Steroid and Xenobiotic ReceptorSteroid and Xenobiotic Receptor

PXRPXRPregnane X ReceptorPregnane X Receptor

Situato sul cromosoma 13q12-13.3 il gene di SXR è costituito da nove esoni per una lunghezza complessiva di 35 Kb (a). Esistono tre isoforme di SXR le quali sono codificate in base al tipo di splicing che subisce l’mRNA (b).

Presenta tre catene α-elica, come tutti i recettori nucleari (NR), e cinque catene β-foglietto. Quest’ultima è una peculiarità di SXR poiché normalmente i NR ne possiedono solo due o tre.

Le ulteriori catene β-foglietto permettono di ampliare il sito di legame per il ligando (LBD), conferendo ad SXR la capacità di legare una vasta gamma di substrati, che comprende sia sostanze endogene che xenobiotici.

I primi studi eseguiti, che riguardavano SXR, erano volti a capire le reali potenzialità di questo “sensore”

•Chrencik, nel 2005, ha dimostrato l’eterogeneità di legame tra SXR e il 4-metil-1-piperazinile, e tra SXR e Rifampicina

•Xue, nel 2007, ha dimostrato il ligame di SXR con il 17β-estradiolo. Successivamente compararono il complesso SXR-estradiolo con altri recettori nucleari, includendo quelli per estrogeni, e videro che il legame si SXR era unico nel suo genere poiché dimostrava alta affinità sia per molecole endogene che xenobiotiche.

Punto di svolta nella ricerca su SXR fu la scoperta che SXR è un regolatore chiave degli enzimi della famiglia citocromo P450 monoossigenasi (CYP), enzimi responsabili del metabolismo di substrati lipofilici di diversa struttura, nel metabolismo ossidativo, perossidativo e reduttivo di numerosi composti endogeni, incluso steroidi, acidi biliari, acidi grassi, prostaglandine, leucotrieni, amine biogene e retinoidi.

Della famiglia CYP ricordiamo essenzialmente:

• CYP1A2 • CYP2A6 • CYP3A4

Distribuzione dei CYPs

Questi risultati indussero i ricercatori ad ipotizzare che il maggior responsabile degli effetti enzimatici svolti dalla famiglia CYP fosse CYP3A4.

Fu un’ipotesi GIUSTA. Infatti CYP3A4 è responsabile per oltre il 50% del metabolismo degli xenobiotici, seguito da CYP2A6 con circa il 20%.

CYP3A4 essendo responsabile di più del 50% del metabolismo degli xenobiotici, oggi viene considerato come una delle prime difese dell’organismo contro sostanze tossiche derivanti da dieta ed ambiente.

Attivazione di CYP3A4 da parte di PXP

Meccanismo d’azione di CYP3A4

E’ noto, inoltre, che i farmaci su cui agisce CYP3A4 sono anche in grado di up-regolare la trascrizione dell’enzima stesso. Questi stessi farmaci potrebbe anche determinare l’interazione di CYP3A4 con altri farmaci. Questo è un serio problema che si aggiunge all’estrema diversità dei composti induttori di CYP3A4

LOCALIZZAZIONE SUBCELLULARE DI SXR

Nucleo o Citoplasma…… Questo è il Problema!

Nuclear Stain

CFP-mPXR431

YFP-Mutant

Merge

Regolazione specie-specificoSXR mostra considerevoli differenze nella sua farmacologia tra i mammiferi, il quale può esprimere differenze specie-specifico nell’induzione di CYP3A4 da xenobiotici. Differenze nella sequenza amminoacidica tra recettori nucleari sono responsabili dell’induzione specie-specifico.

Questa tesi fu convalidata da diverse evidenze sperimentali:

• L’antibiotico rifampicina, il farmaco per il diabete troglitazone ed il riduttore del colesterolo SR12813, sono attivatori di SXR nell’uomo e nel coniglio, ma non in topo e ratto;

• Contrariamente, il pregnenolone 16α-carbonitrile (PCN) è un potente attivatore nel topo e nel ratto piuttostochè nell’uomo e coniglio.

Per tentare di risolvere il problema della localizzazione subcellulare di SXR, Xie ed i suoi collabolatori, nel 2000, proposero un modello sperimentale di topo “umanizzato”, nel quale fu soppresso il gene di SXR di topo e sostituito con SXR umano.

Questi topi “umanizzati” rispondevano bene alla rifampicina (attivatore di SXR umano), ma non al PCN (attivatore di topo). Inoltre i geni di SXR non solo erano espressi nel fegato e nell’intestino, ma anche in tutti gli altri tessuti dov’era espresso CYP3A4.

Questi modelli dimostrano in maniera convincente che SXR è la chiave di regolazione specie-specifico di CYP3A4.

In definitiva, si deduce che, sia chi pensava che fosse un recettore a In definitiva, si deduce che, sia chi pensava che fosse un recettore a localizzazione sia nucleare che citoplasmatica sia chi pensava fosse solo localizzazione sia nucleare che citoplasmatica sia chi pensava fosse solo nucleare, avesse ragione, poiché erano state semplicemente utilizzate nucleare, avesse ragione, poiché erano state semplicemente utilizzate cellule di organismi differenti: nel primo caso uomo o coniglio, nel secondo cellule di organismi differenti: nel primo caso uomo o coniglio, nel secondo topo o ratto.topo o ratto.

Inoltre questi esperimenti dimostrano anche che la selettiva attivazione di geni target in risposta ad attivatori specie-specifici risiede nel dominio di legame al recettore e non nel dominio di legame al DNA (DBD).

Varianti alleliche Naturali di SXR

SXR mostra un’ampia specificatà per una varietà di farmaci ed è il regolatore primario di CYP3A4.

I livelli enzimatici di CYP3A4 mostrano dimorfismi sessuali e variazioni nei livelli e funzioni tra individui di varie etnie.

Variazioni nell’espressione di CYP3A4 conducono ad importanti differenze nel metabolismo dei farmaci portando a differenze cliniche significative sulla risposta alla tossicità dei farmaci. Inoltre può influenzare i livelli di estrogeni circolanti ed il rischio di cancro al seno.

Sono state scoperte più di 70 polimorfismi di singoli nucleotidi (SNPs),di cui 15 nella regione codificante di SXR, che possono indurre la formazione di nuove strutture di SXR.

Ciò potrebbe dare un contributo all’espressione ed attività di CYP3A4

QUINDI SXR SPIEGA, IN PARTE, PERCHE’ PERSONE APPARTENENTI ADIVERSE ETNIE METABOLIZZANO I FARMACI IN MANIERA DIVERSA.

SXR è implicatoSXR è implicato

• Nella regolazione dei geni coinvolti nel metabolismo dei farmaci e del loro trasporto

• Nella detossifficazione degli acidi biliari

• Nel metabolismo del colesterolo

Tutto ciò implica che variazioni geniche che contribuiscono ad alterare le funzioni si SXR avranno importanti implicazioni cliniche. In aggiunta, i polimorfismi di SXR potrebbero anche influenzare individuali predisposizioni a tumori causati da agenti cancerogeni ambientali, che includono cancro al fegato, polmoni e naturalmente al seno.

Quest’area di ricerca rimane tutt’ora largamente Quest’area di ricerca rimane tutt’ora largamente inesplorata!inesplorata!

L’erba di SangiovanniL’erba di Sangiovanni è una pianta usata per secoli per trattare una grande varietà di malattie che includono:-Lividi-Dissenteria-ittero-Diarrea-Ansia-Disordini stagionali e disturbi del sonno.In tempi più recenti ,l’erba di Sangiovanni è diventata sempre più usata come un’erba alternativa ai farmaci antidepressivi per il trattamento leggero che mira a moderare la depressione clinica.

HyperforinSi crede che l’iperforina sia il responsabile degli effetti antidepressivi dell’erba . Per quanto ci riguarda tale sostanza ci interessa in quanto ligando naturale per SXR. Si pensa che l’iperforina sia responsabile dell’induzione degli enzimi CYP3A4 e CYP2C9 del citocromo P450 tramite legame con SXR. L’iperforina ha quindi un’azione comparabile a quella della rifampicina.

Strutture molecolari a confrontoHYPERFORIN RIFAMPICIN

La vitamina ELa vitamina E è un nutriente essenziale con

attività antiossidanti. La famiglia di questa vitamina comprende 8 membri:α-β-γ e δ tocoferoli e α-β-γ e δ tocotrienoli.

E’ risaputo che l’α tocoferolo è la forma di vitamina E più abbondante in natura ed ha la più alta attività biologica negli uomini.

I tocotrienoliE’ stato scoperto recentemente che tutti e 4 i tocotrienoli sono capaci di legare specificamente ed attivare SXR. I tocotrienoli inoltre regolano selettivamente il gene target di SXR,ossia CYP3A4 nelle linee cellulari dell’intestino e del fegato. L’abilità dei tocotrienoli di regolare i geni target di SXR in un modo tessuto specifico suggerisce che i tocotrienoli sono selettivi modulatori di SXR.

Sulforaphane(SFN) L’SFN è uno dei fitochimici più biologicamente attivi nella dieta umana . E’ presente

ad alte concentrazioni in alcuni vegetali crociferi,specialmente nei broccoli e nei germogli di broccoli. Studi clinici ed epidemiologici hanno indicato che le diete ricche di vegetali crociferi proteggono contro un gran numero di cancri; può infatti indurre apoptosi e arresto del ciclo cellulare nelle cellule umane cancerose. E’ stato anche riportato che SFN è in grado di downregolare la trascrizione di CYP3A4 e l’attività enzimatica in epatociti umani in coltura. E’ stato scoperto recentemente che SFN è uno specifico antagonista di SXR e inibisce l’induzione dell’eliminazione dei farmaci mediata da SXR. SFN inibisce efficientemente la trascrizione mediata da SXR del gene CYP3A4 .

SFN agisce bloccando la trascrizione del gene CYP3A4 ad opera di SXR.

Altri prodotti naturali Molti altri prodotti naturali hanno dimostrato di essere attivatori

di SXR: - gugulipid - kava kava - paclitaxel - Coleus forskohlii - Hypoxis - Sutherlandia - qing hao - wu wei zi - gan cao.

SXR e la vitamina K2 Interessantemente, SXR è espresso anche nelle linee cellullari di

osteosarcoma e funziona come un mediatore dell’omeostasi delle ossa in aggiunta al suo ruolo di sensore di xenobiotici. L a vitamina K2, un nutriente essenziale richiesto per la coagulazione del sangue , gioca un ruolo importante nella formazione delle ossa. Un supplemento di vitamina K2 infatti upregola l’espressione di marker delle ossa, aumenta la densità delle ossa in vivo, ed è usata clinicamente nel management dell’osteoporosi. La vitamina K2 può anche agire come un regolatore trascrizionale dell’espressione genica nelle cellule di osteosarcoma.

Meccanismo d’azione La vitamina K2 si lega a SXR e lo attiva ,inducendo l’espressione

dei geni target di SXR nelle cellule di osteosarcoma . Il trattamento con vit.K2 delle cellule di osteosarcoma aumenta i livelli di mRNA per la fosfatasi alcalina dell’osso ,l’osteoprotegerina e l’osteopontina. Inoltre il trattamento con vit.K2 aumenta l’accumulo di collagene negli osteoblasti. Tali osservazioni suggeriscono una nuova funzione per la vit.K2 nella formazione delle ossa come regolatore trascrizionale di geni matrice cellulare-correlati coinvolti nell’assemblaggio del collagene.

Meccanismo d’azione La vit. K2 induce quindi il

differenziamento degli osteoblasti attraverso il controllo trascrizionale di Msx2 mediato da SXR ( Msx2 è un fattore di trascrizione osteoblastogenico). L’azione osteoprotettiva della vit.K2 è dunque mediata attraverso l’attivazione di SXR e quest’ultimo gioca un nuovo ed inaspettato ruolo come mediatore dell’omeostasi delle ossa. Un’importante implicazione di questa scoperta è che un sottoinsieme di attivatori di SXR potrebbero funzionare come effettivi agenti terapeutici per il management dell’osteoporosi.

SXR e omeostasi degli acidi biliari

Gli acidi biliari sono prodotti finali del metabolismo del colesterolo epatico. Essi funzionano come detergenti solubilizzanti e giocano un ruolo importante nella digestione e nell’assorbimento dei lipidi nell’intestino tenue. A prescindere dai ruoli benefici degli acidi biliari, certi acidi biliari sono tossici ad alte concentrazioni e acidi biliari secondari, specialmente l’acido litocolico si pensa che partecipino alla patogenesi della malattia del fegato e del cancro al colon.

Acido litocolico

SXR e LCAUn intrigante legame tra SXR e l’omeostasi degli

acidi biliari fu svelato dalla scoperta che l’altamente tossico LCA e il suo metabolita 3-keto possono efficientemente attivare SXR. SXR gioca un ruolo importante nel metabolismo degli acidi biliari e protegge contro la tossicità di LCA nel fegato di topo.

SXR e LCA L’attivazione di SXR indotta dagli acidi biliari upregola anche

l’espressione dei geni coinvolti nel metabolismo degli acidi biliari come MRP2, OATP2 e CYP3A. MRP2 e OATP2 trasportano acidi biliari attraverso membrane canalicolari e sinusoidali e gli enzimi di CYP3A idrossilano gli acidi biliari, incluso LCA. L’idrossilazione di LCA da parte di CYP3A produce derivati più polari e solubili che sono più facilmente secreti dai reni. Dunque , l’attivazione di SXR mantiene l’omeostasi degli acidi biliari reprimendone la sintesi , aumentandone il metabolismo e l’escrezione ed inducendo l’espressione di CYP3A, OATP2 e MRP2.

SXR,metabolismo del colesterolo

ed omeostasi dei lipidi

Il legame tra SXR e l’omeostasi del colesterolo fu svelato in seguito alla scoperta che non solo gli acidi biliari secondari ma anche composti intermedi degli acidi biliari sono capaci di attivare SXR. Infatti i precursori degli acidi biliari sono ligandi endogeni per SXR . L’attivazione di SXR attraverso questi composti (steroli) induce l’espressione di CYP3A4 e garantisce un pathway alternativo per l’eliminazione degli steroli.

SXR e colesterolo Il ruolo di SXR nella clearence del

colesterolo e nell’omeostasi fu sottolineato dalla scoperta che topi privi di SXR sviluppavano insufficienza epatorenale acuta quando essi erano alimentati secondo una dieta contenente alti livelli di colesterolo ed acidi colici. Sebbene questa scoperta indica che SXR gioca un ruolo importante nella detossificazione del colesterolo e nell’omeostasi dei lipidi , non è chiaro quali effetti, se ce ne sono , l’attivazione a lungo termine di SXR ha sui livelli di colesterolo nei modelli umani o in quelli animali.

Il CafestoloIl cafestolo, presente in un tipo di caffè è il più

potente composto elevante il colesterolo conosciuto nella dieta umana e rappresenta un agonista sia di SXR che di FXR. Il cafestolo può indurre l’espressione del CYP27A1 che promuove l’efflusso di colesterolo al fegato via attivazione di SXR.

Meccanismo d’azione

CYP27A1

Il Cocktail alternativoDiversi studi clinici hanno dimostrato che una

bevanda mixata di vegetali verdi e frutta contenente broccoli può abbassare i livelli di colesterolo nei pazienti ipercolesterolemici e uno studio sperimentale ha indicato che una razione di germogli di broccoli per una settimana può ridurre significativamente i livelli di colesterolo totale e di LDL in soggetti sani.

Interplay tra SXR e altri recettori nucleari

In aggiunta all’espressione regolare dei suoi geni target, SXR può interagire con altri recettori nucleari per esercitare effetti più complessi sulla regolazione genica. Il crosstalk tra SXR e diversi altri recettori nucleari è stato descritto, includendo il recettore costitutivo androstano (CAR), il recettore farnesoide X (SXR), il recettore della vitamina D (VDR), il piccolo partner eterodimero (SHP), il fattore nucleare 4α dell’epatocita (HNF4α), il recettore X del fegato (LXR) e PPARγ.

SXR e Malattia Infiammatoria Intestinale

(IBD)

SXR e NF-kB

NF-kB : è un attivatore di geni pro-infiammatori ed stato riscontrato in numerosi casi di (IBD), sia nei topi, sia nell’uomo.

SXR: probabilmente reprime NF-kB in vivo (Zhou et al.)

-Primo studio-

Furono presi due topi; uno Wild Tipe(selvatico) l’altro K.O. per

SXR

Furono trattati con un agonista di SXR, il pregnenolone 16-α-carbonitrile(PCN), e

successivamente con un induttore di IBD, il dextran sulfate sodium(DSS)

Nel topo W.T. non comparvero segni di IBD DSS indotta, mentre nel topo K.O. comparvero segni

evidenti di IBD DSS indotta.

Si vide che SXR abbassava di molto i livelli di mRNA,

bersaglio genetico del fattore trascizionale NF-kB.

Risultati

Esperimento: (Gonzales et al.)

SXR, MDR1 e IBD

La disregolazione del gene di SXR potrebbe influenzare in modo critico la difesa della barriera intestinale e la suscettibilità ad IBD (Langmann et al.,2004)

-Secondo studio-

Alcuni concetti….

MDR1 detto anche gene della resistenza multipla:

è coinvolto nel trasporto, fuori dalla cellula, dei farmaci e dei materiali tossici. Altera la farmaco cinetica dei farmaci e spesso causa farmaco-resistenza e l’inefficacia di molti chemioterapici.

SNPs: polimorfismo a singolo nucleotide

Letteratura….La down regulation di SXR e del target genico,MDR1, sembrava

essere relazionata alla suscettibilità ad IBD. (Langman et al.,2004)Vi è una significativa relazione tra due SXR SNPs(-23585 e -24381)

e IBD, morbo di Crohn(CD) e colite ulcerativa(UC). (Dring et al.,2006)

Ci sono associazioni tra IBD e CD, ma non con UC.

(Ho et a.,2006)Confrontando con soggetti sani, i pazienti con polimorfismi genici a

carico di SXR(-25385 e i 6 aplotipi) , mostrano un’incremento della suscettibilità ad IBD. Inoltre i dati dimostrano una notevole associazione del locus genico per SXR con UC e interazioni tra SXR e il target genico MDR1. (Martinez et al., 2007)

SXR e tumoriSXR è coinvolto nel metabolismo dei farmaciI tumori sono “curati” tramite l’utilizzo di farmaci

antitumorali, ma spesso la cura è associata a farmaci di altra natura.

Tra questi farmaci annoveriamo quelli anti infiammatori o comunque farmaci palliativi, che tendono a diminuire gli effetti della cura stessa(con antitumorali).

Quali farmaci attivano SXR?I prima citati farmaci palliativi, ma non solo:

Farmaco Tipologia Utilizzo

Tamoxifen (4-hydroxy-tamoxifen)

Anti estrogeni Tumore al seno estrogeno positivo

Taxane and non-taxane: taxol ,epothilone B , BMS-247550

Stabilizzatori dei microtubuli

Generalizzato

Dexamethasone Glucocorticoide Generalizzato

Phenytoin Anti-convulsioni Generalizzato

Rifampicin Antibiotico Generalizzato

SXR metabolismo dei farmaci anti-tumorali e tumori

Osteosarcoma L’attivazione di SXR induce l’attività di CYP3A4 e MDR1 che offrono un possibile meccanismo di farmaco-resistenza in queste cellule. ( Baker et al.)

Osteosarcoma: ginocchio

Osteosarcoma: spalla

L’attivazione di SXR induce l’attivazione di

CYP3A4/CYP3A7.

(Masuyama et al.)

tumore endometriale

Come trattare il tumore endometriale?

Nelle cellule cancerose endometriali: se si effettua downregulation dell’espressione di SXR e successivamente si trattano le cellule con antitumorali (PACLITAXEL, CISPLATIN) si evidenzia una marcata apoptosi e inibizione della proliferazione cellulare, a dimostrazione dell’avvenuta azione dei suddetti farmaci.(Masuyama et al.)

Inoltre…Si vide che la dawnregulation di SXR preannunciava la proliferazione delle cellule tumorali endometriali in presenza di estradioli.

Perché?

L’estradiolo attiva SXR; SXR regola la trascrizione di CYP3A4; se SXR non è espresso(downregulation di SXR), i livelli di CYP3A4 si abbassano e i livelli di estradiolo libero salgono vertiginosamente:

Ricordiamo che CYP3A4 e MDR1 sono direttamente coinvolti nella resistenza tumorale!

estradiolo

SXR

CYP3A4

PROBLEMI…

1) È stato riscontrata una certa relazione tra SXR e ER(extrogen receptor); inoltre

2) si è visto che SXR è responsabile della modulazione dell’espressione dei recettori per gli estrogeni; comunque…

3) non è chiara la relazione tra SXR è i tumori estrogeno e androgeno dipendenti, malgrado SXR sia evidentemente coinvolto in queste tipologie di tumore.

SXR e ……EDCs

IL termine EDCs fu coniato in un meeting nell’1991 presieduto da Theo Calborn, che introdusse il concetto per cui “esposizioni chimiche possono alterare la funzione riproduttiva e la fertilità in piante, animali e naturalmente anche nell’uomo”

Questo concetto fu ripreso in “Our Stolen Future” che riassume la letteratura scientifica sui potenziali effetti , su uomini, animali e piante, dell’esposizione persistente ad agenti chimici.

Cosa sono ? e cosa provocano gli EDCs ?

Gli EDCs sono stati definiti come agenti esogeni che interferiscono con la sintesi, la secrezione, il trasporto, il legame, l’azione o l’eliminazione degli ormoni corporei che sono responsabili di regolare l’omeostasi, la riproduzione, lo sviluppo e/o il comportamento (Kavlock et al., 1996)

Gli EDCs possono distruggere le funzioni endocrine tramite due vie:Via diretta : tramite l’attivazione o l’antagonismo dei recettori per gli ormoni steroidei; Via indiretta: tramite la modulazione della funzione di altri recettori nucleari coinvolti nel metabolismo, nel trasporto o nell’eliminazione degli ormoni steroidei.

Principali esempi di ECDs

EDCs Note

17-α ethinylestradiol Pillola contraccettiva

Dioxins

Polychlorinated biphenyls ( PCBs )

Polycyclic aromaric hydrocarbons ( PAHs )

Furans

Phenols

Organotins ( es. tributyltin chloride )

Organochlorine pesticides (es. DDT e suoi derivati, Endosulfan, e Dieldrin )

alcuni EDCs risultano essere specie-specifici, infatti non hanno azione su specie diverse

Alcuni EDCs possono essere attivatori e agonisti su un particolare recettore, in una specie, e disattivanti e antagonisti sullo stesso recettore(recettore analogo),in altre specie: un esempio è PCBs che, nei roditori è un attivatore specifico per PCB187 e PCB197, mentre nell’uomo è un’antagonista di SXR.

La tabella successiva indica gli EDCs in relazione alla loro azione sull’uomo e sul roditore:

Ma a questo proposito ricordiamo…

Alcune noteL’attivazione di SXR porta al metabolismo e allo smaltimento di sostanze tossiche (xenobiotici ed endobiotici) quindi risulta logico capire che alcuni EDCs attivano SXR.

Meno diretto è invece il collegamento tra SXR, EDCs e tumore:

Vi sono 2 possibili vie di azione:

A : completo smaltimento degli EDCs

B : produzione di agenti tossici, con possibili danni(tumori o disfunzioni endocrine)

SXR

CYPs

Detossificazione

attiva

legano

SmaltimentoSmaltimento

ECDsEDCs

A

SXR

CYPs

DetossificazioneAgenti reattivi

Distruzione delle funzioni

endocrine

Distruzione delle funzioni

endocrine TumoriTumori

attiva

legano

formazione di

SmaltimentoSmaltimento

ECDsEDCs

B

IL methoxychlor è un pesticida inorganico non estrogenico, ma, il suo metabolismo tramite CYPs lo converte in un metabolita estrogenicamente attivo.

Un esempio di EDCs: il METHOXYCHLOR

In sintesi:1. EDCs possono essere attivatori o disattivatori, agonisti o

antagonisti, di SXR.

2. SXR coinvolto nella detossificazione attiva i CYPs

3. Alcuni metaboliti prodotti da vari componenti della famiglia dei CYPs sono significativamente più potenti dei loro composti di partenza, i quali posso anche essere inerti,

4. I componenti reattivi prodotti dai CYPs possono condurre a: difetti endocrini tramite interazione con i recettori per gli

ormoni steroidei Modificazioni al DNA e quindi neoplasie.

SXR, Fox O1, Fox A2, and energy homeostasis

Fox O1 e Fox A2 sono fattori trascrizionali che giocano un ruolo fondamentale nel metabolismo di lipidi e nella guconeogenesi nel fegato. Entrano in gioco quando i livelli di glucosio nel sangue sono bassi,in stato di digiuno e/o durante uno sforzo fisico prolungato.

Fox O1 : agisce sul metabolismo glucidico.

Fox A2 : è una chiave che regola la scissione degli acidi grassi.

Fox O1

Promuove la gluconeogenesi , a digiuno, tramite l’attivazione di geni gluconeogenici come la posfoenolpiruvato cabossichinasi 1(PEPCK1) e la glucosio 6 fosfatasi(G6P).

È stato identificato Fox O1 come co-attivatore trascrizionale mediato da CAR e SXR.

(Kodama et al.,2004)

Fox A2

Promuove la β-ossidazione degli acidi grassi e Chetogenesi, durante il digiuno, tramite la trascrizione di geni che codificano per il 3-idrossi-3 metilglutarato- CoA sintetasi 2 (HMGCS2) e la carnitina palmitoil-transferasi 1 A(CPT1A)

Analogamente a quanto accade per Fox O1, SXR interagisce anche con Fox A2 e ne media l’attivazione.

Vennero presi due topi uno selvatico(W.T.) uno SXR -/- (K.O.)

Ad entrambi fu somministrato un EDCs il PCN

Topo W.T.:i livelli di HMGCS2 e CPT1A

non si ridussero(data la presenza di SXR)

Topo K.O: i livelli di HMGCS2 e

CPT1A si ridussero notevolmente…

(data l’assenza di SXR)

Risultati

Esperimento: (Kiyosawa et al.,2004)

Conclusione

L’interazione tra SXR e, Fox O1 e Fox A2, indica che SXR regola non solo il metabolismo epatico dei farmaci, ma gioca anche un ruolo importante nell’omeostasi del glucosio dei lipidi e dell’energia. Questi risultati possono essere terreno fertile di ricerca per la sperimentazione di nuovi farmaci per trattare l’insulino-resistenza e il diabete.

The steroid and xenobiotic receptor (SXR), beyond Xenobiotic metabolismChangcheng Zhou , Suman Verma and Bruce Blumberg

A novel approach to investigate the subcellular distribution of nuclear receptors in vivoMarko Matic, Sarah Nakhel, Anne M. Lehnert, Patsie Polly, Stephen J. Clarke and Graham R. RobertsonMedical progress - Pregnane X

receptor: a double-edged swordFANG Dao-kui and ZHANG Jian-qing Association of a single nucleotide

polymorphism in the constitutive androstane receptor gene with bone mineral densityUrano T, Usui T, Shiraki M, Ouchi Y, Inoue S

Involvement of pregnane x receptor in the regulation of CYP2B6 gene expression by oltipraz in human hepatocytes.Amélie P, Claudine R, Sophie L, André G, Fabrice M

http://en.wikipedia.org/wiki/File:PBB_GE_CYP3A4_208367_x_at_tn.pnghttp://en.wikipedia.org/wiki/File:CYP3A4_PDB1W0E.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/6/68/PBB_GE_CYP1A2_207609_s_at_fs.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/d/d4/PBB_Protein_CYP2A6_image.jpghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=domains&cmd=DetailsSearch&term=SXR&log$=activity#http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=domains&cmd=DetailsSearch&term=SXR&log$=activity#

An essential role for nuclear receptors SXRyPXR in detoxification of cholestatic bile acidsWen Xie*, Anna Radominska-Pandya†, Yanhong Shi*, Cynthia M. Simon*, Michael C. Nelson*, Erwin S. Ong*,David J. Waxman‡, and Ronald M. Evans

Activation of the steroid and xenobiotic receptor, SXR, induces apoptosis in breast cancer cellsSuman Verma, Michelle M Tabb and Bruce Blumberg