ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: NEA ΘΕΩΡΗΣΗ ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΜΙΑΣ ΠΑΛΙΑΣ...

of 213 /213
ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: NEA ΘΕΩΡΗΣΗ ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΜΙΑΣ ΠΑΛΙΑΣ ΣΥΝΤΑΓΗΣ Μαριάνθη Αρχανιωτάκη, MD PhD

Embed Size (px)

Transcript of ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: NEA ΘΕΩΡΗΣΗ ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΜΙΑΣ ΠΑΛΙΑΣ...

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ:NEA ΘΕΩΡΗΣΗ ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΗ

    ΜΙΑΣ ΠΑΛΙΑΣ ΣΥΝΤΑΓΗΣ

    Μαριάνθη Αρχανιωτάκη, MD PhD

  • Δε προκύπτεισύγκρουση συμφερόντωναπό την παρούσα ομιλία

    Μαριάνθη Αρχανιωτάκη

  • Mε το βλέμμα και το πνεύμα ανοικτάστα επιστημονικά τοπία του μέλλοντος,

    μια χρήσιμη σύντομη επιστροφή στο χθες…

  • Επιστροφήστη δεκαετία του΄50…

  • Από τα φώτατης έβδομης Τέχνης,

    στη σκοτεινή θεραπευτική σκηνήτου Διαβήτη την ίδια εποχή…

  • ΙνσουλίνηΣουλφονυλουρίες

    Δεκαετία ΄50:Θεραπευτική τύχη

    διαβητικών ασθενών ?

  • Στην Ευρώπη,στο θεραπευτικό στερέωμα του Διαβήτη,

    ένα αστέρι γεννιέται …

  • Η επίσημη πρεμιέρα της μετφορμίνης

    1957, Παρίσι

  • Maroc Med 1957; 36: 1295–1296.

  • Galega off icinalis, french lilac, goat’s rue

    Galega officinalis: η φυτική πηγή των διγουανιδών

  • Γνωστή στην Κινέζικη Ιατρική αλλά και στην ΕυρωπαϊκήΜεσαιωνική παραδοσιακή φαρμακολογία και θεραπευτική,για εκχυλίσματά της που αντιμετώπιζαν την πολυουρία.1922 στο Edinburg: ανακάλυψη της δομής των διγουανιδώνκαι επιτυχής σύνθεσή τους από τους Werner and Wall1922: Aνακάλυψη της ινσουλίνης,που μοιραία μονοπώλησετο ερευνητικό και επιχειρηματικό ενδιαφέρον !

    Galega off icinalis, french lilac, goat’s rue

    Pract Diab Int April 2004 Vol.21 No.3

  • Aust Prescr 2013;36:38-39

    Τιτλοποίηση δόσης για μείωσητων γαστρεντερικών διαταραχών:

    “Start low, go slow”

    Glucophage:“glucose eater”

  • Στην Αμερική προωθείται από τη Ciba-Geigy η Phenformin, αλλά σύντομασυσχετίζεται με γαλακτική οξέωση και θανάτους και τελικά αποσύρεται το 1977

    1957, U.S.A.Phenformin

  • Μια μικρή αλλαγή μπορεί να κάνει τη μεγάλη διαφορά…

  • Pract Diab Int April 2004 Vol.21,No.3

    Γαλακτική οξέωση

    ΔΙΑΦΕΡΟΥΝ ΕΝΩ ΜΟΙΑΖΟΥΝ…

  • USA,1995

  • Mε τη UKPDS, η μετφορμίνη αναδείχθηκε στην Ευρώπηως άριστη και ασφαλής αντιδιαβητική αγωγή

  • Risk

    redu

    ctio

    n re

    lativ

    e to

    conv

    entio

    nal t

    reat

    men

    t (%

    )

    Intensive SUsor insulinMetformin

    * p < 0.05** p < 0.01

    *

    10

    20

    30

    40

    50

    0

    20

    10

    ** *

    UKPDS 34: Lancet 1998;352:854–65

    UKPDS 34: ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΟΜΑΔΩΝSU/INΣΟΥΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣΗ μετφορμίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνοεμφάνισης Α.Ε.Ε. και τη συνολική θνητότητα

  • 10 χρόνια μετά τη UKPDS,η ανθοφορία της μετφορμίνης συνεχίζεται…

    Tο φαινόμενο της «μεταβολικής μνήμης»

    2007:

  • UKPDS 80.N Eng J Med 2008;359:1577-1589

    Η ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ «ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΑ» ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

  • Hollman RR et al, N Engl J Med. 2008; 359(15):1577

    UKPDS open: λιγότεροι συνολικοί θάνατοιστην ομάδα της μετφορμίνης έως και 25 χρόνια μετά

    Years since Randomization

  • UKPDS open: λιγότερες επιπλοκές στην ομάδατης μετφορμίνης έως και 25 χρόνια μετά

    Hollman RR et al,,N Engl J Med.2008;359(15):1577

    Years since Randomization Years since Randomization

  • Aντιδιαβητική δράσηΠρόληψη μικρο-και μακρο-αγγειοπάθειας

    Καρδιαγγειακή προστασίαΜεταβολική μνήμη

  • …ΧΑΠΙ-ΕΝΤ?

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

    Ένας αξιοπρεπής επίλογοςμε την εισβολή των νέων δυναμικών φαρμάκων?

  • 2007H ZΩΗ ΑΡΧΙΖΕΙ ΣΤΑ 50….

    Πανηγυρικά 50ά γενέθλια με ενθουσιώδεις δημοσιεύσεις

    British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2007; 7: 247-52

  • Η ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΜΕ ΑΛΛΗ ΜΑΤΙΑΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΜΕ ΑΛΛΗ ΜΑΤΙΑ

    Πέραν του πεδίου του Διαβήτη…

  • ζ

    Αγγειοπροστασία σε συγκεντρώσεις κατώτερεςτων αντιδιαβητικών,ακόμη και σε απουσία ΣΔ.

    Δράση στην προτριχοειδική αγγειοκινητικότητα

    Μήπως πρόκειται για ένα αγγειακό φάρμακοπου επιπλέον διαθέτει και αντιδιαβητικές ιδιότητες?

    Εφαρμογή στην ισχαιμική καρδιακή ανεπάρκεια

    2007

  • ζ

    Med Princ Pract 2015; 24:401-415

    2015

  • ζ2015

    JAMA Ophthalmology, August 2015, vol.133, No 8

    ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΛΑΥΚΩΜΑΤΟΣΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΔ ΥΠΟ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

  • French lilac:H ανθοφορία της ελπίδας …

    Witters LA: The blooming of the French lilac.J Clin Invest 2001;108:1105–1107.

  • French lilac: Aπό το Διαβήτη στον Καρκίνο

    Nature Medicine 18, 1022–1023 (2012) doi:10.1038/nm.2870

  • Καρδιαγγειακήπροστασία

    Αντινεοπλασματικήπρόληψη/θεραπεία

    Αντιγηραντικήδράση

    Αντιοξειδωτικήθωράκιση

  • Μετφορμίνη, όπως ασπιρίνη?

  • ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣΒελτίωση δυσλειτουργίας ενδοθηλίουΕπιβράδυνση σχηματισμού AGEsΜείωση παραγωγής ROSΑντιφλεγμονώδης δράσηΥπολιπιδαιμική δράσηΑντιθρομβωτικές ιδιότητεςΑναστολή αγγειοτενσίνης μέσω ΑΤ1RΑντινεοπλασματική προστασίαΝευροπροστασία και νεφροπροστασίαΉπια αντιυπερτασική δράση

    Diabetology & Metabolic Syndrome 2013, 5:6

  • H ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΠΡΟΩΘΕΙ ΤΟΝΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΤΥΠΟ ΜΑΚΡΟΦΑΓΩΝ

    Diabetes Volume 64, June 2015

  • Ενεργοποίηση Sirt1

    Bashmakov YK, Petyaev IM (2011) Old Drug Acquires New Target: Metformin and Sirt1.J Diabetes Metab 2:107e. doi:10.4172/2155-6156.1000107e

    Μείωσηφλεγμονής

    οξειδωτικού stressσωματικού βάρους

    διαταραχής λιπιδίωνκαρδιαγγειακής θνητότητας

    ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

  • Ενεργοποίηση Sirt1

    Bashmakov YK, Petyaev IM (2011) Old Drug Acquires New Target: Metformin and Sirt1.J Diabetes Metab 2:107e. doi:10.4172/2155-6156.1000107e

    Μείωσηφλεγμονής

    οξειδωτικού stressσωματικού βάρους

    διαταραχής λιπιδίωνκαρδιαγγειακής θνητότητας

    Resveratrol

    Ρεσβερατρόλη

  • CLOCKBMAL1PERCRY

    Clinical Science (2012) 122, 253–270 (Printed in Great Britain)

    Μείωση ινσουλινοαντίστασηςπεριφερικών ιστών

    Χρονοθεραπεία: θεραπευτικήπρόκληση σε παχυσαρκία και ΣΔ

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ AΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΤΟΥΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΥ ΚΙΡΚΑΔΙΚΟΥ ΡΟΛΟΓΙΟΥ

  • Μ

    Μείωσηηπατικής

    γλυκονεογένεσηςκαι γλυκογονόλυσης

    Αύξησηινσουλινοευαισθησίας

    β-κυττάρων παγκρέατος,μυών, λιπώδους ιστού

    ΚΛΑΣΣΙΚΟΙ ΜHXANIΣMOI ΔΡΑΣΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

    Diabetology & Metabolic Syndrome 2013;5:6

    Ήπια αύξησηGLP-1

  • J Diabetes Invest 2015 pp. 1-10, doi: 10.1111/jdi.12328

    Η ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΤΟ ΕΝΤΕΡΟ

    Η μετφορμίνη επάγει την έκκριση GLP-1 από τα εντερικά L-cellsκαι αυξάνει την έκφραση του GLP-1 receptor στα παγκρεατικά κύτταρα.

    L-cells

    GLP-1

    Έκφραση GLP-1R Απορρόφηση γλυκόζης

    Foxp3

  • ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ INKΡΕΤΙΝΗΣ

    Οξεία αύξηση επιπέδων GLP-1

    Ελάττωση δραστηριότητας DPP-4

    Αύξηση μεταγραφής mRNA GLP-1μέσω διέγερσης υποδοχέων PPARα

    Ήπια μείωση όρεξης μέσω γκρελίνης

    Mείωση συχνότητας και βαρύτηταςαμυλοείδωσης νησιδίων παγκρέατος

    Diabetes Research and Clinical Practice 95(2012)1-9

  • ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΛΙΠΟΣΥΝΘΕΣΗΣ

    Χρησιμότητα σε NAFLD και NASH

  • ΔΡΑΣΗΜΕΤΦΟΜΙΝΗΣΣΕ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ

    ΚΑΙ ΥΠΟΚΥΤΤΑΡΙΟΕΠΙΠΕΔΟ

  • ΣΤΟΧΟΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ:TO MITOXONΔΡIO

    ΜΕΜΜΕΤMETΦΟΡΜΙΝΗ

    Clinical Science 2012; 122: 253–270

    Ήπια, εκλεκτική και παροδικήαναστολή του συμπλέγματος Ιτης αναπνευστικής αλυσίδας

  • ΜΕΜΜΕΤ

    Clinical Science 2012; 122: 253–270

    Η αναστολή του συμπλέγματος Ιοδηγεί σε μείωση του ATP καιαύξηση του λόγου ΑΜP/ΑΤP,

    που πυροδοτεί τηνενεργοποίηση της ΑΜPK

  • O κεντρικός κυτταρικός αισθητήραςκαι ρυθμιστής του ενεργειακού μεταβολισμού

    Ενεργοποιείται σε κατάσταση ενεργειακής ένδειαςκαι μεταφέρει σε πολυάριθμα γονίδια το μήνυμα:

    «αυξήστε γρήγορα την παραγωγή ενέργειας!»

    ΑΜPK

    Clinical Science 2012;122:253–270Luengo et al. BMC Biology 2014,12:82

  • ΕνεργοποίησηΑΜPK

    ΜετφορμίνηΓλιταζόνεςGLP-1RA

    AICARΠειραματικά μόρια

    ΆσκησηΣτέρηση τροφής

    Μείωση θερμίδων

    Luengo et al. BMC Biology 2014, 12:82

  • ΕνεργοποίησηΑΜPK

    Μετφορμίνη: μιμητικό μείωσης θερμίδων

    Luengo et al. BMC Biology 2014, 12:82

    Αντιγήρανση Μακροζωία

    Cell Reports, 2014; DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.006

  • ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ AMPKΑΝΑΣΤΟΛΗ mTORC1

    AMPK

    mTORC1

    Αντιδιαβητικήδράση

    Αντινεοπλασματικήδράση

  • ProteinSynthesis

    mTOR

  • Ο άξονας mTORC1-S6K1 επιδρά στο μεταβολισμότων λιποκυττάρων,την ομοιοστασία της γλυκόζης,

    τη δράση της ινσουλίνης,το μέγεθος ιστών και οργάνων,τη νευροεκφύλιση μέσω αμυλοειδούς-β και tau

    και στη γήρανση μέσω κατεσταλμένης αυτοφαγίαςκαι συσσώρευσης φθαρμένων πρωτεϊνών

    και μεταλλάξεων στο mtDNA

    ΆξοναςmTORC1

    S6K1

    Melnik BC, Schmitz G (2014) Metformin: an Inhibitor of mTORC1 Signaling.J Endocrinol Diabetes Obes 2(2): 1029.

  • Melnik BC, Schmitz G (2014) Metformin: an Inhibitor of mTORC1 Signaling.J Endocrinol Diabetes Obes 2(2): 1029.

    mTORC1

    METΦΟΡΜΙΝΗ

    Πολυάριθμα μονοπάτια

    ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΞΙΑ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ mTORΜείωση γλυκονεογένεσης

    Προστασία έναντι νεοπλασμάτωνΠροστασία έναντι οξειδωτικής καταπόνησης

    Προστασία έναντι νευροεκφύλισης και γήρανσης

  • Cell Metab2010;11:453-465J Endocrinol Diabetes Obes 2(2): 1029.

    mTORC1

    “Less ΤΟR is more”

    METΦΟΡΜΙΝΗ

  • Cell Stem Cell 11, July 6, 2012

    Η ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΠΡΟΑΓΕΙ ΤΗ ΝΕΥΡΟΓΕΝΕΣΗΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΜΝΗΜΗΣ ΤΟΥ ΧΩΡΟΥ

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ:ΦΙΛΟΣ Η ΕΧΘΡΟΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΜΕ ΣΔ?

  • ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ.ΤΙ ΤΟ ΝΕΟΤΕΡΟ?

  • Η ΙRI (Ischaemia–Reperfusion Injury) αποτελεί σημαντικόστόχο παρέμβασης στo οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίουSTEMI (ST-segment elevation myocardial infarction),διότι επεκτείνει το τελικό μέγεθος του εμφράγματος.

    Ισχυρή προκλινική τεκμηρίωση υποστηρίζει ότιη χορήγηση μετφορμίνης κατά τη διάρκεια της IRI

    είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας καλύτερης έκβασης

    Bromage and Yellon Cardiovasc Diabetol (2015) 14:109Cardiovas Drugs Therapy 28(2):163–171,2013

    Cardiovasc Ther 31(1):60–64,2013

    H METΦΟΡΜΙΝΗ ΣE IRI / STEMI

  • ΜΙΚΡΟΤΕΡΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗΣ ΜΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

    Cardiovascular Diabetology 2014;13:123

  • MΕΤΦΟΡΜΙΝΗ:ΥΠΟΧΩΡΗΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΙΝΩΣΗΣΜΕ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗΣ TGFb1–Smad3

    Cardiovascular Research (2010) 87, 504–513

    Αναστολή σύνθεσης κολλαγόνου και ίνωσης του μυοκαρδίου,ανεξάρτητη από την AMPK και την αντιδιαβητική δράση

  • ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΔΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑΣ

    Bromage and Yellon Cardiovasc Diabetol (2015) 14:109

    Μetformin

    Μetformin

    ΝΟ

    Υποδοχείςαδενοσίνης

  • Βελτίωση δεικτών ενδοθηλιακής λειτουργίας:von Willebrand factor (vWF)soluble vascular adhesion molecule-1 (sVCAM-1)tissue-type plasminogen activator (t-PA)plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1)

    Lu et al. BMC Cardiovascular Disorders 2014, 14:187

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: ΠΡΟΣΤΑΣΙΑΑΠΟ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΦΛΕΒΟΘΡΟΜΒΩΣΗ

  • Μήπως η μετφορμίνη είναι έναςσύγχρονος κυτταρικός άγγελος-προστάτης ;

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: ENAΣ KYTTAΡΙΚΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗΣ

    Μείωση HIF-1,σημαντικού μεσολαβητή διαβητικής νεφροπάθειαςΜείωση έκτασης εμφράγματος σε πειραματόζωα, με ελάχιστη δόση

    Μείωση των υποδοχέων των AGEs,των RAGEsΜιμητικό στέρησης τροφής

    J Nephropharmacol.2015; 4(1):31-36

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΑΠΟΠΤΩΣΗ

    J Nephropharmacol.2015; 4(1):31-36

    Σε διαφορετικά είδη υγιών κυττάρωνκαι υπό διαφορετικές πειραματικές συνθήκες ,η μετφορμίνη έδειξε αναστολή της απόπτωσης

    Αντιθέτως, η μετφορμίνηευνοεί την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων

  • Μόσχευμα ζώντος δότη Μόσχευμα πτωματικό

    Επιβίωση ασθενούς Επιβίωση ασθενούς

    Επιβίωση μοσχεύματος

    Αm J Nephrol 2014;40:546-553

    Μετφορμίνη

    ΜετφορμίνηΜετφορμίνη

    Μετφορμίνη

    Επιβίωση μοσχεύματος

  • Μετφορμίνη: αντινεοπλασματική κάλυψησε παρουσία ή και σε απουσία Διαβήτη ?

  • Η χρήση μετφορμίνης σε ΣΔ συσχετίζεταιμε σημαντικά μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου

    και με μεγαλύτερη επιβίωση από καρκίνοκαι ειδικότερα:Ca παχέος εντέρου,

    ηπατοκυτταρικό Ca και Ca πνεύμονα

  • Gandini S. et al, Cancer Prev Res (Phila). 2014 Sep;7(9):867-85

  • ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΑΠΟ ΚΑΘΕ ΜΟΡΦΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

    JAMIA Journal Club October 2nd, 2014

  • γλυκόζηςκαι ινσουλίνης

    Μείωση επιπέδων

    ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΙΚΕΣ

    ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

    Νon-AMPK

    cancer cells

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ

    Dowling et al. Breast Cancer Research (2015) 17:32

  • Εκλεκτική στόχευση στα αρχέγονα καρκινικά κύτταρακαι σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μείωση των υποτροπών

    Dowling et al. Breast Cancer Research (2015) 17:32

    days

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΜΕ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

  • Στόχευση μετφορμίνης στα αρχέγονα καρκινικά κύτταρα

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

    ΑΜPKIn breast cancer cell lines, metformin

    potentiated the cytotoxic effectsof carboplatin, paclitaxel, doxorubicin

    and the mTOR inhibitor RAD001.

    AKTINOΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ Ca ΜΑΣΤΟΥ

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ+Χ/Θ

    Yendamuri S. Metformin and lung cancer. J Clin Sci Res 2014;3:26-32.

  • «…δεν υπάρχουν άγγελοι σου λέω…», στον κόσμο των φαρμάκων

    MALAΓαστρεντερικές διαταραχές

  • Η ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣΕΧΕΙ ΤΗΝ ΕΔΡΑ ΤΗΣ ΣΤΟ ΕΝΤΕΡΟ

  • Μικροβιακή χλωρίδα εντέρου:100 τρισεκατομμύρια μικροοργανισμοί(από >1000 είδη),αριθμός δεκαπλάσιος

    από το σύνολο των κυττάρων του σώματος

  • "A human is not an individual. We are ecosystems. At least 90% of the cells in a human body aremicrobes, most of them living in the gut. These organisms constitute the 'microbiota,' and themicrobiota should be regarded as an organ, just like your liver or your brain."

    ΕΙΜΑΣΤΕ ΞΕΝΙΣΤΕΣ,ΕΙΜΑΣΤΕ ΟΙΚΟΣΥΣΤΗΜΑΤΑ…

    Graham Rook,Professor at the Centre for Clin. Microbiology, University College London

  • ΔΙΑΔΡΑΣΤΙΚΗ ΣΧΕΣΗ ΞΕΝΙΣΤΗ ΚΑΙ ΑΠΟΙΚΙΩΝ

    Science 2015; 350 (6261): 663

    σωματικό βάροςκύκλος χολικών οξέων

    προφλεγμονώδης δραστηριότηταινσουλινοαντίσταση

    World J Gastroenterol 2014; 20 (47): 17737-17745

  • ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΧΛΩΡΙΔΑ:ΕΝΑΣ ΝΕΟΣ ΔΥΝΗΤΙΚΟΣ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΣΔ

    Διαφορές μεταξύ λεπτόσωμων και παχύσαρκων ανθρώπων

  • World Journal of Gastroenterology 2014, December 21;20(47):17737-45

    CD14/TLR4IKKβNF-kBΦλεγμονή

    IRS-1Ινσουλινοαντίσταση

  • Αkkermansia muciniphila:a biomarker of healthy gut

    World Journal of Gastroenterology 2014, December 21;20(47):17737-45

  • H ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

    PLOS ONE | www.plosone.org July 2014 | Volume 9 | Issue 7 | e100778

    1.μεταβολές του εντεροηπατικού

    κύκλου των χολικών οξέων

    2.ρύθμιση εντερικής χλωρίδας

    3.μεταβολές εντερικών ορμονών,

    κυρίως αύξηση του GLP-1

    Μετφορμίνη, per os

    Μεταβολική βελτίωση

  • H ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

    PLOS ONE | www.plosone.org July 2014 | Volume 9 | Issue 7 | e100778

    Μετφορμίνη, i.v.

    Σημαντικά ηπιότερη δράση

  • Goblet cells

    Akkermansia muciniphila

    Διατήρηση πάχους εντερικού βλεννογόνου,προστασία παραγωγής βλέννης,

    μείωση εντερικής διαπερατότητας καιφλεγμονής, μεταβολική βελτίωση και

    συνεισφορά στην αντιδιαβητική δράση

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

    Gut doi:10.1136/gutjnl-2012-303839

  • Cell Metabolism 17, June 4,2013

  • Η ΑΜPK ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΕΙ ΤΗ ΓΗΡΑΝΣΗΤΩΝ ΙΣΤΩΝ ΚΑΙ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ

    Cell Reports, 2014; DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.006

  • J Diabetes Sci Technol 2015;9(4):808-814,Benef Microbes 2014;5(1):29-32, ADA 75th, 2015

    ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΝΜ505 ΜΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

    Μικροβιακός ρυθμιστής ΝΜ505:

    Βελτίωση ανοχής και αποτελεσματικότητας μετφορμίνης

    Ινουλίνηβ-γλυκάνηπολυφαινόλες

    αλλαγή αποικιών,με συνέπειες μεταβολικέςκαι ανοσορρυθιστικές

  • Φάση μελέτης ΙΙ

    Χαμηλότερες συγκεντρώσεις (~ 1/2),ισχυρότερη αποτελεσματικότητα

    χωρίς άθροιση γαλακτικώνκαι δυνητική ασφάλεια σε άτομα με ΧΝΝ

    Published online before print August 18, 2015, doi:10.2337/dc15-0488

  • Γενετικός πολυμορφισμός

    Θεραπευτική ανταπόκριση στα φάρμακα

    PHARMACOGENΟΜΙCS

  • Clinical Science (2012) 122, 253–270 (Printed in Great Britain)

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΕΤΙΚΗΥδρόφιλη βάση που χρειάζεται κατιονικούς μεταφορείς,τους OCT, για την είσοδό της στους ιστούς:OCT1 για ήπαρ και έντερο,OCT1 και OCT2 για νεφρούςκαι τους ΜΑΤΕ1 για την απέκκρισή της σε χολή και ούραΚωδικοποίηση OCT1 από SLC22A1Κωδικοποίηση OCT2 από SLC22A2Κωδικοποίηση ΜΑΤΕ1 από SLC47A1

  • 808G>T πολυμορφισμός SLC22A2

    μειωμένη σωληναριακή απέκκριση

    Clinical Science (2012) 122, 253–270 (Printed in Great Britain)

  • Πολυμορφισμός γονιδίου SLC22A1

    Μειωμένη αντιδιαβητική ανταπόκρισηστη μετφορμίνη

    Clinical Science (2012) 122, 253–270 (Printed in Great Britain)

  • microRNAs in Diabetesand Obesity

    microRNAs:ΜΙΚΡΟΙ ΠΑΙΚΤΕΣ ΣΕ ΜΕΓΑΛΟ ΓΗΠΕΔΟ

  • ΜicroRNAs: ΕΝΔΟΓΕΝΕΙΣ MEΣΟΛΑΒΗΤΕΣ ΤΗΣ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΕΚΦΡΑΣΗΣ

  • ΜΕΤΑΦΡΑΣΤΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΜΕΣΩ miRNAs

    Αρνητικοί ρυθμιστέςτης πρωτεϊνοσύνθεσης

  • Protein Cell 2012, 3(10): 726–738

    ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ miRNAs ΜΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

  • ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΕΥΡΟΣ miRNAs

  • ΠΑΛΙΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΣΕ ΝΕΟ ΡΟΛΟ: ΣΤΟΧΕΥΣΗ miRNAs

  • J Cardiovasc Pharmacol ,Vol. 65, No 5, May 2015, page 422

    Ο ΕΝΕΡΓΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ miRNAsΣΤΙΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

  • J Cardiovasc Pharmacol ,Vol. 65, No 5, May 2015, page 422

    ΚΑΡΔΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣΜΕΣΩ ΕΠΑΝΑΡΡΥΘΜΙΣΗΣ miRNAs

  • ΜiRNAs ΚΑΙ ΕΠΙΘΕΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

    Oγκογονικά

    Κατασταλτικά Κατασταλτικά

    Θεραπευτική αντίσταση

    Μεταστάσεις/επιθετικότητα

  • Drug Development Reseach 76: 263-269 (2015)

    ANTINEOΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΜΕΣΩ miRNAs

    Ενίσχυση ογκοκατασταλτικών miRNAs: Let-7Καταστολή ογκογoνικών / μεταστατικών miRNAs:miR-222

  • Oncotarget,Vol6,No5,pages 3178-3194

    ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΥΡΗΜΑΤΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗΣ ΣΕ CCAME METΦΟΡΜΙΝΗ, ΜΕΣΩ ΕΚΦΡΑΣΗΣ MiRNAs KAI G0/G1

  • ΜΕΤFORMIN

    CSC = cancer stem cell

    svimstpt.ap.nic.in/jcsr/jan-mar14_files/ra114.pdf

    DICER

    ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΤΑ ΑΡΧΕΓΟΝΑΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ CSCs ΜΕΣΩ ΕΠΑΝΑΡΡΥΘΜΙΣΗΣ miRNAs

    Ann Transl Med 2014;2(6):59

  • CSCs,CANCER STEM CELLS:ΜΙΑ ΝΕΑ ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

    Drug Development Reseach 76: 263-269 (2015)Αnn Trend Med2014;2(6):59

    MiRNAs:δυνητικοί μεσολαβητέςτων φαινοτύπων των CSCs

  • Expert Opin. Pharmacother. 2009;10(15)

  • METFORMIN

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

    Αναστολή mTORC1Ενεργοποίηση ΑΜPK

    Το χρυσό κλειδί της κυτταρικής ζωής

    Επαναρρύθμιση miRNAs

  • Η μετφορμίνη ανέδειξε την ΑMPKως ένα νέο, ελκυστικό και πολλάυποσχόμενο θεραπευτικό στόχο

    Η ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΜΑΣ ΑΝΟΙΞΕ ΤΟ ΔΡΟΜΟ ΚΑΙ ΤΑ ΜΑΤΙΑ

  • Δυτικόςτρόπος ζωής

    Noσήματα :ΚαρδιαγγειακάΝεοπλασματικά

    ΝευροεκφυλιστικάΜεταβολικά

    ΛΙΠΟΣ

    mTORC1

  • Νοσταλγοί καιδημιουργοί

    του μέλλοντος!

  • Θερμέςευχαριστίες!

  • Θερμές ευχαριστίες!

  • O ΣΔ διπλασιάζει τον κίνδυνο εμφάνισης άνοιας

    Η ταυτόχρονη λήψη SU + μετφορμίνηςμείωσε τον κίνδυνο κατά 35% σε 8 χρόνια

    Hsu CC et al , J Alzheimer΄s Dis. 2011; 24(3):485-93

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ Ν.ΑLZHEIMER

    Gupta A et al , Neuropharmacology 2011;60:910-20

    Αναστέλλει το σχηματισμό αμυλοειδούςκαι την υπερφωσφορυλίωση της πρωτείνης Τ

    -βασικά στοιχεία της παθογένειας της Ν. Alzheimer-και επίσης προστατεύει την ακεραιότητα των συνάψεων

  • Μετφορμίνη ?

    Curr Diab Rep 2012;12:33-42

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΣΔ ΚΥΗΣΗΣ

    Standards of Medical Care in Diabetes 2015

    Η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στον ΣΔ κύησης

    Περνάει τον φραγμό του πλακούντα

    Τις περισσότερες φορές δεν επαρκεί μόνη της

  • Στον ινσουλινοθεραπευόμενο ΣΔτ2 ,ο συνδυασμός μετφορμίνης με ινσουλίνη

    βελτιώνει τη μικρο- και μακροαγγειοπάθεια και μειώνει τη θνητότητα

    Arch Intern Med 2009;169:616-625Expert Opin. Pharmacother 2009;10(15): 2395-7

  • Standards of Medical Care in Diabetes 2015

  • UUKPDS:

    Η ΑΥΣΤΗΡΗ ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΙΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

  • Complex I

    ↓ATP ↑AMPKκυτταρόπλασμα

    μιτοχόνδριο

    ↑ΑΜP/ATP

    Η αναστολή του συμπλέγματος Ι οδηγεί σεμείωση ATP και αύξηση του λόγου ΑΜP/ΑΤP,

    που αποτελεί ερέθισμα για ενεργοποίηση της ΑΜPK

    Clinical Science 2012;122: 253–270

  • Metformin versus insulinfor the treatment of gestational diabetes

    Η μετφορμίνη είναι εξίσου αποτελεσματική και ασφαλήςμε την ινσουλίνη και δεν συσχετίζεται με περιγεννητικές επιπλοκές

    MiG trial investigators, Ν Εng J Med 2008; 358(19): 2003-2015

    μ

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣΕ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ

    ?Λανθάνουσα

    νεφρική ανεπάρκεια

    Συννοσηρότητες

    Huang et al. BMC Nephrology 2014, 15:86

  • ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ :οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες

  • Moore EM Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7

  • Η μετφορμίνη μειώνει:

    ΦλεγμονήΕνδοθηλιακή δυσλειτουργία

    Δυσλιπιδαιμία

    Διαταραχές ινωδόλυσης

    Συσσώρευση PLT

    Υπέρταση

    Δραστηριότητα RAΑS

    ROSAGEs

    ΑΝΤΙΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΔΡΑΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

  • Η ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ «ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΑ» ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

  • 10

    20

    30

    40

    50

    0

    * p < 0.05 ** p < 0.01

    *

    *** *

    UKPDS: ΜΕΙΩΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥΕΜΦΡΑΓΜΑΤΟΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ ΜΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

    UKPDS 34: Lancet 1998;352:854–65

    Relative risk reduction formetformin treatment (%)

    P=0,01

  • Απεικόνιση μεταβολών σε p-AMPK και p-ACC (καρβοξυλάση ακετυλ-CoA)με ανοσοϊστοχημικές τεχνικές, μετά τη θεραπεία με μετφορμίνη.

    Aπεικόνιση της μοριακής δραστηριότητας της μετφορμίνης

  • N Engl J Med 2012; 366(24):2247-56,J Pediatr 2010;156:98-102, J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21(4):339-348

    TODAY Study, Curr Diab Rep 2013;13:72-80

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΚΑΙ ΕΦΗΒΟΥΣ ΜΕ ΣΔΤ2

  • IGT:O κύκλος των

    χαμένων ευκαιριών !

  • Οι παρεμβάσεις στον τρόπο διαβίωσηςκαι διατροφής υπερέχουν της μετφορμίνης

    placebo

    μετφορμίνη

    life style

    31%

    58%

    DIABETES PREVENTION PROGRAMMΠΡΟΓΡΑΜΜΑ DPP

    Εngl J Med 2002;346:393-403

    years

  • Standards of Medical Care in Diabetes 2015

    IGTBMI > 35kg/

    Ηλικία < 60 ετώνΙστορικό ΣΔ κύησης

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

    m2

  • Παραδοσιακά, η καρδιακή ανεπάρκεια ήταν αντένδειξηγια χορήγηση μετφορμίνης. Ευρύτατη και αναλυτικήανασκόπηση των καλύτερων μελετών έδειξε:1. μείωση συχνότητας καρδιακής ανεπάρκειας2. βελτίωση επιβίωσης από καρδιακή ανεπάρκεια

    Expert Opin. Pharmacother.2012;13(1)

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

  • Η καρδιακή ανεπάρκεια ως αντένδειξη

    για χορήγηση μετφορμίνης

    πρέπει να επανεκτιμηθεί

    Μetformin: safety in cardiac patients, Heart 2010;96:99-102

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

  • Η ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΔΕΝ ΑΣΚΕΙ ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ,ΑΛΛΑ ΕΧΕΙ ΑΜΙΓΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ

  • Ανεξαρτήτως γλυκαιμικού ελέγχου:• τριγλυκεριδίων (p=0,003)• χοληστερίνης (p

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

    1.Νεφρική ανεπάρκεια/Γαλακτική οξέωση2.Νεφροπροστασία

    J Nephropharmacol.2015;4(1):31-36Lalau JD, Kidney Int 2014; Mar 5 J Kidney Dis 2013;7:423-428

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ (MΑLA)

    Εξαιρετικά σπάνια και πολυπαραγοντική,αλλά ιδιαίτερα επικίνδυνη (θνητότητα 50%)

    J Nephropharmacol.2015; 4(1):31-36

    MΑLA

    JAMA. 2014 December 24; 312(24): 2668–2675Am J Nephrol 2014;40: 546–553 & J NEPHROL 2013; 26(01):55-60

  • Υπαρκτός, αλλά ελάχιστος ο κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης:4,3περιπτώσεις/100.000 ανθρωποέτη έναντι 5,4/100.000

    Μόνο σε συννοσηρότητα:αφυδάτωση, λοίμωξη, ιστική υποξία, αιμοδυναμική αστάθεια

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΝΝ

    Salpetel SR et al, Arch Intern Med 2003; 163:2504-2602

  • ΜALA

    Επίπεδα γαλακτικού>5mmol/L και PH

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ (MΑLA)

    Οξεία έκπτωση νεφρικής λειτουργίαςΥποξαιμία, λοιμώξεις,αιμοδυναμική αστάθεια

    Ηπατική ανεπάρκεια, Χ.Α.Π.Υπερκατανάλωση οινοπνεύματος

    Έμφραγμα μυοκαρδίουΦαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

    (αντιϋπερτασικά του άξονα, αντιφλεγμονώδη)

    Προδιαθεσικοί παράγοντες

    Am J Nephrol 2014;40: 546–553 & J NEPHROL 2013; 26(01):55-60

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ (MΑLA)

    Ελαχιστοποιείταιμε σεβασμό των αντενδείξεων χορήγησης

    MΑLA

    J NEPHROL 2013; 26(01):55-60

    Όχι έναρξη με eGFR< 45

  • Inzucchi SE et al , JAMA. 2014;312(24):2668-2675

    ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΕ ΧΝΝ

  • Μείωση δόσης μετφορμίνηςστο 1/2 εάν ~ 60 ml/min/1,73 m2,

    στο 1/3 εάν eGFR < 45 ml/min/1,73m2και διακοπή εάν < 30 ml/min/1,73m2

    NICE guidance, BMJ 2009; 338:b1668,J Nephrol 2013; 26(01):55-60,

    Clinical Science 2012; 122:253-270

    ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΝΕΦΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ

  • Διακοπή μετφορμίνης το πρωί πριν από αγγειογραφίαή πριν από χορήγηση σκιαγραφικών υλικών

    και επί τουλάχιστον 48h μετά,αφού αποδειχθείσταθερότητα των επιπέδων κρεατινίνης

    Radiology 2010; 254(1):261-269

    ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΝΕΦΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ

  • ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ- ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΙ

    Απόλυτη ταύτιση θεραπευτικών απόψεων…

    ΜετφορμίνηΜετφορμίνη ΜετφορμίνηΜετφορμίνη

  • Μετφορμίνη:μείωση HbA1c κατά 1,5-2%

    00,5

    11,5

    22,5

    33,5

    4

    ΠΤΩΣΗ HBA1c

    Nathan DM et al, Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203

    ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

    ΜείωσηHbA1c

  • ADOPT : Μείωση βάρουςστην ομάδα της μετφορμίνης

    N. Eng J Med 2006;355:2427-43

    Mείωση2,9 Kg

  • Μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητακαι σε μη παχύσαρκα άτομα με ΣΔτ2

  • Ito H et al , Nutrition & Metabolism 2010, 7:83

    HbA1c

    χρόνος(μήνες)

    μη παχύσαρκοιπαχύσαρκοι

    Η δραστικότητα της μετφορμίνηςείναι ανεξάρτητη από την τιμή του ΒΜΙ

  • ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ-ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΙ

    Και μετά τη μετφορμίνη,τι ?Μετφορμίνη με…

  • Standards of Medical Care in Diabetes 2015

  • Cox proportional hazards model –all and four individual cancers

  • J Clin Oncol 2009; 27:3271-3

    Expert Rev Mol Diagn 2010; 01:509-519

    METΦOΡΜΙΝΗ ΚΑΙ Ca MAΣΤΟΥ

  • M. Elisaf, Ev. Rizos, Curr Vasc Pharmacol 2012;10(2):p138

    NAFLD: έως 70% σε άτομα με ΣΔτ2

    ΝΑFLD και NASH είναι ανεξάρτητοιπαράγοντες κινδύνου για αυξημένηθνητότητα και καρδιαγγειακή νόσο

    Hepatology 2009;49:306-317, Gastroenterology 2011;140:124-131

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΣΕ ΝAFLD KAI NASH

  • Luengo et al. BMC Biology 2014, 12:82

    ΕΜΜΕΣΗ ΚΑΙ ΑΜΕΣΗ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

    Έμμεση ΆμεσηαναστολήmTORC1

    οξείδωσηγλυκόζης

    σταθερό-τητα HIFσε υποξία

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ Ca ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

    Singh S et al, Am J Gastroenterol. 2013 Apr;108(4):510-9

  • Complex I

    κυτταρόπλασμα

    μιτοχόνδριο

    Clinical Science 2012; 122: 253–270

    H ενεργοποίηση της ΑΜΡΚμετατρέπει τα κύτταρα απόαναβολικά σε καταβολικά πρόσληψη γλυκόζης οξείδωση λιπαρών οξέων παραγωγή ROS

  • Sirt1

    Mετφορμίνη MicroRNAs

    Διαβητικήαγγειοπάθεια

    J Cardiovascular Pharmacol 2015;Vol 65,No 5,p 426

  • 19691 ασθενείς με ΣΔτ2 και εγκατεστημένη αθηροθρόμβωση

    Η θνητότητα ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείςυπό μετφορμίνη,περιλαμβάνοντας και όσους εκ παραδρομής

    τη χρησιμοποιούσαν,παρά το ιστορικόσυμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, ηλικία >65 ετών

    και ΧΝΝ με eGFR 30-60 ml/min/1.73m2

    ΜΕΛΕΤΗ REACH

    Arch Intern Med 2010;170:1892-1899

    Reduction of Atherothrombosis for Continued Health

  • Expert Rev. Cardiovasc.Ther. 2011; 9:147-150

    Diabetes Care 2010; 33:1213-1218

    Diabetes Care 2005; 28:2345-2351

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

  • ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑΣ

    Rojas LB, Gomez MB , Diabetol Metab Syndr. 2013 Feb 15;5(1):6.

  • ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΟΣΣΕ ΧΡΟΝΙΑ ΧΡΗΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

    Cardiovasc Drugs Ther 2013; 27:5-16

    Για πρώτη φορά αποδεικνύεται ότι η χρόνια αγωγή με μετφορμίνηαυξάνει την αντίσταση του μυοκαρδίου στη βλάβη από ισχαιμία/επαναιμάτωση,με μηχανισμό διαφορετικό από τον αντιδιαβητικό

    και σχετιζόμενο με τη μιτοχονδριακή δομή και λειτουργικότητα

    Cardiovasc Drugs Ther 2013; 27:5-16

  • Μείωση ινσουλινοαντίστασηςΜείωση λιπογένεσηςΜείωση παραγωγής ROSΜείωση επιπέδων IGF-1Ενεργοποίηση AMPKΕνεργοποίηση LKB-1Eπίταση αποτελέσματος Χ/Θ και ακτινοθεραπείας

    CV Rizos,MS Elisaf:European Journal of Pharmacology,705(2013)96–108

    Αναστολή mTORC1

    ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

  • Μεγάληαποτελεσματικότητα

    Ελάχιστεςυπογλυκαιμίες

    Σταθερότηταή μείωση βάρους

    Πολύχαμηλό κόστος

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ:ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΩΝ

    Γαστρεντερικέςδιαταραχές

    ADA/EASD 2015

  • ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΕΩΣ ΤΑ 2000mg

    Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491–497

  • ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

    Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491–497

  • ΤΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΦΑΣΜΑΤΗΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΗΣ AMPK

    Luengo et al. BMC Biology 2014,12:82

  • Melnik BC, Schmitz G (2014) Metformin:an Inhibitor of mTORC1 Signaling.J Endocrinol Diabetes Obes 2(2): 1029.

    Οι πρόσφατες εξελίξεις της Μοριακής Ιατρικής ανέδειξαντο μονοπάτι mTORC1 ως κεντρικό ρυθμιστή της σύνθεσης

    πρωτεϊνών, λιπαρών οξέων και νουκλεοτιδίωνκαθώς και της κυτταρικής ανάπτυξης/πολλαπλασιασμού

    mTORC1

    METΦΟΡΜΙΝΗ

  • Η μετφορμίνη στα πλαίσια των πλειοτροπικών της δράσεων,ελαττώνει τη νεφροτοξικότητα της γενταμικίνης

    μέσω βελτίωσης της μιτοχονδριακής ομοιοστασίας

    ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣΑΠΟ ΓΕΝΤΑΜΙΚΙΝΗ ΜΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

  • Εuropean Journal of Endocrinology (2010)162:193-212

    Ανεξαρτήτως γλυκαιμικού ελέγχου:• τριγλυκεριδίων (p=0,003)• χοληστερίνης (p

  • Metformin

    Landman,Diab Care 2010

    ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΑΠΟ ΚΑΡΚΙΝΟΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΔΤ2 ΥΠΟ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

    Χωρίς Metformin

  • Scientific Reports 2015; 5: 8145, DOI: 10.1038/srep08145

    Αναστολή ACTH

    Μείωση κορτιζόλης

    Μείωση γλυκόζης

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

  • mTORC1

    METΦΟΡΜΙΝΗ

    Πολυάριθμοι μηχανισμοί

    Ενεργοποίηση LKB1-AMPKΦωσφορυλίωση και αναστολή RAPTOREνεργοποίηση ATF4/REDD1Επαγωγή p53/REDD-1Ρύθμιση γλυκονεογένεσης mTORC1/Fox01Μεταφραστική καταστολή mRNA

    Melnik BC, Schmitz G, Metformin: an Inhibitor of mTORC1 Signaling.J Endocrinol Diabetes Obes 2014;2(2): 1029.

  • Πιθανοί μηχανισμοί:Μείωση ινσουλινοαντίστασης και συνοδού IGF-1Eνεργοποίηση ΑΜΡΚ και αναστολή mTORC1Αντιφλεγμονώδης δράση στο νεοπλασματικό ιστόΑνοσοπροστασία μέσω CD8+TΣτόχευση αρχέγονων καρκινικών κυττάρωνΑναστολή νεοπλασματικής αγγειογένεσηςΕνίσχυση αποτελεσμάτων χημειοθεραπείας

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: ΔΥΝΗΤΙΚΗ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

    Annales d’Endrocrinologie May 2013; 74(2):130-136

    Νikolaos Papanas, Efstratios Maltezos & Dimitri P Mikhailidis

    Editorial

  • Dowling et al. Breast Cancer Research (2015) 17:32

    Έμμεσηδράση

    Άμεσηδράση

  • Applied and Environmental Microbiology, October 2014;80(19), p. 5935–5943

    Δοσοεξαρτώμενος πολλαπλασιασμός χρήσιμων αποικιών,όπως της Akkermansia muciniphila, με ευνοϊκά

    αποτελέσματα στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: METABOΛIKH BEΛΤΙΩΣΗΜΕΣΩ ΑΛΛΑΓΩΝ ΤΗΣ ΕΝΤΕΡΙΚΗΣ ΧΛΩΡΙΔΑΣ

    World Journal of Gastroenterology 2014;20(47):17737-45

  • ΜΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

    Χωρί

    ς εν

    τω

    βάθ

    ει φ

    λεβι

    κή θ

    ρόμβ

    ωση

    (%)

    Lu et al. BMC Cardiovascular Disorders 2014, 14:187

    p= 0.001

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: ΠΡΟΣΤΑΣΙΑΑΠΟ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΦΛΕΒΟΘΡΟΜΒΩΣΗ

  • Αναστολή υποδοχέων ΑΤ1R και ανταγωνισμός αγγειοτενσίνης A II

    ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΙΚΗ ΑΝΤΙΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

    J Am Heart Assoc.2014;3:e001202

  • Diabetes Care, Volume 33, Number 2, February 2010

    H πρώτη προοπτική μελέτη που δείχνειμείωση της θνητότητας από καρκίνο

    στους διαβητικούς ασθενείς υπό μετφορμίνη

    ΖΟDIAC-16

  • ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΚΑΡΚΙΝΟΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΔΤ2 ΥΠΟ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

  • svimstpt.ap.nic.in/jcsr/jan-mar14_files/ra114.pdf

    ΜΕΤFORMIN

    G0/G1cyclearrest

    ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΤΑ ΑΡΧΕΓΟΝΑΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ CSCs ΜΕΣΩ ΕΠΑΝΑΡΡΥΘΜΙΣΗΣ miRNAs

  • Μείωσηπαραγωγής

    γλυκόζης

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗOCT1OrganicCationTransporter 1

    Diabetes 49,2063-2069 Diabetologia 49,434-441 Clinical Science 122,253-270

    Υδρόφιλη βάση

    Μείωση

    1. γλυκονεογένεσης

    2. γλυκογονόλυσης

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: MΕΙΩΣΗ ΙΝΩΣΗΣΚΑΙ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΔΙΗΘΗΣΗΣ ΣΕ ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΑ

    Katsura A et al , Int J Mol Med. 2015 Apr;35(4):877-84

  • Metformin: The Gold Standard.A scientific handbook,Chichester: Wiley, 2007,pp:135-152

  • “Less ΤΟR is more”

  • a και c: φυσιολογική ιστολογική εικόνα νεφρικού ιστούμαρτύρων (a) και υπό μετφορμίνη (c)b: μαζική νέκρωση από γενταμικίνηd: πρόληψη ιστοπαθολογικών μεταβολών με μετφορμίνη

    ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣΑΠΟ ΓΕΝΤΑΜΙΚΙΝΗ, ΜΕ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

    μετφορμίνη

    γενταμικίνη

  • Noσήματα :ΚαρδιαγγειακάΝεοπλασματικά

    ΝευροεκφυλιστικάΜεταβολικά

    mTORC1

    MΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

    Δυτικόςτρόπος ζωής

  • ΧΑΠΙ-ΕΝΤ?ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

  • ΠΙΘΑΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΝΕΦΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑΣ

    J Nephropharmacol.2015;491:31-36

    Διέγερση P2 πουρινεργικών υποδοχέωνΠροστασία εγγύς σωληναριακών κυττάρων μέσω Akt

    Αναστολή απώλειας ποδοκυττάρων μέσω μείωσης ROSΑνάνηψη από ισχαιμία με μείωση συσσώρευσης HIF-1

  • ΜΑLA: Metformin Associated Lactic Acidosis

  • Διαγραφή γονιδίου OCT1 (SLC22A1)

    Σοβαρή μείωση ηπατικής πρόσληψης

    Clinical Science (2012) 122, 253–270 (Printed in Great Britain)

  • Melnik BC,Schmitz G (2014) Metformin: an Inhibitor of mTORC1 Signaling.J Endocrinol Diabetes Obes 2(2):1029.

    ΥπερδιέγερσηmTORC1

    ΥΠΕΡΦΑΓΙΑΥΠΕΡΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ

    ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ BCAAs ΓΑΛΑΚΤΟΣ

    Έκρηξη ΣΔτ2

  • ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ Κ.Ν.Σ.

  • Aσπιρίνη ή μετφορμίνη ?

    AMPK

  • Άρση ή μείωσηγλυκοτοξικότητας

    και λιποτοξικότητας

    ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

    Diabetes 49,2063-2069 Diabetologia 49,434-441 Clinical Science 122,253-270

  • ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ Ν.ΑLZHEIMER?

  • Αναστολή σύνθεσης κολλαγόνου και ίνωσης του μυοκαρδίου,ανεξάρτητη από την AMPK και την αντιδιαβητική δράση

    Cardiovascular Research (2010) 87, 504–513

    ΑΝΑΣΤΟΛΗ TGFb1–Smad3

  • ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

    Διαβητική κετοξέωσηΟ.Ν.Α.

    ΑφυδάτωσηΣοβαρή λοίμωξη

    Καταπληξία,αιμοδυναμική αστάθειαΠρόφατο έμφραγμα μυοκαρδίου

    Οξεία ή χρονία ιστική υποξίαI.V. χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών

    Αναπνευστική ή ηπατική ανεπάρκειαΥπερκατανάλωση οινοπνευματωδών

    J NEPHROL 2013; 26(01):55-60

  • Biguanide

    Guanidine