CCIH –Hospital do Servidor Público Estadual · Questões resistência aos antimicrobianos ......
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Questões resistência aos antimicrobianos
Renato S Grinbaum
CCIH –Hospital do Servidor Público Estadual
Questão 1Você é chamado a avaliar um paciente com
bacteremia causada por Klebsiellapneumoniae. O MIC para ceftriaxona é4μg/mL. Você...
1. Diz que é uma ESBL2. Suspeita de uma ESBL3. Como o ponto de corte é 16 μg/mL, não
valoriza
Pontos de corte
40,5SuéciaSRGA
40,5NoruegaNWGA
162EUACLSI
162AlemanhaDIN
324HolandaCRG
324FrançaCA-SFM
42InglaterraBSAC
R (>)S (<)PaísEntidade
Questões
Breakpoints para E. coli e Klebsiella
pneumoniae
Qual o valor para outras espécies?
Questões
Cepas ESBL +
A cefepima deve ser relatada automaticamente como resistente?
Atualmente: resistente
Questões
Se ESBL +e...MIC baixo
Então:Posso prescrever uma cefalosporina?
Falhas terapêuticasMonoterapia com cefalosporinas, ESBL+
19
73
33
89
0
20
40
60
80
100
<2 2 4 8
MIC
%
Questão 2Do ponto de vista do controle de infecção, você
recomenda o isolamento de contato deste paciente?
1. Sim2. Não3. Em termos
Comparison of Routine Glove Use and Contact-Isolation Precautions toPrevent Transmission of Multidrug-Resistant Bacteria in a Long-Term Care facility.
Resident acquisition of antimicrobial-resistant organisms was no different in the glove-use and isolation-precautions sections (31 episodes (1.5 per 1,000 resident-days) vs 38 episodes (1.6 per 1,000 resident-days)).
Acquisition of either of two prevalent K. pneumoniae strains was more likely (P = .06) in residents in the isolation-precautions section.
The estimated costs of contact-isolation precautions were 40% greaterthan those of routine glove use.
Journal of the American Geriatrics Society. 52(12):2003-2009, 2004.
416 pacientes em UTI
D´Agata – Crit Care Med 1999; 27(6): 1090
63 excluídos
333 avaliáveisResistência à ceftazidima
em isolados clínicos:E. Cloacae: 38%
P. Aeruginosa: 8%K. pneumoniae:4%
60(8%)Colonizados por G-
resistentes à ceftazidima
3(5%)Desenvolveram infecção
por G- resistentes à ceftazidima
Programa estruturado significa...1. Capacidade de educar e treinar
efetivamente2. Auditar normas3. Planejar corretamente
1. Dimensionar o problema (culturas de vigilância)
2. Identificar portadores3. Identificar precocemente os portadores
Questão 3Como a ESBL está se tornando comum no seu
hospital, você tem como plano de ação reduzir bastante ou eliminar as cefalosporinas de terceira geração do formulário?
1. Sim2. Não3. Não, mas vou liberá-la somente para os
meus amigos4. Não, mas vou liberá-la somente para os
meus inimigos
Existem antimicrobianos indutores de resistência?
E por conseqüência antimicrobianos protetores?
Fatores de risco para ITU causada por E.coliresistente à ciprofloxacina na comunidade
Variável OR p
Doença crônica 22,4 (3-128) 0,03
Uso prévio de quinolona 80,7 (11-613) <0,001
Chaniotaki - CMI 2004; 10: 70
Correlação entre Consumo de Imipenem e Resistência de P. aeruginosa
A tigeciclina diminuiu a ação in vitro contra P. aeruginosa, por isso não é um tratamento apropriado para infecções comprovadamente causadas por essa bactéria.Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.
Risk Factors for community-acquired CREC
Killgore, March & Guglielmo - Ann Pharmacother 2004; 38: 1148
Variável OR (IC95%) p
Uso prévio de quinolona 30,35(5,82-158,42) <.0001ITU recorrente 8,13 (2,95-22,37) <.0001
Uso e resistência a antibióticos
Data from Rahal JJ, et al. JAMA. 1998;280:1233-1237.
67
0,75
150
197
5.558
1995
-360,48Por 1.000 pacientes-dia
+69113P. aeruginosa resistente a imipenem
-4484K. pneumoniae resistente àcefatazidima
+140474Imipenem (g)
-801.106Todas as cefalosporinas (g)
% Alteração1996
Fatores de Risco de Desenvolvimento de MRSA
Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;49:999-1005.Terpenning MS. e colaboradores J Am Geriatr Soc. 1994;42:1062-1069.
Presença de feridasPresença de úlceras de decúbito
Fatores de Risco de ColonizaçãoInstituições para doentes crônicos
Uso de macrolídeosUso de levofloxacinaAlimentação enteralProcedimento(s) cirúrgico(s)Internação prolongada anterior à infecçãoHospitalização anterior
Hospitais
Fatores de Risco de InfecçãoAmbiente
Fatores de risco para resistência à ciprofloxacina em K. pneumoniae
Fator Valor de p
Uso prévio de uma quinolona 0,0065
Isolado produtor de ESBL 0,012
Centro na Turquia 0,011
Uso prévio de cefalosporina de III 0,17
Sonda urinária 0,24
Paterson e cols - Cin Infect Dis 2000; 30: 473
Fatores de risco de desenvolvimento de infecção hospitalar por MDR-PA
9,16-21944,8<0,001aExposição a imipenem ou meropenem
0,61-12,42,7490,188Exposição a fluoroquinolonas
1,65-40,78,190,010aVentilação mecânica
IC 95%ORValor de PVariáveis
a P < 0,05.A tigeciclina apresenta atividade in vitro diminuída contra infecções por P. aeruginosa, e não constitui um tratamento adequado.Reimpresso com autorização. Cao B. e colaboradores J Hosp Infect. 2004;57:112-118.
Todos antimicrobianos causam resistência
-Cefalosporinas: ESBL, MRSA
-Cefalosporinas IV: S.maltophilia
-Quinolonas: MRSA, ESBL, Pseudomonas
-IBL: Acinetobacter sp
-Carbapenêmicos: Multirresistência
Questão 4O controle de antimicrobianos realmente
previne a ocorrência de resistência?
1. Sim2. Não3. Não, mas apareço bem para o diretor do
hospital, porque reduzo um pouco os custos
4. Não completamente, mas abranda, e faz com que as cifras sejam aceitáveis
O controle de antimicrobianos funciona?
Nosso controle é primariamente desenhado para
Reduzir pressão de uma classe, através de sua restrição ou indisponibilidadeNão nos atemos tanto a
• Prescrições desnecessárias• Duração• Dose inapropriada• Antimicrobianos que não consideramos prioritários
Impacto da consultoria de infectologia
Parâmetro Casos ControlesConsultoria Sem consultorian=496 n=3117
Permanência (dias) 14.70 8.97Letalidade (%) 11% 4%Número antimicrobianos 2.7 1.26Custos antimicrobianos (US$) 1448 446
Diferenças atribuídas à gravidade dos pacientesAnalisando somente pacientes com permanência prolongada:
consultoria tem melhores parâmetros
Classen, Burke, Wenzel - Clin Infect Dis 1997; 24: 468
Room for improvement: a systematic review of the quality of evaluations of interventions to improve hospital antibiotic prescribing
n=30691 (30%) atingiram critérios de inclusãoExclusão
Não controlado (141/306; 46%) Série temporal interrompida (74/306; 24%):<3 observações apósintervençãoMaioria: observação até 15 dias após.
Ramsay - JAC 2003. Volume 52(5), November 2003, pp 764-771
Room for improvement: a systematic review of the quality of evaluations of interventions to improve hospital antibiotic prescribing
Ramsay - JAC 2003. Volume 52(5), November 2003, pp 764-771
Intervenção superestimadapela análise pré-pós
Room for improvement: a systematic review of the quality of evaluations of interventions to improve hospital antibiotic prescribing
Ramsay - JAC 2003. Volume 52(5), November 2003, pp 764-771
Intervenção subestimadapela análise pré-pós
de curta duração
FormasRestriçãoRotaçãoPromoção da diversidade
Rodízio (restrição) de antimicrobianosK. pneumoniae
0
5
10
15
20
25
30
35
Out-Dez1993
Jul-Set1994
Jul-Set1995
% R
0
200
400
600
800g/mês
% resistentes à ceftazidima % resistentes à piperacilina-tazobactamConsumo ceftazidima Consumo piperacilina-tazobactam
Rice- Clin Infect Dis 1996; 23(7): 118
Antibiotic cycling or rotation: a systematic review of the evidence of efficacy
I. Locais dos estudos: diversidade (UTI neonatal, UTI adulto, neoplasia)II. 2 estudos com drogas da mesma classeIII. Duração dos ciclos não padronizados – desde muito curto (<1 mês)
até muito prolongado (>4 meses) e heterogêneos dentro do mesmoestudo
IV. Co-variáveis, inclusice impacto de medidas de controle não abordadosV. Ausência de diferenciação entre isolados comunitários e hospitalaresVI. Má diferenciação entre colonização e infecção
Não é possível qualquer conclusão
Brown & Nathwani – JAC 2005; 55(1), January 2005, pp 6-9
Antibiotic cycling or rotation: a systematic review of the evidence of efficacy
Brown & Nathwani – JAC 2005; 55(1), January 2005, pp 6-9
Sem diferenças; ausência de basal
Gentamicina, Pip-tazo e ceftazidima
UTI neonatalToltzis
ControleInterferência das medidas de controle
Pip-tazo e ceftazidima
Neutropeniafebril
Bradley
EstabilidadeAminoglicosídeosHospitalYoung
Preservação da amicacina e melhora da gentamicina
Amicacina e gentamicina
HospitalGerding & Larson
ResultadosAntimicrobianosSituaçãoAutor
RestriçãoEstrita
Liberação do antimicrobiano somente após análise
FlexívelAvaliação após a liberação
DirecionadaLiberação para serviços ou doenças específicas
Impact of antibiotic restrictions: the ethical perspective
Garau – Clin Microbiol Infect 12 Supplement 5, August 2006, p 16–24
Taxa de uso inadequado na UTI
0
10
20
30
40
50
60
2 de 2
000
3 de 2
000
4 de 2
000
1 de 2
001
2 de 2
001
3 de 2
001
4 de 2
001
1 de 2
002
2 de 2
002
3 de 2
002
Trimestre
% fo
ra d
o pr
otoc
olo
PAC em pacientes adultos
0%
20%
40%
60%
80%
100%
2000 2001 2002
Dentro do protocolo Cobertura exagerada Cobertura inapropriada
Rodízio (restrição) de antimicrobianosK. pneumoniae
0
5
10
15
20
25
30
35
Out-Dez1993
Jul-Set1994
Jul-Set1995
% R
0
200
400
600
800g/mês
% resistentes à ceftazidima % resistentes à piperacilina-tazobactamConsumo ceftazidima Consumo piperacilina-tazobactam
Rice- Clin Infect Dis 1996; 23(7): 118
Antes de 1995 Após 1995
1432g/mês Cefotaxima 164g/mês594g/mês Clindamicina 108g/mês588g/mês Vancomicina 313g/mês136g/mês Imipenem* 89g/mês724g/mês Cefazolina* 531g/mês677g/mês Ceftazidima* 229g/mês44g/mês Gentamicina* 31g/mês
Ampicilina-sulbactam 3326g/mêsPiperacilina-tazobactam 1898g/mês
21.9/1000 altas MARSA 17.2/1000 altas
8.6/1000 altas Klebsiella R ceftazidima 5.7/1000 altas
2.4/1000 altas Acinetobacter 5.4/1000 altasCustos
Landman et al - Clin Infect Dis 1999; 28(5): 1062
algo sempre surge...As principais limitações dos estudos são:
Não avaliar medidas concomitantesAvaliar por tempo insuficienteObservar impacto num número restrito de microrganismos
Impact of diversity of antibiotic use on the development of antimicrobial resistance
Avaliação de quatro estratégiasTratamento empírico individualizadoRotação (piptazo/carbapenem/cefalosporina) em ciclos de 4 mesesRotação em ordem reversaMistura: Prescrição sequencial (carbapenemquinolona clinda-cefalosporina piptazocarbapenem)
Sandiumenge – JAC 2006; 57(6: 1197-1204
Impact of diversity of antibiotic use on the development of antimicrobial resistance
Sandiumenge – JAC 2006; 57(6: 1197-1204
9,5
7,7-23,4
8,2-14,3
7,8
Cefalosporinas
3,013,412,492,6Mistura
1,5-4,23,5-13,23,5-15,864,0-84,6Restrição
5,0-9,73,7-7,85,7-20,862,1-95,3Priorização
5,87,610,178,3Paciente-específico
VancomicinaQuinolonasCarbapenêmicosConsumo total
Período
Consumo de antimicrobianos (DDD/100 pacientes-dia)
Impact of diversity of antibiotic use on the development of antimicrobial resistance
Sandiumenge – JAC 2006; 57(6: 1197-1204
Programa de qualidade em antibioticoterapia
Melhorar a qualidade da prescriçãoMelhora resultados clínicosPode reduzir (ou não consumo)Racionaliza a resistência
Questão 5Qual é o nível de resistência aos antimicrobianos que
faz com que você deixe de reserválo para infecções documentadas, e passa a prescrevê-lo empiricamente?
1. 5%2. 10%3. 20%4. 50%
How frequently is therapy inappropriate?
Kollef et al. Chest 1999;115:462–474
Inappropriate therapy (%)
0
30
50
10
Community-acquiredinfection
20
40
Hospital-acquiredinfection
Hospital-acquiredafter prior therapy forcommunity-acquired
17
34
45
What factors led to inappropriate therapy?
Kollef et al. Chest 1999;115:462–474
Gram-negative bacteria resistant to cephalosporins 39
Gram-negative bacteria resistant to other antibiotics 21
MRSA 17
Candida spp. 15
Vancomycin-resistant enterococci (VRE) 7
Others 17
Nosocomial infectionNosocomial infection Incidence of inappropriate therapyIncidence of inappropriate therapy
Total number of nosocomial infections = 286
Questão 6Então, como lidar com a nova resistência que
surge e a ausência de novas drogas?1. Não sei2. Não sei3. Não sei4. Continuo não sabendo
Super-expressão da enzima AmpC-type: P. aeruginosa
1ª ESBL em P. aeruginosa; PER-1, 1991
ESBLs inibidoras do ácido clavulânicoP. aeruginosa
PER-1
VEB-1
SHV/TEM
GES/IBC
P. aeruginosa produtora de ESBL GES-2 na África do Sul
Resistência a todos β-lactâmicos e esperada a aztreonam
Backgroud genético: plasmídeos, transpossons e integrons
Co-resistência
Disseminação Mundial
Detecção
Metalo enzimas;Carbapenemases classe B
Carbapenemases classe B de Ambler: P. aeruginosa
IMP
VIM
SPM
GIM
Oxacilinases de amplo espectro: P. aeruginosa Resistência a
cefalosporinas de amplo espectroBackground Genético: plasmídeos, integronscromossômicosPrevalência ?Detecção ? O ácido clavulânico não inibe este perfil
Sensibilidade de Sensibilidade de P. P. aeruginosaaeruginosaisolados em hemoculturasisolados em hemoculturas
Reis,UNIFESP - 2003
Antimicrobiano %S de acordo com S imipenemSensíveis Resistentes
Ceftazidima 82,1 13,4Cefepima 88,1 23,1Gentamicina 88,1 15,8Amicacina 88,1 23,1Ciprofloxacina 87,1 12,1Pip-Tazo 85,1 18,3Polimixina 100 100
Hemoculturas HSPE 2002Hospital todo (n=2459)
93%
3%
4%
P. aeruginosa S imipenemP. aeruginosa R imipenemOutros
UTI adulto (n=360)
81%
9%
10%
P. aeruginosa S imipenemP. aeruginosa R imipenemOutros
PBP?
Efflux pumps?
Outer membrane
permeability
defect? ...
A search for other mechanisms for cabapenem-resistence ...
CA-MRSA, Western Australia
Dark Bar=Western Australia strain (CA-MRSA)
Dailey L, et al. Emerg Infect Dis. 2005;11:1584-1590.
Inducible clindamycin resistance
Some CA-MRSA appear resistant to erythromycin but sensitive to clindamycin.
BUT: up to 80% of these isolates carry an inducible gene (erm) that also confers resistance to clindamycin.
Fortunately, labs can screen for this phenomenon using a simple disk diffusion “D” test.
Enterobactérias isoladas em infecções no pé diabéticoSensibilidade de 156 enterobactérias - 138 amostras
32,4
64,8
87,2
48,7
9186,5
79,588,5
0102030405060708090
100
Ampicilina
Amoxiclav
Aztreonam
Cefalotina
Cefepima
Cefotaxima
Cefoxitina
Ceftriaxona
% s
ensi
bilid
ade
Motta – Braz J Infect Dis 2003; 7(2):129-34
E.coli em uroculturas
SMX-TMP
64 5967
0
20
40
60
80
100
2002 2003 2004
%
Números expressam porcentagem de sensibilidade
E.coli em uroculturasCiprofloxacina
95
6860
0
20
40
60
80
100
2002 2003 2004
%
Números expressam porcentagem de sensibilidade
E.coli em uroculturasESBL
0
2 2
0
2
4
6
8
10
2002 2003 2004
%
ESBLsDescritas em 1983
Inativam oxamino-cefalosporinas e monobactamsPreservam cefamicinas e carbapenêmicos
Descritas em diversas enterobactérias e PseudomonasEspécies principais
Klebsiella pneumoniaeEscherichia coli
Classe de Ambler A e D
Pitout, Nordmann, Laupland & Poirel - J Antimicrob Chemother 2005; 56:52-59
ESBLsMaioria
TEM (Derivadas de Tem-1 e Tem-2)SHV (Derivadas de Shv-1)
Mais recentementeCTX-MOriginárias de Kluyvera sp.Disseminada em vários continentesMenos freqüentesGES, IBCPER-1 em P. aeruginosa e Acinetobacter, na Turquia
Pitout, Nordmann, Laupland & Poirel - J Antimicrob Chemother 2005; 56:52-59
CTX-M40 variedades5 agrupados
CTX-M1 CTX-M8CTX-M9CTX-M25CTX-M2
Hidrolisa mais cefotaxima que ceftazidima
Pitout, Nordmann, Laupland & Poirel - J Antimicrob Chemother 2005; 56:52-59
CTX-MInicialmente relatada na França, em 1991Maior hidrólise de cefepimeMaior facilidade de disseminação
Mais freqüente em microrganismos comunitários, como E. coli e Salmonella
Prevalente no Brasil
Activity of CTX-M2Vmax(%)
Km
(μM)MIC
R-
(mg/L)
MICR+
(mg/L)Cephaloridine 100 - - -
Piperacillin - - 1 1024
Cefotaxime 12.5 70 0.06 16
Ceftazidime 0.02 203 0.13 2
Imipenem 0 - 0.03 0.03Bauernfeind et al., 1992 Infection 20, 158
Detecção laboratorialCTX-M: se a ceftazidima é utilizada como triagem, somente 20% dos produtores são identificados
ESBL na comunidadeE.coli produtora de CTX-M na comunidade
Co-resistência frequenteCiprofloxacina: até 66%SMX-TMP, tetraciclina e gentamicina
Valverde – Produtoras de CTX-M9 ou –M14 mais resistentes àciprofloxacina e tetraciclina que as produtoras de TEM-4 ou SHV-12Os genes blaCTX-M estão associadas a integrons da classe 1Cassetes responsáveis por resistência a betalactâmicos, sulfas, aminoglicosídeos, cloranfenicol e com menor impacto, rifampicina.
Mesa e cols – JAC 2006; 58(1): 211
Incidência de MARSA
Friedman - Ann Int Med 2002; 137: 791
2
19 20
-1
4
9
14
19
24
%
Comunitária Serviço de saúde HospitalarTipo de infecção
Sensibilidade a antimicrobianos
Siegman-Igra - Clin Infect Dis 2002; 34:1431
9991 91
968792
80 78 8069
88
7668 68
6483
6962
69
54
78 69 77 68 49
0
20
40
60
80
100
Ceftazidima Gentamicina Ciprofloxacina Ceftriaxona Cefuroxima
HospitalarCasa de repouso
ProcedimentoInternação recente
Comunitária
% sensibilidade
>2<0.12>2<0.5Sweden
>4<0.12>32<1Norway
>4<1>64<8USA
>4<1>16<2Germany
>2<1>16<4Neth
>2<1>32<4France
>2<1>4<2UK
ResistantSusceptibleResistantSusceptible
B/point (μg /L)
CiprofloxacinB/pointCefotaxime(μg/L)
Enterobacteriaciae
Fatores de risco para colonização43% colonizados pr um dos patógenos alvo
MRSAVREESBL
Trick: J Am Geriatr Soc, Volume 49(3).March 2001.270-276
Fatores de risco para colonização
Trick: J Am Geriatr Soc, Volume 49(3).March 2001.270-276
21Total
2,6Axila
5,3Reto
14,3Narinas
16Gastrostomia
% colonizadosMRSA
Fatores de risco para colonização
Trick: J Am Geriatr Soc, Volume 49(3).March 2001.270-276
1Cinco topografias
2Três topografias
7Duas topografias
14Uma topografia
ColonizadosMRSA
Fatores de risco para colonizaçãoMRSA
Colonização por VRESonda urináriaATB 6 mesesInternação recenteMenor tempo na casa de repousoDependência completa
ESBL
Dependência completaÚlcera cutâneaSonda vesicalGastrostomiaTraqueostomia
Trick: J Am Geriatr Soc, Volume 49(3).March 2001.270-276