Questões resistência aos antimicrobianos

Renato S Grinbaum

CCIH –Hospital do Servidor Público Estadual

Questão 1Você é chamado a avaliar um paciente com

bacteremia causada por Klebsiellapneumoniae. O MIC para ceftriaxona é4μg/mL. Você...

1. Diz que é uma ESBL2. Suspeita de uma ESBL3. Como o ponto de corte é 16 μg/mL, não

valoriza

Pontos de corte

40,5SuéciaSRGA

40,5NoruegaNWGA

162EUACLSI

162AlemanhaDIN

324HolandaCRG

324FrançaCA-SFM

42InglaterraBSAC

R (>)S (<)PaísEntidade

Questões

Breakpoints para E. coli e Klebsiella

pneumoniae

Qual o valor para outras espécies?

Questões

Cepas ESBL +

A cefepima deve ser relatada automaticamente como resistente?

Atualmente: resistente

Questões

Se ESBL +e...MIC baixo

Então:Posso prescrever uma cefalosporina?

Falhas terapêuticasMonoterapia com cefalosporinas, ESBL+

19

73

33

89

0

20

40

60

80

100

<2 2 4 8

MIC

%

Questão 2Do ponto de vista do controle de infecção, você

recomenda o isolamento de contato deste paciente?

1. Sim2. Não3. Em termos

Comparison of Routine Glove Use and Contact-Isolation Precautions toPrevent Transmission of Multidrug-Resistant Bacteria in a Long-Term Care facility.

Resident acquisition of antimicrobial-resistant organisms was no different in the glove-use and isolation-precautions sections (31 episodes (1.5 per 1,000 resident-days) vs 38 episodes (1.6 per 1,000 resident-days)).

Acquisition of either of two prevalent K. pneumoniae strains was more likely (P = .06) in residents in the isolation-precautions section.

The estimated costs of contact-isolation precautions were 40% greaterthan those of routine glove use.

Journal of the American Geriatrics Society. 52(12):2003-2009, 2004.

416 pacientes em UTI

D´Agata – Crit Care Med 1999; 27(6): 1090

63 excluídos

333 avaliáveisResistência à ceftazidima

em isolados clínicos:E. Cloacae: 38%

P. Aeruginosa: 8%K. pneumoniae:4%

60(8%)Colonizados por G-

resistentes à ceftazidima

3(5%)Desenvolveram infecção

por G- resistentes à ceftazidima

Programa estruturado significa...1. Capacidade de educar e treinar

efetivamente2. Auditar normas3. Planejar corretamente

1. Dimensionar o problema (culturas de vigilância)

2. Identificar portadores3. Identificar precocemente os portadores

Questão 3Como a ESBL está se tornando comum no seu

hospital, você tem como plano de ação reduzir bastante ou eliminar as cefalosporinas de terceira geração do formulário?

1. Sim2. Não3. Não, mas vou liberá-la somente para os

meus amigos4. Não, mas vou liberá-la somente para os

meus inimigos

Existem antimicrobianos indutores de resistência?

E por conseqüência antimicrobianos protetores?

Fatores de risco para ITU causada por E.coliresistente à ciprofloxacina na comunidade

Variável OR p

Doença crônica 22,4 (3-128) 0,03

Uso prévio de quinolona 80,7 (11-613) <0,001

Chaniotaki - CMI 2004; 10: 70

Correlação entre Consumo de Imipenem e Resistência de P. aeruginosa

A tigeciclina diminuiu a ação in vitro contra P. aeruginosa, por isso não é um tratamento apropriado para infecções comprovadamente causadas por essa bactéria.Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.

Risk Factors for community-acquired CREC

Killgore, March & Guglielmo - Ann Pharmacother 2004; 38: 1148

Variável OR (IC95%) p

Uso prévio de quinolona 30,35(5,82-158,42) <.0001ITU recorrente 8,13 (2,95-22,37) <.0001

Uso e resistência a antibióticos

Data from Rahal JJ, et al. JAMA. 1998;280:1233-1237.

67

0,75

150

197

5.558

1995

-360,48Por 1.000 pacientes-dia

+69113P. aeruginosa resistente a imipenem

-4484K. pneumoniae resistente àcefatazidima

+140474Imipenem (g)

-801.106Todas as cefalosporinas (g)

% Alteração1996

Fatores de Risco de Desenvolvimento de MRSA

Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;49:999-1005.Terpenning MS. e colaboradores J Am Geriatr Soc. 1994;42:1062-1069.

Presença de feridasPresença de úlceras de decúbito

Fatores de Risco de ColonizaçãoInstituições para doentes crônicos

Uso de macrolídeosUso de levofloxacinaAlimentação enteralProcedimento(s) cirúrgico(s)Internação prolongada anterior à infecçãoHospitalização anterior

Hospitais

Fatores de Risco de InfecçãoAmbiente

Fatores de risco para resistência à ciprofloxacina em K. pneumoniae

Fator Valor de p

Uso prévio de uma quinolona 0,0065

Isolado produtor de ESBL 0,012

Centro na Turquia 0,011

Uso prévio de cefalosporina de III 0,17

Sonda urinária 0,24

Paterson e cols - Cin Infect Dis 2000; 30: 473

Fatores de risco de desenvolvimento de infecção hospitalar por MDR-PA

9,16-21944,8<0,001aExposição a imipenem ou meropenem

0,61-12,42,7490,188Exposição a fluoroquinolonas

1,65-40,78,190,010aVentilação mecânica

IC 95%ORValor de PVariáveis

a P < 0,05.A tigeciclina apresenta atividade in vitro diminuída contra infecções por P. aeruginosa, e não constitui um tratamento adequado.Reimpresso com autorização. Cao B. e colaboradores J Hosp Infect. 2004;57:112-118.

Todos antimicrobianos causam resistência

-Cefalosporinas: ESBL, MRSA

-Cefalosporinas IV: S.maltophilia

-Quinolonas: MRSA, ESBL, Pseudomonas

-IBL: Acinetobacter sp

-Carbapenêmicos: Multirresistência

Questão 4O controle de antimicrobianos realmente

previne a ocorrência de resistência?

1. Sim2. Não3. Não, mas apareço bem para o diretor do

hospital, porque reduzo um pouco os custos

4. Não completamente, mas abranda, e faz com que as cifras sejam aceitáveis

O controle de antimicrobianos funciona?

Nosso controle é primariamente desenhado para

Reduzir pressão de uma classe, através de sua restrição ou indisponibilidadeNão nos atemos tanto a

• Prescrições desnecessárias• Duração• Dose inapropriada• Antimicrobianos que não consideramos prioritários

Impacto da consultoria de infectologia

Parâmetro Casos ControlesConsultoria Sem consultorian=496 n=3117

Permanência (dias) 14.70 8.97Letalidade (%) 11% 4%Número antimicrobianos 2.7 1.26Custos antimicrobianos (US$) 1448 446

Diferenças atribuídas à gravidade dos pacientesAnalisando somente pacientes com permanência prolongada:

consultoria tem melhores parâmetros

Classen, Burke, Wenzel - Clin Infect Dis 1997; 24: 468

Room for improvement: a systematic review of the quality of evaluations of interventions to improve hospital antibiotic prescribing

n=30691 (30%) atingiram critérios de inclusãoExclusão

Não controlado (141/306; 46%) Série temporal interrompida (74/306; 24%):<3 observações apósintervençãoMaioria: observação até 15 dias após.

Ramsay - JAC 2003. Volume 52(5), November 2003, pp 764-771

Room for improvement: a systematic review of the quality of evaluations of interventions to improve hospital antibiotic prescribing

Ramsay - JAC 2003. Volume 52(5), November 2003, pp 764-771

Intervenção superestimadapela análise pré-pós

Room for improvement: a systematic review of the quality of evaluations of interventions to improve hospital antibiotic prescribing

Ramsay - JAC 2003. Volume 52(5), November 2003, pp 764-771

Intervenção subestimadapela análise pré-pós

de curta duração

FormasRestriçãoRotaçãoPromoção da diversidade

Rodízio (restrição) de antimicrobianosK. pneumoniae

0

5

10

15

20

25

30

35

Out-Dez1993

Jul-Set1994

Jul-Set1995

% R

0

200

400

600

800g/mês

% resistentes à ceftazidima % resistentes à piperacilina-tazobactamConsumo ceftazidima Consumo piperacilina-tazobactam

Rice- Clin Infect Dis 1996; 23(7): 118

Antibiotic cycling or rotation: a systematic review of the evidence of efficacy

I. Locais dos estudos: diversidade (UTI neonatal, UTI adulto, neoplasia)II. 2 estudos com drogas da mesma classeIII. Duração dos ciclos não padronizados – desde muito curto (<1 mês)

até muito prolongado (>4 meses) e heterogêneos dentro do mesmoestudo

IV. Co-variáveis, inclusice impacto de medidas de controle não abordadosV. Ausência de diferenciação entre isolados comunitários e hospitalaresVI. Má diferenciação entre colonização e infecção

Não é possível qualquer conclusão

Brown & Nathwani – JAC 2005; 55(1), January 2005, pp 6-9

Antibiotic cycling or rotation: a systematic review of the evidence of efficacy

Brown & Nathwani – JAC 2005; 55(1), January 2005, pp 6-9

Sem diferenças; ausência de basal

Gentamicina, Pip-tazo e ceftazidima

UTI neonatalToltzis

ControleInterferência das medidas de controle

Pip-tazo e ceftazidima

Neutropeniafebril

Bradley

EstabilidadeAminoglicosídeosHospitalYoung

Preservação da amicacina e melhora da gentamicina

Amicacina e gentamicina

HospitalGerding & Larson

ResultadosAntimicrobianosSituaçãoAutor

RestriçãoEstrita

Liberação do antimicrobiano somente após análise

FlexívelAvaliação após a liberação

DirecionadaLiberação para serviços ou doenças específicas

Impact of antibiotic restrictions: the ethical perspective

Garau – Clin Microbiol Infect 12 Supplement 5, August 2006, p 16–24

Taxa de uso inadequado na UTI

0

10

20

30

40

50

60

2 de 2

000

3 de 2

000

4 de 2

000

1 de 2

001

2 de 2

001

3 de 2

001

4 de 2

001

1 de 2

002

2 de 2

002

3 de 2

002

Trimestre

% fo

ra d

o pr

otoc

olo

PAC em pacientes adultos

0%

20%

40%

60%

80%

100%

2000 2001 2002

Dentro do protocolo Cobertura exagerada Cobertura inapropriada

Rodízio (restrição) de antimicrobianosK. pneumoniae

0

5

10

15

20

25

30

35

Out-Dez1993

Jul-Set1994

Jul-Set1995

% R

0

200

400

600

800g/mês

% resistentes à ceftazidima % resistentes à piperacilina-tazobactamConsumo ceftazidima Consumo piperacilina-tazobactam

Rice- Clin Infect Dis 1996; 23(7): 118

Antes de 1995 Após 1995

1432g/mês Cefotaxima 164g/mês594g/mês Clindamicina 108g/mês588g/mês Vancomicina 313g/mês136g/mês Imipenem* 89g/mês724g/mês Cefazolina* 531g/mês677g/mês Ceftazidima* 229g/mês44g/mês Gentamicina* 31g/mês

Ampicilina-sulbactam 3326g/mêsPiperacilina-tazobactam 1898g/mês

21.9/1000 altas MARSA 17.2/1000 altas

8.6/1000 altas Klebsiella R ceftazidima 5.7/1000 altas

2.4/1000 altas Acinetobacter 5.4/1000 altasCustos

Landman et al - Clin Infect Dis 1999; 28(5): 1062

algo sempre surge...As principais limitações dos estudos são:

Não avaliar medidas concomitantesAvaliar por tempo insuficienteObservar impacto num número restrito de microrganismos

Impact of diversity of antibiotic use on the development of antimicrobial resistance

Avaliação de quatro estratégiasTratamento empírico individualizadoRotação (piptazo/carbapenem/cefalosporina) em ciclos de 4 mesesRotação em ordem reversaMistura: Prescrição sequencial (carbapenemquinolona clinda-cefalosporina piptazocarbapenem)

Sandiumenge – JAC 2006; 57(6: 1197-1204

Impact of diversity of antibiotic use on the development of antimicrobial resistance

Sandiumenge – JAC 2006; 57(6: 1197-1204

9,5

7,7-23,4

8,2-14,3

7,8

Cefalosporinas

3,013,412,492,6Mistura

1,5-4,23,5-13,23,5-15,864,0-84,6Restrição

5,0-9,73,7-7,85,7-20,862,1-95,3Priorização

5,87,610,178,3Paciente-específico

VancomicinaQuinolonasCarbapenêmicosConsumo total

Período

Consumo de antimicrobianos (DDD/100 pacientes-dia)

Impact of diversity of antibiotic use on the development of antimicrobial resistance

Sandiumenge – JAC 2006; 57(6: 1197-1204

Programa de qualidade em antibioticoterapia

Melhorar a qualidade da prescriçãoMelhora resultados clínicosPode reduzir (ou não consumo)Racionaliza a resistência

Questão 5Qual é o nível de resistência aos antimicrobianos que

faz com que você deixe de reserválo para infecções documentadas, e passa a prescrevê-lo empiricamente?

1. 5%2. 10%3. 20%4. 50%

How frequently is therapy inappropriate?

Kollef et al. Chest 1999;115:462–474

Inappropriate therapy (%)

0

30

50

10

Community-acquiredinfection

20

40

Hospital-acquiredinfection

Hospital-acquiredafter prior therapy forcommunity-acquired

17

34

45

What factors led to inappropriate therapy?

Kollef et al. Chest 1999;115:462–474

Gram-negative bacteria resistant to cephalosporins 39

Gram-negative bacteria resistant to other antibiotics 21

MRSA 17

Candida spp. 15

Vancomycin-resistant enterococci (VRE) 7

Others 17

Nosocomial infectionNosocomial infection Incidence of inappropriate therapyIncidence of inappropriate therapy

Total number of nosocomial infections = 286

Questão 6Então, como lidar com a nova resistência que

surge e a ausência de novas drogas?1. Não sei2. Não sei3. Não sei4. Continuo não sabendo

Super-expressão da enzima AmpC-type: P. aeruginosa

1ª ESBL em P. aeruginosa; PER-1, 1991

ESBLs inibidoras do ácido clavulânicoP. aeruginosa

PER-1

VEB-1

SHV/TEM

GES/IBC

P. aeruginosa produtora de ESBL GES-2 na África do Sul

Resistência a todos β-lactâmicos e esperada a aztreonam

Backgroud genético: plasmídeos, transpossons e integrons

Co-resistência

Disseminação Mundial

Detecção

Metalo enzimas;Carbapenemases classe B

Carbapenemases classe B de Ambler: P. aeruginosa

IMP

VIM

SPM

GIM

Oxacilinases de amplo espectro: P. aeruginosa Resistência a

cefalosporinas de amplo espectroBackground Genético: plasmídeos, integronscromossômicosPrevalência ?Detecção ? O ácido clavulânico não inibe este perfil

Sensibilidade de Sensibilidade de P. P. aeruginosaaeruginosaisolados em hemoculturasisolados em hemoculturas

Reis,UNIFESP - 2003

Antimicrobiano %S de acordo com S imipenemSensíveis Resistentes

Ceftazidima 82,1 13,4Cefepima 88,1 23,1Gentamicina 88,1 15,8Amicacina 88,1 23,1Ciprofloxacina 87,1 12,1Pip-Tazo 85,1 18,3Polimixina 100 100

Hemoculturas HSPE 2002Hospital todo (n=2459)

93%

3%

4%

P. aeruginosa S imipenemP. aeruginosa R imipenemOutros

UTI adulto (n=360)

81%

9%

10%

P. aeruginosa S imipenemP. aeruginosa R imipenemOutros

PBP?

Efflux pumps?

Outer membrane

permeability

defect? ...

A search for other mechanisms for cabapenem-resistence ...

CA-MRSA, Western Australia

Dark Bar=Western Australia strain (CA-MRSA)

Dailey L, et al. Emerg Infect Dis. 2005;11:1584-1590.

Inducible clindamycin resistance

Some CA-MRSA appear resistant to erythromycin but sensitive to clindamycin.

BUT: up to 80% of these isolates carry an inducible gene (erm) that also confers resistance to clindamycin.

Fortunately, labs can screen for this phenomenon using a simple disk diffusion “D” test.

Enterobactérias isoladas em infecções no pé diabéticoSensibilidade de 156 enterobactérias - 138 amostras

32,4

64,8

87,2

48,7

9186,5

79,588,5

0102030405060708090

100

Ampicilina

Amoxiclav

Aztreonam

Cefalotina

Cefepima

Cefotaxima

Cefoxitina

Ceftriaxona

% s

ensi

bilid

ade

Motta – Braz J Infect Dis 2003; 7(2):129-34

E.coli em uroculturas

SMX-TMP

64 5967

0

20

40

60

80

100

2002 2003 2004

%

Números expressam porcentagem de sensibilidade

E.coli em uroculturasCiprofloxacina

95

6860

0

20

40

60

80

100

2002 2003 2004

%

Números expressam porcentagem de sensibilidade

E.coli em uroculturasESBL

0

2 2

0

2

4

6

8

10

2002 2003 2004

%

ESBLsDescritas em 1983

Inativam oxamino-cefalosporinas e monobactamsPreservam cefamicinas e carbapenêmicos

Descritas em diversas enterobactérias e PseudomonasEspécies principais

Klebsiella pneumoniaeEscherichia coli

Classe de Ambler A e D

Pitout, Nordmann, Laupland & Poirel - J Antimicrob Chemother 2005; 56:52-59

ESBLsMaioria

TEM (Derivadas de Tem-1 e Tem-2)SHV (Derivadas de Shv-1)

Mais recentementeCTX-MOriginárias de Kluyvera sp.Disseminada em vários continentesMenos freqüentesGES, IBCPER-1 em P. aeruginosa e Acinetobacter, na Turquia

Pitout, Nordmann, Laupland & Poirel - J Antimicrob Chemother 2005; 56:52-59

CTX-M40 variedades5 agrupados

CTX-M1 CTX-M8CTX-M9CTX-M25CTX-M2

Hidrolisa mais cefotaxima que ceftazidima

Pitout, Nordmann, Laupland & Poirel - J Antimicrob Chemother 2005; 56:52-59

CTX-MInicialmente relatada na França, em 1991Maior hidrólise de cefepimeMaior facilidade de disseminação

Mais freqüente em microrganismos comunitários, como E. coli e Salmonella

Prevalente no Brasil

Activity of CTX-M2Vmax(%)

Km

(μM)MIC

R-

(mg/L)

MICR+

(mg/L)Cephaloridine 100 - - -

Piperacillin - - 1 1024

Cefotaxime 12.5 70 0.06 16

Ceftazidime 0.02 203 0.13 2

Imipenem 0 - 0.03 0.03Bauernfeind et al., 1992 Infection 20, 158

Detecção laboratorialCTX-M: se a ceftazidima é utilizada como triagem, somente 20% dos produtores são identificados

ESBL na comunidadeE.coli produtora de CTX-M na comunidade

Co-resistência frequenteCiprofloxacina: até 66%SMX-TMP, tetraciclina e gentamicina

Valverde – Produtoras de CTX-M9 ou –M14 mais resistentes àciprofloxacina e tetraciclina que as produtoras de TEM-4 ou SHV-12Os genes blaCTX-M estão associadas a integrons da classe 1Cassetes responsáveis por resistência a betalactâmicos, sulfas, aminoglicosídeos, cloranfenicol e com menor impacto, rifampicina.

Mesa e cols – JAC 2006; 58(1): 211

Incidência de MARSA

Friedman - Ann Int Med 2002; 137: 791

2

19 20

-1

4

9

14

19

24

%

Comunitária Serviço de saúde HospitalarTipo de infecção

Sensibilidade a antimicrobianos

Siegman-Igra - Clin Infect Dis 2002; 34:1431

9991 91

968792

80 78 8069

88

7668 68

6483

6962

69

54

78 69 77 68 49

0

20

40

60

80

100

Ceftazidima Gentamicina Ciprofloxacina Ceftriaxona Cefuroxima

HospitalarCasa de repouso

ProcedimentoInternação recente

Comunitária

% sensibilidade

>2<0.12>2<0.5Sweden

>4<0.12>32<1Norway

>4<1>64<8USA

>4<1>16<2Germany

>2<1>16<4Neth

>2<1>32<4France

>2<1>4<2UK

ResistantSusceptibleResistantSusceptible

B/point (μg /L)

CiprofloxacinB/pointCefotaxime(μg/L)

Enterobacteriaciae

Fatores de risco para colonização43% colonizados pr um dos patógenos alvo

MRSAVREESBL

Trick: J Am Geriatr Soc, Volume 49(3).March 2001.270-276

Fatores de risco para colonização

Trick: J Am Geriatr Soc, Volume 49(3).March 2001.270-276

21Total

2,6Axila

5,3Reto

14,3Narinas

16Gastrostomia

% colonizadosMRSA

Fatores de risco para colonização

Trick: J Am Geriatr Soc, Volume 49(3).March 2001.270-276

1Cinco topografias

2Três topografias

7Duas topografias

14Uma topografia

ColonizadosMRSA

Fatores de risco para colonizaçãoMRSA

Colonização por VRESonda urináriaATB 6 mesesInternação recenteMenor tempo na casa de repousoDependência completa

ESBL

Dependência completaÚlcera cutâneaSonda vesicalGastrostomiaTraqueostomia

Trick: J Am Geriatr Soc, Volume 49(3).March 2001.270-276