Post on 20-Jul-2020
ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOSANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOSANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOSANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS
Profa. Mônica Tallarico PupoQuímica Farmacêutica Il
Profa. Mônica Tallarico PupoQuímica Farmacêutica Il
Referências bibliográficas básicas
G. L. PATRICK. An introduction to medicinal chemistry, 2nd
ed., Oxford University Press, 2001, cap. 14
3rd ed, 2005, cap. 16 (p. 379-435)
4th ed, 2009, cap. 19 (p. 421-474)
5th ed, 2013, cap. 19 (p. 413-467)
L. A. MITSCHER. Antibiotics and antimicrobial agents. In:
“Foye’s principles of medicinal chemistry”, 5th ed., Lippincott“Foye’s principles of medicinal chemistry”, 5th ed., Lippincott
Williams & Wilkins, 2002, Cap. 34, p. 819-866. ou L. A.
Mitscher, T. L. Lemke, E. J. Gentry. Antibiotics and
antimicrobial agents. In: “Foye’s principles of medicinal
chemistry”, 6th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2008, Cap.
38, p. 1028-1083.
R. B. SILVERMAN. The organic chemistry of drug design and
drug action. Academic Press, 1992, p. 181-185.
Química Nova, v.33, p.667-679, 2010
Material adicional sugerido
Antibiotics: Actions, origins, resistance
by C. Walsh. 2003. Washington, DC: ASM Press. 345 pp.
São produtos derivados do metabolismo microbiano, análogos sintéticos baseados em protótipos naturais ou compostos
sintéticos que antagonizam o crescimento ou sobrevivência de outras espécies de micro-organismos em baixas concentrações
ANTINEOPLÁSICOS• dactinomicinas• antraciclinas• bleomicinas
ANTIBACTERIANOS• β-Lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapeninas, monobactamas)• macrolídeos
naturais
• bleomicinas• derivados do ácido aureólico• mitomicinas
• macrolídeos• aminoglicosídeos• tetraciclinas• lincosaminas• polipeptídeos• outros
ANTIFÚNGICOS• anfotericina B• nistatina• griseofulvina
sintéticosANTIBACTERIANOS• sulfas• quinolonas• oxazolidinonas
Pesquisa e desenvolvimento de antibióticos
Fernandes, P. Nature Biotechnol. 2006, 24, 1497
Produtos naturaisProdutos sintéticos
β-Lactâmicos: ~ 50% das vendas globais em 2004
Von Nussbaum et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45: 5072-5129
Gerhard Domagk(1895-1964)
Nobel laureate
Von Nussbaum et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45: 5072-5129
Prontosil1935
1928 - Alexander Fleming1877 - Pasteur e Joubert descobrem que certos fungos produzem substâncias tóxicas que matam bactérias
"When I woke up just after dawn on September 28, 1928, I
certainly didn't plan to revolutionize all medicine by
discovering the world's first antibiotic, or bacteria killer,"Fleming would write later,"But I guess that was exactly what I did."
Penicillium notatum
Staphylococcus aureus
St. Mary’s Hospital de Londres
British Journal of Experimental Pathology (1929)
1936 - introdução das SULFONAMIDAS sintéticas
1938 - Florey e Chain (Oxford) - isolamento da PENICILINA G
1941 - primeiros testes clínicos com extratos brutos de penicilina
1940s - EUA - experimentos para produção em larga escala
1944 - penicilina disponível para uso
N
SHN
CH3
OCH3
COOH
H H
O
1944 - penicilina disponível para usodos Aliados
1945 - Hodgkins - estrutura da penicilina G(raio-X)
OHHNH2N
NH
NHH2N
NH
OO
OHHO
CHO
O2N
OH
OH
HN
Cl Cl
O
1947 - CLORANFENICOL(Streptomyces venezuelae)
Antibióticos naturais
OH O OH
HONH(CH3)2
H
OOH
OH
O
NH2
ClH
1948 - CLORTETRACICLINA(Streptomyces)
OH
O
O
NHCH3
HO
HO
HO
1944 - ESTREPTOMICINA(Streptomyces griseus)
O
HO O
HO
O
O
O
HO
OHO
(H3C)2N
O
OCH3
OH
1952 - ERITROMICINA
N
S
OAc
COOH
O
HN
H H
O
H2N
COOH
1956 - CEFALOSPORINA C(Cephalosporium acremonium)
OOH
OHOH
H3C
H2N
HO OH
1952 - ERITROMICINA(Streptomyces erythreus) O
O
OH
O
Cl
O
HN
NH
O
HN
O
H
HO
HO
HOOCH
H
OHOHHO
NH
OHN
H
O
H2N OH
NH
OH
H
O
CH3
CH3
H
NHCH3
1956 - VANCOMICINA(Streptomyces orientalis)
1976 - ÁCIDO CLAVULÂNICO(Streptomyces clavuligerus)
N
O OH
O
H
COOH
NH
O
O
NN
O
O
O
S
O
O
O
OH
HNH
N
OO
N
ONHN
O
O
N
NO
N
O
NH O
SO
N
OH quinupristina(derivado semi-sintético de PN produzido por Streptomyces)
dalfopristina(derivado semi-sintético de PN produzido por Streptomyces)
H2N
SNH
O O
N
O N
NH2N
OMe
OMe
OMe
NH2
Antibióticos sintéticos
sulfametoxazol(1930’s)
trimetoprim(1950’s)
NNOO
F
O
NH
O
N
COOH
N
HN
F
O
ciprofloxacina(1960’s, 1987)
linezolida(2000)
N NH
O
O
H2N
H3C
ONH2
O
OCH3
HN NH2
NH2
OH2N
1940 / 1958 – ACTINOMICINA D(Streptomyces parvulus)
ANTIBIÓTICOSANTINEOPLÁSICOS
ANTIBIÓTICOSANTINEOPLÁSICOS
1950s - MITOMICINA C(Streptomyces caespitosus)
1963 - DAUNORRUBICINA(Streptomyces caeruleorubidis)
OMe O
O
OH
O
OH
O
O
NH2OH
N NO
H2N
HN
O
O
NH
N
O
NH
HO
O
HN
HO
O
NH
S N
S
N
OH
O
OO
OH
OH
HO
O
OHO
O NH2
OH
OH
1966 - ÁCIDO BLEOMICÍNICO (culturas microbianas)
Fármacos aprovados pelo FDA no período 1981-2010 (total = 1355)
Newman & Cragg J. Nat. Prod. 2012, 75, 311-335
H
NH H
N
OHO
PN = 59Antibacterianos = 10 Anticâncer = 11
DOI: 10.1021/np200906s
Daptomicina – Spreptomyces roseosporum
Antibacteriano (2003) - Cubicin®Dalbavancina - PND
Antibacteriano (maio, 2014)
NH
HN
OH O OH O
NH2
OOH
Tigeciclina – PNDAntibacteriano (2005)
A necessidade contínua de novos antibióticos…
› Resistência bacteriana
› Infecções hospitalares
Clardy, J, Fischbach, MA, Walsh, CT Nature Biotechnol. 2006, 24, 1541.
Baltz, RH J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 2006, 33, 507.
› Pacientes imunocomprometidos
› Bioterrorismo
1957 - Sheehan - síntese total da penicilina G1958 - Beechams - isolamento do 6-APA
N
SH2NCH3
OCH3
H H
Antibióticos β-lactâmicos - PENICILINASAntibióticos β-lactâmicos - PENICILINAS
P. crysogenum O3
COOHÁcido 6-aminopenicilânico
penicilinas semi-sintéticas
P. crysogenum
H H
Cisteína Anel tiazolidínico
H H
Aneldiidrotiazínico
N
SHN
CH3
OCH3
COOH
H H
O
R
ValinaAnel β-lactâmicoou Azetidinona
N
S
COOH
OAc
O
HNR
O
H H
PENICILINAS CEFALOSPORINAS
Sítios de ação dos antibióticos
Célula bacteriana
Célula animal
Parede celular bacteriana
canais de porina
peptideoglicana
bicamada lipídicagra
m p
osi
tivo
lipopolissacarídeos
e lipídeos
bicamada lipídica
peptideoglicana
gra
m n
egat
ivo
OH
OH
OH
H
H
NHH
OHH
HO
OH
OH
OH
H
H
NHH
OH
HO
Estrutura glicopeptídicaEstrutura glicopeptídica
NHH
O CH3
NHH
O CH3
C
COOH
HH3C
N-acetilglicosamina (NAG) Ácido N-acetilmurâmico (NAM)
ligações com
cadeias
peptídicas
ligações com
cadeias
peptídicas
Biossíntese da parede celular bacteriana
β-lactâmicos
Dissacarídeo+5 aminoácidos ancorado na membrana
Reação de transglicosilação
tran
spep
tid
ase
tran
spep
tid
ase
tran
spep
tid
ase
tran
spep
tid
ase
H2N CH2 C OH
O
Gly
Múltiplas ligações cruzadas na parede celular bacterianaMúltiplas ligações cruzadas na parede celular bacteriana
Reconhecimento molecular
R
NH
O
H
O
NH
SCH3
COOH
H
CH3
inibidor (penicilina)R 3
Peptidoglicano
O
NH
H3C
H
OHN
CH3
COOH
H
substrato D-alanil-D-alanina
inibidor (penicilina)
D-Ala
cadeia peptídica
D-Ala-COOH
OH
TRANSPEPTIDASE
D-Ala
O
TRANSPEPTIDASE
cadeiapeptídica
cadeiapeptídica
Gly
H+
- D-Ala- D-Ala
Formação da ligação cruzada na parede celular bacteriana catalisada pela transpeptidase (mecanismo normal)
D-Ala
OH
TRANSPEPTIDASE
cadeiapeptídica
cadeiapeptídica
Gly
OH
TRANSPEPTIDASE
N
S
COOH
HN H H
O
R
O
H+
Mecanismo de inibição dos antibióticos β-lactâmicos
cadeiapeptídica
Gly
TRANSPEPTIDASE
HN
S
COOH
HN H H
O
R
O
O
BLOQUEADA
TRANSPEPTIDASE
TRANSPEPTIDASE
HN
S
COOH
HN H H
O
R
O
O
BLOQUEADAIRREVERSIVELMENTE
H2O
Instabilidade do anel β-lactâmico
• tensão do anel
• C carbonílico da lactama é extremamente eletrofílico
• hidrólise em meio ácido
• hidrólise em meio básico
• sensível ao ataque de β-lactamases
• participação do grupo vizinho
N
O
H H
S
COOH
HNR
ON
S
COOHO
altamente tensionado
R
NR2
O
N
O
R R
R
R
N
O
H H
S
COOH
HNR
O
H+/ H2O
penicilina
-OH / H2O
β-LACTAMASES
S
N
O
R
O OHO
Reações de degradação das penicilinas
HN
S
COOH
O
HN
S
COOH
NH
R
ác. penicilóico
HN
HS
COOH
N
O
O
R
ác. penicilênico
RHN
NH SH
COOH
O OHO
ác. penamáldico
HN
S
COOH
NH
R
O OHO
ác. penicilóico
RHN
NH SH
COOH
O OHO
ác. penamáldico
O
- CO2
O
HN
S
COOH
NH
R
O
ác. penilóico
RHN
H2NSH
COOH
O OHO
H
O
ác. penamáldicopenicilamina
+
RHN
O
H
O
peniciloaldeído
- CO2
N
O
H H
SNR
O
H+/ H2O
S
N
O
RH
H
Participação do grupo vizinho na abertura do anel β-lactâmico
OCOOH HN
COOH
O
H H
SHNR
Relação estrutura-atividadeRelação estrutura-atividade
Modificações
livre
N
O
COOH
O
Biciclo essencial
Modificações possíveis
Instabilidade em meio ácidoInstabilidade em meio ácido
Redução da participação do grupo vizinhoRedução da participação do grupo vizinho
H H
SHNR
N
O
S
COOH
NR
OGrupo retirador
de elétronsGrupo retirador
de elétrons
N
O
H H
S
COOH
HNR
O
NO CH3
XRN
3
X
Y
X = Y = H OxacilinaX = H, Y = Cl CloxacilinaX = Y = Cl Dicloxacilina
OCH2
fenoximetilpenicilinaou penicilina V H2N
X = H AmpicilinaX = OH Amoxicilina
D
Instabilidade frente a β-lactamases
N
O
H H
SHNR
O
β-lactamase
HN
O
H H
SHNR
O
O-EnzO
COOH
Enz-OH
O
COOH
O-Enz
β-Lactamases
sítio ativosítio ativo
N
O
H H
S
COOH
HNR
OGrupo volumoso
R O CHOCH3
meticilina
OCH3
RN
O CH3
X
Y
X = Y = H OxacilinaX = H, Y = Cl CloxacilinaX = Y = Cl Dicloxacilina
Espectro de açãoreduzido
canais de porina
N
O
H H
S
COO-
HNR
O
gram negativo
lipopolissacarídeos
e lipídeos
bicamada lipídica
peptideoglicana
interior da célulagram positivo Enzima alvo
N
O
H H
S
COOH
HNR
O
COOX
X = H CarbenicilinaX = Carindacilina
S
COOH
Ticarcilina
H2N
X = H Ampicilina
X
D
NN N
O O
X
H
X = H AzlocilinaX = CH3SO3 Mezlocilina
N N
O
HN
O
O
H3CPiperacilina
X = H AmpicilinaX = OH Amoxicilina
Grupos hidrofílicos
N
O OH
O
H
COOH
ácido clavulânico
Inibidores de β-lactamasesInibidores de β-lactamases
Fraca ação antibiótica
Alta afinidade por β-lactamases
Inibição irreversível
Combinações com penicilinas de amplo espectro
Streptomyces clavuligerus
Clavulin® - amoxicilina + ácido clavulânico
N
S
OO
COOHO
NN
NN
S
OO
COOHO
sulbactama tazobactama
Unasyn® - ampicilina + sulbactama Zosyn® / tazocin ® - ampicilina + tazobactama
sintéticos
Clavulin - amoxicilina + ácido clavulânico
Mecanismo de inibição da β-lactamase por ácido clavulânico
O
N
HNC
C
NH2
S Me
Me
H H
H
O
PróPró--fármacosfármacos dada ampicilinaampicilina
PIVAMPICILLINR = CH2OC
O
CMe3
TALAMPICILLINR = O
O
OO
CO2R
•• AumentamAumentam permeabilidadepermeabilidade pelaspelas membranasmembranas celularescelulares•• GrupoGrupo ácidoácido carboxílicocarboxílico polarpolar éé mascaradomascarado pelopelo ésteréster•• ÉsterÉster éé metabolizadometabolizado pelaspelas esterasesesterases fornecendofornecendo oo fármacofármaco
BACAMPICILLIN
R = CH
Me
OC
O
O CH2Me
PróPró--fármacofármaco recíprocorecíproco dada ampicilinaampicilina
N
S CH3
CH3
HN
HH
O
O
NH2
OO
CH3
O O
O N
S
O
O
O
H3C
Inibidor de β-lactamase
CEFALOSPORINASinstabilidade em meio ácido X mecanismo de ação
CEFALOSPORINASinstabilidade em meio ácido X mecanismo de ação
N
SHN
O
R
O
HH
O
H2O / H+
H+
N
SHN
O
R
O
HH
OH
COOH
O
OH2O
COOH
O OH
ác. anidrodesacetilcefalosporóico
Caráter abandonador do grupo em C-3
Cefalosporinas de 1a geração
N
S
COOH
HN
O
S
O
HH
O
OCEFALOTINA
N
S
COOH
HN
O
NH2
O
HH
CEFALEXINA
N
S
COOH
HN
O
NN
N
NO
HH
S S
CEFAZOLINAN N
• em geral menos ativas que penicilinas• mais ativas em Gram +• resistência bacteriana (β-lactamases)
Cefalosporinas de 2a geração
N
S
COOH
HN
O
O
HO
O
O
NH2
CEFAMICINA C
Me
HOOC
NH2
Maior estabilidade frente a esterases
N
S
COOH
HN
O
S
O
HO
O
O
NH2
CEFOXITINA
Me
Maior estabilidade frente a esterases
Maior resistência a β-lactamases
• em geral aumenta a atividade frente a Gram -• maior resistência a β-lactamases (-OMe e oximino)
N
S
COOH
HN
O
O
O
HH
O
O
NH2
CEFUROXIMA
NO
Me
oximinocefalosporinas
Maior resistência a β-lactamases
Cefalosporinas de 3a geração
N
S
COOH
HN
O
S
N
O
HH
N
CEFTAZIDIMA
NO
H2N
MeMe
COOH
Anel aminotiazol aumenta a
N
S
COOH
HN
O
NO
Me
S
N
H2NO
HH
O
O
Me
CEFOTAXIMA
Não usual devido a excelente atividade em Gram – (4a geração???)Anel aminotiazol aumenta a
penetração na membrana externa das bactérias Gram -
N
S
COOH
HN
O
N
O
Me
S
N
H2NO
HH
S
CEFTRIAXONA
N
NN
O
Me
OH
N
S
COOH
HN
O
N
HO
S
N
H2NO
HH
CEFDINIR
Gram – (4a geração???)
N
SHN
O
N
S
N
H NO
HH
N
O
Me
N
SHN
O
N
S
N
O
HH
N
O
Me
Cefalosporinas de 4a geração
ZWITTERIONS
COOHH2N
O
CEFEPIMACOOH
H2NO
CEFPIROMA
• maior atividade em Gram –• alta afinidade por transpeptidases• baixa afinidade por β-lactamases
CARBAPENEMS (carbapeninas)
N
O
TIENAMICINA
COOH
S
H HNH2OH
CARBAPENEMS (carbapeninas)
Protótipo natural
Amplo espectro contra gram + e -
Alta resistência a β-lactamases
� Fraca estabilidade química e metabólica; baixa absorção no TGI
NH
Análogos sintéticos
OHH
HN
O
N R2R1
N
O IMIPENEMCOOH
S
H HHNOH
NH
N
O
H
H3C
COOH
S
N
R3
R2R1
meropenem R1 = H, R2 = R3 = CH3
ertapenem R1 = CH3, R2 = H, R3 =
COO-
N
HN
OO
H COOH
OH
NOH
O
HOOC NH2
NOCARDICINA A
MONOBACTAMAS
Mesmo mecanismo de ação?????
NSO3
-Na+
HN
OO
NO
COO-Na+
S
N
H2N
CH3
AZTREONAM
Análogo sintético
Protótipo natural
Atividade em gram negativos aeróbicos
Antibióticos β-lactâmicos derivados de PNs microbianos em triagens clínicas