ANAL Ca

VAKALIS XENOFON401 General Military Hospital

of Athens

VOLOS GREECE

2010

Επιδημιολογία

Ο καρκίνος του πρωκτού

• Αποτελεί το 4% των νεοπλασμάτων του κατωτέρου πεπτικού

(5300 ασθενείς στις ΗΠΑ το 2009, 700 θάνατοι)• Η συχνότητα έχει αυξηθεί σημαντικά μετά το 1980• Προσβάλλει συχνότερα τις γυναίκες

(1.4/100.000 στους άνδρες, 1.7/100.000 στις γυναίκες)

στους HIV-θετικούς ασθενείς ποσοστά ~37/100,000• Η μέση ηλικία κατά την διάγνωση είναι 60-65 έτη

Παράγοντες κινδύνου

• Δυνητικά ιάσιμο καρκίνωμα σε μεγάλο ποσοστό ( ειδικά < 2cm )• Υψηλή συσχέτιση με συγκεκριμένη σεξουαλική δραστηριότητα,

(πρωκτικά, πολλοί ερωτικοί σύντροφοι )• Μόλυνση από τον ιό HPV (ανευρίσκεται σε 90% των καρκίνων του πρωκτού στις γυναίκες και στο 60%

των καρκίνων στους άνδρες) (ίδιοι τύποι με του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας- Human papilloma virus (HPV-16, 18 & 31) )

• Ανοσοκαταστολή

(μεταμοσχευμένοι ασθενείς έχουν 10-30 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο, HIV-positive άνδρες έχουν 50 φορές υψηλότερο κίνδυνο

str8 2/100.000 gay male 35/100.000 gay male HIV+ 60/100.000)• Κάπνισμα • Ιστορικό καρκίνου αιδοίου, καρκίνου τραχήλου και high grade VIN

(vulvar intraepithelial neoplasia) στις γυναίκες

Συμπτωματολογία

• Αιμορραγία• Επίμονες εκκρίσεις • Πόνος• Κνησμός• Τεινεσμός• Αλλαγή στις κενώσεις• Βουβωνικοί λεμφαδένες

Μορφολογία καρκινώματος πρωκτού

Παθολογοανατομία

Ιστολογικοί τύποιΕνδοεπιθηλιακή νεοπλασία πρωκτού Anal intraepithelial neoplasια (AIN)Επιδερμοειδές 74% Πλακώδες Βασαλοειδές Βλεννοεπιδερμοειδές Αδενοκαρκίνωμα 19%Μελάνωμα 4%Σάρκωμα 3%

50% των ασθενών κατά την διάγνωση έχουν νόσο εντοπισμένη στον πρωκτό, 30-40% έχουν τοπικά εκτεταμένη νόσο ή λεμφαδενοπάθεια και 10-20% απομακρυσμένες μεταστάσεις

Anal intraepithelial neoplasια (AIN)

Κλινική Διερεύνηση

• Δακτυλική εξέταση

• Ορθοσκόπηση και βιοψία

• Δια – ορθικό υπερηχογράφημα

(συχνά αδύνατο λόγω άλγους )

• Υπερηχογράφημα και βιοψία σε διογκωμένους βουβωνικούς λεμφ.

• CT και MRI προκειμένου να εκτιμηθεί η διασπορά της νόσου στη πύελο.

• PET ?

PET

TNM σταδιοποίηση

• T– T0– Tis– T1 <2 cm– T2 >2 cm αλλά <5 cm– T3 >5 cm– T4 διηθεί γειτονικά όργανα

• N– N0– N1 περιορθρικοί– N2 ομόπλευροι έσω λαγόνιοι ή

βουβωνικοί– N3 ετερόπλευροι έσω λαγόνιοι

ή βουβωνικοί

• M– M0– M1 απομ. μετα

(Hansen and Roach, 2007)

Κλινική Σταδιοποίηση AJCC

• Στάδιο 0Tis, N0, M0 • Στάδιο IT1, N0, M0 • Στάδιο IIT2, N0, M0 T3, N0, M0 • Στάδιο IIIAT1, N1, M0 T2, N1, M0 T3, N1, M0 T4, N0, M0

• Στάδιο IIIBT4, N1, M0 οποιοιδήποτε T, N2, M0 οποιοιδήποτε T, N3, M0

• Στάδιο IVΟποιοιδήποτε T,Oποιοιδήποτε N, M1

Λεμφαδενική επέκταση

Πάνω από την οδοντωτή γραμμή - περιορθρικοί, λαγόνιοιΚάτω από την οδοντωτή γραμμή - βουβωνικοί

Λεμφαδενική επέκταση - βουβωνικοί λεμφ

Λεμφαδενική επέκταση

• Το 26% των ασθενών έχουν προσβεβλημένους λεμφαδένες αλλά το 50% οφείλεται σε αντιδραστική υπερπλασία

• Η διήθηση των λεμφαδένων σχετίζεται άμεσα με το ποσοστό διήθησης των μυών του σφιγκτήρα

• Εξωπυελικές μεταστάσεις κατά την διάγνωση είναι σπάνιες

Ανατομία πρωκτικής & περιπρωκτικής χώρας

Ανατομία

Ένωση Ορθού - Πρωκτού

Squamous Cells

Glandular Tissue

Transition Zone

Όγκοι περιπρωκτικής χώρας (anal verge,anal margin)

Όγκοι περιπρωκτικής χώρας (anal verge,anal margin)

Όγκοι περιπρωκτικής χώρας (anal verge,anal margin)

Όγκοι περιπρωκτικής χώρας (anal verge,anal margin)

Ιστορία θεραπείας

1950 κοιλιοπερινεική εκτομή 1970 ακτινοθεραπεία μόνο 1990 ταυτόχρονη Χημειο-Ακτινοθεραπεία 2000 εντατικοποίηση της ταυτόχρονης θερ. 2010 στοχευμένες θεραπείες- μοντέρνες

τεχνικές Ακτινοθεραπείας

Θεραπευτική αντιμετώπιση

• Στο παρελθόν η κοιλιοπερινεική εκτομή ήταν η θεραπεία εκλογής για τον καρκίνο του πρωκτού

-τα ποσοστά τοπικής υποτροπής ήταν αρκετά υψηλά 40-60%

-τα ποσοστά 5-ετούς επιβίωσης κυμαίνονταν από 30-70%-- η νοσηρότητα δεν ήταν αμελητέα

δεν αποτελεί πλέον θεραπεία εκλογήςμόνο ως θεραπεία διάσωσης

Οι μικροί όγκοι του περιπρωκτικού δέρματος ή του πρωκτικού περιθωρίου που δεν περιλαμβάνουν τον σφιγκτήρα μπορούν να αντιμετωπιστούν επαρκώς με την ευρεία τοπική εξαίρεση

Θεραπευτική αντιμετώπιση

• Η ακτινοβολία επιτυγχάνει πενταετή επιβίωση > 70%, όμως υψηλές δόσεις (≥6,000 cGy) μπορούν να προκαλέσουν ακτινονεκρώσεις

Auteurs Nb pts Récidive Survie 5 ans

Salmon 183 34 % 58 % Eschwege 64 19 % 46 % Papillon * 159 12 % 65 % (brut) Touboul 270 20 % 74 % Allal * 125 20 % 65 % Gérard * 108 17 % 64 % Peiff ert * 118 20 % 60 %

Total = 1027

* βραχυθεραπεία

Ακτινοθεραπεία μόνο ( > 60 Gy) (1984-96)

ΜΕΛΕΤΗΤΕΣ Τ.Υ 5-ετής επιβίωση

20 Gy

10 Gy

Βραχυθεραπεία

Iridium: 15 - 20 Gy T < 5 cm

NCCN Guidelines

Θεραπευτική αντιμετώπιση

• Χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με ακτινοβολία χαμηλής δόσης επιτυγχάνει πενταετή επιβίωση > 70% με χαμηλή νοσηρότητα,

όμως μερικοί ασθενείς χρειάζονται χειρουργική επέμβαση για αποκατάσταση τοξικών βλαβών του δέρματος ή του σφιγκτήρα

Η ιδανική δόση ακτινοβολίας σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία είναι ακόμα υπο αξιολόγηση. Προσδιορίζεται περίπου στα 45 Gy με 60 Gy

Θεραπεία ΑδενοCa πρωκτού

• Θεραπεία εκλογής

Κοιλιοπερινεική εκτομή

• Adjuvant θεραπεία

ταυτόχρονη Χημειο-Ακτινοθεραπεία

Θεραπεία μελανώματος πρωκτού

• Πτωχή πρόγνωση• Τοπική εκτομή με ελεύθερα όρια δεν

αυξάνει τον κίνδυνο ΤΥ

και η κοιλιοπερινεική εκτομή δεν αυξάνει την επιβίωση σε σύγκριση με την τοπική εκτομή

Μελάνωμα πρωκτού

Χημειοθεραπεία

Το αίτιο που προκάλεσε τον σχεδιασμό τυχαιοποιημένων μελετών με

ταυτόχρονη Χημειο-Ακτινοθεραπεία

ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

• ACT 1 585 CRT vs. RT• EORTC 110 CRT vs. RT

• RTOG/ECOG 291 Role of MMC

• RTOG 98-11 644 Role of NACT/cisplat • ACCORD-03 307 Role of NACTcisplat/RT dose

• ACT 2 940 Role of cisplat vs. MMC + maintenance cisplat• EORTC 85 Role of 5FU vs. CDDP 22011-40014 not extended to phase III

• EORTC 1987-1994 110 pts randomised RT vs chemoRT 45Gy/25# mitomycin C 15 mg/m2 d 1 5FU 750 mg/m2 d 1-5

• UKCCCR 1987-1991 ACT1 577 patients randomised

45Gy/20-25# gap 6/52 boost 15Gy in 6# or 25Gy in 2-3 days by implant

mitomycin C 12 mg/m2 d 1 5FU 1000 mg/m2 d 1-4 and #21-25

είναι η Χημειο-Ακτινο καλύτερη από

την Ακτινοθεραπεία μόνο

1: Lancet 348: 1049-1054, 19962: Bartelink et al, JCO, 15:2040-2049, 1997

Χημειο-Ακτινο vs Ακτινοθεραπεία μόνο

EORTC RT alone Combined

Local Control 3 yrs 39% 58% (p=0.02)

Survival 3 yrs

65% 72%

UKCCCR RT alone Combined

39% 61% (p=0.001)

58% 65%

More recent data from the UKCCCR with 12 years median FU confirm that the difference is maintained

Beyond 5 years only 11 patients have relapsed with locoregional disease

(UKCCCR, 1996; Bartelink et al., 1997)

EORTC Colostomy-free Survival

32% improvement in Colostomy-free survival at 5 years

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8

RTRT+CX

years

JCO,1997

• Καλύτερος τοπικός έλεγχος• Καλύτερη επιβίωση ελεύθερη κολοστομίας

καμιά διαφορά στη συνολική επιβίωση

καμιά διαφορά στην τοξικότητα

είναι η Χημειο-Ακτινο καλύτερη από

την Ακτινοθεραπεία μόνο

EINAI

JCO, Vol 15, No 5, 1997

• 40% είχαν τοπικές υποτροπές (265/577)

• Από αυτούς, 58% ήταν κατάλληλοι για salvage εγχείρηση

• Οι υπόλοιποι 42% έλαβαν παρηγορική θεραπεία

• 50% πέθαναν στα 5 χρόνια

UKCCCR ACT 1 μελέτη………αλλά……….

Γι αυτό ο καρκίνος του πρωκτού δεν είναι τόσο εύκολα θεραπεύσιμος όπως πολλοί νομίζουν.

Ωστόσο, υπάρχει με την συνδιασμένη θεραπεία, δυνατότητα επιβίωσης χωρίς κολοστομία, κάτι το οποίο δεν ήταν δυνατό

παλιότερα με την κοιλιοπερινεική εκτομή

ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

• ACT 1 585 CRT vs. RT• EORTC 110 CRT vs. RT

• RTOG/ECOG 291 Role of MMC

• RTOG 98-11 644 Role of NACT/cisplat • ACCORD-03 307 Role of NACTcisplat/RT dose

• ACT 2 940 Role of cisplat vs. MMC + maintenance cisplat• EORTC 85 Role of 5FU vs. CDDP 22011-40014 not extended to phase III

Η mitomycin c είναι απαραίτητη ?

• Δεν είναι ακτινοευαισθητοποιός ουσία• Τοξικότητα μυελού των οστών• Πνευμονική τοξικότητα• Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (HUS)• Δερματικές αντιδράσεις

ΥΓΡΗ ΑΠΟΛΕΠΙΣΗ

RTOG 8704 /ECOG 1289 trial(ρόλος mitomycin με fluoruracil και ακτινοθεραπεία)

RT and 5-FU RT and 5-FU and MMC

• Positive biopsy 14% 8%• 5 year LR 36% 17%• 5 year DFS 50% 67%• 5 year 22% 11%

colostomy rate

• 5 year OS 65% 67%

• acute gr 4 toxicity 7% 22%

Flam 1996

Η mitomycin c είναι απαραίτητη ?

Είναι απαραίτητη

Αλλά επειδή είναι αρκετά τοξική θα μπορούσε ν’ αντικατασταθεί

με την cisplatin?

Ο ρόλος της cisplatin σε συνδιασμό με την Ακτινοθεραπεία

Intergroup Anal Cancer ph III trial RTOG 98-11

Ο ρόλος της cisplatin σε συνδιασμό με την Ακτινοθεραπεία

RTOG 98-11: Disease-free survival

Ο ρόλος της cisplatin σε συνδιασμό με την Ακτινοθεραπεία

RTOG 98 11: Overall survival and treatment failure

Ο ρόλος της cisplatin σε συνδιασμό με την Ακτινοθεραπεία

Τελικά δεν αποδείχθηκε καλύτερη της Mitomycin C

Επομένως θεραπεία εκλογής αποτελεί ο συνδιασμός

5-FU / MITOMYCIN C + ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑταυτόχρονα

ACT II

? Cisplatin better than MMC ? Maintenance therapy beneficial

OXI

Cisplatin ως Maintenance therapy

ACT II

? Cisplatin better than MMC ? Maintenance therapy beneficial

OXI

OXI

ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

• ACT 1 585 CRT vs. RT• EORTC 110 CRT vs. RT

• RTOG/ECOG 291 Role of MMC

• RTOG 98-11 644 Role of NACT/cisplat • ACCORD-03 307 Role of NACTcisplat/RT dose

• ACT 2 940 Role of cisplat vs. MMC + maintenance cisplat• EORTC 85 Role of 5FU vs. CDDP 22011-40014 not extended to phase III

Neoadjuvant chemotherapy

RTOG 98-11 {προσπάθησε να βελτιώσει το 65% DFS στα 5 χρόνια των προηγούμενων μελετών}

682 patients randomised between cycles of 5-FU (1000 mg/m2 x4 + mitomycin-C 10 mg/m2 d

1,29, 57, 85 chemoRT starting day 57OR cycles of 5-FU (1000 mg/m2 x4 + cisplatin 75 mg/m2

d1,29,57,85 chemoRT starting day 57

End point of study – DFS and secondary end point OS, colostomy free survival at 2 years and local recurrence

5-year estimated DFS was 56% for Arm A and 48% for Arm B (p=0.28

επομένως

Η Neoadjuvant Χημειοθεραπεία δεν ωφελεί

Πολύ εκτεταμένη νόσος(ανεγχείρητη)

T4N3 νόσος

Neo-adjuvant* / palliative chemotherapy

• MMC

• 5FU (capecitabine)

• Cisplatin

* And then surgery or chemoradiotherapy

• Replacing 5FU in the ACT-II schedule with oral capecitabine, n=31

• RT 50.4 Gy/28#/ 38 days in two phases• Capecitabine in RT treatment days 825 mg/m2 b.d

– Full compliance with chemo 68%– Full compliance with RT 81%– No treatment-related deaths– 4 w following CRT 77% clinical CR and 16% PR– 3 loco-regional relapses in first 14 m

Glynne-Jones et al 2008 IJROBP; 72:119-126

Capecitabine (Xeloda)

Capecitabine (Xeloda)

EXTRA Phase II trial

Phase II multicentre trial

Same RT dose and technique as in ACTIIMitomycin C 12mg/m2 day 1, capecitabine 825mg/m2 b.d on radiotherapy days (5 days per week)

End points CR at 4 weeks, 6 month local control and toxicity

Cetuximab (Erbitux)

Μελέτες για ERBITUX, XELODA, ELOXATIN στον καρκίνο του πρωκτού

ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

endpoint : colostomy-free survival (CFS) at 3 years

CFS was: A= 83%, B= 85%, C= 86%, D= 80% with no significant difference of ICT nor HDRT

ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΜΕΛΕΤΩΝ

Σημαντική Τοξικότητα του σχήματος RT+5Fu/Mitomycin

Μέθοδοι Μείωσης της Τοξικότητας

http://www.cancernetwork.com/image/image_gallery?img_id=1486863&t=1258143573482

http://www.cancernetwork.com/image/image_gallery?img_id=1486868&t=1258143573497

Multicenter experience with IMRT for anal cancer

• 53 patients treated at three academic medical centers with IMRT and chemotherapy for definitive treatment of anal cancer.

• Toxicity– 58% completed treatment without interruption– Improved GI toxicity rates and severity

• Grade 3 in 15% with no Grade 4 • RTOG 98-11: 34% of patients had Grade 3 - 4

– Dermatologic, Grade 3 in 38%• Similar to studies with 2-wk treatment breaks• Better than the 48% in RTOG 98-11

– Hematologic toxicities were severe and common • Grade 3 and 4 in 58% of patients as worst• Similar to RTOG 98-11 rates of 60%

(Salama et al., 2007)

• 53 patients treated at three academic medical centers with IMRT and chemotherapy for definitive treatment of anal cancer.

• Response– Complete response in 92%– Local recurrence rate 13% @ 18 months– 18-month colostomy free survival 83.7%– 18-month distant recurrence free survival 92.3%

(Salama et al., 2007)

Multicenter experience with IMRT for anal cancer

IMRT in anal cancer

• New application gaining support • Early studies show reduced toxicity rates

with comparable local control and survival statistics.

• Area of active study– Radiation Therapy Oncology Group is

currently enrolling for a phase II trial (RTOG 0529).

IMRT trial – anal Ca

Διακοπές ή Καθυστερήσεις της ταυτόχρονης Ακτινο-Χημειοθεραπείας

Μέθοδοι Μείωσης της Τοξικότητας

Μελέτη ACT II ,Constantinous et al, 1997: τάση βελτίωσης 5 ετούς επιβίωσης όταν η θεραπεία ολοκληρώνεται σε 40 μέρες (86% vs 60%, p=0.14).Η Neoadjuvant Χημειοθεραπεία γι αυτό το λόγο (καθυστέρηση έναρξης της συνδιασμένης θεραπείας) δεν ωφελεί στο τοπικό έλεγχο & στην επιβίωση ελεύθερη κολοστομίας

;ΟΧΙ σχεδιασμένα χρονικά κενά (gaps ή split

therapy) στην συνδιασμένη θεραπεία του καρκίνου του πρωκτού

Προφυλακτική ακτινοβόληση βουβωνικών λεμφαδένων?

Θεραπεία βουβωνικών λεμφαδένων

N+ κλινικάΥΠΕΡΗΧΟΣ

ΒΙΟΨΙΑ ΦΡΟΥΡΟΥ

ΛΕΜΦΑΔΕΝΑFOLLOW

UPΤαυτόχρονη ΑΚΤΙΝΟΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

+ --

++-

ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥMargin uT3

+ -

75 χρονών γυναίκα με N3 νόσο

BOOST

•ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΙΑ

•ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑ

•ΤΕΣΣΕΡΑ ΠΕΔΙΑ

Anal margin cancer

Follow up

Πρόληψη

• Screening

(HIV ασθενείς, γυναίκες με παθολογικά κυτταρολογικά ευρήματα από τον κόλπο και το αιδοίο, ασθενείς με κονδυλώματα)

• Αντιμετώπιση της ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας (ΑΙΝ)

(τριχλωροξικό οξύ, καυτηρίαση, φωτοδυναμική θεραπεία, χειρουργική εξαίρεση)

• Εμβολιασμός κατά του HPV

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

• CRT καλύτερη από RT (ACT I and EORTC)

• CRT χρειάζεται MMC (RTOG 8704)

• Neoadjuvant cisplatin δεν ωφελεί

(ACCORD-03 and RTOG 98-11) • Maintenance cisplatin δεν ωφελεί

(ACTII - James 2009)

• Αύξηση δόσης πάνω από 59Gy δεν ωφελεί

(ACCORD-03)

Η θεραπεία εκλογής του καρκίνου του πρωκτού περιλαμβάνει

• 3D conformally planned ακτινοθεραπεία 45Gy σε 25 συνεδρίες σε 5 εβδομάδες και

2 σχήματα ταυτόχρονης χημειοθεραπείας με συνεχή χορήγηση 5-FU κατά τις εβδομάδες 1 και 5 και MMC τις ημέρες 1 και 29

• Για εκτεταμένους Τ3/Τ4 όγκους συνιστάται επιπρόσθετα boost 5.4-9Gy

• Η κοιλιοπερινεική εκτομή έχει ένδειξη σε υπολειμματική νόσο και σε υποτροπή

Συμπεράσματα

Κίνδυνος υποτροπής

T1/T2 N0 (40%)

Local failure <4%

Pelvis failure <2%

Inguinal failure <5%

DFS 85%

Μελλοντικές μελέτες

Early anal cancer trial • Reduce dose - Original Nigro data used lower

dose • Reduce volume - Treat primary tumour only and

not all the regional lymph nodes

• Role of PET in staging/ response to RT (earlier salvage surgery)

Μελλοντικές μελέτες

Advanced anal cancer trial

• Increasing RT dose not beneficial• Neoadjuvant chemo• non cross resistant drugs

ο πρωκτός με άλλη ματιά

Ευχαριστώ για την προσοχή

σας