INSULINA E IL GLUCAGONE CONTROLLANO L’OMOESTASI DEL GLUCOSIO

PANCREAS ENDOCRINO

Ghiandola mista La componente endocrina è composta da vari tipi di cellule: Cellule α: producono GLUCAGONE Cellule β: producono INSULINA cellule δ: producono SOMATOSTATINA

SINTESI DI UN ORMONE PEPTIDICO: PREPROORMONE, PROORMONE, ORMONE+PEPTIDI, SECREZIONE

MECCANISMO D’AZIONE DI UN ORMONE PEPTIDICO

SINTESI DELL’INSULINA: ORMONE PEPTIDICO

• I° Fase: immediata (secondi) insulina già presente nella cellula

• II° Fase: tardiva dopo “de novo” sintesi dell’ormone

La secrezione di insulina è regolata mediante un meccanismo a feedback dai livelli di principi

nutritivi apportati con la dieta. La molecola centrale nei meccanismi di regolazione è il

glucosio. Infatti la secrezione di insulina è praticamente nulla quando il glucosio plasmatico è

uguale o inferiore a 50 mg/dl, mentre è massima quando la glicemia è uguale o superiore a 250

mg/dl.

L’ insulina stimola la captazione di glucosio e di aminoacidi da parte dei tessuti, mentre inibisce

la liberazione di glucosio, acidi grassi e aminoacidi e la chetogenesi. L’ effetto netto è

rappresentato dalla diminuzione dei livelli plasmaticidi questi substrati.

GLUCOSIO

GLUCOSIO-P

K+

[ATP]/[ADP]

_ [Ca2+]

DV

MECCANISMO DI SECREZIONE DELL’INSULINA

SECREZIONE DEL’INSULINA

MECCANISMO D’AZIONE DELL’INSULINA

IL RECETTORE PER L’INSULINA E’ UN TETRAMERO IN CUI LE SUBUNITA’ a

INIBISCONO L’ATTIVITA’ CATALITICA INTRINSECA DELLE SUBUNITA’ b. IL LEGAME

DELL’INSULINA CON LE SUBUNITA’ a RIMUOVE QUESTA INIBIZIONE

REGOLAZIONE MEDIATA DALL’INSULINA

FOSFORILAZIONE SUBSTRATO

RECETTORE INSULINA IRS

FOSFORILAZIONE DELL’ENZIMA FOSFADITILINOSITOLO-3

CHINASI (PI3K) CON ATTIVAZIONE DELLA VIA PI-3k-PkB

FOSFORILAZIONE DELLA PROTEINA LEGANTE I

RECETTORI DEI FATTORI DI CRESCITA GRB2, CON

ATTIVAZIONE DELLA VIA SoS-Ras-MAPK

FOSFORILAZIONE SUBSTRATO

RECETTORE INSULINA IRS

ATTIVAZIONE DELL’ENZIMA PI3K CHE

CONVERTE IL LIPIDE DI MEMBRANA PIP2 IN

PIP3

PIP3 SI LEGA ALLA PROTEIN CHINASI B

LA PKB ATTIVATA DALLA PDK1, VA AD

ATTIVARE LE SUE PROTEINE BERSAGLIO

COME LA: GLICOGENO SINTASI CHINASI 3

CHE FOSFORILATA VIENE INATTIVATA E SI

ATTIVA LA SINTESI DEL GLICOGENO

REGOLAZIONE DEL METABOLISMO

REGOLAZIONE DEL METABOLISMO

LA PDK1 VA A FOSFORILARE ANCHE LA

CHINASI INIBENTE L’APOPTOSI, AKT E QUESTA

FOSFORILA GLUT4, CHE RAGGIUNGE LA

MEMBRANA PLASMATICA E PERMETTE

L’INGRESSO DEL GLUCOSIO

NEL DIABETE INSULINO-RESISTENZA VIENE A

MANCARE PROPRIO QUESTA VIA

REGOLAMENTO DELLA TRASCRIZIONE GENICA

FOSFORILAZIONE SUBSTRATO RECETTORE

INSULINA IRS

QUESTO FOSFORILATO SI LEGA ALLA

PROTEINA GRB2

GRB2 ATTIVA SOS, PERMETTENDO LA

SOSTITUZIONE DI GDP CON GTP NELLA

PROTEINA RAS

RAS ATTIVA ATTIVA LA PROTEIN CHINASI RAF-1

RAF-1 FOSFORILA MEK

MEK FOSFORILA MAPK, CHE ATTIVATA ENTRA

NEL NUCLEOE ATTIVA FATTORI DI TRASCRIZIONE

DI UN GRUPPO DI GENI PER LA DIVISIONE

CELLULARE

PRINCIPALI AZIONI DELL’INSULINA

L’AZIONE PIU’ EVIDENTE DELL’INSULINA E’ QUELLA IPOGLICEMIZZANTE. QUESTO

EFFETTO E’ IL RISULTATO DELL’AZIONE DELL’INSULINA SU MUSCOLO, FEGATO E

TESSUTO ADIPOSO:

1) NELLE CELLULE ADIPOSE E MUSCOLARI AUMENTA LA CAPTAZIONE DEL

GLUCOSIO MEDIANTE UN’AZIONE PERMISSIVA SUL PROCESSO DI TRASPORTO.

QUESTA AZIONE RIFLETTE L’AUMENTO DEL NUMERO DI TRASPORTATORI DEL TIPO

GLUT-4 NELLA MEMBRANA PLASMATICA, IN SEGUITO SIA ALLA TRASLOCAZIONE

DALLE MEMBRANE INTERNE A QUELLE DI SUPERFICIE CHA ALL’AUMENTO DEI

PROCESSI DI TRASCRIZIONE DEL GENE DEL GLUT-4

2) NEL FEGATO STIMOLA LA CAPTAZIONE DEL GLUCOSIO AUMENTANDO LA

FOSFORILAZIONE DEL GLUCOSIO (AUMENTO SINTESI GLUCOCHINASI) E

L’UTILIZZO DEL GLUCOSIO PER LA SINTESI DI GLICOGENO E PER IL METABOLISMO

ENERGETICO

3) NEL MUSCOLO AUMENTA LA SINTESI DI PROTEINE E DI GLICOGENO

4) NEL TESSUTO ADIPOSO RIDUCE LA DEGRADAZIONE DEI TRIGLICERIDI E NE

FAVORISCHE LA SINTESI

glucagone

ormone iperglicemizzante

polipeptide di 29 amminoacidi (PM 3.485)

unica catena lineare che, una volta passata in circolo, si avvolge su se stessa in modo casuale

la biosintesi avviene in modo analogo all’insulina con formazione di pre-pro-glucagone (PM 18.000) da cui deriva, per distacco di catene polipeptidiche, di pro-glucagone (PM 12.000) di 100 aa già parzialmente attivo, da cui deriva l’ormone attivo

il proglucagone viene sintetizzato anche in certe cellule dell’intestino tenue e dell’encefalo, ma non viene trasformato in glucagone

si trova accumulato nelle cellule α in granuli secretori dai quali viene liberato per

esocitosi

produzione giornaliera di 100-160 g che determina un livello ematico di 100-150 pg/ml

ha un emivita nel sangue circolante di ~ 6 min

fattori che influenzano la secrezione di glucagone

glucosio ematico: una diminuzione della concentrazione ematica di glucosio stimola la secrezione di glucagone. Le concentrazioni di glucagone ematico sono più alte a digiuno e tendono a diminuire dopo un pasto

amminoacidi: stimolano la secrezione di glucagone, in particolare l’arginina. L’aumento sia di glucagone che di insulina dopo un pasto proteico, funziona come meccanismo protettivo per garantire che i livelli ematici di glucosio sia mantenuti

acidi grassi: un aumento di acidi grassi circolanti inibisce la secrezione di glucagone

insulina: la glicemia elevata inibisce la secrezione di glucagone in presenza di insulina. Se l’insulina è mancante, le cellule α non sono in grado di rilevare l’aumento di glucosio

ematico e i livelli di glucagone rimangono alti.

ormoni gastroenterici: gastrina e colecistochinina stimolano la produzione di glucagone, mentre la secretina e la somatostatina la inibiscono

sistema nervoso autonomo: l’innervazione ortosimpatica del pancreas e un’aumentata concentrazione di catecolamine surrenali stimola la produzione di glucagone

meccanismo d’azione del glucagone glucagone

recettore

GDP β

γ α

GDP GTP

citosol proteina G

GTP α

adenilato

ciclasi

ATP AMPc

PKA

inattiva

subunità regolatrice

cAMP

PKA attiva

ATP ADP

fosforilasi chinasi

inattiva

fosforilasi chinasi –PO4

attiva Ca2+

ATP ADP fosforilasi b

inattiva

fosforilasi a –PO4

attiva

glicogeno PO43- glucosio -1-PO4

glucosio -6-PO4

glicolisi e ciclo di Krebs

glucosio

sangue

diabete mellito

rappresenta una malattia cronica del metabolismo dovuta alla carenza di insulina oppure

ad una ridotta efficacia di quest’ormone. I difetti possono verificare a vari livelli.

Sintomi:

• iperglicemia che non si osserva soltanto in situazione postprandiale, ma anche in caso di digiuno

• aumento della diuresi (poliuria)

• aumento della sete (polidipsia) e della fame (polifagia)

• associati ad una diminuzione del peso corporeo.

cellula β

difetti nella

sintesi

difetto nella

secrezione

difetto postrecettoriale

risposta sangue

insulina

infezione virale reazioni immunitarie

anticorpi contro le

cellule β

anticorpi contro

l’insulina

anticorpo contro il recettore

II messaggero difetto recettoriale

cellula

bersaglio

trasporto di glucosio

insulino-dipendente

difetto a livello

del recettore

Classificazione del diabete mellito

Diabete di tipo 1 una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme “idiopatiche” il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica interessa essenzialmente bambini e adolescenti

Diabete di tipo 2 iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva. interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di diabete PIU’ FREQUENTE comune associazione con obesità e altre malattie metaboliche

Altre forme di diabete mellito

• Diabete secondario – Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci..

– Alcune forme sono reversibili

• Malattie genetiche – Difetti genetici della secrezione o dell’azione dell’insulina

– Sindrome genetiche complesse con diabete

• Diabete gestazionale – > 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita

Il diabete mellito di tipo 1

• Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria

(linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da

progressiva distruzione delle cellule b-pancreatiche e

profonda carenza di produzione insulinica

La carenza insulinica determina l’incapacità delle cellule (in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate:

1. Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata

superamento della soglia renale di riassorbimento glicosuria poliuria poliurodipsia

2. Utilizzo di fonti alternative di energia Riserve lipidiche perdità di massa grassa Riserve proteiche perdità di massa magra (muscolare)

La cheto-acidosi diabetica

• Se la situazione precedente continua ad evolvere perché non diagnosticata in tempo si verificano:

1. Disidratazione severa per poliuria

ipotensione, tachicardia, torpore..

2. Produzione massiccia di corpi chetonici acidosi metabolica (cheto-acidosi) con iperventilazione secondaria

e turbe digestive (vomito..) che peggiorano la disidratazione

• La cheto-acidosi è una complicanza spontaneamente fatale del diabete di tipo 1

Fisiopatologia del diabete di tipo 2

• Caratterizzato da 2 elementi essenziali

– Insulino-resistenza: inadeguata utilizazione del glucosio da parte delle

cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o post-recettoriale.

– Difetto della b-cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

Fattori di rischio per il diabete di tipo 2

• Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete) • Tipicamente caratteristico dell’ età matura (> 40 anni), interessa

pazienti sempre più giovani

• Fattori di rischio – Familiarità ++ (ereditarietà multigenica) – Età – Obesità – Stile di vita: alimentazione e sedentarietà

• Patologie associate (frequenti) – Dislipidemia, sindrome metabolica..

Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie all’iperglicemia cronica

• Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extra-cellulari

– Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di equilibrio glicemico)

– Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita con formazione di complessi AGE che alterano la matrice vascolare contribuiscono a microangiopatia /glomerulopatia.

• Stress ossidativo – Aumentata produzione di ione superossido (0

.

) a livello della catena respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO

disfuzione endoteliale che favorisce l’ateroma e le sue complicanze.

• Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli)

– Glucosio sorbitolo poco diffusibile rigonfiamento cellulare osmotico es: cataratta

Le complicanze del diabete

• La microangiopatia diabetica – Alterazioni specifiche del microcircolo

retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche

• La macroangiopatia diabetica – Ateromatosi precoce e diffusa complicanze cardiovascolari

• Altre complicanze – Aumentata sensibilità alle infezioni

– Cataratta

– Piede diabetico