26ο Ετήσιο υνέδριο Διαβητολογικής Εταιρείας Βορείου Ελλάδος

Δορυφορικό υμπόσιο ΒΙΑΝΕΞ

τοχεύοντας στον ολοκληρωμένο γλυκαιμικό έλεγχο:

ο ρόλος της σιταγλιπτίνης

17.11.2012 • Θεσσαλονίκη • Grand Hotel Palace

ιδέρης Δελαρούδης

ΕνδοκρινολόγοςΔιευθυντής Ενδοκρινολογικού Σμήματος

424 Γενικού τρατιωτικού Νοσοκομείου Εκπαίδευσης

Διαφορές και ομοιότητες των

αναστολέων DDP-4

ύμφωνα με την τροποποίηση της εγκυκλίου του ΕΟΥ με α.π. 14660/25.02.2011, άρθρο 3 και με επανακοινοποίηση στις 4 Ιουλίου 2012 και με α.π.

47558, οι συμμετέχοντες στις επιστημονικές εκδηλώσεις ομιλητές, αντί της έγγραφης δήλωσης, υποχρεούνται στην αρχή της ομιλίας τους (στη 2η διαφάνεια

μετά τον τίτλο της διάλεξης), να αναφέρονται σε οποιαδήποτε σύγκρουση συμφερόντων.

ΑΒΒΟΣΣ, Amgen Hellas Pharmaceuticals, Novartis, Pfizer, SANOFI –AVENTIS, VIANEX, WINMEDICA , ΥΑΡΜΑΕΡΒ ΛΙΛΛΤ

Δήλωση ύγκρουσης υμφερόντων

Copyright © 2010 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA All rights Reserved

Diabetes is a Growing Worldwide Epidemic2000: 171 million cases; 2030: 366 million cases predicted (WHO)

The Americas2000: 33 million2030: 66.8 million

Europe2000: 33.3 million2030: 48 million

Middle East2000: 15.2 million2030: 42.6 million

Africa2000: 7 million2030: 18.2 million

Asia and Australia2000: 82.7 million2030: 190.5 million

<3 3-5 6-8 >8

Prevalence (%) inpersons 35-64 yrs

ακχαρώδης διαβήτης τ.2

Θεραπευτικός στόχος (HbA1c)

• Ιδανικός: < 6.0%• AACE: < 6.5%• EASD: < 6.5%• ADA: < 7.0% (FPG<130, PPG<180 mg/dL)

• Επιλεγμένοι ασθενείς: 6,0-6,5%7,5-8,0%

Αναστολείς DPP-4

Εισαγωγή

Υαινόμενο Ινκρετίνης: Η έκκριση ινσουλίνης είναι μεγαλύτερη μετά την από του στόματος λήψη γλυκόζης

0

50

100

150

200

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Time (min)

Glucose (mg/dL)

0

100

200

300

400

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Time (min)

Oral

IV

Insulin (pmol/L)

OGTT and Matched IV Infusion

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

ΙΝΚΡΕΣΙΝΕ

YA

EG

TF

IS

DY

SI

AM

DK

IH

QQ

DFVNWLLA

QKGKKNDWK

H N QTI

GIP: Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide

HA

E GT

FT

SD V

SS

YL

E GQ

AA

KEFIA

WLVKGR

G

GLP-1: Glucagon-Like Peptide–1

*Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.

Μεταβολισμός GLP-1 & GIP

CapillaryCapillary

K-CellL-Cell

GIP [3-42]

INACTIVE

DPP-4

GIP [1-42]

ACTIVEGLP-1[7-36NH2]

ACTIVE

GLP-1 [9-36NH2]

INACTIVE

DPP-4

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

ProGIP

GIP [1-42]

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)•Ubiquitous, specific protease

•Cleaves N-terminal dipeptide

•Inactivates > 50% of GLP-1 in ~ 1 min

> 50% of GIP in ~ 7 min

Σο GLP-1 διασπάται ταχύτατα από το DPP-4

AE

37

7 9

DPP-4

H TF

TS

DV

SS

YL

EG

QA

AK

EFIAWLVK

GRG

G

T½ = 1–2 minutes

*Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.

-Cell

ATP

cAMP

ATP

cAMP

PKA

Insulin

Adapted from Fehmann H, et al. Endocr Rev. 1995; 16:390-410.

Gs

AcGLP-1

Gs

AcGIP

• α και β κύτταρα

• Πνεύμονες

• Εγκέφαλος

• Ήπαρ

• Μυικός ιστός

• Νεφροί

Ιστική κατανομή

• α και β κύτταρα

• τόμαχος

• 12δάκτυλο

• Λιπώδης ιστός

• Επινεφρίδια

• Εγκέφαλος

• Τπόφυση

Ιστική κατανομή

Τποδοχείς GLP-1 & GIP

*Observed in animal models

Adapted from Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430-441.

Δράση του GLP-1 στο β-κύτταρο

Διεγείρει την έκκριση της ινσουλίνης

Δράση: γλυκοζοεξαρτώμενη

Προάγει την βιοσύνθεση της ινσουλίνης

Αυξάνει τη γενετική έκφραση της ινσουλίνης

Προάγει τη νεογένεση των β-κυττάρων*

Αναστέλλει την απόπτωση των β-κυττάρων *

Δράση του GLP-1 στο α-κύτταρο

Σο GLP-1 αναστέλλει την έκκριση της γλυκαγόνης

Δράση: γλυκοζοεξαρτώμενη

υμβάλλει στη μείωση των επιπέδων της γλυκόζης

Δράση άμεση ή έμμεση

ημαντική η δράση αυτή για τα άτομα με Δ τ.1*

*Diabetes Care 1997, Greutzfeldt & Nauck

Διαταραχή του φαινομένου της ινκρετίνης στο Δ2

Ελάττωση της έκκρισης του GLP-1

Ήπια διαταραχή της δράσης του GLP-1

Υυσιολογική έκκριση του GIP

οβαρή διαταραχή της δράσης του GIP

Toft-Nielsen M-B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386.

Vilsbøll T, et al. Diabetologia. 2002;45:1111-1119. Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:220-224.

Αναστολείς DPP- 4: κεπτικό

DPP-IV=διπεπηιδυλική πεπηιδάζη 4(IV)

Προζαρμογή από Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.

Έκκρισηεντερικού

GLP-1

ΑνενεργόGLP-1 (9-36)

Μικτό γεύμα

ΕνεργόGLP-1 (7-36)

ΑναστολέαςDPP-4

DPP-4

GLP-1: Μηχανισμός Δράσης

Drucker DJ.CELL METABOLISM 3, 153–165 (2006)

Αναστολείς DPP-4: Μηχανισμός Δράσης

GLP-1 receptor signal transduction pathways in the pancreatic b cell

Drucker DJ.CELL METABOLISM 3, 153–165 (2006)

Διπεπτιδυλική Πεπτιδάση-4 (DPP-4)

Προσαρμοσμένο από Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19–25.

• Η DPP-4 είναι μία σερινική πρωτεάση της ενζυμικής οικογένειας των προλυλ-ολιγοπεπτιδασών που υπάρχει σε δύο μορφές – υνδεδεμένη με τη μεμβράνη (ευρέως εκφραζόμενη)– Διαλυτή

Κυηηαρική μεμβράνηΚυηοζόλιο

C

Διπεπτιδυλική Πεπτιδάση-4 (DPP-4)

DPP-4 active site with active-site residuesClinical Science (2010) 118, 31-41 - Mark Kirby, Denise M.T. Yu and others.

Πεπτιδικά Τποστρώματα DPP-4

UK Guidelines (NICE )

A1C 6.5 – 7.5%**

Monotherapy

MET +

GLP-1 or DPP4 1

TZD 2

Glinide or SU 5

TZD + GLP-1 or DPP4 1

MET +Colesevelam

AGI 3

2 - 3 Mos.***

2 - 3 Mos.***

2 - 3 Mos.***

Dual Therapy

MET +

GLP-1 or

DPP4 1+

TZD 2

Glinide or SU 4,7

A1C > 9.0%

No Symptoms

Drug Naive Under Treatment

INSULIN

± Other

Agent(s) 6

Symptoms

INSULIN

± Other

Agent(s) 6

INSULIN

± Other

Agent(s) 6

Triple Therapy

AACE/ACE Algorithm for Glycemic

Control Committee

Cochairpersons:

Helena W. Rodbard, MD, FACP, MACE

Paul S. Jellinger, MD, MACE

Zachary T. Bloomgarden, MD, FACE

Jaime A. Davidson, MD, FACP, MACE

Daniel Einhorn, MD, FACP, FACE

Alan J. Garber, MD, PhD, FACE

James R. Gavin III, MD, PhD

George Grunberger, MD, FACP, FACE

Yehuda Handelsman, MD, FACP, FACE

Edward S. Horton, MD, FACE

Harold Lebovitz, MD, FACE

Philip Levy, MD, MACE

Etie S. Moghissi, MD, FACP, FACE

Stanley S. Schwartz, MD, FACE

* May not be appropriate for all patients

** For patients with diabetes and A1C < 6.5%, pharmacologic Rx may be considered

*** If A1C goal not achieved safely

† Preferred initial agent

1 DPP4 if PPG and FPG or GLP-1 if PPG

2 TZD if metabolic syndrome and/or

nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)

3 AGI if PPG

4 Glinide if PPG or SU if FPG

5 Low-dose secretagogue recommended

6 a) Discontinue insulin secretagogue

with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin

7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4

8 If A1C < 8.5%, combination Rx with agents

that cause hypoglycemia should be used with caution

9 If A1C > 8.5%, in patients on Dual Therapy,

insulin should be considered

MET +

GLP-1

or DPP4 1 ± SU 7

TZD 2

GLP-1

or DPP4 1± TZD 2

A1C 7.6 – 9.0%

Dual Therapy 8

2 - 3 Mos.***

2 - 3 Mos.***

Triple Therapy 9

INSULIN

± Other

Agent(s) 6

MET +

GLP-1 or DPP4 1

or TZD 2

SU or Glinide 4,5

MET +

GLP-1

or DPP4 1+ TZD 2

GLP-1

or DPP4 1 + SU 7

TZD 2

MET † DPP4 1 GLP-1 TZD 2 AGI 3

Available at www.aace.com/pub

© AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

* The abbreviations used here correspond to those used on the algorithm (Fig. 1).

** The term ‘glinide’ includes both repaglinide and nateglinide.

Benefits are classified according to major effects on fasting glucose, postprandial glucose, and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Eight

broad categories of risks are summarized. The intensity of the background shading of the cells reflects relative importance of the benefit or risk.*

Available at www.aace.com/pub

© AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

Αναστολείς DPP-4

Αναστρέψιμοι, ανταγωνιστικοί, υψηλής συγγένειας (εξωκυττάρια δράση)

Αναστολείς DPP-4 Δόση Φορήγηση

Sitagliptin (Januvia/Janumet, Vianex & Xelevia, Merck & Co,) (25), (50), 100 mg Oral, OD

Vildagliptin (Galvus/Eucreas, Novartis & Jalra/Zomarist,WinMedica) 50 mg Oral, BID

Saxagliptin (Onglyza, AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb) (2.5), 5 mg Oral, OD

Linagliptin (Tradjenta, Boehringer Ingelheim/Lilly) USA 5 mg Oral, OD

Alogliptin (Nesina, Takeda) JAPAN 25 mg Oral, OD

Αναστολείς DPP-4

ΕισαγωγήName (brand name) Developer Remarks

DPP-4 inhibitors

PHX1149/dutogliptin Phenomix pIII

GRC-8200/melogliptin Glenmark pIII

MP-513/teneligliptin Mitsubushi Tanabe pIII

SK-0403 Sanwa Kagaku Kenkyusho pIII

Gemigliptin LG Life Sciences, Korea pIII

PF-734200/gosogliptin Pfizer pIII

TA-6666 Mitsubushi Tanabe pII

KRP-104 Kyorin/ActiveX pII

R-1579/carmegliptin F Hoffman-La Roche pII

RO-0730699 F Hoffman-La Roche pII

KRP-204/N-5984 Kyorin pII

SSR-162369 Sanofi pI

BMS-686117 Bristol-Myers Squibb pI

ARI-2243 Arisaph pI

Αναστολείς DPP-4

Αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα

Αναστολείς DPP-4

Αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα

Αναστολείς DPP-4

Αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα

Αναστολείς DPP-4

Αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα

Author/Sponsor Concurrent

treatment

Study duration Comparators HbA1c change from

baseline (SE)

Weight change from

baseline (SE)

Linagliptin

(Taskinen

2011)61/Boehringer

Ingelheim

MET 24 weeks 5 mg linagliptin OD

PBO

−0.49%

−0.15%

(P < 0.001 vs PBO)

−0.4 kg

−0.5 kg

(NS)

(Gomis

2011)62/Boehringer

Ingelheim

TZD 24 weeks 5 mg linagliptin OD

PBO

−1.06 (0.06)%

−0.56 (0.09)%

(PBO adjusted=−0.51%)

(P < 0.001 vs PBO)

+2.3 kg

+1.2 kg

P = 0.014 vs. PBO

(Del Prato

2011)63/Boehringer

Ingelheim

None 24 weeks 5 mg linagliptin OD

PBO

−0.4%

+0.3%

(PBO adjusted=−0.69%)

(P < 0.001 vs PBO)

No significant differences

from baseline with either

treatment

Αναστολείς DPP-4

Αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα

Εγκεκριμένες ενδείξεις χορήγησης γλιπτινών

ιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη αξαγλιπτίνη

Μονοθεραπεία -

Διπλό σχήμα

Σριπλό σχήμα

Με ινσουλίνη

• Ελάττωση HbA1c (0.5-1.0%)

• Ελάττωση γλςκόζηρ νηστείαρ (FPG)

• Ελάττωση μεταγεςματικήρ γλςκόζηρ (PPG)

• Αύξηση ποσοστού ασθενών με HbA1c < 7.0%

• Σςγκπίσιμη αποτελεσματικότητα με άλλερ θεπαπείερ

Αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα

Triangle sitagliptin Circle vildagliptin Square saxagliptin Diamond alogliptinStar linagliptin

Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7-18, 2011

Αναστολείς DPP-4

Φημική δομή

Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7-18, 2011

Chemical Class

β-Phenethylamines Cyanopyrrolidines Aminopiperidine Xanthine

Generic Name

Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Linagliptin

Inhibitor Chemistry MetabolismElimination

route

SitagliptinPeptide-like

(β-amino acid-based)

Not appreciably metabolized

Renal (∼80% unchanged as parent)

VildagliptinPeptide-like

(Cyanopyrrolidine)

Hydrolysed to inactive metabolite (P450

enzyme independent)

Renal (22% as parent, 55% as primary

metabolite)

SaxagliptinPeptide-like

(Cyanopyrrolidine)

Hepaticallymetabolized to active metabolite (via P450

3A4/5)

Renal (12–29% as parent, 21–52% as

metabolite)

AlogliptinNon-peptidomimetic

(Modified pyrimidinedione)

Not appreciably metabolized

Renal (>70% unchanged as parent)

LinagliptinNon-peptidomimetic

(Xanthine-based)Not appreciably

metabolized

Biliary (>70% unchanged as parent);

<6% via kidney

Αναστολείς DPP-4

Φημική δομή

Αναστολείς DPP-4

Ισχύς & ανασταλτική δράση

Inhibitor IC50 (nM)Compound

t1/2 (h)Dosing

DPP-4 inhibition

Sitagliptin 19 8–24 100 mg 1x1Max ∼97%;

>80% 24 h postdose

Vildagliptin 62 1½–4½ 50 mg 1x2Max ∼95%;

>80% 12 h postdose

Saxagliptin 502–4 (parent)

3–7 (metabolite)5 mg 1x1

Max ∼80%;

∼70% 24 h postdose

Alogliptin 24 12–21 25 mg 1x1Max ∼90%;

∼75% 24 h postdose

Linagliptin 1 10–40 5 mg 1x1Max ∼80%;

∼70% 24 h postdose

% Plasma DPP-4 inhibition

Vildagliptin

Sitagliptin

Bergman et al, Clin Ther 2006

40

100

80

0

60

20

Placebo

Saxagliptin (5 mg qd)

Saxagliptin

Day 10

Adapted from Boulton et alPoster 0606-P; ADA 2007

40

100

80

0

60

20

Placebo

Alogliptin (25 mg qd)

Day 14

-20

Covington et al, Clin Ther 2008

40

100

80

0

60

20

Placebo

Linagliptin (5 mg qd)

Day 12

Heise et al, Diab Obes Metab 2009

% Plasma DPP-4 inhibition

0 4 8 12 16 20 24Time (hr)

Alogliptin

Linagliptin

Sitagliptin (100 mg qd)

Placebo

0 4 8 12 16 20 24Time (hr)

0

20

40

60

80

100

Nb: No direct comparisons of degree of inhibition attained by different inhibitors

Adapted from He et alJ Clin Pharmacol 2007

100

80

60

40

20

0

Day 1

Vilda (50 mg)

Placebo

Vilda (100 mg)

Extent of plasma DPP-4 activity in humans after DPP-4 inhibitor administration

Placebo

Placebo

Placebo

Αναστολείς DPP-4

Εκλεκτικότητα δράσης

DPP-4 Is a Member of a Family of Proline Specific Peptidases

Dipeptidyl peptidase 9 (DPP-9)

Dipeptidyl peptidase 8 (DPP-8)

Fibroblast activation protein a (FAP) (seprase)

Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)

Dipeptidyl peptidase 6 (DPP-6)

Prolyl endopeptidase (PEP)

Quiescent cell prolyl peptidase (DPP7, DPP-11)/DPP-11

Aminopeptidase P (APP)

Prolidase

DPP-4Gene Family

Other Proline Specific Peptidases

ADA 2006 Late Breaking Clinical Presentation (Stein)

Αναστολείς DPP-4

Εκλεκτικότητα δράσης

Cellular localization of the six members of the Dpp-4 gene familyClinical Science (2010) 118, 31-41 - Mark Kirby, Denise M.T. Yu and others.

Inhibitor Selectivity QPP/DPP-2 PEP FAPα DPP-8 DPP-9

Sitagliptin High >5550 >5550 >5550 >2660 >5550

Vildagliptin Moderate >100 000 60 000 285 270 32

Saxagliptin Moderate >50 000Not

reported>4000 390 77

Alogliptin High >14 000 >14 000 >14 000 >14 000 >14 000

Linagliptin Moderate >100 000 >100 000 89 40 000 >10 000

In vitro εκλεκτικότητα των αναστολέων DPP-4 (fold selectivity for DPP-4 vs. other enzymes)

2 wk. Rat Toxicity QPP

Selective DPP-8/9

Selective DPP-4

Selective

Alopecia

Thrombocytopenia

Reticulocytopenia

Enlarged spleen

Mortality

Acute dog toxicity

Bloody diarrhea

G. Lankas, et al., Diabetes 2005, 54, 2988

Comparative Toxicity Study

Selective DPP-4 Inhibitors Are Not Associated With Preclinical Toxicities Observed With

Non-Selective Inhibitors

Study of T-Cell Proliferation1

Decreased Proliferation

2-Week Rat Toxicity Study2

AlopeciaThrombocytopeniaAnemiaEnlarged spleenMortality

Acute Dog Toxicity Study2

Bloody diarrhea

+

+

+

+

+

+

+

NonselectiveInhibitor

(DPP-8/9 andDPP-4)

+

+

+

+

+

+

+

SelectiveDPP-8/9Inhibitor

-

-

-

-

-

-

-

Sitagliptin –Highly SelectiveDPP-4 inhibitor

1 Leiting B et al. Abstract 6-OR. 64th ADA;2004. 2 Lankas GK et al. Diabetes. 2005;54:2988–2994.ADA 2006 Late Breaking Clinical Presentation (Stein).

Αναστολείς DPP-4

Απορρόφηση

Inhibitor Oral Bioavailability

Sitagliptin ∼87%

Vildagliptin ∼85%

Saxagliptin ∼67%

Alogliptin ? (>80%)

Linagliptin ∼30%

Αναστολείς DPP-4

Ιστική κατανομή

Αναστολείς DPP-4

Μεταβολισμός

Inhibitor Chemistry MetabolismElimination

route

SitagliptinPeptide-like

(β-amino acid-based)

Not appreciably metabolized

Renal (∼80% unchanged as parent)

VildagliptinPeptide-like

(Cyanopyrrolidine)

Hydrolysed to inactive metabolite (P450

enzyme independent)

Renal (22% as parent, 55% as primary

metabolite)

SaxagliptinPeptide-like

(Cyanopyrrolidine)

Hepaticallymetabolized to active metabolite (via P450

3A4/5)

Renal (12–29% as parent, 21–52% as

metabolite)

AlogliptinNon-peptidomimetic

(Modified pyrimidinedione)

Not appreciably metabolized

Renal (>70% unchanged as parent)

LinagliptinNon-peptidomimetic

(Xanthine-based)Not appreciably

metabolized

Biliary (>70% unchanged as parent);

<6% via kidney

Αναστολείς DPP-4

Οδοί Απομάκρυνσης

Inhibitor Chemistry MetabolismElimination

route

SitagliptinPeptide-like

(β-amino acid-based)

Not appreciably metabolized

Renal (∼80% unchanged as parent)

VildagliptinPeptide-like

(Cyanopyrrolidine)

Hydrolysed to inactive metabolite (P450

enzyme independent)

Renal (22% as parent, 55% as primary

metabolite)

SaxagliptinPeptide-like

(Cyanopyrrolidine)

Hepaticallymetabolized to active metabolite (via P450

3A4/5)

Renal (12–29% as parent, 21–52% as

metabolite)

AlogliptinNon-peptidomimetic

(Modified pyrimidinedione)

Not appreciably metabolized

Renal (>70% unchanged as parent)

LinagliptinNon-peptidomimetic

(Xanthine-based)Not appreciably

metabolized

Biliary (>70% unchanged as parent);

<6% via kidney

Αναστολείς DPP-4

Υαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Αναστολείς DPP-4

Ασφάλεια - ανεκτικότητα

Λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού (ρινοφαρυγγίτιδα)

Λοιμώξεις ουροποιητικού σωλήνα

Κεφαλαλγία

Παγκρεατίτιδα ? (προσοχή)

Επίδραση στο θυρεοειδή ? (μετρήσεις καλσιτονίνης)

Αναστολείς DPP-4

Φρήση σε ασθενείς με νεφρική & ηπατική ανεπάρκεια

Αναστολείς DPP-4

Φρήση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Φρήση αναστολέων DPP-4 σε νεφρική ανεπάρκεια

ΑναστολέαςΉπια

(CrCl >50 ml/min)Μέτρια

(CrCl 30-50 ml/min)οβαρή

(CrCl <30 ml/min)

Sitagliptin 1/2 δόσης (50 mg x 1) 1/4 δόσης (25 mg x 1)

Vildagliptin 1/2 δόσης (50 mg x 1)

Saxagliptin 1/2 δόσης (2.5 mg x1)

Alogliptin 1/2 δόσης (12.5 mg x1) 1/4 δόσης (6.25 mg x1)

Linagliptin

Φρήση μετφορμίνης σε νεφρική ανεπάρκεια

CrCl(ml/min)

>60 ml/min 30-60 ml/min <30 ml/min

(με προσοχή) Διακοπή

Ετήσιος έλεγχος

Έλεγχος (3-6 μήνες)

Μικρότερη δόση

Αναστολείς DPP-4

Φρήση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια

Φρήση αναστολέων DPP-4 σε ηπατική ανεπάρκεια

Αναστολέας Ήπια/Μέτρια οβαρή

Sitagliptin Όχι (επί του παρόντος)

Vildagliptin Δεν συνιστάται

Saxagliptin (με προσοχή) Όχι (επί του παρόντος)

Alogliptin Όχι (επί του παρόντος)

Linagliptin Άγνωστο Άγνωστο

Αναστολείς DPP-4

Κλινικές μελέτες σε εξέλιξη

Τποστρώματα DPP-4 που επηρεάζουν την καρδιαγγειακή λειτουργία

Αναστολείς DPP-4

Δυνητικοί μηχανισμοί καρδιοπροστασίας

Ομοιότητες Διαφορές

• Αποτελεσματικότητα • Φημική δομή

• Ανεκτικότητα • In vitro εκλεκτικότητα

• Ασφάλεια • Μεταβολισμός

• Κόστος • Απομάκρυνση (νεφρική/ηπατική)

• Μακροχρόνια δεδομένα ? • Προκλινική τοξικότητα

• Ισχύς (θεραπευτική δόση)

• υχνότητα χορήγησης

Αναστολείς DPP-4

υμπεράσματα

Αναστολείς DPP-4

υμπεράσματα: ομοιότητες

• Αποτελεσματική θεραπεία (μονοθεραπεία- πλην Saxa- ή συνδυασμένη,

ιδίως +ΜΕΣ, χωρίς καμία αναπροσαρμογή δόσης, πλην SU)

• Προϋπόθεση δράσης: ενδογενής έκκριση ινκρετινών (GLP-1), επάρκεια

β-κυττάρων (ινσουλίνη)

• Πλέον κατάλληλη χορήγηση: πρώιμα στάδια Δ τ.2 (βελτίωση PPG)

• Από του στόματος αγωγή (καλή βιοδιαθεσιμότητα), ανεξαρτήτως

τροφής, χωρίς ανάγκη τιτλοποίησης δόσης σε σχέση με λήψη τροφής,

επίπεδα σακχάρου, ηλικία (ιδίως Vilda) ή φύλο

• Ουδέτερη επίδραση σωματικό βάρος (έπειτα όμως από ΜΕΣ, ανάλογα

GLP-1)

Αναστολείς DPP-4

υμπεράσματα: ομοιότητες

•Ελάχιστος κίνδυνος υπογλυκαιμίας (προσοχή + SU)

• Ασφαλής χορήγηση (συγκρίσιμη με placebo) , καλή ανοχή

• Έγκριση χορήγησης σε νεφρική ανεπάρκεια (αναπροσαρμογή δόσης)

• Ελάχιστη επίδραση σε καρδιαγγειακούς δείκτες

• «Τψηλό» κόστος (θεραπευτικά πρωτόκολλα ΕΟΥ, ταμειακή κάλυψη με

μειωμένη συμμετοχή)

• Έλλειψη δεδομένων μακροχρόνιας ασφάλειας, κλινικής

αποτελεσματικότητας (σταθερότητα γλυκαιμικού ελέγχου), διαβητικών

επιπλοκών, καρδιαγγειακών συμβαμάτων, θνησιμότητας

Αναστολείς DPP-4

υμπεράσματα: διαφορές

• Διαφορετικά χημικά μόρια (διαφορές σε χημικές, φαρμακοκινητικές

και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες): απορρόφηση, κατανομή,

μεταβολισμό, απομάκρυνση από τον οργανισμό, ανασταλτική ισχύ,

εκλεκτικότητα (max: Sita, Alo), διάρκεια δράσης, εύρος δόσης (5-100 mg)

• Ελάττωση δραστικότητας ενζύμου DPP-4 κατά 70-90%, σημαντική

αύξηση επιπέδων ενδογενούς GLP-1 (x1.5-4). Σελικά παρόμοια κλινική

αποτελεσματικότητα

• Saxa, Vilda: βραχύτεροι χρόνοι ημιζωής

• Saxa, Vilda: μεταβολίζονται στο ήπαρ (αντίστοιχα ενεργός, ανενεργός

μεταβολίτης)

Αναστολείς DPP-4

υμπεράσματα: διαφορές

•Απομάκρυνση κυρίως μέσω νεφρών (πλην Lina, μέσω ήπατος)

• Υ/Κ, Υ/Δ χαρακτηριστικά: χορήγηση άπαξ ημερησίως (πλην Vilda, δις)

• Δεν επάγουν, δεν αναστέλλουν σύστημα CYP . Φορήγηση χωρίς

ιδιαίτερες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με αντιδιαβητικά ή άλλα

φάρμακα (πλην Saxa, CYP3A4/A5)

• Φορήγηση με προσοχή (χωρίς αναπροσαρμογή δόσης) σε ήπια ηπατική

ανεπάρκεια (πλην Vilda, δεν συνιστάται. Έλεγχος AST/ALT )

Επίλογος

• Πρακτικές φαρμακοκινητικές διαφορές (πχ δόση, ειδική χρήση κλπ)• Δύσκολη διάκριση (αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα, ασφάλεια)• Μακροχρόνια κλινική εμπειρία & μεγάλες μελέτες• υγκεκριμένα χαρακτηριστικά για κλινικές διαφορές & αποφάσεις