González Pérez José ManuelOvalle Gutiérrez Luis AlbertoSantiago Gonzales SergioZaleta Rodríguez Sara Inés

Radioterapia

Radio física aplicada

Biología Celular, tisular y tumoral

Experiencia clínica

Aspectos físicos

Radiación ionizante

Electromagnéticas

Ondas o paquetes de energía (fotones)

Partículas

Electrones, protones. Neutrones, partículas a,

Es una energía que, durante su absorción. Produce la

expulsión de un electrón de la orbita

Radiaciones electromagnéticas

Rayos X Radiación

RAYOS X

Extranuclearmente

Se producen en maquinas

RAYOS γ

Intranuclearmente

Son producidos por la desintegración de isótopos

radiactivos

Forma de producción

EXCEPCIÓN

Iodo 125 (I125)

La intensidad de la radiación electromagnética disminuye proporcionalmente al inverso del cuadrado de la distancia desde fuente, de tal forma que la dosis de radiación a 2 cm de la fuente será un 25% de la dosis a 1 cm.

Efecto fotoeléctrico

Predomina en energías bajas

La interacción de un fotón produce la expulsión de un

electrón orbital fuertemente ligado al núcleo

Hueco vacante ocupado por otro electrón de una capa mas

externa del mismo átomo

Varia con el cubo del numero atómico (Z3)

• Plomo # atómico elevado blindaje

• Huesos absorben > tejidos blandos

Efecto Comptom

El fotón interacciona con un electrón de la

orbita alejado del núcleo baja

energía de unión

El fotón no cede toda su energía al

electrón

Una cantidad importante de

energía reaparece como fotón

secundario que nace en la interacción

Formación de pares

Requiere que la energía del fotón

inicial sea

Mayor 1,02 MeV

Se producen electrones positivos

y negativos

Para describir la interacción de la radiación con la materia

Cantidad de energía absorbida por unidad

de masa

RAD unidad mas empleada

1 Julio por Kg = Gray 1 Gray = 100 rads

El roentgen (R) es la unidad para rayos X y rayos γ, basada en la capacidad de estos para ionizar el aire.

RADIOTERAPIA 1R de rayos X o γ supone una dosis del algo menos de 1 rad (0,01 Gy) en tejidos blandos

Los rangos de radiaciones utilizados en la clínica

Radiación superficial

• Rayos X

• 10 a 125 KeV

Ortovoltaje

• Radiaciones electromagneticas

• 125 y 400 KeV

Supervoltaje o megavoltaje

• Encima de 400 KeV

TÉCNICAS DE IRRADIACIÓN

La fuente radiactiva se sitúa dentro o próxima al volumen blanco

La dosis se determina teniendo en cuenta el inverso del cuadrado de la distancia

Posicionamientos espaciales basados en consideraciones anatómicas del tumor como del tejido sano

Braquiterapia

Isótopos se aplicaban directamente, incluso implantes temporales

Cs137, Ir 192, Co 60

SISTEMAS DE CARGA DIFERIDA

En los implantes temporales Se colocan vectores para el material radiactivo en forma de agujas, tubos o

aplicadores endocavitariosUna vez posicionados se procede a la

carga diferida

Teleterapia

Fuente alejada del paciente

Aparatos de orto y megavoltaje

La dosis depende del inverso del cuadrado de la distancia y de la absorción del tejido

Las curvas de isodosis depende de la energía de la radiación, la distancia desde la fuente radiactiva y la densidad y numero atómico del material que la absorbe.

El haz de radiación puede modificarse de modo que la distribución de la isodosis se ajuste al volumen blanco, para proteger lo tejidos sanos

Volúmenes blancos incluye tumor y tejido sano circundante (volumen de tránsito)

Minimizando volumen de transito

Máxima dosis posible al volumen

blanco

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

Recientemente se han definido los distintos volúmenes importantes en el paciente:

GTV = Gross Tumor Volume

• Volumen tumoral macroscópico

CTV = Clinical Tumor Volume

• Volumen blanco clínico

PTV = Planning Tumor Volume

• Volumen blanco de planificación

Es el volumen tumoral visible clínicamente

Es el GTV mas la zona de alrededor que se considera

con posible riesgo de extensión microscópica

Incluye el GTV con un margen para salvar la

movilidad fisiológica de los diferentes órganos

SISTEMAS DE MODIFICACION DE HACES

La RT se aplica con equipos de megavoltaje

La radiación se produce por la desintegración de cobalto radiactivo o por la producción de rayos X de rango entre 2 y 35 MeV(4y 8 MeV)

Fotones de alta energía y electrones acelerador lineal

Los haces tienden a poseer mayor intensidad en el centro que en los extremos

Para conseguir una radiación uniforme se hacen modificaciones de este mediante un filtro de homogenización.

La radiación primaria es rectangular

Puede modificarse para cada paciente utilizando colimadores secundarios situados en la cabeza del equipo

Equipos mas actuales delimitan el contorno del campo deseado

TRATAMIENTO RADIOTERAPEUTICO

Tomada la decisión de tto con RT

Localización exacta del volumen blanco

Determinación de los órganos críticos limitantes de dosis

La selección del plan de tto mas adecuado se llevará a cabo por el medico y el radiofísico.

Una vez que se acepto el plan se debe comprobar la técnica

SIMULADOR

Radiación superficial

Para obtener una imagen directa o para realizar una radiografía que delimite exactamente la situación del haz.

Para poder realizar el tratamiento tal y como se ha diseñado Técnicas de inmovilización

- Puntos marcados de forma permanente (“tatuajes”)

- Luces localizadoras que delimitan el campo

- Láseres que sirven para comprobar que la posición sea correcta

- Espumas, plástico, yeso, etc.

TRATAMIENTO CON ELECTRONES

Difieren mucho en cuanto a sus características de rendimiento en profundidad

Tras alcanzar la dosis máxima hay una caída rápida

Hay poco espacio de protección cutánea

Es el tipo de radiación mas utilizado en tumores superficiales

Problema importanteSu absorción se modifica de

forma importante en hueso y en tejidos que contengan

aire

INTERACCION DE LA RADIACIÓN CON MATERIALES BIOLOGICOS

Efecto DIRECTO de la radiación sobre la molécula

Efecto INDIRECTO producido por productos intermediarios de

la radiación.

DNA

Mas frecuente para las radiaciones con alta

transferencia lineal de energía

Fotón interactúa con H2O radicales libre

CONSIDERACIONES SOBRE LA SUPERVIVENCIA CELULAR

Los efectos importantes de la RT desde el punto de vista biológico son los que se refieren a la INTEGRIDAD REPRODUCTIVA

DNA blanco principal

Otros efectos importantes

- Edema acción sobre las membranas

Necrosis Apoptosis

Envejecimiento

acelerado

Diferenciación

terminal

Una célula que ha sido dañada por la radiación y pierde su integridad reproductiva puede dividirse una o mas veces antes de que toda su progenie se convierta en estéril

Las consecuencias pueden ser

ApoptosisMuerte durante la

división

Producción de formas inusuales,

como resultado de aberraciones

Incapaz de dividirse, fisiológicamente

funcionarte

Pueden dividirse antes de convertirse

en esteriles

No sufrir alteraciones o ser

mínimas

CURVAS DE SUPERVIVENCIA

Representan la fracción de células que sobreviven a la radiación frente a la dosis administrada.

La supervivencia se determina por la capacidad de formación de colonias macroscópicas.

La dosis requerida para reducir la fracción de supervivencia en la curva exponencial hasta el 37% se conoce como D0

Si se precisa una dosis pequeña para reducir la fracción de supervivencia al 37%, las células son mas radiosensibles

Reparación del daño producido por radiación

reparación

Reparación de daño

potencialmente letal

Muerte celular evadida si se

permite la reparación

La inhibición de la división celular

favorece la reparación

Reparación de daño subletal

Producido por dosis bajas

Sarcoma osteogenico

radio resistente

Gran capacidad de reparar el daño potencialmente

letal

Después de la irradiación la célula tiene

oportunidad de reparar el daño si no se divide

rápidamente

Dosis fraccionadas de

radiación

La dosis se divide en dos fracciones con varias horas

entre ellas

El hombro de la curva de

supervivencia desaparece

Estas dosis separadas son

menos efectivas que una sola dosis

Todos los tejidos normales tienen un Dq y cociente

α/β elevados a excepción de las

celulas madre

Múltiples fracciones

pueden preservarlos

Mecanismo de respuesta a la

radiación

Probabilidad de radiocurabilidad depende de

la magnitud de apoptosis mas que de la interrupcion

del ciclo para reparar el daño

La perdida de la respuesta apoptotica

se relaciona con la progresion tumoral

Bcl-2, Bcl-x, p53

apoptosis

Importancia del oxigeno

Oxigeno molecular

Modulador importante

Read y gray 50’

Se necesitan dosis mas altas en hipoxia que en condiciones aerobicas

Las celulas tumorales tienen una capacidad de

reparacion disminuida en la hipoxia

OER (factor sensibilizador del

oxigeno)

Cociente entre la dosis requerida para una muerte

celular en ausencia de oxigeno y en presencia del mismo

El OER varia de 2.5 a 3.5 : se necesitan mas de 3 veces la dosis de radiación en hipoxia que

con oxigeno

Radicales libres vida media corta

Compuestos sulfhidrilos

inocuos

oxigeno

Moleculasaltamente reactivas

Se cree que el oxigeno interactúa con los productos químicos producidos

por la interacción de la radiación con la materia biológica.

Thomlinson y grayRegiones anoxicas

en tumores humanos

100 μm alrededor del capilar bien

oxigenadas

100-150 μm hipoxicas con factor

protector

Estas celulas pueden provocar

recrecimiento tumoral

REOXIGENACION : las celulas hipoxicas

regresan a niveles preradiacion

Mas de 150 μm anoxicas y necroticas

La presión de oxigeno disminuye hasta 0 en 150μm

Reoxigenación

Reducción de la población total

Reducción de la distancia

Aumento de difusión de

oxigeno

Disminución de la presión

intratumoral

• Con un pequeño numero de fracciones de radiación el oxigeno hipérbarico aumenta la curabilidad

Oxigeno asociado a radioterapia

• La técnica es incomoda y difícil de realizar para el paciente

• Impide una correcta utilización de los haces

Limitantes

• Compuestos que imitan el oxigeno

• Agentes que se metabolizan lento y pueden alcanzar todo el tumor.

Sensibilizadores de células hipóxicas

• Cito tóxicos para las células hipóxicas.

• Sensibilizan las células a los agentes quimioterapeuticos

Nitroimidazoles

La anemia afecta la respuesta del tumor a la radiación , supuestamente debido a un aumento en la hipoxia del tumor

Variaciones en la respuesta a la radiación durante el ciclo celular

• Muy sensible, • Es la mas sensible,

• En esta fase se muestra máxima resistencia al final

• Sensible cuando es corta en algunas células

• Cuando es larga tiene pico de resistencia al inicio

G1 S

G2M

Produce cambios en el hombro de la curva de supervivencia y en la pendiente

La muerte celular diferencial por radiación produce sincronización parcial.

Proliferación celular

Respuesta a irradiación fraccionada

proliferación entre fracciones causas

Proliferación celular del volumen irradiado

Células inmigrantes de áreas no irradiadas

fisiológicamente, el organismo responde a un trauma con reclutamiento

para una proliferación rápida

El balance entre la muerte celular radioinducida y la repoblación es responsable de las consecuencias

clínicas durante radioterapia fraccionada.

Activación de la transcripción , inducción genética, y regulación tras la radiación ionizante

Radiación ionizante

Expresión de FOS, JUN, EGR1

Síntesis de proteínas

Transcripción e inhibición de degradación

proteica

Inducción de TNFαEfectos aditivos, sinergistas

y citotóxicos a distancia

PDGFα y FGF inducidos

Se liberan del endotelio vascular

Proliferacion de musculo liso

Efecto vasculares adversos a largo

plazo

Modificación farmacológica de los efectos de la radiación

BUDR y IUDR

Células mas sensibles a radiación

Afecta la pendiente y el hombro de la curva

de supervivencia

Inhibe la reparación del daño subletal

Introducción en el ADN

Actinomicina y doxorrubicina

Simultáneamente

Modifican los efectos de la

radiación

Después de la radiación

Marcan con eritema

Afectan el hombro de la curva de supervivencia

Agentes químicos

Muerte celular selectiva

Hidroxiurea en fase S

Sensibilizadores hipoxicos

Radioprotectoressulfhidrilo

Células resistentes

poliquimioterapia efectos

Independiente

Aditivo

Sinergista

Antagonista

Radiaciones de alta transferencia lineal de energía

• Radiación mas fuertemente ionizante

Partículas atómicas grandesTLE

Energía perdida en la trayectoria de la

partícula

Alta TLE son fuertemente

ionizantes

Las particulasproducen ionizacion

deirecta

Partículas α y núcleos desnudos

Densidad de ionización

Depende de Z/v

Eficacia biológica relativa

EBR

Cociente entre las dosis necesarias de radiación de diferente TLE para lograr el mismo efecto biológico

EBR grande

Fracción de supervivencia elevada

Produce diferencias en el hombro y la pendiente de

la curva

EBR aumenta cuando la dosis disminuye

EBR cae cuando TLE aumenta

Con TLE muy alta no existe efecto del O2

Radiobiología Tumoral

La radiobiología es la ciencia que estudia los fenómenos que se producen en los seres vivos tras la absorción de energía procedente de las radiaciones ionizantes.

Tumores en animales

Ratas Tumores primarios

Tumores por carcinógenos

Tumores trasplantados

Pueden utilizarse en experimentos radiobiológicos y ser abordados de múltiples formas

Probabilidad de Curación

Dosis muy bajas la muerte celular es insuficiente para la curación del cáncer

Dosis alta aumenta el porcentaje de muerte celular aleatoria

Frente al control tumoral

La diferencia entre ambas curvas es una medida de la ganancia terapéutica.

Los tumores necesitan suplemento sanguíneo para satisfacer sus necesidades metabólicas

“Factores de la angiogenesis tumoral” Destrucción completa de la

capacidad de proliferación de los vasos sanguíneos tumorales limitara de forma efectiva el crecimiento tumoral.

El tumor sobrepasa la capacidad de su suplemento sanguíneo y se desarrollan áreas de necrosis e hipoxia.

Curvas de supervivencia a la radiación

Radiobiología de los tejidos normales

Depende de la cinética celular de los tejidos de renovación

Muscular y nervioso resistentes a la radiación

Tejidos de renovación: Piel y anexos, mucosa GI, medula ósea, los órganos reproductores, y glándulas endocrinas

Proliferación lenta: pulmón

Hígado

Función normal a pesar de grandes cantidades de radiación

Trauma (hepatectomía parcial)

Responden con una renovación celular rápida

Mueren las células al intentar la reparación

Fallo hepático

Hueso

Fractura

No se reconstruye o de forma muy lenta

Deformidades y discapacidades

Las necesidades de proliferación determinan los efectos de la radiación.

Necesidades bajas

Se considera resistente a la radiación

Necesidades altas

Radio sensible

Radiación daña la membrana celular y altera el transporte de membrana

Edema radioinducido

3 dosis altas produce un Sx.Prodrómico

Nauseas, vomito, diarrea, calambres, fatiga, sudoración, fiebre y dolor de cabeza

Formas de muerte

Dosis altas (>10,000 rad)

Daño neurológico y cardiovascular

Dosis intermedias (500 – 1000 rad)

Daño masivo de la mucosa GI

Dosis bajas (DL50 )

Fallo hematopoyético

Efectos adversos de la Radiación

Algunas acciones biológicas de la radiación localizada pueden disminuir la probabilidad de control tumoral

Respuesta inmune

Altas dosis

Trasplante de medula ósea

1. Los linfocitos B son radiosensibles y sufren una muerte en interfase y en mitosis tras la radiación

2. Subpoblaciones de Linfocitos T tienen precursores radiosensibles

3. Las células en reposo son mas sensibles a la muerte en interfase

4. Los efectos de la irradiación corporal total son cualitativa y cuantitativamente diferentes a los que se producen por irradiación local o regional

Mutagenesis Radioinducida

Células Germinales

Dosis altas mayor riesgo

Mutaciones recesivas

Mutaciones dominantes

Mutaciones en células somáticas

Mayor incidencia de tumores con dosis bajas de radiación

Dosis altas

Aspectos Clínicos

Objetivo del tratamiento es conseguir la mayor probabilidad de curación sin complicaciones.

La dosis ideal debe ser aquella que proporcione tantas curaciones como sea posible con mínimas complicaciones.

FRACCIONAMIENTO

Permitía mayor eficacia en la curación.

Numero y tamaño de incrementos de dosis.

Efectos tardíos tolerables.

RADIACION CONTINUA

Intersticial o endocavitaria.

Normas de tratamiento.

< 100 rad/hGeometría

adecuada del implante.

Tasa de dosis alta.

Volumen grande.

COMPLICACIONES

INTOLERABLES.

• Tejidos de renovación.

• Reparación, repoblación y reclutamiento.

• Los efectos crónicos son un factor limitante de dosis (necrosis, fibrosis, fistulas, ulceras y daño especifico a órgano).

HIPOTESIS DE APARICION DE EFECTOS SECUNDARIOS CRONICOS.

Derivan de un daño sobre el estroma del tejido vasculoconectivo.

Depleción celular de los tejidos de renovación afectados.

ALTERACION DEL INDICE TERAPEUTICO.

Relación de efectos deseados y no deseados del tto.

6 hrs. es tiempo suficiente para la reparación completa del daño subletal.

Fraccionamiento acelerado en células tumorales que proliferan rápidamente (linfoma de Burkitt).

ALTERACION DEL INDICE TERAPEUTICO. 180 – 250 rad/día.

Volumen irradiado, cantidad y tipo de tejidos sanos, paciente(edad).

Interrupciones en el fraccionamiento diario de los fines de semana(repoblación y reclutamiento(regresión tumoral)).

ALTERACION DEL INDICE TERAPEUTICO.

Split course

Menor control

tumoral.

Aumento dosis total

> Efectos crónicos.

2 – 3 semanas

ALTERACION DEL INDICE TERAPEUTICO.

IRRADIACION INTERSTICIAL

Material radioactivo dentro

de tejidos.

30 – 100 rad/h a mínima localización

tumoral

Los isótopos disminuyen su intensidad de

radiación.

Radón, Au e I.

I : 60 días(división celular en tumor y

tejidos sanos)

No dosis total, sino dosis por ciclo

celular.

ALTERACION DEL INDICE TERAPEUTICO.

Técnica campos progresivamente reducidos:

Dosis moderada a la mayor zona de lecho tumoral potencial.

Técnica de Boost:

Dosis máxima tolerada a un volumen y radiación localizada para incrementar dosis en lecho tumoral. (electrones/implante)

VOLUMEN TUMORAL

RADIOSENSIBILIDAD.

Radiorespuesta: Evidencia clínica de regresión tumoral. (Bergoine y Tribondeau)

Radiocurabilidad: Administrar dosis curativas sin producir daño excesivo en tejidos sanos (CaCu,laringe,mama, próstata, enf. De Hodgkin y seminomas).

RADIOTERAPIA Y CIRUGIA.

Mecanismo de falla.

Pre y postoperatoria.

Tiempo entre Radioterapia Y Cirugía.

4000 – 5000 (200 rad/día)/ 5 días en 1 semana.

4000 rad, retrasar cirugía 4 – 6 semanas.

RADIOTERAPIA Y CIRUGIA.

Dosis mas bajas de radiación en periodos cortos, sin retraso en la cirugía.

RTPO: No tiene efecto sobre la siembra tumoral.

Cx: Altera fisiología tumoral residual.

Radioterapia combinado con tumorectomia.

RADIOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA.

No es disminuir la dosis de radiación, sino aumentar el índice terapéutico.

1. QT sistémica y RT regional.

2. Drogas afectan respuesta del tumor a RT.

3. Combinación de RT y Rx con acciones independientes o aditivas.