Post on 06-Mar-2016
description
1
ΤΝΓΤΑΜΟ ΜΔΣΦΟΡΜΙΝΗ ΜΔ ΑΛΛΑ ΑΝΣΙΓΙΑΒΗΣΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Γ. Κηόξηζεο
Δλδνθξηλνιόγνο
Καζεγεηήο
Ιαηξηθήο ρνιήο
Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ
2
ΔΠΙΛΟΓΗ ΑΓΩΓΗ
Γιπθαηκηθόο έιεγρνο
Παξάγνληεο θηλδύλνπ ΚΑΝ
Παρπζαξθία
Β-θύηηαξν
Δηδηθνί πιεζπζκνί
Αζθάιεηα
Τν ελδνθνηιηαθό ιίπνο (IAA) ζπκβάιιεη
ζεκαληηθά ζηνλ απμεκέλν
θαξδηνκεηαβνιηθό θίλδπλν
Kershaw EE et al, 2004; Lee YH et al, 2005;
Boden G et al, 2002
Σρεηίδεηαη κε
θιεγκνλώδεηο δείθηεο
(C-αληηδξώζα πξσηεΐλε)
Ειεύζεξα ιηπαξά
νμέα
Φιεγκνλή
Αληίζηαζε ζηελ
ηλζνπιίλε
Δπζιηπηδαηκία
Απμεκέλνο
θαξδηνκεηαβνιηθόο
θίλδπλνο
IAA = Λίπνο πςεινύ θηλδύλνπ
Έθθξηζε
ιηπνθπηηαξνθηλώλ (↓ Αληηπνλεθηίλε)
Insulin content of islet cell in lean mouse
Insulin content of islet cell in diabetic mouse
Lister CA, et al. Diabetologia 1998; 41 (Suppl. 1):A169. Abstract 660 + Poster.
Islet insulin in db/db mice compared to lean mice
Copyright ©2007 The Endocrine Society
Wajchenberg, B. L. Endocr Rev 2007;28:187-218
FIG. 1. Proposed model for the interplay between "aggressors" of the {beta}-cell in the pathogenesis of DM2
Copyright ©2008 The Endocrine Society
Poitout, V. et al. Endocr Rev 2008;29:351-366
FIG. 1. Biochemical pathways through which elevated levels of glucose can form excessive levels of reactive oxygen species (ROS), which cause oxidative stress and lead
to -cell dysfunction
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
BACKGROUND
• Overview of the pathogenesis of T2DM
- Insulin secretory dysfunction
-Insulin resistance (muscle, fat, liver)
-Increased endogenous glucose production
-Deranged adipocyte biology
-Decreased incretin effect
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
+
-
-
peripheral glucose uptake
hepatic glucose production
pancreatic insulin secretion
pancreatic glucagon secretion
Main Pathophysiological Defects in T2DM
gut carbohydrate delivery & absorption
incretin effect
HYPERGLYCEMIA
?
Adapted from: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011
9
Τξόπνο δξάζεο ησλ δηαθόξσλ αληηδηαβεηηθώλ
Αλαζηνιείο α-γιπθνδηδάζεο Καζπζηεξνύλ ηελ εληεξηθή
απνξξόθεζε ησλ πδαηαλζξάθσλ
Θεηαδνιηδηλεδηόλεο Απμάλνπλ ηελ πξόζιεςε
γιπθόδεο από ηνπο ζθειεηηθνύο
κπο θαη κεηώλνπλ ηε ιηπόιπζε
ζην ιηπώδε ηζηό
Σνπιθνλπινπξίεο Απμάλνπλ ηελ έθθξηζε
ηλζνπιίλεο από ηα
παγθξεαηηθά β-θύηηαξα
Αλάινγα GLP-1 (ελέζηκα) Βειηηώλεη ηελ εμαξηώκελε από ηε γιπθόδε
έθθξηζε ηλζνπιίλεο από ηα παγθξεαηηθά β-
θύηηαξα, θαηαζηέιιεη ηελ έθθξηζε
γιπθαγόλεο από ηα α-θύηηαξα,
επηβξαδύλεη ηε γαζηξηθή θέλσζε
GLP = πεπηίδην πξνζνκνηάδνλ κε γιπθαγόλε.
Πξνζαξκνγή από Cheng and Fantus. CMAJ. 2005;172:213–226.
Μεγιηηηλίδεο Απμάλνπλ ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο
από ηα παγθξεαηηθά β-θύηηαξα
DPP-4 αληαγσληζηέο
Παξαηείλνπλ ηελ δξάζε ηνπ GLP-1 θαη
βειηηώλνπλ ηελ εμαξηώκελε από ηε
γιπθόδε έθθξηζε ηλζνπιίλεο από ηα
παγθξεαηηθά β-θύηηαξα, θαηαζηέιινπλ ηελ
έθθξηζε γιπθαγόλεο από ηα α-θύηηαξα
Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost
Biguanides • Activates AMP-kinase • Hepatic glucose production
• Extensive experience • No hypoglycemia • Weight neutral • ? CVD
• Gastrointestinal • Lactic acidosis • B-12 deficiency • Contraindications
Low
SUs / Meglitinides
• Closes KATP channels • Insulin secretion
• Extensive experience • Microvasc. risk
• Hypoglycemia • Weight gain • Low durability • ? Ischemic preconditioning
Low
TZDs • PPAR-g activator • insulin sensitivity
• No hypoglycemia • Durability • TGs, HDL-C • ? CVD (pio)
• Weight gain • Edema / heart failure • Bone fractures • ? MI (rosi) • ? Bladder ca (pio)
High
a-GIs • Inhibits a-
glucosidase • Slows carbohydrate absorption
• No hypoglycemia • Nonsystemic • Post-prandial glucose • ? CVD events
• Gastrointestinal • Dosing frequency • Modest A1c
Mod.
Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost
DPP-4 inhibitors
• Inhibits DPP-4 • Increases GLP-1, GIP
• No hypoglycemia • Well tolerated
• Modest A1c • ? Pancreatitis • Urticaria
High
GLP-1 receptor agonists
• Activates GLP-1 R • Insulin, glucagon • gastric emptying • satiety
• Weight loss • No hypoglycemia • ? Beta cell mass • ? CV protection
• GI • ? Pancreatitis • Medullary ca • Injectable
High
Amylin mimetics
• Activates amylin receptor • glucagon • gastric emptying • satiety
• Weight loss • PPG
• GI • Modest A1c • Injectable • Hypo w/ insulin • Dosing frequency
High
Bile acid sequestrants
• Bind bile acids • Hepatic glucose production
• No hypoglycemia • Nonsystemic • Post-prandial glucose • CVD events
• GI • Modest A1c • Dosing frequency
High
Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost
Insulin • Activates insulin receptor • peripheral glucose uptake
• Universally effective • Unlimited efficacy • Microvascular risk
• Hypoglycemia • Weight gain • ? Mitogenicity • Injectable • Training requirements • “Stigma”
Variable
Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
[Epub ahead of print]
T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
[Epub ahead of print]
Glycaemic efficacy of glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase‐4 inhibitors as add‐on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes—a review and
meta analysis
Diabetes, Obesity and Metabolism pages no-no, 24 APR 2012 DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01603.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2012.01603.x/full#f1
16
Aποηειεζκαηηθόηεηα ηωλ θαηεγορηώλ αληηδηαβεηηθής
ζεραπείας
McIntosh et al. Open Medicine 2011;5(1):e39
17
Η αποηειεζκαηηθόηεηα ηωλ αληηδηαβεηηθώλ δηζθίωλ
ζτεηίδεηαη άκεζα από ηελ αρτηθή HbA1c
Bloomgarden & Inzucchi N Engl J Med 2007
18
Επηδράζεης ηωλ αληηδηαβεηηθώλ ζεραπεηώλ ζηελ
εκθάληζε σπογισθαηκηώλ θαη ηο ζωκαηηθό βάρος
McIntosh et al. Open Medicine 2011;5(1):e39
19
Vildagliptin: απνηειεζκαηηθή όζν θαη ε Γιπκεπηξίδε
όηαλ πξνζηίζεηαη ζε Μεηθνξκίλε ζε 52 εβδνκάδεο
Χξόλνο (εβδνκάδεο)
Μέζ
ε H
bA
1c
(%
)
Ferrannini E et al, Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66
NI: 97.5%
CI (0.02,0.16)
Πξνζζήθε ζηε ζεξαπεία κε κεηθνξκίλε (~1.9 g εκεξεζίσο)
−0.4%
−0.5%
Vildagliptin 50 mg bid + metformin
Glimepiride up to 6 mg qd + metformin
Δπηδξάζεηο ζηηαγιηπηίλεο θαη κεηθνξκίλεο ζηηο ζπγθεληξώζεηο ηλθξεηηληθώλ νξκνλώλ ζε πγηείο ελήιηθεο: ύλνςε απνηειεζκάησλ κειεηώλ
Σπλνιηθό
GLP-1
Ελεξγό GLP-
1a
Ελεξγό
GIP
Παξαηεξήζεηο ζε πγηή άηνκα (ζε
ζρέζε κε ην Placebo)
Σηηαγιηπηίλε • Απμάλεη ηα ελεξγά επίπεδα
ησλ GLP-1 θαη GIP
Μεηθνξκίλε Κακία
επίδξαζε
• Απμάλεη ηα ζπλνιηθά επίπεδα
GLP-1 θαη απμάλεη ην ελεξγό
GLP-1
• Γελ απμάλεη ην ελεξγό GIP
Σηηαγιηπηίλε
+
Μεηθνξκίλε
• Δπηπξόζζεηε επίδξαζε ζην
ελεξγό GLP-1˙ απμάλεη ην
ελεξγό GIP
GIP=εμαξηώκελν από ηε γιπθόδε ηλζνπιηλνηξόπν πνιππεπηίδην, GLP-1=παξόκνην κε ηε γιπθαγόλε πεπηίδην-1. aΣηαζκηζκέλνο κέζνο όξνο ελεξγώλ ζπγθεληξώζεωλ GLP-1 4 ώξεο κεηά ην γεύκα. Δεδνκέλα από αξρείν, MSD.
Η ζηηαγιηπηίλε
βειηηώλεη ηε ιεηηνπξγία
ηωλ β-θπηηάξωλ θαη
απμάλεη ηε ζύλζεζε θαη
έθθξηζε ηλζνπιίλεο.1
Η ζηηαγιηπηίλε κεηώλεη ηελ HGO
θαηαζηέιινληαο ηε γιπθαγόλε από ηα α-
θύηηαξα.2 Η κεηθορκίλε κεηώλεη ηελ HGO
εζηηάδνληαο ζην ήπαξ γηα ηε
κείωζε ηεο γιπθνλενγέλεζεο θαη
ηεο γιπθνγελόιπζεο.4
Η κεηθορκίλε έρεη ηδηόηεηεο
επαηζζεηνπνίεζεο ζηελ
ηλζνπιίλε.3–5
(Ήπαξ> κπο, ιίπνο)
Δσζιεηηοσργία β-θσηηάρωλ
Ηπαηηθή σπερπαραγωγή γισθόδες (HGO)
Αληίζηαζε ζηελ ηλζοσιίλε
1. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29(12):2632–2637. 2. Δεδνκέλα από αξρείν, MSD. 3. Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21(8):1301–1305. 4. Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137(1):25–33. 5. Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108(8):1167–1174.
Οη ζηηαγιηπηίλε θαη ε κεηθνξκίλε εζηηάδνληαη ζηηο βαζηθέο κεηαβνιηθέο αλσκαιίεο ηνπ δηαβήηε ηύπνπ 2
Η αξρηθή ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία κε ζηηαγιηπηίλε ζπλ κεηθνξκίλε πέηπρε κεγαιύηεξεο κεηώζεηο ηεο HbA1c ζηηο 24 εβδνκάδεο
APT=όινη νη αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία, bid=δύν θνξέο εκεξεζίωο, LS=ειάρηζηα ηεηξάγωλα, qd=κία θνξά εκεξεζίωο.
aP≤0,001 έλαληη ηνπ placebo. b Μέζε αιιαγή ηηκήο LS από ηελ αξρηθή ηηκή ρωξίο πξνζαξκνγή γηα placebo. Goldstein BJ et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–1987. Σεκείωζε: Ο δξ Goldstein είλαη επί ηνπ παξόληνο ππάιιεινο ηεο Merck, δελ ήηαλ όκωο θαηά ηε δηεμαγωγή ηεο ελ ιόγω κειέηεο ή θαηά ηε ζύληαμε ηεο δεκνζίεπζεο.
Μέζ
ε η
ηκή
LS
γηα
ηε
λ α
ιια
γή
ηε
ο
Hb
A1
c α
πό
ηε
λ α
ξρηθ
ή η
ηκή
, %
–3,5
–3,0
–2,5
–2,0
–1,5
–1,0
–0,5
0,0
0,5
–0,8a
–1,0a
–1,3a
–1,6a
–2,1a
Απνηειέζκαηα 24 εβδνκάδσλ πξνζαξκνζκέλα ζην placebo Μέζε αξρηθή ηηκή HbA1c = 8,8%
Απνηειέζκαηα ηεο νκάδαο ηνπ placebo ζηηο 24 εβδνκάδεο: +0,2%
n=178 n=177 n=183 n=178 n=175
Απνηειέζκαηα αλνηθηήο εηηθέηαο 24 εβδ.
Μέζε αξρηθή ηηκή HbA1c = 11,2%
–2,9b
n=117
Σηηαγιηπηίλε 50 mg bid + κεηθορκίλε 1.000 mg bid
Μεηθορκίλε 1.000 mg bid
Σηηαγιηπηίλε 50 mg bid + κεηθορκίλε 500 mg bid
Μεηθορκίλε 500 mg bid Σηηαγιηπηίλε 100 mg qd
Πιεζσζκός APT
H αξρηθή ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία κε ζηηαγιηπηίλε ζπλ κεηθνξκίλε παξείρε κεγαιύηεξεο κεηώζεηο ηεο HbA1c ζηηο 104 εβδνκάδεο
APT=όινη νη αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία, bid=δύν θνξέο εκεξεζίωο, LS=ειάρηζηα ηεηξάγωλα, qd=κία θνξά εκεξεζίωο. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442–451.
Μέζ
ε η
ηκή
LS
(9
5%
CI)
γηα
ηε
λ α
ιια
γή
ηε
ο H
bA
1c α
πό
ηε
λ α
ξρηθ
ή η
ηκή
, %
–2,0
–1,5
–1,0
–0,5
0,0
–1,2 –1,1
–1,3
Σηηαγιηπηίλε 100 mg qd
Μεηθορκίλε 1000 mg bid
Μεηθορκίλε 500 mg bid
Σηηαγιηπηίλε 50 mg bid + κεηθορκίλε 1.000 mg bid
Σηηαγιηπηίλε 50 mg bid + κεηθορκίλε 500 mg bid
n=50 n=64 n=87
Απνηειέζκαηα 104 εβδνκάδσλ Μέζε αξρηθή ηηκή HbA1c = 8,5%–8,7%
–1,4
–1,7
n=96 n=105
Πιεζσζκός APT (Μειέηε επέθηαζες)
Σν πξνθίι AE ηε ζεξαπείαο κε ζηηαγιηπηίλε ζπλ κεηθνξκίλε ήηαλ παξόκνην κε ην πξνθίι θάζε παξάγνληα μερσξηζηά γηα 104 εβδνκάδεοa
Αζζελείο, n (%)
Σηηαγιηπηίλε
100 mg qd
(n=179)
Μεηθνξκίλε
500 mg bid
(n=182)
Μεηθνξκίλε
1.000 mg bid
(n=182)
Σηηαγιηπηίλε
50 mg +
κεηθνξκίλε
500 mg bid
(n=190)
Σηηαγιηπηίλε
50 mg +
κεηθνξκίλε
1.000 mg bid
(n=182)
Μία ή πεξηζζόηεξεο AE 108 (60) 117 (64) 135 (74) 135 (71) 137 (75)
Σρεηηδόκελεο κε ην θάξκαθν AΔ 17 (10) 27 (15) 35 (19) 33 (17) 37 (20)
Σνβαξέο AE 13 (7) 7 (4) 9 (5) 12 (6) 11 (6)
Γηαθνπή ιόγσ AE 5 (3) 8 (4) 7 (4) 6 (3) 4 (2)
Γηαθνπή ιόγσ ζνβαξώλ AE 4 (2) 5 (3) 1 (1) 1 (1) 0 (0)
Θάλαηνη 0 (0) 1 (1) 0 (0) 1 (1) 1 (1)
AE=αλεπηζύκεηε ελέξγεηα, bid=δύν θνξέο εκεξεζίωο, qd=εκεξεζίωο. aΤα απνηειέζκαηα πεξηιακβάλνπλ όινπο ηνπο ηπθιά ηπραηνπνηεκέλνπο αζζελείο ηεο κειέηεο πνπ έιαβαλ ηνπιάρηζηνλ 1 δόζε θαξκάθνπ ηεο κειέηεο. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442–451.
T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
[Epub ahead of print]
Diabetes Care, Diabetologia.
19 April 2012 [Epub ahead of print]
27
πλρνξήγεζε ηλζνπιίλεο-κεηθνξκίλεο
Μηθξόηεξε αύμεζε βάξνπο
Καιύηεξνο γιπθαηκηθόο έιεγρνο
Μείσζε δόζεο ηλζνπιίλεο
Όρη αύμεζε ζλεζηκόηεηαο
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
•Age
•Weight
•Sex / racial / ethnic / genetic differences
•Comorbidities - Coronary artery disease
- Heart Failure
- Chronic kidney disease
- Liver dysfunction
- Hypoglycemia
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
•Age: Older adults - Reduced life expectancy
- Higher CVD burden
- Reduced GFR
- At risk for adverse events from polypharmacy
- More likely to be compromised from hypoglycemia
Less ambitious targets
HbA1c <7.5–8.0% if tighter targets not easily achieved
Focus on drug safety
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
•Weight
- Majority of T2DM patients overweight / obese
- Intensive lifestyle program
- Metformin
- GLP-1 receptor agonists
- ? Bariatric surgery
- Consider LADA in lean patients
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April
2012 [Epub ahead of print]
Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain Diabetes Care, Diabetologia. 19 April
2012 [Epub ahead of print]
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
•Comorbidities
- Coronary Disease
- Heart Failure
- Renal disease
- Liver dysfunction
- Hypoglycemia
Metformin: CVD benefit (UKPDS)
Avoid hypoglycemia
? SUs & ischemic preconditioning
? Pioglitazone & CVD events
? Effects of incretin-based therapies
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
•Comorbidities
- Coronary Disease
- Heart Failure
- Renal disease
- Liver dysfunction
- Hypoglycemia
Metformin: May use unless condition is unstable or severe
Avoid TZDs
? Effects of incretin-based therapies
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
•Comorbidities
- Coronary Disease
- Heart Failure
- Renal disease
- Liver dysfunction
- Hypoglycemia
Increased risk of hypoglycemia
Metformin & lactic acidosis
US: stop @SCr ≥ 1.5 (1.4 women)
UK: dose @GFR <45 & stop @GFR <30
Caution with SUs (esp. glyburide)
DPP-4-i’s – dose adjust for most
Avoid exenatide if GFR <30
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
•Comorbidities
- Coronary Disease
- Heart Failure
- Renal disease
- Liver dysfunction
- Hypoglycemia
Most drugs not tested in advanced liver disease
Pioglitazone may help steatosis
Insulin best option if disease severe
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
•Comorbidities
- Coronary Disease
- Heart Failure
- Renal disease
- Liver dysfunction
- Hypoglycemia
Emerging concerns regarding association with increased mortality
Proper drug selection in the hypoglycemia prone
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
[Epub ahead of print]
Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
[Epub ahead of print]
Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
[Epub ahead of print]
41
ΤΜΠΔΡΑΜΑΣΑ
Μεηθνξκίλε πνιύ ρξήζηκε ζηελ ζπλδπαζηηθή ζεξαπεία Γ
Υξήζηκε ζε όια ηα ζηάδηα ηεο αγσγήο
Απαξαίηεηε εμαηνκίθεπζε ηεο ζεξαπείαο