5 Κiortsis

1

ΤΝΓΤΑΜΟ ΜΔΣΦΟΡΜΙΝΗ ΜΔ ΑΛΛΑ ΑΝΣΙΓΙΑΒΗΣΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Γ. Κηόξηζεο

Δλδνθξηλνιόγνο

Καζεγεηήο

Ιαηξηθήο ρνιήο

Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ

2

ΔΠΙΛΟΓΗ ΑΓΩΓΗ

Γιπθαηκηθόο έιεγρνο

Παξάγνληεο θηλδύλνπ ΚΑΝ

Παρπζαξθία

Β-θύηηαξν

Δηδηθνί πιεζπζκνί

Αζθάιεηα

Τν ελδνθνηιηαθό ιίπνο (IAA) ζπκβάιιεη

ζεκαληηθά ζηνλ απμεκέλν

θαξδηνκεηαβνιηθό θίλδπλν

Kershaw EE et al, 2004; Lee YH et al, 2005;

Boden G et al, 2002

Σρεηίδεηαη κε

θιεγκνλώδεηο δείθηεο

(C-αληηδξώζα πξσηεΐλε)

Ειεύζεξα ιηπαξά

νμέα

Φιεγκνλή

Αληίζηαζε ζηελ

ηλζνπιίλε

Δπζιηπηδαηκία

Απμεκέλνο

θαξδηνκεηαβνιηθόο

θίλδπλνο

IAA = Λίπνο πςεινύ θηλδύλνπ

Έθθξηζε

ιηπνθπηηαξνθηλώλ (↓ Αληηπνλεθηίλε)

Insulin content of islet cell in lean mouse

Insulin content of islet cell in diabetic mouse

Lister CA, et al. Diabetologia 1998; 41 (Suppl. 1):A169. Abstract 660 + Poster.

Islet insulin in db/db mice compared to lean mice

Copyright ©2007 The Endocrine Society

Wajchenberg, B. L. Endocr Rev 2007;28:187-218

FIG. 1. Proposed model for the interplay between "aggressors" of the {beta}-cell in the pathogenesis of DM2

Copyright ©2008 The Endocrine Society

Poitout, V. et al. Endocr Rev 2008;29:351-366

FIG. 1. Biochemical pathways through which elevated levels of glucose can form excessive levels of reactive oxygen species (ROS), which cause oxidative stress and lead

to -cell dysfunction

ADA-EASD Position Statement: Management of

Hyperglycemia in T2DM

BACKGROUND

• Overview of the pathogenesis of T2DM

- Insulin secretory dysfunction

-Insulin resistance (muscle, fat, liver)

-Increased endogenous glucose production

-Deranged adipocyte biology

-Decreased incretin effect

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

+

-

-

peripheral glucose uptake

hepatic glucose production

pancreatic insulin secretion

pancreatic glucagon secretion

Main Pathophysiological Defects in T2DM

gut carbohydrate delivery & absorption

incretin effect

HYPERGLYCEMIA

?

Adapted from: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011

9

Τξόπνο δξάζεο ησλ δηαθόξσλ αληηδηαβεηηθώλ

Αλαζηνιείο α-γιπθνδηδάζεο Καζπζηεξνύλ ηελ εληεξηθή

απνξξόθεζε ησλ πδαηαλζξάθσλ

Θεηαδνιηδηλεδηόλεο Απμάλνπλ ηελ πξόζιεςε

γιπθόδεο από ηνπο ζθειεηηθνύο

κπο θαη κεηώλνπλ ηε ιηπόιπζε

ζην ιηπώδε ηζηό

Σνπιθνλπινπξίεο Απμάλνπλ ηελ έθθξηζε

ηλζνπιίλεο από ηα

παγθξεαηηθά β-θύηηαξα

Αλάινγα GLP-1 (ελέζηκα) Βειηηώλεη ηελ εμαξηώκελε από ηε γιπθόδε

έθθξηζε ηλζνπιίλεο από ηα παγθξεαηηθά β-

θύηηαξα, θαηαζηέιιεη ηελ έθθξηζε

γιπθαγόλεο από ηα α-θύηηαξα,

επηβξαδύλεη ηε γαζηξηθή θέλσζε

GLP = πεπηίδην πξνζνκνηάδνλ κε γιπθαγόλε.

Πξνζαξκνγή από Cheng and Fantus. CMAJ. 2005;172:213–226.

Μεγιηηηλίδεο Απμάλνπλ ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο

από ηα παγθξεαηηθά β-θύηηαξα

DPP-4 αληαγσληζηέο

Παξαηείλνπλ ηελ δξάζε ηνπ GLP-1 θαη

βειηηώλνπλ ηελ εμαξηώκελε από ηε

γιπθόδε έθθξηζε ηλζνπιίλεο από ηα

παγθξεαηηθά β-θύηηαξα, θαηαζηέιινπλ ηελ

έθθξηζε γιπθαγόλεο από ηα α-θύηηαξα

Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost

Biguanides • Activates AMP-kinase • Hepatic glucose production

• Extensive experience • No hypoglycemia • Weight neutral • ? CVD

• Gastrointestinal • Lactic acidosis • B-12 deficiency • Contraindications

Low

SUs / Meglitinides

• Closes KATP channels • Insulin secretion

• Extensive experience • Microvasc. risk

• Hypoglycemia • Weight gain • Low durability • ? Ischemic preconditioning

Low

TZDs • PPAR-g activator • insulin sensitivity

• No hypoglycemia • Durability • TGs, HDL-C • ? CVD (pio)

• Weight gain • Edema / heart failure • Bone fractures • ? MI (rosi) • ? Bladder ca (pio)

High

a-GIs • Inhibits a-

glucosidase • Slows carbohydrate absorption

• No hypoglycemia • Nonsystemic • Post-prandial glucose • ? CVD events

• Gastrointestinal • Dosing frequency • Modest A1c

Mod.

Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


DPP-4 inhibitors

• Inhibits DPP-4 • Increases GLP-1, GIP

• No hypoglycemia • Well tolerated

• Modest A1c • ? Pancreatitis • Urticaria

High

GLP-1 receptor agonists

• Activates GLP-1 R • Insulin, glucagon • gastric emptying • satiety

• Weight loss • No hypoglycemia • ? Beta cell mass • ? CV protection

• GI • ? Pancreatitis • Medullary ca • Injectable

High

Amylin mimetics

• Activates amylin receptor • glucagon • gastric emptying • satiety

• Weight loss • PPG

• GI • Modest A1c • Injectable • Hypo w/ insulin • Dosing frequency

High

Bile acid sequestrants

• Bind bile acids • Hepatic glucose production

• No hypoglycemia • Nonsystemic • Post-prandial glucose • CVD events

• GI • Modest A1c • Dosing frequency

High


Insulin • Activates insulin receptor • peripheral glucose uptake

• Universally effective • Unlimited efficacy • Microvascular risk

• Hypoglycemia • Weight gain • ? Mitogenicity • Injectable • Training requirements • “Stigma”

Variable

Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

[Epub ahead of print]

Glycaemic efficacy of glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase‐4 inhibitors as add‐on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes—a review and

meta analysis

Diabetes, Obesity and Metabolism pages no-no, 24 APR 2012 DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01603.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2012.01603.x/full#f1

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2012.01603.x/full




16

Aποηειεζκαηηθόηεηα ηωλ θαηεγορηώλ αληηδηαβεηηθής

ζεραπείας

McIntosh et al. Open Medicine 2011;5(1):e39

17

Η αποηειεζκαηηθόηεηα ηωλ αληηδηαβεηηθώλ δηζθίωλ

ζτεηίδεηαη άκεζα από ηελ αρτηθή HbA1c

Bloomgarden & Inzucchi N Engl J Med 2007

18

Επηδράζεης ηωλ αληηδηαβεηηθώλ ζεραπεηώλ ζηελ

εκθάληζε σπογισθαηκηώλ θαη ηο ζωκαηηθό βάρος

McIntosh et al. Open Medicine 2011;5(1):e39

19

Vildagliptin: απνηειεζκαηηθή όζν θαη ε Γιπκεπηξίδε

όηαλ πξνζηίζεηαη ζε Μεηθνξκίλε ζε 52 εβδνκάδεο

Χξόλνο (εβδνκάδεο)

Μέζ

ε H

bA

1c

(%

)

Ferrannini E et al, Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66

NI: 97.5%

CI (0.02,0.16)

Πξνζζήθε ζηε ζεξαπεία κε κεηθνξκίλε (~1.9 g εκεξεζίσο)

−0.4%

−0.5%

Vildagliptin 50 mg bid + metformin

Glimepiride up to 6 mg qd + metformin

Δπηδξάζεηο ζηηαγιηπηίλεο θαη κεηθνξκίλεο ζηηο ζπγθεληξώζεηο ηλθξεηηληθώλ νξκνλώλ ζε πγηείο ελήιηθεο: ύλνςε απνηειεζκάησλ κειεηώλ

Σπλνιηθό

GLP-1

Ελεξγό GLP-

1a

Ελεξγό

GIP

Παξαηεξήζεηο ζε πγηή άηνκα (ζε

ζρέζε κε ην Placebo)

Σηηαγιηπηίλε • Απμάλεη ηα ελεξγά επίπεδα

ησλ GLP-1 θαη GIP

Μεηθνξκίλε Κακία

επίδξαζε

• Απμάλεη ηα ζπλνιηθά επίπεδα

GLP-1 θαη απμάλεη ην ελεξγό

GLP-1

• Γελ απμάλεη ην ελεξγό GIP

Σηηαγιηπηίλε

+

Μεηθνξκίλε

• Δπηπξόζζεηε επίδξαζε ζην

ελεξγό GLP-1˙ απμάλεη ην

ελεξγό GIP

GIP=εμαξηώκελν από ηε γιπθόδε ηλζνπιηλνηξόπν πνιππεπηίδην, GLP-1=παξόκνην κε ηε γιπθαγόλε πεπηίδην-1. aΣηαζκηζκέλνο κέζνο όξνο ελεξγώλ ζπγθεληξώζεωλ GLP-1 4 ώξεο κεηά ην γεύκα. Δεδνκέλα από αξρείν, MSD.

Η ζηηαγιηπηίλε

βειηηώλεη ηε ιεηηνπξγία

ηωλ β-θπηηάξωλ θαη

απμάλεη ηε ζύλζεζε θαη

έθθξηζε ηλζνπιίλεο.1

Η ζηηαγιηπηίλε κεηώλεη ηελ HGO

θαηαζηέιινληαο ηε γιπθαγόλε από ηα α-

θύηηαξα.2 Η κεηθορκίλε κεηώλεη ηελ HGO

εζηηάδνληαο ζην ήπαξ γηα ηε

κείωζε ηεο γιπθνλενγέλεζεο θαη

ηεο γιπθνγελόιπζεο.4

Η κεηθορκίλε έρεη ηδηόηεηεο

επαηζζεηνπνίεζεο ζηελ

ηλζνπιίλε.3–5

(Ήπαξ> κπο, ιίπνο)

Δσζιεηηοσργία β-θσηηάρωλ

Ηπαηηθή σπερπαραγωγή γισθόδες (HGO)

Αληίζηαζε ζηελ ηλζοσιίλε

1. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29(12):2632–2637. 2. Δεδνκέλα από αξρείν, MSD. 3. Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21(8):1301–1305. 4. Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137(1):25–33. 5. Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108(8):1167–1174.

Οη ζηηαγιηπηίλε θαη ε κεηθνξκίλε εζηηάδνληαη ζηηο βαζηθέο κεηαβνιηθέο αλσκαιίεο ηνπ δηαβήηε ηύπνπ 2

Η αξρηθή ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία κε ζηηαγιηπηίλε ζπλ κεηθνξκίλε πέηπρε κεγαιύηεξεο κεηώζεηο ηεο HbA1c ζηηο 24 εβδνκάδεο

APT=όινη νη αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία, bid=δύν θνξέο εκεξεζίωο, LS=ειάρηζηα ηεηξάγωλα, qd=κία θνξά εκεξεζίωο.

aP≤0,001 έλαληη ηνπ placebo. b Μέζε αιιαγή ηηκήο LS από ηελ αξρηθή ηηκή ρωξίο πξνζαξκνγή γηα placebo. Goldstein BJ et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–1987. Σεκείωζε: Ο δξ Goldstein είλαη επί ηνπ παξόληνο ππάιιεινο ηεο Merck, δελ ήηαλ όκωο θαηά ηε δηεμαγωγή ηεο ελ ιόγω κειέηεο ή θαηά ηε ζύληαμε ηεο δεκνζίεπζεο.

Μέζ

ε η

ηκή

LS

γηα

ηε

λ α

ιια

γή

ηε

ο

Hb

A1

c α

πό

ηε

λ α

ξρηθ

ή η

ηκή

, %

–3,5

–3,0

–2,5

–2,0

–1,5

–1,0

–0,5

0,0

0,5

–0,8a

–1,0a

–1,3a

–1,6a

–2,1a

Απνηειέζκαηα 24 εβδνκάδσλ πξνζαξκνζκέλα ζην placebo Μέζε αξρηθή ηηκή HbA1c = 8,8%

Απνηειέζκαηα ηεο νκάδαο ηνπ placebo ζηηο 24 εβδνκάδεο: +0,2%

n=178 n=177 n=183 n=178 n=175

Απνηειέζκαηα αλνηθηήο εηηθέηαο 24 εβδ.

Μέζε αξρηθή ηηκή HbA1c = 11,2%

–2,9b

n=117

Σηηαγιηπηίλε 50 mg bid + κεηθορκίλε 1.000 mg bid

Μεηθορκίλε 1.000 mg bid

Σηηαγιηπηίλε 50 mg bid + κεηθορκίλε 500 mg bid

Μεηθορκίλε 500 mg bid Σηηαγιηπηίλε 100 mg qd

Πιεζσζκός APT

H αξρηθή ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία κε ζηηαγιηπηίλε ζπλ κεηθνξκίλε παξείρε κεγαιύηεξεο κεηώζεηο ηεο HbA1c ζηηο 104 εβδνκάδεο

APT=όινη νη αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία, bid=δύν θνξέο εκεξεζίωο, LS=ειάρηζηα ηεηξάγωλα, qd=κία θνξά εκεξεζίωο. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442–451.

Μέζ

ε η

ηκή

LS

(9

5%

CI)

γηα

ηε

λ α

ιια

γή

ηε

ο H

bA

1c α

πό

ηε

λ α

ξρηθ

ή η

ηκή

, %

–2,0

–1,5

–1,0

–0,5

0,0

–1,2 –1,1

–1,3

Σηηαγιηπηίλε 100 mg qd

Μεηθορκίλε 1000 mg bid

Μεηθορκίλε 500 mg bid

Σηηαγιηπηίλε 50 mg bid + κεηθορκίλε 1.000 mg bid

Σηηαγιηπηίλε 50 mg bid + κεηθορκίλε 500 mg bid

n=50 n=64 n=87

Απνηειέζκαηα 104 εβδνκάδσλ Μέζε αξρηθή ηηκή HbA1c = 8,5%–8,7%

–1,4

–1,7

n=96 n=105

Πιεζσζκός APT (Μειέηε επέθηαζες)

Σν πξνθίι AE ηε ζεξαπείαο κε ζηηαγιηπηίλε ζπλ κεηθνξκίλε ήηαλ παξόκνην κε ην πξνθίι θάζε παξάγνληα μερσξηζηά γηα 104 εβδνκάδεοa

Αζζελείο, n (%)


100 mg qd

(n=179)


500 mg bid

(n=182)


1.000 mg bid

(n=182)


50 mg +

κεηθνξκίλε

500 mg bid

(n=190)


50 mg +

κεηθνξκίλε

1.000 mg bid

(n=182)

Μία ή πεξηζζόηεξεο AE 108 (60) 117 (64) 135 (74) 135 (71) 137 (75)

Σρεηηδόκελεο κε ην θάξκαθν AΔ 17 (10) 27 (15) 35 (19) 33 (17) 37 (20)

Σνβαξέο AE 13 (7) 7 (4) 9 (5) 12 (6) 11 (6)

Γηαθνπή ιόγσ AE 5 (3) 8 (4) 7 (4) 6 (3) 4 (2)

Γηαθνπή ιόγσ ζνβαξώλ AE 4 (2) 5 (3) 1 (1) 1 (1) 0 (0)

Θάλαηνη 0 (0) 1 (1) 0 (0) 1 (1) 1 (1)

AE=αλεπηζύκεηε ελέξγεηα, bid=δύν θνξέο εκεξεζίωο, qd=εκεξεζίωο. aΤα απνηειέζκαηα πεξηιακβάλνπλ όινπο ηνπο ηπθιά ηπραηνπνηεκέλνπο αζζελείο ηεο κειέηεο πνπ έιαβαλ ηνπιάρηζηνλ 1 δόζε θαξκάθνπ ηεο κειέηεο. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442–451.

T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012


Diabetes Care, Diabetologia.

19 April 2012 [Epub ahead of print]

27

πλρνξήγεζε ηλζνπιίλεο-κεηθνξκίλεο

Μηθξόηεξε αύμεζε βάξνπο

Καιύηεξνο γιπθαηκηθόο έιεγρνο

Μείσζε δόζεο ηλζνπιίλεο

Όρη αύμεζε ζλεζηκόηεηαο



4. OTHER CONSIDERATIONS

•Age

•Weight

•Sex / racial / ethnic / genetic differences

•Comorbidities - Coronary artery disease

- Heart Failure

- Chronic kidney disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia





•Age: Older adults - Reduced life expectancy

- Higher CVD burden

- Reduced GFR

- At risk for adverse events from polypharmacy

- More likely to be compromised from hypoglycemia

Less ambitious targets

HbA1c <7.5–8.0% if tighter targets not easily achieved

Focus on drug safety





•Weight

- Majority of T2DM patients overweight / obese

- Intensive lifestyle program

- Metformin

- GLP-1 receptor agonists

- ? Bariatric surgery

- Consider LADA in lean patients


T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April

2012 [Epub ahead of print]

Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain Diabetes Care, Diabetologia. 19 April

2012 [Epub ahead of print]




•Comorbidities

- Coronary Disease

- Heart Failure

- Renal disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia

Metformin: CVD benefit (UKPDS)

Avoid hypoglycemia

? SUs & ischemic preconditioning

? Pioglitazone & CVD events

? Effects of incretin-based therapies





•Comorbidities

- Coronary Disease

- Heart Failure

- Renal disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia

Metformin: May use unless condition is unstable or severe

Avoid TZDs

? Effects of incretin-based therapies





•Comorbidities

- Coronary Disease

- Heart Failure

- Renal disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia

Increased risk of hypoglycemia

Metformin & lactic acidosis

US: stop @SCr ≥ 1.5 (1.4 women)

UK: dose @GFR <45 & stop @GFR <30

Caution with SUs (esp. glyburide)

DPP-4-i’s – dose adjust for most

Avoid exenatide if GFR <30





•Comorbidities

- Coronary Disease

- Heart Failure

- Renal disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia

Most drugs not tested in advanced liver disease

Pioglitazone may help steatosis

Insulin best option if disease severe





•Comorbidities

- Coronary Disease

- Heart Failure

- Renal disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia

Emerging concerns regarding association with increased mortality

Proper drug selection in the hypoglycemia prone


T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012


Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012


Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012


41

ΤΜΠΔΡΑΜΑΣΑ

Μεηθνξκίλε πνιύ ρξήζηκε ζηελ ζπλδπαζηηθή ζεξαπεία Γ

Υξήζηκε ζε όια ηα ζηάδηα ηεο αγσγήο

Απαξαίηεηε εμαηνκίθεπζε ηεο ζεξαπείαο

5 Κiortsis

Documents

Transcript of 5 Κiortsis