Anti TNF-alpha dans les MICI Mecanismes d’action &

Evidence Based MedicineAlger 19/12/2008

Dr. Abderrahim OUSSALAHCHU Brabois – Nancy

CHU Mustapha – Alger

Il était une fois en 1995 …

van Dullemen HM et al. Gastroenterology 1995;109:129-35.

Anti-TNF α

Immunosuppresseurs

Corticoïdes

5-aminosalycilates

13 ans plus tard …

Historique Description princeps 1975 [1] ;

Glycoprotéine induite par l’endotoxine pouvant causer une nécrose hémorragique de sarcomes transplantés chez la souris [1] ;

TNF humain cloné en 1985 [2].

1. Carswell EA et al. Proc Natl Acad Sci USA 1975;72:3666–3670 ;2. Pennica D et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:6060–6064.

Structure du TNFα

Trimère de 51-kd ;3 monomères de 17-kd ; Source : monocytes, macrophages,

lymphocytes T [*] ;Gène codant chromosome 6.

* Smith RA et al. J Biol Chem 1987;262:6951–4.

Rôles du TNF

Rôle clé dans l’initiation de la réponse de l’hôte à l’infection [1,2] ;

Tuberculose formation et maintien du granulome gigantocellulaire [3].

1. Hehlgans T et al. Immunology 2005; 115: 1–202. Pfeff er K. Cytokine Growth Factor Rev 2003; 14: 185–91.3. Wallis RS. Lancet Infect Dis. 2008;8:601-11.

Récepteurs : TNFR1 & TNFR2

TNFR1 TNFR2

Structure 55-kd (p55) 75-kd (p75)

Expression Constitutive Inductible

Affinité sTNF tmTNF

Effets biologiques *

Défense contre les infections

Inhibition du signal inflammatoire induit par le TNF

* Pfeffer K et al. Cell 1993;73:457-67.* Peschon JJ et al. J Immunol 1998;160:943-52.

tmTNFα

Clivage(TNFα converting

enzyme)

sTNFα

TNFα Fixation (TNFR)

NFκB Jun Kinase

Cascadeintracellulaire

Cellule effectrice

Lymphocyte TMonocytes

Macrophage

Réponses immunitaire et inflammatoire ;Croissance/mort cellulaire ;Développement cellulaire ; Oncogenèse ;Réponse au stress.

TNFα dans les MICI

MacDonald TT et al. Clin Exp Immunol 1990;81:301-5

Les anti-TNF dans les MICI

Plan de l’exposéCaractéristiques et mécanismes d’action

Efficacité des anti-TNFα dans les MICI

Questions non résolues

Association infliximab-thiopurines

Immunogénicité

Sécurité d’utilisation

Plan de l’exposéCaractéristiques et mécanismes d’action

Efficacité des anti-TNFα dans les MICI

Questions non résolues

Association infliximab-thiopurines

Immunogénicité

Sécurité d’utilisation

Infliximab Adalimumab Certolizumab

Structure ChimériqueIgG1 κ

HumainIgG1 κ

Humain PEG- IgG1 κ Fab’

Voie d’utilisation IV SC SCLigands sTNF, tmTNF sTNF, tmTNF sTNF, tmTNF

Neutralisation du sTNF

[C] ↑ ++ +++ ?[C] ↓ +++ +++ +++

Liaison tmTNF +++ +++ +++Neutralisation du tmTNF +++ +++ +++Suppression cytokines +++ +++ +++Apoptose +++ +++ -CDC +++ +++ -ADCC +++ +++ -

CDC : complement-dependent cytotoxicity ; ADCC : antibody-dependent celular cytotoxicity ;

Caractéristiques

Mécanismes d’action

tmTNFα

Clivage(TNFα converting

enzyme)

sTNFα

TNFα fixation

NFκB Jun Kinase

Anti-TNFα

ADCCCDC 2

Cascadeintracellulaire

Neutralisation 1

Cellule effectrice

Lymphocyte TMonocytes

Macrophage

Altération de la signalisation cellulaire : Apoptose, suppression des cytokines 3

1. Papadakis KA et al. Annu Rev Med 2000;51:289–298 ; 2. Scallon BJ et al. Cytokine 7 (1995) 251–259 ; 3. Mitoma H et al. Gastroenterology 2005;128 :376–392.

Mécanismes d’action mal connus : Certolizumab efficace (apoptose ?) ; Anti-TNF efficaces dans la RCH (TH2-like).

Evidences : essais cliniques et non pas preuves mécanistiques.

Cependant …

Plan de l’exposéCaractéristiques et mécanismes d’action

Efficacité des anti-TNFα dans les MICI

Questions non résolues

Association infliximab-thiopurines

Immunogénicité

Sécurité d’utilisation

Infliximab

Induction Maintien rémission MC luminale TARGAN 1 ACCENT I 3

MC fistulisante PRESENT 2 ACCENT II 4

1. Targan SR. et al. N Engl J Med 1997;337:1029-35 ; 2. Present DH et al. N Engl J Med. 1999;340:1398-405 ; 3. Hanauer SB et al. Lancet 2002; 359: 1541–49 ; 4. Sands BE et al. N Engl J Med 2004;350:876-85.

L’infliximab est efficace dans la MC

AMM 2000 (induction)/2003 (entretien)Remicade est indiqué dans :• le traitement de la maladie de Crohn active, sévère…• le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée …

* Rutgeerts P. et al. N Engl J Med 2005;353:2462-76.

Induction Maintien rémission ACT 1 * ACT 2 *

L’infliximab est efficace dans la RCH

AMM 2006Remicade est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel …

Adalimumab

L’adalimumab est efficace dans la MC luminale

1. Hanauer SB et al. Gastroenterology 2006;130:323–333.2. Colombel JF et al. Gastroenterology 2007;132:52–65.

Induction Maintien rémission CLASSIC I 1 CHARM 2

AMM 2007Humira est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur

Adalimumab dans la RCH

Absence d’essais contrôlés randomisés versus placebo

Peyrin-Biroulet L et al. World J Gastroenterol 2007;13:2328-32

Catégorie 1; remission; 1

Catégorie 1; reponse

clinique; 3

Catégorie 1; echec à

l'induction; 4

Catégorie 1; colectomie;

2

remission reponse cliniqueechec à l'induction colectomie

Oussalah A. et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:966-72.

• Suivi médian 42 semaines ; • 32,5 % de bénéfice clinique sous adalimumab à 23 mois• 46,2 % de colectomie.

32,5%

46,2%

Certolizumabpegol

CDP870

Le certolizumab est efficace dans la MC luminale

1. Schreiber S et al. Gastroenterology. 2005 Sep;129(3):807-18. 2. William J. Sandborn et al. N Engl J Med 2007;357:228-383. Schreiber S. et al. N Engl J Med 2007;357:239-50

Induction Maintien rémission

SCHREIBER 1 PRECISE I 2

PRECISE I 2 PRECISE II 3

Pas d’AMM (ATU 3e ligne uniquement)

Les anti-TNF dans la MC: Méta-analyse 21 ECR

Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53.

Induction de la rémission à S4NNT = 9

Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53.

Maintien de la rémission à S 20-30NNT = 4

Maintien de la rémission à S 20-30NNT = 13

Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53.

Risk difference

Difference in effect : treatment minus placebo (CI 95%)

Weight (%)

0.0-0.1-0.2 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

SCHREIBER 2007 (Precise 2) CERTO 10% (15-36%)12

COLOMBEL 2007 (CHARM) ADA 20% (6-35%)37

Anti-TNF Controls

SANDS 2004 (ACCENT II) IFX 52 15% (3-27%)

Total (Heterogeneity, P = 0.78) 100 16% (8-25%)

Fermeture des fistules à S20-30NNT = 6

Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53.

L’infliximab dans la RCH: Méta-analyse 7 ECR

Infliximab S0, S2, S6 > placebo• Rémission clinique, RR = 3,2• Rémission endoscopique, RR = 1,88• Réponse clinique, RR = 1,99• Prévention de la on colectomie à 3 mois, RR = 0,44

S8

Lawson MM et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD005112

Infliximab Adalimumab Certolizumab

MC luminale induction AMM AMM ATU 3e ligne

MC luminale entretien AMM AMM ATU 3e ligne

MC fistulisante induction AMM NON -

MC fistulisante entretien AMM NON -

RCH induction AMM absence d’essaicontrôlé randomisé

vs. placeboRCH entretien AMM

Efficacité des anti-TNF : récapitulatif

Plan de l’exposéCaractéristiques et mécanismes d’action

Efficacité des anti-TNFα dans les MICI

Questions non résolues

Association infliximab-thiopurines

Immunogénicité

Sécurité d’utilisation

Maladie de Crohn1. Où doit-on positionner l’infliximab/adalimumab

dans la pyramide thérapeutique ? Step-up ou Top-down ?

2. Peut-on arrêter l’infliximab chez des patients avec une MC quiescente depuis plus de 6 mois ?

3. L’infliximab est-il efficace dans la prévention de la MC postopératoire ?

Maladie de Crohn1. Où doit-on positionner l’infliximab/adalimumab

dans la pyramide thérapeutique ? Step-up ou Top-down ?

Anti-TNF α

immunosuppresseurs

Corticoïdes

5-aminosalycilates

ST

EP

UP

TO

P D

OW

N

D'Haens G et al. Lancet 2008;371:660-7

Infliximab S0, S2, S6Puis, infliximab on demand

Traitement conventionnel

Patients avec MCCDAI > 200

S 26 : rémission sans CTC et sans résection intestinale

S 52 : rémission sans CTC et sans résection intestinale

D'Haens G et al. Lancet 2008;371:660-7

Maladie de Crohn1. Où doit-on positionner l’infliximab/adalimumab

dans la pyramide thérapeutique ? Step-up ou Top-down ?

2. Peut-on arrêter l’infliximab chez des patients avec une MC quiescente depuis plus de 6 mois ?

3. L’infliximab est-il efficace dans la prévention de la MC postopératoire ?

Essai STORI - GETAIDArrêt de l’infliximab chez des patients sous (IFX + AZA) >

1 an en rémission depuis plus de 6 mois.Objectif primaire = identification du sous-groupe de

patients à faible risque de rechute.

Factor Hazard ratio P-value

Hemoglobin ≤ 14.5 4.68 0.0016

IFX trough levels < 2 mg/ml 2.94 0.0058

US CRP ≥ 5 3.79 0.0002

CDEIS ≥ 2 3.05 0.0007

Louis E. UEGW 2008. Abstract.

Maladie de Crohn1. Où doit-on positionner l’infliximab/adalimumab

dans la pyramide thérapeutique ? Step-up ou Top-down ?

2. Peut-on arrêter l’infliximab chez des patients avec une MC quiescentes depuis plus de 6 mois ?

3. L’infliximab est-il efficace dans la prévention de la MC postopératoire ?

Regueiro M. Gastroenterology (2008) In Press doi:10.1053/j.gastro.2008.10.051.

RCH sévèreInfliximab OU Ciclosporine ?

Rectocolite hémorragique sévère [1]

1. Järnerot G et al. Gastroenterology 2005;128:1805–1811/2. Seo M et al. Am J Gastroenterol. 1992 Aug;87(8):971-6.3. Lindgren SC et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998 Oct;10(10):831-5.

RCH en poussée sévère (index de Seo2 > 150)

Corticoïdes IV

infliximab Placebo

J 90 : Colectomie OU Mortalité

J 3 : Fulminant colitis index3 > 8 J 5-7 : index de Seo2 > 150

CORTICORESISTANCE

infliximab (n=24) placebo (n=21)0

20

40

60

80

100

120

infliximab (n=24); operés;

29

placebo (n=21); operés; 66

infliximab (n=24); non operés; 71

placebo (n=21); non operés; 33

non operésoperés

Järnerot G et al. Gastroenterology 2005;128:1805–1811

P=0,017 ; Odds ratio = 4,9

Järnerot G et al. Gastroenterology 2005;128:1805–1811

71%

33%

Etude cysif (GETAID) … en coursRCH sévère corticoresistante : randomisation

Cyclosporine 2mg/kg/jour (IV) pendant 7 jours

n = 50

IFX 5 mg/kgS0, S2 et S6

n = 50

Jour 7 : rémission clinique

Jour 98 : rémission clinique sans corticoïdes

Néoral® 4 mg/kg/j Pendant 3 mois

Plan de l’exposéCaractéristiques et mécanismes d’action

Efficacité des anti-TNFα dans les MICI

Questions non résolues

Association infliximab-thiopurines

Immunogénicité

Sécurité d’utilisation

Thiopurines … warning !Avantages de l’association AZA + IFX :

Réduction de l’apparition des Anticorps Anti-IFX ; Réduction de la perte de réponse et des réaction d’intolérance.

Cohorte CESAME [1]

Surrisque de LMNH (incidence standardisée = 2,07) ; Association avec les thiopurines.

17 cas de Lymphomes T hépatospléniques [2-5]

MC = 13 ; RCH = 3 ; PR = 1 ; Mortalité = 100% ; Thiopurines = 94% cas.

1. Beaugerie L et al. Gastroenterology 2008;134(Suppl 1):A116–7.2. Mackey AC et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-7 ;3. Zeidan A et al. Leuk Lymphoma 2007 ;48:1410-3 ;4. Thayu M. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;0:220-2.5. Shale M et al. Gut. 2008 Dec;57(12):1639-41

Stratégies « d’épargne des thiopurines »

1. Y a-t-il un avantage à associer les thiopurines à l’IFX dans l’induction de la rémission ?

2. Y a-t-il un avantage à maintenir les thiopurines en association à l’IFX pour le maintien de la rémission ?

Stratégies d’épargne des thiopurines

1. Y a-t-il un avantage à associer les thiopurines à l’IFX dans l’induction de la rémission ? Essai SONIC

2. Y a-t-il un avantage à maintenir les thiopurines en association à l’IFX pour le maintien de la rémission ?

Colombel JF. UEGW 2008. Abstract.

Essai - SONIC

Rémission sans corticoïdes à S26Colombel JF. UEGW 2008. Abstract.

Essai - SONIC

Cicatrisation muqueuse endoscopique à S26Colombel JF. UEGW 2008. Abstract.

Essai - SONIC

Stratégies d’épargne des thiopurines

1. Y a-t-il un avantage à associer les thiopurines à l’IFX dans l’induction de la rémission ?

2. Y a-t-il un avantage à maintenir les thiopurines en association à l’IFX pour le maintien de la rémission ? Van Assche G. et al.

Patients avec MC en rémission IFX + AZA > 6 mois

IFX + AZA IFX + Placebo

Deux objectifs primaires, proportion de patients (le long de l’étude) : 1. Optimisation de la dose d’IFX 2. Arrêt de l’IFX

Van Assche G. Gastroenterology 2008;134:1861-8

Van Assche G. Gastroenterology 2008;134:1861-8

Perte de réponse intolérance

Van Assche G. Gastroenterology 2008;134:1861-8

Signification clinique des résultats ?Données à long terme ? (au-delà de 104 S).

Que peut-on retenir … ?

Induction : IFX + AZA > IFX > AZA Maintien : IFX + AZA = IFX monothérapie

ECR : comparer après induction par (AZA + IFX), 3 bras : IFX, AZA, IFX+ AZA.

Plan de l’exposéCaractéristiques et mécanismes d’action

Efficacité des anti-TNFα dans les MICI

Questions non résolues

Association infliximab-thiopurines

Immunogénicité

Sécurité d’utilisation

Anticorps anti « Anti-TNF »Infliximab Adalimumab Certolizumab

6-61% 2,6-5% 12%

Réduction de la concentrationRéduction de l’efficacité 1,2

1. Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. N Engl J Med 2003;348:601–8 ;2. Humira (adalimumab). Abbott Park, IL: Abbott Laboratories; 2005 ;3. Farrell RJ, Alsahli M, Jeen YT, et al. Gastroenterology 2003;124:917–24

Hypersensibilité

Induction de la rémission à S4 après intolérance ou perte de réponse à l’infliximab

GAIN *

* Sandborn WJ. et al. Ann Intern Med. 2007;146:829-838.

Adalimumab efficace dans la MC après perte de réponse ou intolérance à l’infliximab

Essai GAIN

remission réponse clinique CDAI 70

0

10

20

30

40

50

60

remission; Adalimumab;

21

réponse clin-ique CDAI 70; Adalimumab;

52

Adalimumab; 0

remission; Placebo; 7

réponse clin-ique CDAI 70; Placebo; 34

Placebo; 0

Adalimumab Placebo

P = 0,001

P < 0,001

* Sandborn WJ. et al. Ann Intern Med. 2007;146:829-838.

Plan de l’exposéCaractéristiques et mécanismes d’action

Efficacité des anti-TNFα dans les MICI

Questions non résolues

Association infliximab-thiopurines

Immunogénicité

Sécurité d’utilisation (safety)

Mortalité : P = 0,74 Cancers : P = 0,39

Infections sévères : P = 0,72

Peyrin-Biroulet L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53.

Non

sig

nific

atif

Non

sig

nific

atif

Non

sig

nific

atif

Cependant …

Population ECR = population générale MICI ?

Délai de suivi trop courte pour la détection de certains effets secondaires (cancer).

Tous les ECR population occidentale avec une faible prévalence et incidence de tuberculose.

ECRAnti-TNF

Perspectives

Peyrin-Biroulet L. et al. Lancet 2008; 372: 67–81

cytokines

Blocage LT

Anti-adhésion

Fact. Croiss.

cytokines

Traitement agressif Anti-TNF

précoce et indiscriminé

Traitement « à la carte »

Réservé : aux formes sévères

Outil pouvant prédire l’avenir des patients avec une MICI …

FUTUR … ?Des thérapies encore plus ciblées : « le paradigme TNFR1 vs. TNFR2 »

TNFR1

Expression des gènes

Cascadeintracellulaire

Cellule effectrice 1

TNFR2

NFκB

Cascadeintracellulaire

Cellule effectrice 2

Kassiotis G et al. J Exp Med 2001;193:427–434 ; Kollias G et al. Curr Dir Autoimmun 2002;5:30–50 ; Owens T et al. Nat Med 2001;7:161–166 ; Locksley RM et al. Cell 2001;104:487–501 ; Aggarwal BB. Nat Rev Immunol. 2003;3:745–756.

INFLAMMATION PROCTECTION

Roland E. Kontermann et al. J Immunother. 2008 Apr;31(3):225-34

IZI-06.1

CONCLUSION

IFX, ADA et CTZ … efficaces dans l’induction et le maintien de la rémission MC.

Seul l’infliximab est validé dans la RCH.Induction rémission MC : (IFX + AZA) > IFX > AZA ! Strategie therapeutique après 6 mois (IFX + AZA) chez de spatients

Monothérapie IFX après 6 mois (IFX + AZA) à définir !Arrêt IFX en cas de MC quiescente = actuellement non recommandé ;Colite aiguë sévère : infliximab OU ciclosporine ?« Safety » documentée en Europe et USA ; Qu’y a t-il après les anti TNF-α ? Nouvelles stratégies OU nouvelles

pistes ?