η αιτία θανάτου σχετιζόμενη με καρκίνο (65000
θάνατοι/έτος)• Η συχνότητα αυξάνει με την ηλικία• Μέση ηλικία διάγνωσης 72 έτη• 95% των ασθενών πεθαίνουν από τη νόσο.• Η υψηλή θνητότητα αποδίδεται στην καθυστερημένη
διάγνωση (μεταστατική νόσος)• Καμία βελτίωση στους δείκτες επιβίωσης δεν έχει
επιτευχθεί τα τελευταία χρόνια
Five-year Relative Survival (%)* during Three Time Periods By Cancer Site
*5-year relative survival rates based on follow up of patients through 2003. †Recent changes in classification of ovarian cancer have affected 1996-2002 survival rates.Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2003, Division of Cancer Control andPopulation Sciences, National Cancer Institute, 2006.
Site 1975-1977 1984-1986 1996-2002
•All sites 50 53 66•Breast (female) 75 79 89•Colon 51 59 65•Leukemia 35 42 49•Lung and bronchus 13 13 16•Melanoma 82 86 92•Non-Hodgkin lymphoma 48 53 63•Ovary 37 40 45•Pancreas 2 3 5•Prostate 69 76 100•Rectum 49 57 66•Urinary bladder 73 78 82
†
• Εξωκρινούς μοίρας
90%
• Ενδοκρινούς μοίρας
5-10%
Ιστοπαθολογική ταξινόμηση
70%
10%20%
Εντόπιση
Ανατομία παγκρέατος
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ
Συμπτώματα
• απώλεια βάρους, ανορεξία,
διαταραχές γλυκόζης
• ίκτερος (σε όγκους κεφαλής παγκρέατος)
• πόνος
Διαγνωστικές μέθοδοι
• Ακτινογραφία με βάριο
• Διακοιλιακό υπερηχογράφημα
• Σπειροειδής αξονική τομογραφία
• Μαγνητική τομογραφία
• Μαγνητική χολαγγειοπαγκρεατογραφία (MRCP)
• Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα
• Ενδοσκοπική χολαγγειοπαγκρεατογραφία (ERCP)
• Λαπαροσκόπηση
ΑΤ στον καρκίνο παγκρέατος
• Ευρέως διαθέσιμη και η πιο αξιόπιστη για διάγνωση και σταδιοποίηση
• Απαιτεί ειδικό πρωτόκολλο (τριφασική: αρτηριακή, καθυστερημένη αρτηριακή και φλεβική φάση) με λεπτές τομές spiral multidetector CT
• Εξέταση εκλογής για προεγχειρητικό διαχωρισμό ανάμεσα στους ασθενείς ικανούς για ριζική-πλήρη εξαίρεση και σε αυτούς μη δυνάμενους να χειρουργηθούν
• Παρέχει λεπτομέρειες για την διήθηση ή όχι τόσο του αρτηριακού (κοιλιακή αρτηρία,,ΑΜΑ,περιπαγκρεατικές αρτηρίες) όσο και του φλεβικού (ΑΜΦ,ΣΠΛΗΝΙΚΗ,ΠΥΛΑΙΑ) δικτύου του παγκρέατος
Σταδιοποίηση Καρκίνου Παγκρέατος
Η Εγχείρηση (“Whipple”) είναι η θεραπεία εκλογής για το 10% έως 20% χωρίς
εξωπαγκρεατική νόσο
10%-20%
Whipple
ΕΞΑΙΡΕΣΙΜΟΣ ΟΓΚΟΣ- ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΞΑΙΡΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ
• ΟΧΙ απομακρυσμένες “Μ”
• Απουσία ακτινολογικών ενδείξεων πίεσης, παρεκτόπισης, εγκολεασμού ή καρκινικού εμβόλου στην ΑΜΦ ή ΠΥΛΑΙΑ Φ.
• Καθαρό στρώμα λίπους γύρω από την κοιλιακή αρτηρία, ηπατική αρτηρία,ΑΜΑ
SMVSMA
Pancreatic tumor
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ
• Έκταση της νόσου κατά τη διάγνωση:
– ΕΞΑΙΡΕΣΙΜΟΣ 20%
– ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟΣ ΑΝΕΓΧΕΙΡΗΤΟΣ 40%
– ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟΣ 40%
(Staley’s Ταξινόμηση, 1996) [1]
Εντοπισμένος/Εξαιρέσιμος 15--20 μήνες 5-20%
Τοπικά Προχωρημένος 6-10 μήνες 0%
Μεταστατικός 3-6 μήνες 0%
] Staley CA, et al. Pancreas 1996; 12:373-80.
5-ετης (%)Μέση Επιβίωση
Kitts 527268
Resectable tumor, RRHA
SMV
SMA
T
Resectable adenocarcinoma of the pancreatic head
Locally Advanced (Stage III)
SMV
SMA
Locally Advanced (Stage III)
Celiac encasement SMA encasement
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ
ΘΕΡΑΠΕΙΑ
• η πλειοψηφία αυτών που υποβάλλονται σε χειρουργική εξαίρεση υποτροπιάζουν, μέση επιβίωση : 15-20 μήνες)
- λιγότεροι από 15% από τους 15% (πχ. 2%) ιώνται με την εγχείρηση
• η αξία της μετεγχειρητικής (“adjuvant”) ή προεγχειρητικής (“neoadjuvant”)
θεραπείας αποτελεί θέμα αμφισβήτησης.
ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ - ΕξαιρεθένOverall Survival
MSKCC 10/15/1983 - 4/14/2003 n = 760
MONTHS
200180160140120100806040200
Cu
m S
urv
iva
l1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
Gutt R et al. (2008) Adjuvant radiotherapy for resected pancreatic cancer: a lack of benefit or alack of adequate trials?
Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol doi:10.1038/ncpgasthep1301
Patterns of failure after resection of pancreatic cancer without adjuvant radiation therapy or chemotherapy
MDACC / JHU
εγχείρηση
•θάνατος•επιπλοκές•κακή γενική κατάσταση•άρνηση ασθενή
Adjuvant Θεραπεία70-75%
25-30%
Study(Year)
Number of
Patients
Enrolled Patients with R1
Resection (%)
Treatment Assignment
Median Survival Months
Treatment Assignment
Median SurvivalMonths
p value
GITSG(1985) 49 0
5-FU-based Chemoradiation
21.0
Observation
10.90.035
EORTC 40891 (1999) 114* 21
5-FU-based Chemoradiation
17.1
Observation
12.60.09
ESPAC-1(2004)
289 18
5-FU/Leucovorin Chemotherapy
20.1
No Chemotherapy
15.50.009
5-FU-based Chemoradiation
15.9
No Chemoradiation
17.90.05
RTOG 9704(2006)
388(Head
lesions)
34
Unknown in 25%
Gemcitabinethen
5-FU/EBRTthen
Gemcitabine20.5
5-FUthen
5-FU/EBRTthen5-FU16.9
0.09
CONKO 001(2007)
368 19Gemcitabine
22.8Observation
20.2 0.005
DFS = 13.4 DFS = 6.9 < 0.001
Randomized Trials of Adjuvant Therapy
EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR phase II study
CRT - ΔΟΣΕΙΣ
• Μειωμένες δόσεις της gemcitabine ή της Ακτινοθεραπείας
• Gemcitabine 300 mg/m2 εβδ• Μείωση πεδίων ακτινοβολίας• 3D Conformal RT, IMRT
Post-operative 5-FU-based Chemoradiation (CXRT) for resected
pancreatic cancer
Institution Time Period
# Patients
Median survival CXRT
Median survival
No CXRT
P-value
Mayo Clinic
1975-2005
466(R0)
25.2 Mo 19.2 Mo 0.001
Johns Hopkins Hospital
1993-2005
616(R0 + R1)
21.4 Mo 14.4 Mo <0.001
Herman JM et al. JCO, 2008 Corsini MM et al. JCO, 2008
Hopkins Retrospective Data Adjuvant ChemoXRT vs Obs
R0 R1
Herman JM et al. JCO, 2008
Meta-Analysis of Adjuvant Trials
Butturini G, et al. Arch Surg, 2008
R1 No chemoXRT
R1 With
chemoXRT
HR 0.72 95% CI 0.47-1.10
Resected Pancreas CancerN= 952 Gemcitabine
+ Erlotinib x 4
US Intergroup/RTOG 0848
Gemcitabine x 4 cycles
Stratification₋ R0 vs R1 resection; T stage; N(+) vs N(-)
Primary Endpoint: Overall Survival +/- Erlotinib, +/- RTSecondary Endpoints: DFS +/- Erlotinib, +/- RT, toxicityTissue acquistion/ correlative science
RANDOMIZE
2nd Randomization
+/-ChemoRT
Standard adjuvant therapies
• USA – adjuvant chemotherapy + chemoradiotherapy • Europe – adjuvant chemotherapy
Debate continues
RTOG contouring guidelines for adjuvant RT for pancreas
CTV must include:
resectable disease
Use high-quality dual phase helical CT imaging to identify patients with truly resectable disease.
Restage patient prior to initiating adjuvant therapy with CT imaging +/- CA19-9 level.
Deliver systemic therapy (gemcitabine-based) for a few months, restage, and if R1 resection, consider chemoXRT.
Author - Country Number of
Patients
Margin + Resection
Rate
Median Survival
Independent Prognostic
Factor
Winter-U.S. 1175 42% 14 m Yes
Richter-Germany 194 37% 12 m Yes
Kuhlmann-Netherlands
160 50% NS Yes
Takai-Japan 89 47% 8 m Yes
Margin + Resections are Frequent and Associated with Poor Prognosis
Accurate Pathology and Multimodality TherapyPancreaticoduodenectomy: Ductal Adenocarcinoma
M D Anderson (N = 360)
Variable No. Pts Med Sur p value
Overall 360 25
N0 174 32 .002
N1 186 22
R0 300 28 .03
R1 60 22Maj Comp
No 263 27 .01
Yes 93 22
R0 17 moR1 11 mo
ESPAC-1Ann Surg 2001
Raut, Ann Surg 2007;246:52-60 Local Failure (All pts): 8%
Preoperative Therapy
R1 Resection
YES 13%
NO 19%
The Importance of Neoadjuvant TherapyPancreaticoduodenectomy: Ductal Adenocarcinoma
M D Anderson (N = 360)
Raut, Ann Surg 2007;246:52-60 Local Failure (All pts): 8%
ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ NEOADJUVANT
• Μικρότερος χρόνος θεραπείας (62 vs. 99 ημ)-υπερκλ• Αυξημένη ακτινοευαισθησία-καλύτερη οξυγόνωση• Δεν αναβάλλεται ή δεν καθυστερεί η προγρ. Θεραπεία• Χαμηλότερο ποσοστό + ορίων εκτομής – υποσταδιοπ.• Αποφυγή εγχείρησης σε ασθ. με επιθετική νόσο (26%)• Μείωση περιτοναϊκών εμφυτεύσεων• Λιγότερες παρενέργειες V adjuvant
Spitz et al, 1977
Hoffman et al, ECOG study, 1988
Pisters et al, 1998
Recent Trials of Pre-Op Chemoradiation for Resectable Pancreatic Cancer
Treatment phase Break ~ 6 wks
CTXgem combo
Staging CT
Restaging
Dropout
Borderline Resectable PC MDACC Treatment Approach
Restaging
Dropout
Chemo-XRT
OR
Classification as Borderline
Katz MHG, et al. J Am Coll Surg. 2008;206(5):833-46
A multi-centre prospectively randomised phase II-study of the Interdisciplinary Working Group
Gastrointestinal Tumours (AIO, ARO, and CAO).
Primary resection versus neoadjuvant chemoradiation followed by resection for locally resectable or potentially resectable pancreatic carcinoma without distant metastasis. The resection is followed by adjuvant chemotherapy in both arms
Pre-Operative Therapy Selects Patients Better than Upfront Surgery
● Avoids surgery in patients with rapidly progressive disease (unfavorable tumor biology).
· Avoids surgery in patients unable to tolerate the stress of pre-operative therapy (those revealed to be unfit).
*Evans DB, et al. JCO, 2008
Protocol Regimen Number of pts
Resection Rate
Overall Survival
MDA98-020*
Gem/XRT 86 74% 34 mo
MDA01-341^
Gem/CisGem/XRT
90 66% 31 mo
^Varadhachary GR, et al. JCO, 2008
●Surgery was avoided in 25-35% of the patients; their median survival was 7-10 mo.
●Local failure occurred in 10-25% of patients undergoing resection; suggesting radiation may have a role in preoperative setting.
Truly Resectable
Surgery RestageGem-based
adjuvant chemotherapy
BorderlineResectable
Restage
Protocol-based chemotherapy or chemoXRT
Restage Surgery
?XRT
ALL Patients SHOULD
UNDERGO Neoadjuvant
Therapy: Chemo+
ChemoXRT
Restage
CT-RT vs RT for advanced pancreatic cancer: 2 RCTs
Mayo Clinic:• N=64• FU-RT vs placebo-RT• Median survival
significantly better in CT-RT arm (10.4 vs 6.3 months)
GITSG:• N=194• 3 arms: RT alone (60Gy) vs
CT-RT (40Gy) vs CT-RT (60 Gy)
• Significantly improved TTP & OS with CT-RT
• No significant difference between high- & low-dose CT-RT arms
Lancet 1969;2(7626):865-867.
Cancer 1981;48(8):1705-1710.
Chemoradiation > RT alone
• GITSG (Morertel, Cancer 1981)• 194 patients• Randomized to:
High dose RT
Moderate dose RT + 5-fu
High dose RT + 5-fu • 1-yr survival:
11 % (60 Gy)
38 % (40 Gy + 5-fu)
36 % (60 Gy + 5-fu)
Chemoradiation > RT alone
• Medicare/SEER (Krzyzanowska, JCO 2003)• Large, retrospective cohort• 1696 patients treated between 1991-96
• Adjusted mean survival duration (weeks):Chemoradiation 47RT alone 29 Chemo alone 27No therapy 15
• Supports the use of chemoradiation over either modality alone
CT-RT vs CT for advanced pancreatic cancer: 4 RCTs
ECOG:• FU vs FU-RT (40Gy)• No median survival
difference between the 2 arms
GITSG:• SMF vs SMF-RT (54Gy)• Significant improvement in
median survival for CT-RT arm (9.4 vs 7.4 months)
J Natl Cancer Inst 1988;80(10):751-755.
J Clin Oncol 1985;3(3):373-78.
Overall Survival
*stratified 2-sided log rank
ECOG 4201: Radiation plus gemcitabine versus gemcitabine alone for patients with locally
advanced pancreatic cancer.
No benefit to XRT here!
Benefit to XRT
GEM: Median Survival 9.2 Months (95% CI [7.8, 11.4]) -----------------------
GEM + Radiation: Median Survival 11.0 Months (95% CI [8.4, 15.5]) -----------------------
Selection Mechanism Tumor behavior (Favorable vs Poor)
●ECOG 4201 demonstrates local control is only relevant in patients with favorable biology.
●In locally advanced disease, chemotherapy can identify patients with poor tumor biology and spare them radiation (unlikely to be effective).
3Huguet F et al. JCO, 2007
MD Anderson1
318 Pts ChemoXRT 8 mo
Chemo ChemoXRT 12 mo
UCSF2
25 PtsInduction Gem/Cis
28%Progressed
Cape/XRT 17 mo
10 mo
GERCOR3
181 PtsInduction Chemo
29% Progressed
ChemoXRT 15 mo
Continued Chemo 12 mo
2Ko A et al. Int J Rad Oncol Biol Phys, 2007
1Krishnan S et al. Cancer, 2007
Emerging Strategies for Locally advanced pancreatic cancer
Induction Chemotherapy Restage
Localized
ChemoXRT
Metastatic
2nd Line Rx or Best
Supportive Care
Maintenance
• Arm A: GEMCAP chemotherapy alone,
• Arm B: induction GEMCAP chemotherapy followed by GEM plus 50.4Gy in 28 fractions,
• Arm C: induction GEMCAP chemotherapy followed by GEM plus 50.4Gy in 28 fractions plus nelfinavir,
• Arm D: induction GEMCAP chemotherapy followed by GEM plus 59.4Gy in 33 fractions,
• Arm E: induction GEMCAP chemotherapy followed by GEM plus 59.4Gy
in 33 fractions plus nelfinavir.
SCALOP II
Radiation Therapy
External Beam Radiation Therapy (EBRT) is currently used.
Conformal Radiation (3-4 Fields)
Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) (3-10 fields)
Volumetric modulated arc therapy (VMAT)
Tomotherapy
Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) (multiple fields)
Intraoperative radiation therapy (IORT)
brachy or electrons
Treatment Planning: PET/CT Fusion
ELECTIVE NODAL IRRADIATION
the use of radiation therapy for elective treatment of regional lymph nodes is controversial for pancreatic cancer.
Conventional No Nodal RT
Adjuvant PTV
Neoadjuvant PTVtNeoadjuvant PTVt
IMRT vs 3-DYovino et al. (2011)
IMRT significantly reduced the incidence of Grade 3-4 nausea and vomiting (0% vs. 11%) and diarrhea (3% vs. 18%).
IMRT in the recently activated EORTC/US Intergroup/RTOG 0848 adjuvant pancreas trial
IMRT: Duodenal Sparing
SBRT: Duodenal Sparing
SBRT
CYBERKNIFE
Summary of Data – SBRT
Chang et al. JOP 2008
Summary of Data – SBRT
Chang et al. JOP 2008
Locally Advanced PancreaticCancer(Gemcitabine, up to 1 Cycle allowed)*
2 week break
>2 week break
SBRT6.6 Gy x 5Mon-Fri
Gemcitabine Chemotherapy(3 wks on, 1 wk off)
Until toxicity or progression
Primary endpoint: Late GI Toxicity > 4 monthsSecondary: Tumor Progression Free SurvivalN=60
Trial open at Stanford and Johns Hopkins. Memorial Sloan Kettering Pending.
Phase II Multi-Institutional Study of Stereotactic Body Radiation Therapy for Unresectable Panceatic Cancer
Β. ΔΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
Ορισμός Διεγχειρητικής Ακτινοθεραπείας:
Καλείται η χορήγηση μιας εφ΄ άπαξ αυξημένης δόσης ακτινοβολίας απ’ ευθείας στον όγκο ή στην κοίτη του όγκου εκτεθειμένου κατά τη διάρκεια μιας χειρουργικής επεμβάσεως υπό άμεσο επισκοπικό έλεγχο με ικανοποιητική προστασία των πέριξ υγιών ιστών.
Εφαρμογή ΔΑΚΘ σε καρκίνο Παγκρέατος
ΔΑΚΘ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ
HDR-IORT: Pancreas
Β. ΔΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
Πλεονέκτημα της Διεγχειρητικής Ακτινοθεραπείας:
•Η τοξικότητα της ακτινοβολίας αποφεύγεται με την ελαχιστοποίηση της ακτινοβόλησης των υγιών ιστών (απομάκρυνση των υγιών ιστών από τη περιοχή ακτινοβόλησης και με την επιλογή της κατάλληλης ενέργειας ηλεκτρονίων ανάλογα με το επιθυμητό βάθος διείσδυσης αυτών).
HDR-IORT Treatment Area
ΔΑΚΘ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ
Πρωτόκολλο Θεραπείας - Δόσεις: • Χορηγούνται 15 – 20 Gy εφ’ άπαξ στον όγκο ή στην κοίτη του όγκου.
•Μόνη της δεν βελτιώνει την επιβίωση
•Χορηγείται επιπρόσθετα της εξωτερ. ΑΚΘ, αλλά και πάλι δεν αυξάνει την επιβίωση, αυξάνει μόνο τον τοπικό έλεγχο.
Μειονεκτήματα•Αυξημένη αιμορραγία
•4-6 βδομάδες μεταξύ εξωτερ. ΑΚΘ και IORT- επαναπληθυσμοποίηση καρκ. κυττάρων
Δραστικότητα
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΥΠΟΜΟΝΗ ΣΑΣ