Vakalis pancreas

19o ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ 2013 13o ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ

ΞΕΝΟΦΩΝ ΒΑΚΑΛΗΣ

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΗΣ - ΟΓΚΟΛΟΓΟΣ

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

Δηλώνω ότι δεν έχω(προσωπικά ή ως μέλος εργασιακής/ερευνητικής ομάδας) ή μέλος της οικογένειάς μου οποιοδήποτε οικονομικό ή άλλου είδους όφελος από τις εταιρείες/επιχειρήσεις που διοργανώνουν /χρηματοδοτούν την άνω εκδήλωση

AMGENBRISTOL MYERS SQUIBB

GLAXOSMITHKLINE PHARMAZAC SPECIFAR

ANABIOSIS DEMO IBA PIERRE FABRE TAKEDA

APC ELEKTA JANSSEN PROTON TEVA

ARITI ENORASIS LEO RAD VIANEX

ASTELLAS GALENICA LILLY RAFARMΠΑΠΑΠΟΣΤΟΛΟΥ

ASTRAZENECA GENEKOR NOVARTIS ROCHE

BAYER GENESIS PHARMA PFIZER SANOFI

Επιδημιολογία

• 9η σε συχνότητα κακοήθεια στην Ευρώπη• 5η αιτία θανάτου σχετιζόμενη με καρκίνο (65000

θάνατοι/έτος)• Η συχνότητα αυξάνει με την ηλικία• Μέση ηλικία διάγνωσης 72 έτη• 95% των ασθενών πεθαίνουν από τη νόσο.• Η υψηλή θνητότητα αποδίδεται στην καθυστερημένη

διάγνωση (μεταστατική νόσος)• Καμία βελτίωση στους δείκτες επιβίωσης δεν έχει

επιτευχθεί τα τελευταία χρόνια

Five-year Relative Survival (%)* during Three Time Periods By Cancer Site

*5-year relative survival rates based on follow up of patients through 2003. †Recent changes in classification of ovarian cancer have affected 1996-2002 survival rates.Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2003, Division of Cancer Control andPopulation Sciences, National Cancer Institute, 2006.

Site 1975-1977 1984-1986 1996-2002

•All sites 50 53 66•Breast (female) 75 79 89•Colon 51 59 65•Leukemia 35 42 49•Lung and bronchus 13 13 16•Melanoma 82 86 92•Non-Hodgkin lymphoma 48 53 63•Ovary 37 40 45•Pancreas 2 3 5•Prostate 69 76 100•Rectum 49 57 66•Urinary bladder 73 78 82

†

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/54/Steve_Jobs.jpg

• Εξωκρινούς μοίρας

90%

• Ενδοκρινούς μοίρας

5-10%

Ιστοπαθολογική ταξινόμηση

70%

10%20%

Εντόπιση

Ανατομία παγκρέατος

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

Συμπτώματα

• απώλεια βάρους, ανορεξία,

διαταραχές γλυκόζης

• ίκτερος (σε όγκους κεφαλής παγκρέατος)

• πόνος

Διαγνωστικές μέθοδοι

• Ακτινογραφία με βάριο

• Διακοιλιακό υπερηχογράφημα

• Σπειροειδής αξονική τομογραφία

• Μαγνητική τομογραφία

• Μαγνητική χολαγγειοπαγκρεατογραφία (MRCP)

• Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα

• Ενδοσκοπική χολαγγειοπαγκρεατογραφία (ERCP)

• Λαπαροσκόπηση

ΑΤ στον καρκίνο παγκρέατος

• Ευρέως διαθέσιμη και η πιο αξιόπιστη για διάγνωση και σταδιοποίηση

• Απαιτεί ειδικό πρωτόκολλο (τριφασική: αρτηριακή, καθυστερημένη αρτηριακή και φλεβική φάση) με λεπτές τομές spiral multidetector CT

• Εξέταση εκλογής για προεγχειρητικό διαχωρισμό ανάμεσα στους ασθενείς ικανούς για ριζική-πλήρη εξαίρεση και σε αυτούς μη δυνάμενους να χειρουργηθούν

• Παρέχει λεπτομέρειες για την διήθηση ή όχι τόσο του αρτηριακού (κοιλιακή αρτηρία,,ΑΜΑ,περιπαγκρεατικές αρτηρίες) όσο και του φλεβικού (ΑΜΦ,ΣΠΛΗΝΙΚΗ,ΠΥΛΑΙΑ) δικτύου του παγκρέατος

Σταδιοποίηση Καρκίνου Παγκρέατος

Η Εγχείρηση (“Whipple”) είναι η θεραπεία εκλογής για το 10% έως 20% χωρίς

εξωπαγκρεατική νόσο

10%-20%

Whipple

ΕΞΑΙΡΕΣΙΜΟΣ ΟΓΚΟΣ- ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΞΑΙΡΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ

• ΟΧΙ απομακρυσμένες “Μ”

• Απουσία ακτινολογικών ενδείξεων πίεσης, παρεκτόπισης, εγκολεασμού ή καρκινικού εμβόλου στην ΑΜΦ ή ΠΥΛΑΙΑ Φ.

• Καθαρό στρώμα λίπους γύρω από την κοιλιακή αρτηρία, ηπατική αρτηρία,ΑΜΑ

SMVSMA

Pancreatic tumor


• Έκταση της νόσου κατά τη διάγνωση:

– ΕΞΑΙΡΕΣΙΜΟΣ 20%

– ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟΣ ΑΝΕΓΧΕΙΡΗΤΟΣ 40%

– ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟΣ 40%

(Staley’s Ταξινόμηση, 1996) [1]

Εντοπισμένος/Εξαιρέσιμος 15--20 μήνες 5-20%

Τοπικά Προχωρημένος 6-10 μήνες 0%

Μεταστατικός 3-6 μήνες 0%

] Staley CA, et al. Pancreas 1996; 12:373-80.

5-ετης (%)Μέση Επιβίωση

Kitts 527268

Resectable tumor, RRHA

SMV

SMA

T

Resectable adenocarcinoma of the pancreatic head

Locally Advanced (Stage III)

SMV

SMA

Locally Advanced (Stage III)

Celiac encasement SMA encasement


ΘΕΡΑΠΕΙΑ

• η πλειοψηφία αυτών που υποβάλλονται σε χειρουργική εξαίρεση υποτροπιάζουν, μέση επιβίωση : 15-20 μήνες)

- λιγότεροι από 15% από τους 15% (πχ. 2%) ιώνται με την εγχείρηση

• η αξία της μετεγχειρητικής (“adjuvant”) ή προεγχειρητικής (“neoadjuvant”)

θεραπείας αποτελεί θέμα αμφισβήτησης.

ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ - ΕξαιρεθένOverall Survival

MSKCC 10/15/1983 - 4/14/2003 n = 760

MONTHS

200180160140120100806040200

Cu

m S

urv

iva

l1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

Gutt R et al. (2008) Adjuvant radiotherapy for resected pancreatic cancer: a lack of benefit or alack of adequate trials?

Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol doi:10.1038/ncpgasthep1301

Patterns of failure after resection of pancreatic cancer without adjuvant radiation therapy or chemotherapy

MDACC / JHU

εγχείρηση

•θάνατος•επιπλοκές•κακή γενική κατάσταση•άρνηση ασθενή

Adjuvant Θεραπεία70-75%

25-30%

Study(Year)

Number of

Patients

Enrolled Patients with R1

Resection (%)

Treatment Assignment

Median Survival Months

Treatment Assignment

Median SurvivalMonths

p value

GITSG(1985) 49 0

5-FU-based Chemoradiation

21.0

Observation

10.90.035

EORTC 40891 (1999) 114* 21


17.1

Observation

12.60.09

ESPAC-1(2004)

289 18

5-FU/Leucovorin Chemotherapy

20.1

No Chemotherapy

15.50.009


15.9

No Chemoradiation

17.90.05

RTOG 9704(2006)

388(Head

lesions)

34

Unknown in 25%

Gemcitabinethen

5-FU/EBRTthen

Gemcitabine20.5

5-FUthen

5-FU/EBRTthen5-FU16.9

0.09

CONKO 001(2007)

368 19Gemcitabine

22.8Observation

20.2 0.005

DFS = 13.4 DFS = 6.9 < 0.001

Randomized Trials of Adjuvant Therapy

EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR phase II study

CRT - ΔΟΣΕΙΣ

• Μειωμένες δόσεις της gemcitabine ή της Ακτινοθεραπείας

• Gemcitabine 300 mg/m2 εβδ• Μείωση πεδίων ακτινοβολίας• 3D Conformal RT, IMRT

Post-operative 5-FU-based Chemoradiation (CXRT) for resected

pancreatic cancer

Institution Time Period

# Patients

Median survival CXRT

Median survival

No CXRT

P-value

Mayo Clinic

1975-2005

466(R0)

25.2 Mo 19.2 Mo 0.001

Johns Hopkins Hospital

1993-2005

616(R0 + R1)

21.4 Mo 14.4 Mo <0.001

Herman JM et al. JCO, 2008 Corsini MM et al. JCO, 2008

Hopkins Retrospective Data Adjuvant ChemoXRT vs Obs

R0 R1

Herman JM et al. JCO, 2008

http://jco.ascopubs.org/content/vol26/issue21/images/large/zlj0210874630002.jpeg

Meta-Analysis of Adjuvant Trials

Butturini G, et al. Arch Surg, 2008

R1 No chemoXRT

R1 With

chemoXRT

HR 0.72 95% CI 0.47-1.10

Resected Pancreas CancerN= 952 Gemcitabine

+ Erlotinib x 4

US Intergroup/RTOG 0848

Gemcitabine x 4 cycles

Stratification₋ R0 vs R1 resection; T stage; N(+) vs N(-)

Primary Endpoint: Overall Survival +/- Erlotinib, +/- RTSecondary Endpoints: DFS +/- Erlotinib, +/- RT, toxicityTissue acquistion/ correlative science

RANDOMIZE

2nd Randomization

+/-ChemoRT

Standard adjuvant therapies

• USA – adjuvant chemotherapy + chemoradiotherapy • Europe – adjuvant chemotherapy

Debate continues

RTOG contouring guidelines for adjuvant RT for pancreas

CTV must include:

resectable disease

Use high-quality dual phase helical CT imaging to identify patients with truly resectable disease.

Restage patient prior to initiating adjuvant therapy with CT imaging +/- CA19-9 level.

Deliver systemic therapy (gemcitabine-based) for a few months, restage, and if R1 resection, consider chemoXRT.

Author - Country Number of

Patients

Margin + Resection

Rate

Median Survival

Independent Prognostic

Factor

Winter-U.S. 1175 42% 14 m Yes

Richter-Germany 194 37% 12 m Yes

Kuhlmann-Netherlands

160 50% NS Yes

Takai-Japan 89 47% 8 m Yes

Margin + Resections are Frequent and Associated with Poor Prognosis

Accurate Pathology and Multimodality TherapyPancreaticoduodenectomy: Ductal Adenocarcinoma

M D Anderson (N = 360)

Variable No. Pts Med Sur p value

Overall 360 25

N0 174 32 .002

N1 186 22

R0 300 28 .03

R1 60 22Maj Comp

No 263 27 .01

Yes 93 22

R0 17 moR1 11 mo

ESPAC-1Ann Surg 2001

Raut, Ann Surg 2007;246:52-60 Local Failure (All pts): 8%

Preoperative Therapy

R1 Resection

YES 13%

NO 19%

The Importance of Neoadjuvant TherapyPancreaticoduodenectomy: Ductal Adenocarcinoma

M D Anderson (N = 360)

Raut, Ann Surg 2007;246:52-60 Local Failure (All pts): 8%

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ NEOADJUVANT

• Μικρότερος χρόνος θεραπείας (62 vs. 99 ημ)-υπερκλ• Αυξημένη ακτινοευαισθησία-καλύτερη οξυγόνωση• Δεν αναβάλλεται ή δεν καθυστερεί η προγρ. Θεραπεία• Χαμηλότερο ποσοστό + ορίων εκτομής – υποσταδιοπ.• Αποφυγή εγχείρησης σε ασθ. με επιθετική νόσο (26%)• Μείωση περιτοναϊκών εμφυτεύσεων• Λιγότερες παρενέργειες V adjuvant

Spitz et al, 1977

Hoffman et al, ECOG study, 1988

Pisters et al, 1998

Recent Trials of Pre-Op Chemoradiation for Resectable Pancreatic Cancer

Treatment phase Break ~ 6 wks

CTXgem combo

Staging CT

Restaging

Dropout

Borderline Resectable PC MDACC Treatment Approach

Restaging

Dropout

Chemo-XRT

OR

Classification as Borderline

Katz MHG, et al. J Am Coll Surg. 2008;206(5):833-46

A multi-centre prospectively randomised phase II-study of the Interdisciplinary Working Group

Gastrointestinal Tumours (AIO, ARO, and CAO).

Primary resection versus neoadjuvant chemoradiation followed by resection for locally resectable or potentially resectable pancreatic carcinoma without distant metastasis. The resection is followed by adjuvant chemotherapy in both arms

Pre-Operative Therapy Selects Patients Better than Upfront Surgery

● Avoids surgery in patients with rapidly progressive disease (unfavorable tumor biology).

· Avoids surgery in patients unable to tolerate the stress of pre-operative therapy (those revealed to be unfit).

*Evans DB, et al. JCO, 2008

Protocol Regimen Number of pts

Resection Rate

Overall Survival

MDA98-020*

Gem/XRT 86 74% 34 mo

MDA01-341^

Gem/CisGem/XRT

90 66% 31 mo

^Varadhachary GR, et al. JCO, 2008

●Surgery was avoided in 25-35% of the patients; their median survival was 7-10 mo.

●Local failure occurred in 10-25% of patients undergoing resection; suggesting radiation may have a role in preoperative setting.

Truly Resectable

Surgery RestageGem-based

adjuvant chemotherapy

BorderlineResectable

Restage

Protocol-based chemotherapy or chemoXRT

Restage Surgery

?XRT

ALL Patients SHOULD

UNDERGO Neoadjuvant

Therapy: Chemo+

ChemoXRT

Restage

CT-RT vs RT for advanced pancreatic cancer: 2 RCTs

Mayo Clinic:• N=64• FU-RT vs placebo-RT• Median survival

significantly better in CT-RT arm (10.4 vs 6.3 months)

GITSG:• N=194• 3 arms: RT alone (60Gy) vs

CT-RT (40Gy) vs CT-RT (60 Gy)

• Significantly improved TTP & OS with CT-RT

• No significant difference between high- & low-dose CT-RT arms

Lancet 1969;2(7626):865-867.

Cancer 1981;48(8):1705-1710.

Chemoradiation > RT alone

• GITSG (Morertel, Cancer 1981)• 194 patients• Randomized to:

High dose RT

Moderate dose RT + 5-fu

High dose RT + 5-fu • 1-yr survival:

11 % (60 Gy)

38 % (40 Gy + 5-fu)

36 % (60 Gy + 5-fu)

Chemoradiation > RT alone

• Medicare/SEER (Krzyzanowska, JCO 2003)• Large, retrospective cohort• 1696 patients treated between 1991-96

• Adjusted mean survival duration (weeks):Chemoradiation 47RT alone 29 Chemo alone 27No therapy 15

• Supports the use of chemoradiation over either modality alone

CT-RT vs CT for advanced pancreatic cancer: 4 RCTs

ECOG:• FU vs FU-RT (40Gy)• No median survival

difference between the 2 arms

GITSG:• SMF vs SMF-RT (54Gy)• Significant improvement in

median survival for CT-RT arm (9.4 vs 7.4 months)

J Natl Cancer Inst 1988;80(10):751-755.

J Clin Oncol 1985;3(3):373-78.

Overall Survival

*stratified 2-sided log rank

ECOG 4201: Radiation plus gemcitabine versus gemcitabine alone for patients with locally

advanced pancreatic cancer.

No benefit to XRT here!

Benefit to XRT

GEM: Median Survival 9.2 Months (95% CI [7.8, 11.4]) -----------------------

GEM + Radiation: Median Survival 11.0 Months (95% CI [8.4, 15.5]) -----------------------

Selection Mechanism Tumor behavior (Favorable vs Poor)

●ECOG 4201 demonstrates local control is only relevant in patients with favorable biology.

●In locally advanced disease, chemotherapy can identify patients with poor tumor biology and spare them radiation (unlikely to be effective).

3Huguet F et al. JCO, 2007

MD Anderson1

318 Pts ChemoXRT 8 mo

Chemo ChemoXRT 12 mo

UCSF2

25 PtsInduction Gem/Cis

28%Progressed

Cape/XRT 17 mo

10 mo

GERCOR3

181 PtsInduction Chemo

29% Progressed

ChemoXRT 15 mo

Continued Chemo 12 mo

2Ko A et al. Int J Rad Oncol Biol Phys, 2007

1Krishnan S et al. Cancer, 2007

Emerging Strategies for Locally advanced pancreatic cancer

Induction Chemotherapy Restage

Localized

ChemoXRT

Metastatic

2nd Line Rx or Best

Supportive Care

Maintenance

• Arm A: GEMCAP chemotherapy alone,

• Arm B: induction GEMCAP chemotherapy followed by GEM plus 50.4Gy in 28 fractions,

• Arm C: induction GEMCAP chemotherapy followed by GEM plus 50.4Gy in 28 fractions plus nelfinavir,

• Arm D: induction GEMCAP chemotherapy followed by GEM plus 59.4Gy in 33 fractions,

• Arm E: induction GEMCAP chemotherapy followed by GEM plus 59.4Gy

in 33 fractions plus nelfinavir.

SCALOP II

Radiation Therapy

External Beam Radiation Therapy (EBRT) is currently used.

Conformal Radiation (3-4 Fields)

Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) (3-10 fields)

Volumetric modulated arc therapy (VMAT)

Tomotherapy

Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) (multiple fields)

Intraoperative radiation therapy (IORT)

brachy or electrons

Treatment Planning: PET/CT Fusion

ELECTIVE NODAL IRRADIATION

the use of radiation therapy for elective treatment of regional lymph nodes is controversial for pancreatic cancer.

Conventional No Nodal RT

Adjuvant PTV

Neoadjuvant PTVtNeoadjuvant PTVt

IMRT vs 3-DYovino et al. (2011)

IMRT significantly reduced the incidence of Grade 3-4 nausea and vomiting (0% vs. 11%) and diarrhea (3% vs. 18%).

IMRT in the recently activated EORTC/US Intergroup/RTOG 0848 adjuvant pancreas trial

IMRT: Duodenal Sparing

SBRT: Duodenal Sparing

CYBERKNIFE

Summary of Data – SBRT

Chang et al. JOP 2008

Locally Advanced PancreaticCancer(Gemcitabine, up to 1 Cycle allowed)*

2 week break

>2 week break

SBRT6.6 Gy x 5Mon-Fri

Gemcitabine Chemotherapy(3 wks on, 1 wk off)

Until toxicity or progression

Primary endpoint: Late GI Toxicity > 4 monthsSecondary: Tumor Progression Free SurvivalN=60

Trial open at Stanford and Johns Hopkins. Memorial Sloan Kettering Pending.

Phase II Multi-Institutional Study of Stereotactic Body Radiation Therapy for Unresectable Panceatic Cancer

Β. ΔΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ορισμός Διεγχειρητικής Ακτινοθεραπείας:

Καλείται η χορήγηση μιας εφ΄ άπαξ αυξημένης δόσης ακτινοβολίας απ’ ευθείας στον όγκο ή στην κοίτη του όγκου εκτεθειμένου κατά τη διάρκεια μιας χειρουργικής επεμβάσεως υπό άμεσο επισκοπικό έλεγχο με ικανοποιητική προστασία των πέριξ υγιών ιστών.

Εφαρμογή ΔΑΚΘ σε καρκίνο Παγκρέατος

ΔΑΚΘ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

HDR-IORT: Pancreas

Β. ΔΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Πλεονέκτημα της Διεγχειρητικής Ακτινοθεραπείας:

•Η τοξικότητα της ακτινοβολίας αποφεύγεται με την ελαχιστοποίηση της ακτινοβόλησης των υγιών ιστών (απομάκρυνση των υγιών ιστών από τη περιοχή ακτινοβόλησης και με την επιλογή της κατάλληλης ενέργειας ηλεκτρονίων ανάλογα με το επιθυμητό βάθος διείσδυσης αυτών).

HDR-IORT Treatment Area

ΔΑΚΘ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

Πρωτόκολλο Θεραπείας - Δόσεις: • Χορηγούνται 15 – 20 Gy εφ’ άπαξ στον όγκο ή στην κοίτη του όγκου.

•Μόνη της δεν βελτιώνει την επιβίωση

•Χορηγείται επιπρόσθετα της εξωτερ. ΑΚΘ, αλλά και πάλι δεν αυξάνει την επιβίωση, αυξάνει μόνο τον τοπικό έλεγχο.

Μειονεκτήματα•Αυξημένη αιμορραγία

•4-6 βδομάδες μεταξύ εξωτερ. ΑΚΘ και IORT- επαναπληθυσμοποίηση καρκ. κυττάρων

Δραστικότητα

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΥΠΟΜΟΝΗ ΣΑΣ

Vakalis pancreas

Health & Medicine

Transcript of Vakalis pancreas