ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: NEA ΘΕΩΡΗΣΗ ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΜΙΑΣ ΠΑΛΙΑΣ...

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ:NEA ΘΕΩΡΗΣΗ ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΗ

ΜΙΑΣ ΠΑΛΙΑΣ ΣΥΝΤΑΓΗΣ

Μαριάνθη Αρχανιωτάκη, MD PhD

Δε προκύπτεισύγκρουση συμφερόντωναπό την παρούσα ομιλία

Μαριάνθη Αρχανιωτάκη

Mε το βλέμμα και το πνεύμα ανοικτάστα επιστημονικά τοπία του μέλλοντος,

μια χρήσιμη σύντομη επιστροφή στο χθες…

Επιστροφήστη δεκαετία του΄50…

Από τα φώτατης έβδομης Τέχνης,

στη σκοτεινή θεραπευτική σκηνήτου Διαβήτη την ίδια εποχή…

ΙνσουλίνηΣουλφονυλουρίες

Δεκαετία ΄50:Θεραπευτική τύχη

διαβητικών ασθενών ?

Στην Ευρώπη,στο θεραπευτικό στερέωμα του Διαβήτη,

ένα αστέρι γεννιέται …

Η επίσημη πρεμιέρα της μετφορμίνης

1957, Παρίσι

Maroc Med 1957; 36: 1295–1296.

Galega off icinalis, french lilac, goat’s rue

Galega officinalis: η φυτική πηγή των διγουανιδών

Γνωστή στην Κινέζικη Ιατρική αλλά και στην ΕυρωπαϊκήΜεσαιωνική παραδοσιακή φαρμακολογία και θεραπευτική,για εκχυλίσματά της που αντιμετώπιζαν την πολυουρία.1922 στο Edinburg: ανακάλυψη της δομής των διγουανιδώνκαι επιτυχής σύνθεσή τους από τους Werner and Wall1922: Aνακάλυψη της ινσουλίνης,που μοιραία μονοπώλησετο ερευνητικό και επιχειρηματικό ενδιαφέρον !

Galega off icinalis, french lilac, goat’s rue

Pract Diab Int April 2004 Vol.21 No.3

Aust Prescr 2013;36:38-39

Τιτλοποίηση δόσης για μείωσητων γαστρεντερικών διαταραχών:

“Start low, go slow”

Glucophage:“glucose eater”

Στην Αμερική προωθείται από τη Ciba-Geigy η Phenformin, αλλά σύντομασυσχετίζεται με γαλακτική οξέωση και θανάτους και τελικά αποσύρεται το 1977

1957, U.S.A.Phenformin

Μια μικρή αλλαγή μπορεί να κάνει τη μεγάλη διαφορά…

Pract Diab Int April 2004 Vol.21,No.3

Γαλακτική οξέωση

ΔΙΑΦΕΡΟΥΝ ΕΝΩ ΜΟΙΑΖΟΥΝ…

USA,1995

Mε τη UKPDS, η μετφορμίνη αναδείχθηκε στην Ευρώπηως άριστη και ασφαλής αντιδιαβητική αγωγή

Risk

redu

ctio

n re

lativ

e to

conv

entio

nal t

reat

men

t (%

)

Intensive SUsor insulinMetformin

* p < 0.05** p < 0.01

*

10

20

30

40

50

0

20

10

** *

UKPDS 34: Lancet 1998;352:854–65

UKPDS 34: ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΟΜΑΔΩΝSU/INΣΟΥΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣΗ μετφορμίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνοεμφάνισης Α.Ε.Ε. και τη συνολική θνητότητα

10 χρόνια μετά τη UKPDS,η ανθοφορία της μετφορμίνης συνεχίζεται…

Tο φαινόμενο της «μεταβολικής μνήμης»

2007:

UKPDS 80.N Eng J Med 2008;359:1577-1589

Η ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ «ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΑ» ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

Hollman RR et al, N Engl J Med. 2008; 359(15):1577

UKPDS open: λιγότεροι συνολικοί θάνατοιστην ομάδα της μετφορμίνης έως και 25 χρόνια μετά

Years since Randomization

UKPDS open: λιγότερες επιπλοκές στην ομάδατης μετφορμίνης έως και 25 χρόνια μετά

Hollman RR et al,,N Engl J Med.2008;359(15):1577

Years since Randomization Years since Randomization

Aντιδιαβητική δράσηΠρόληψη μικρο-και μακρο-αγγειοπάθειας

Καρδιαγγειακή προστασίαΜεταβολική μνήμη

…ΧΑΠΙ-ΕΝΤ?

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

Ένας αξιοπρεπής επίλογοςμε την εισβολή των νέων δυναμικών φαρμάκων?

2007H ZΩΗ ΑΡΧΙΖΕΙ ΣΤΑ 50….

Πανηγυρικά 50ά γενέθλια με ενθουσιώδεις δημοσιεύσεις

British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2007; 7: 247-52

Η ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΜΕ ΑΛΛΗ ΜΑΤΙΑΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΜΕ ΑΛΛΗ ΜΑΤΙΑ

Πέραν του πεδίου του Διαβήτη…

ζ

Αγγειοπροστασία σε συγκεντρώσεις κατώτερεςτων αντιδιαβητικών,ακόμη και σε απουσία ΣΔ.

Δράση στην προτριχοειδική αγγειοκινητικότητα

Μήπως πρόκειται για ένα αγγειακό φάρμακοπου επιπλέον διαθέτει και αντιδιαβητικές ιδιότητες?

Εφαρμογή στην ισχαιμική καρδιακή ανεπάρκεια

2007

ζ

Med Princ Pract 2015; 24:401-415

2015

ζ2015

JAMA Ophthalmology, August 2015, vol.133, No 8

ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΛΑΥΚΩΜΑΤΟΣΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΔ ΥΠΟ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

French lilac:H ανθοφορία της ελπίδας …

Witters LA: The blooming of the French lilac.J Clin Invest 2001;108:1105–1107.

French lilac: Aπό το Διαβήτη στον Καρκίνο

Nature Medicine 18, 1022–1023 (2012) doi:10.1038/nm.2870

Καρδιαγγειακήπροστασία

Αντινεοπλασματικήπρόληψη/θεραπεία

Αντιγηραντικήδράση

Αντιοξειδωτικήθωράκιση

Μετφορμίνη, όπως ασπιρίνη?

ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣΒελτίωση δυσλειτουργίας ενδοθηλίουΕπιβράδυνση σχηματισμού AGEsΜείωση παραγωγής ROSΑντιφλεγμονώδης δράσηΥπολιπιδαιμική δράσηΑντιθρομβωτικές ιδιότητεςΑναστολή αγγειοτενσίνης μέσω ΑΤ1RΑντινεοπλασματική προστασίαΝευροπροστασία και νεφροπροστασίαΉπια αντιυπερτασική δράση

Diabetology & Metabolic Syndrome 2013, 5:6

H ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΠΡΟΩΘΕΙ ΤΟΝΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΤΥΠΟ ΜΑΚΡΟΦΑΓΩΝ

Diabetes Volume 64, June 2015

Ενεργοποίηση Sirt1

Bashmakov YK, Petyaev IM (2011) Old Drug Acquires New Target: Metformin and Sirt1.J Diabetes Metab 2:107e. doi:10.4172/2155-6156.1000107e

Μείωσηφλεγμονής

οξειδωτικού stressσωματικού βάρους

διαταραχής λιπιδίωνκαρδιαγγειακής θνητότητας

ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

Ενεργοποίηση Sirt1

Bashmakov YK, Petyaev IM (2011) Old Drug Acquires New Target: Metformin and Sirt1.J Diabetes Metab 2:107e. doi:10.4172/2155-6156.1000107e

Μείωσηφλεγμονής

οξειδωτικού stressσωματικού βάρους

διαταραχής λιπιδίωνκαρδιαγγειακής θνητότητας

Resveratrol

Ρεσβερατρόλη

CLOCKBMAL1PERCRY

Clinical Science (2012) 122, 253–270 (Printed in Great Britain)

Μείωση ινσουλινοαντίστασηςπεριφερικών ιστών

Χρονοθεραπεία: θεραπευτικήπρόκληση σε παχυσαρκία και ΣΔ

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ AΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΤΟΥΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΥ ΚΙΡΚΑΔΙΚΟΥ ΡΟΛΟΓΙΟΥ

Μ

Μείωσηηπατικής

γλυκονεογένεσηςκαι γλυκογονόλυσης

Αύξησηινσουλινοευαισθησίας

β-κυττάρων παγκρέατος,μυών, λιπώδους ιστού

ΚΛΑΣΣΙΚΟΙ ΜHXANIΣMOI ΔΡΑΣΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

Diabetology & Metabolic Syndrome 2013;5:6

Ήπια αύξησηGLP-1

J Diabetes Invest 2015 pp. 1-10, doi: 10.1111/jdi.12328

Η ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΤΟ ΕΝΤΕΡΟ

Η μετφορμίνη επάγει την έκκριση GLP-1 από τα εντερικά L-cellsκαι αυξάνει την έκφραση του GLP-1 receptor στα παγκρεατικά κύτταρα.

L-cells

GLP-1

Έκφραση GLP-1R Απορρόφηση γλυκόζης

Foxp3

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΜΟΝΟΠΑΤΙΑ INKΡΕΤΙΝΗΣ

Οξεία αύξηση επιπέδων GLP-1

Ελάττωση δραστηριότητας DPP-4

Αύξηση μεταγραφής mRNA GLP-1μέσω διέγερσης υποδοχέων PPARα

Ήπια μείωση όρεξης μέσω γκρελίνης

Mείωση συχνότητας και βαρύτηταςαμυλοείδωσης νησιδίων παγκρέατος

Diabetes Research and Clinical Practice 95(2012)1-9

ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΛΙΠΟΣΥΝΘΕΣΗΣ

Χρησιμότητα σε NAFLD και NASH

ΔΡΑΣΗΜΕΤΦΟΜΙΝΗΣΣΕ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ

ΚΑΙ ΥΠΟΚΥΤΤΑΡΙΟΕΠΙΠΕΔΟ

ΣΤΟΧΟΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ:TO MITOXONΔΡIO

ΜΕΜΜΕΤMETΦΟΡΜΙΝΗ

Clinical Science 2012; 122: 253–270

Ήπια, εκλεκτική και παροδικήαναστολή του συμπλέγματος Ιτης αναπνευστικής αλυσίδας

ΜΕΜΜΕΤ


Η αναστολή του συμπλέγματος Ιοδηγεί σε μείωση του ATP καιαύξηση του λόγου ΑΜP/ΑΤP,

που πυροδοτεί τηνενεργοποίηση της ΑΜPK

O κεντρικός κυτταρικός αισθητήραςκαι ρυθμιστής του ενεργειακού μεταβολισμού

Ενεργοποιείται σε κατάσταση ενεργειακής ένδειαςκαι μεταφέρει σε πολυάριθμα γονίδια το μήνυμα:

«αυξήστε γρήγορα την παραγωγή ενέργειας!»

ΑΜPK

Clinical Science 2012;122:253–270Luengo et al. BMC Biology 2014,12:82

ΕνεργοποίησηΑΜPK

ΜετφορμίνηΓλιταζόνεςGLP-1RA

AICARΠειραματικά μόρια

ΆσκησηΣτέρηση τροφής

Μείωση θερμίδων

Luengo et al. BMC Biology 2014, 12:82

ΕνεργοποίησηΑΜPK

Μετφορμίνη: μιμητικό μείωσης θερμίδων


Αντιγήρανση Μακροζωία

Cell Reports, 2014; DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.006

ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ AMPKΑΝΑΣΤΟΛΗ mTORC1

AMPK

mTORC1

Αντιδιαβητικήδράση

Αντινεοπλασματικήδράση

ProteinSynthesis

mTOR

Ο άξονας mTORC1-S6K1 επιδρά στο μεταβολισμότων λιποκυττάρων,την ομοιοστασία της γλυκόζης,

τη δράση της ινσουλίνης,το μέγεθος ιστών και οργάνων,τη νευροεκφύλιση μέσω αμυλοειδούς-β και tau

και στη γήρανση μέσω κατεσταλμένης αυτοφαγίαςκαι συσσώρευσης φθαρμένων πρωτεϊνών

και μεταλλάξεων στο mtDNA

ΆξοναςmTORC1

S6K1

Melnik BC, Schmitz G (2014) Metformin: an Inhibitor of mTORC1 Signaling.J Endocrinol Diabetes Obes 2(2): 1029.

Melnik BC, Schmitz G (2014) Metformin: an Inhibitor of mTORC1 Signaling.J Endocrinol Diabetes Obes 2(2): 1029.

mTORC1

METΦΟΡΜΙΝΗ

Πολυάριθμα μονοπάτια

ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΞΙΑ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ mTORΜείωση γλυκονεογένεσης

Προστασία έναντι νεοπλασμάτωνΠροστασία έναντι οξειδωτικής καταπόνησης

Προστασία έναντι νευροεκφύλισης και γήρανσης

Cell Metab2010;11:453-465J Endocrinol Diabetes Obes 2(2): 1029.

mTORC1

“Less ΤΟR is more”

METΦΟΡΜΙΝΗ

Cell Stem Cell 11, July 6, 2012

Η ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΠΡΟΑΓΕΙ ΤΗ ΝΕΥΡΟΓΕΝΕΣΗΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΜΝΗΜΗΣ ΤΟΥ ΧΩΡΟΥ

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ:ΦΙΛΟΣ Η ΕΧΘΡΟΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΜΕ ΣΔ?

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ.ΤΙ ΤΟ ΝΕΟΤΕΡΟ?

Η ΙRI (Ischaemia–Reperfusion Injury) αποτελεί σημαντικόστόχο παρέμβασης στo οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίουSTEMI (ST-segment elevation myocardial infarction),διότι επεκτείνει το τελικό μέγεθος του εμφράγματος.

Ισχυρή προκλινική τεκμηρίωση υποστηρίζει ότιη χορήγηση μετφορμίνης κατά τη διάρκεια της IRI

είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας καλύτερης έκβασης

Bromage and Yellon Cardiovasc Diabetol (2015) 14:109Cardiovas Drugs Therapy 28(2):163–171,2013

Cardiovasc Ther 31(1):60–64,2013

H METΦΟΡΜΙΝΗ ΣE IRI / STEMI

ΜΙΚΡΟΤΕΡΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗΣ ΜΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

Cardiovascular Diabetology 2014;13:123

MΕΤΦΟΡΜΙΝΗ:ΥΠΟΧΩΡΗΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΙΝΩΣΗΣΜΕ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗΣ TGFb1–Smad3

Cardiovascular Research (2010) 87, 504–513

Αναστολή σύνθεσης κολλαγόνου και ίνωσης του μυοκαρδίου,ανεξάρτητη από την AMPK και την αντιδιαβητική δράση

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΔΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑΣ

Bromage and Yellon Cardiovasc Diabetol (2015) 14:109

Μetformin

Μetformin

ΝΟ

Υποδοχείςαδενοσίνης

Βελτίωση δεικτών ενδοθηλιακής λειτουργίας:von Willebrand factor (vWF)soluble vascular adhesion molecule-1 (sVCAM-1)tissue-type plasminogen activator (t-PA)plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1)

Lu et al. BMC Cardiovascular Disorders 2014, 14:187

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: ΠΡΟΣΤΑΣΙΑΑΠΟ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΦΛΕΒΟΘΡΟΜΒΩΣΗ

Μήπως η μετφορμίνη είναι έναςσύγχρονος κυτταρικός άγγελος-προστάτης ;

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: ENAΣ KYTTAΡΙΚΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗΣ

Μείωση HIF-1,σημαντικού μεσολαβητή διαβητικής νεφροπάθειαςΜείωση έκτασης εμφράγματος σε πειραματόζωα, με ελάχιστη δόση

Μείωση των υποδοχέων των AGEs,των RAGEsΜιμητικό στέρησης τροφής

J Nephropharmacol.2015; 4(1):31-36

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΑΠΟΠΤΩΣΗ


Σε διαφορετικά είδη υγιών κυττάρωνκαι υπό διαφορετικές πειραματικές συνθήκες ,η μετφορμίνη έδειξε αναστολή της απόπτωσης

Αντιθέτως, η μετφορμίνηευνοεί την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων

Μόσχευμα ζώντος δότη Μόσχευμα πτωματικό

Επιβίωση ασθενούς Επιβίωση ασθενούς

Επιβίωση μοσχεύματος

Αm J Nephrol 2014;40:546-553

Μετφορμίνη

ΜετφορμίνηΜετφορμίνη

Μετφορμίνη

Επιβίωση μοσχεύματος

Μετφορμίνη: αντινεοπλασματική κάλυψησε παρουσία ή και σε απουσία Διαβήτη ?

Η χρήση μετφορμίνης σε ΣΔ συσχετίζεταιμε σημαντικά μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου

και με μεγαλύτερη επιβίωση από καρκίνοκαι ειδικότερα:Ca παχέος εντέρου,

ηπατοκυτταρικό Ca και Ca πνεύμονα

Gandini S. et al, Cancer Prev Res (Phila). 2014 Sep;7(9):867-85

ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΑΠΟ ΚΑΘΕ ΜΟΡΦΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

JAMIA Journal Club October 2nd, 2014

γλυκόζηςκαι ινσουλίνης

Μείωση επιπέδων

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΙΚΕΣ

ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

Νon-AMPK

cancer cells

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ

Dowling et al. Breast Cancer Research (2015) 17:32

Εκλεκτική στόχευση στα αρχέγονα καρκινικά κύτταρακαι σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μείωση των υποτροπών


days

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΜΕ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

Στόχευση μετφορμίνης στα αρχέγονα καρκινικά κύτταρα


ΑΜPKIn breast cancer cell lines, metformin

potentiated the cytotoxic effectsof carboplatin, paclitaxel, doxorubicin

and the mTOR inhibitor RAD001.

AKTINOΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ Ca ΜΑΣΤΟΥ

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ+Χ/Θ

Yendamuri S. Metformin and lung cancer. J Clin Sci Res 2014;3:26-32.

«…δεν υπάρχουν άγγελοι σου λέω…», στον κόσμο των φαρμάκων

MALAΓαστρεντερικές διαταραχές

Η ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣΕΧΕΙ ΤΗΝ ΕΔΡΑ ΤΗΣ ΣΤΟ ΕΝΤΕΡΟ

Μικροβιακή χλωρίδα εντέρου:100 τρισεκατομμύρια μικροοργανισμοί(από >1000 είδη),αριθμός δεκαπλάσιος

από το σύνολο των κυττάρων του σώματος

"A human is not an individual. We are ecosystems. At least 90% of the cells in a human body aremicrobes, most of them living in the gut. These organisms constitute the 'microbiota,' and themicrobiota should be regarded as an organ, just like your liver or your brain."

ΕΙΜΑΣΤΕ ΞΕΝΙΣΤΕΣ,ΕΙΜΑΣΤΕ ΟΙΚΟΣΥΣΤΗΜΑΤΑ…

Graham Rook,Professor at the Centre for Clin. Microbiology, University College London

ΔΙΑΔΡΑΣΤΙΚΗ ΣΧΕΣΗ ΞΕΝΙΣΤΗ ΚΑΙ ΑΠΟΙΚΙΩΝ

Science 2015; 350 (6261): 663

σωματικό βάροςκύκλος χολικών οξέων

προφλεγμονώδης δραστηριότηταινσουλινοαντίσταση

World J Gastroenterol 2014; 20 (47): 17737-17745

ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΧΛΩΡΙΔΑ:ΕΝΑΣ ΝΕΟΣ ΔΥΝΗΤΙΚΟΣ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΣΔ

Διαφορές μεταξύ λεπτόσωμων και παχύσαρκων ανθρώπων

World Journal of Gastroenterology 2014, December 21;20(47):17737-45

CD14/TLR4IKKβNF-kBΦλεγμονή

IRS-1Ινσουλινοαντίσταση

Αkkermansia muciniphila:a biomarker of healthy gut

World Journal of Gastroenterology 2014, December 21;20(47):17737-45

H ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

PLOS ONE | www.plosone.org July 2014 | Volume 9 | Issue 7 | e100778

1.μεταβολές του εντεροηπατικού

κύκλου των χολικών οξέων

2.ρύθμιση εντερικής χλωρίδας

3.μεταβολές εντερικών ορμονών,

κυρίως αύξηση του GLP-1

Μετφορμίνη, per os

Μεταβολική βελτίωση

H ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

PLOS ONE | www.plosone.org July 2014 | Volume 9 | Issue 7 | e100778

Μετφορμίνη, i.v.

Σημαντικά ηπιότερη δράση

Goblet cells

Akkermansia muciniphila

Διατήρηση πάχους εντερικού βλεννογόνου,προστασία παραγωγής βλέννης,

μείωση εντερικής διαπερατότητας καιφλεγμονής, μεταβολική βελτίωση και

συνεισφορά στην αντιδιαβητική δράση


Gut doi:10.1136/gutjnl-2012-303839

Cell Metabolism 17, June 4,2013

Η ΑΜPK ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΕΙ ΤΗ ΓΗΡΑΝΣΗΤΩΝ ΙΣΤΩΝ ΚΑΙ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ

Cell Reports, 2014; DOI: 10.1016/j.celrep.2014.08.006

J Diabetes Sci Technol 2015;9(4):808-814,Benef Microbes 2014;5(1):29-32, ADA 75th, 2015

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΝΜ505 ΜΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

Μικροβιακός ρυθμιστής ΝΜ505:

Βελτίωση ανοχής και αποτελεσματικότητας μετφορμίνης

Ινουλίνηβ-γλυκάνηπολυφαινόλες

αλλαγή αποικιών,με συνέπειες μεταβολικέςκαι ανοσορρυθιστικές

Φάση μελέτης ΙΙ

Χαμηλότερες συγκεντρώσεις (~ 1/2),ισχυρότερη αποτελεσματικότητα

χωρίς άθροιση γαλακτικώνκαι δυνητική ασφάλεια σε άτομα με ΧΝΝ

Published online before print August 18, 2015, doi:10.2337/dc15-0488

Γενετικός πολυμορφισμός

Θεραπευτική ανταπόκριση στα φάρμακα

PHARMACOGENΟΜΙCS


ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΕΤΙΚΗΥδρόφιλη βάση που χρειάζεται κατιονικούς μεταφορείς,τους OCT, για την είσοδό της στους ιστούς:OCT1 για ήπαρ και έντερο,OCT1 και OCT2 για νεφρούςκαι τους ΜΑΤΕ1 για την απέκκρισή της σε χολή και ούραΚωδικοποίηση OCT1 από SLC22A1Κωδικοποίηση OCT2 από SLC22A2Κωδικοποίηση ΜΑΤΕ1 από SLC47A1

808G>T πολυμορφισμός SLC22A2

μειωμένη σωληναριακή απέκκριση


Πολυμορφισμός γονιδίου SLC22A1

Μειωμένη αντιδιαβητική ανταπόκρισηστη μετφορμίνη


microRNAs in Diabetesand Obesity

microRNAs:ΜΙΚΡΟΙ ΠΑΙΚΤΕΣ ΣΕ ΜΕΓΑΛΟ ΓΗΠΕΔΟ

ΜicroRNAs: ΕΝΔΟΓΕΝΕΙΣ MEΣΟΛΑΒΗΤΕΣ ΤΗΣ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΕΚΦΡΑΣΗΣ

ΜΕΤΑΦΡΑΣΤΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΜΕΣΩ miRNAs

Αρνητικοί ρυθμιστέςτης πρωτεϊνοσύνθεσης

Protein Cell 2012, 3(10): 726–738

ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ miRNAs ΜΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΕΥΡΟΣ miRNAs

ΠΑΛΙΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΣΕ ΝΕΟ ΡΟΛΟ: ΣΤΟΧΕΥΣΗ miRNAs

J Cardiovasc Pharmacol ,Vol. 65, No 5, May 2015, page 422

Ο ΕΝΕΡΓΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ miRNAsΣΤΙΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

J Cardiovasc Pharmacol ,Vol. 65, No 5, May 2015, page 422

ΚΑΡΔΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣΜΕΣΩ ΕΠΑΝΑΡΡΥΘΜΙΣΗΣ miRNAs

ΜiRNAs ΚΑΙ ΕΠΙΘΕΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

Oγκογονικά

Κατασταλτικά Κατασταλτικά

Θεραπευτική αντίσταση

Μεταστάσεις/επιθετικότητα

Drug Development Reseach 76: 263-269 (2015)

ANTINEOΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΜΕΣΩ miRNAs

Ενίσχυση ογκοκατασταλτικών miRNAs: Let-7Καταστολή ογκογoνικών / μεταστατικών miRNAs:miR-222

Oncotarget,Vol6,No5,pages 3178-3194

ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΥΡΗΜΑΤΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗΣ ΣΕ CCAME METΦΟΡΜΙΝΗ, ΜΕΣΩ ΕΚΦΡΑΣΗΣ MiRNAs KAI G0/G1

ΜΕΤFORMIN

CSC = cancer stem cell

svimstpt.ap.nic.in/jcsr/jan-mar14_files/ra114.pdf

DICER

ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΤΑ ΑΡΧΕΓΟΝΑΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ CSCs ΜΕΣΩ ΕΠΑΝΑΡΡΥΘΜΙΣΗΣ miRNAs

Ann Transl Med 2014;2(6):59

CSCs,CANCER STEM CELLS:ΜΙΑ ΝΕΑ ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

Drug Development Reseach 76: 263-269 (2015)Αnn Trend Med2014;2(6):59

MiRNAs:δυνητικοί μεσολαβητέςτων φαινοτύπων των CSCs

Expert Opin. Pharmacother. 2009;10(15)

METFORMIN


Αναστολή mTORC1Ενεργοποίηση ΑΜPK

Το χρυσό κλειδί της κυτταρικής ζωής

Επαναρρύθμιση miRNAs

Η μετφορμίνη ανέδειξε την ΑMPKως ένα νέο, ελκυστικό και πολλάυποσχόμενο θεραπευτικό στόχο

Η ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΜΑΣ ΑΝΟΙΞΕ ΤΟ ΔΡΟΜΟ ΚΑΙ ΤΑ ΜΑΤΙΑ

Δυτικόςτρόπος ζωής

Noσήματα :ΚαρδιαγγειακάΝεοπλασματικά

ΝευροεκφυλιστικάΜεταβολικά

ΛΙΠΟΣ

mTORC1

Νοσταλγοί καιδημιουργοί

του μέλλοντος!

Θερμέςευχαριστίες!

Θερμές ευχαριστίες!

O ΣΔ διπλασιάζει τον κίνδυνο εμφάνισης άνοιας

Η ταυτόχρονη λήψη SU + μετφορμίνηςμείωσε τον κίνδυνο κατά 35% σε 8 χρόνια

Hsu CC et al , J Alzheimer΄s Dis. 2011; 24(3):485-93

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ Ν.ΑLZHEIMER

Gupta A et al , Neuropharmacology 2011;60:910-20

Αναστέλλει το σχηματισμό αμυλοειδούςκαι την υπερφωσφορυλίωση της πρωτείνης Τ

-βασικά στοιχεία της παθογένειας της Ν. Alzheimer-και επίσης προστατεύει την ακεραιότητα των συνάψεων

Μετφορμίνη ?

Curr Diab Rep 2012;12:33-42

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΣΔ ΚΥΗΣΗΣ

Standards of Medical Care in Diabetes 2015

Η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στον ΣΔ κύησης

Περνάει τον φραγμό του πλακούντα

Τις περισσότερες φορές δεν επαρκεί μόνη της

Στον ινσουλινοθεραπευόμενο ΣΔτ2 ,ο συνδυασμός μετφορμίνης με ινσουλίνη

βελτιώνει τη μικρο- και μακροαγγειοπάθεια και μειώνει τη θνητότητα

Arch Intern Med 2009;169:616-625Expert Opin. Pharmacother 2009;10(15): 2395-7

UUKPDS:

Η ΑΥΣΤΗΡΗ ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΙΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Complex I

↓ATP ↑AMPKκυτταρόπλασμα

μιτοχόνδριο

↑ΑΜP/ATP

Η αναστολή του συμπλέγματος Ι οδηγεί σεμείωση ATP και αύξηση του λόγου ΑΜP/ΑΤP,

που αποτελεί ερέθισμα για ενεργοποίηση της ΑΜPK

Clinical Science 2012;122: 253–270

Metformin versus insulinfor the treatment of gestational diabetes

Η μετφορμίνη είναι εξίσου αποτελεσματική και ασφαλήςμε την ινσουλίνη και δεν συσχετίζεται με περιγεννητικές επιπλοκές

MiG trial investigators, Ν Εng J Med 2008; 358(19): 2003-2015

μ

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣΕ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ

?Λανθάνουσα

νεφρική ανεπάρκεια

Συννοσηρότητες

Huang et al. BMC Nephrology 2014, 15:86

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ :οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες

Moore EM Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7

Η μετφορμίνη μειώνει:

ΦλεγμονήΕνδοθηλιακή δυσλειτουργία

Δυσλιπιδαιμία

Διαταραχές ινωδόλυσης

Συσσώρευση PLT

Υπέρταση

Δραστηριότητα RAΑS

ROSAGEs

ΑΝΤΙΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΔΡΑΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

Η ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ «ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΑ» ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

10

20

30

40

50

0

* p < 0.05 ** p < 0.01

*

*** *

UKPDS: ΜΕΙΩΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥΕΜΦΡΑΓΜΑΤΟΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ ΜΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

UKPDS 34: Lancet 1998;352:854–65

Relative risk reduction formetformin treatment (%)

P=0,01

Απεικόνιση μεταβολών σε p-AMPK και p-ACC (καρβοξυλάση ακετυλ-CoA)με ανοσοϊστοχημικές τεχνικές, μετά τη θεραπεία με μετφορμίνη.

Aπεικόνιση της μοριακής δραστηριότητας της μετφορμίνης

N Engl J Med 2012; 366(24):2247-56,J Pediatr 2010;156:98-102, J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 21(4):339-348

TODAY Study, Curr Diab Rep 2013;13:72-80

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΚΑΙ ΕΦΗΒΟΥΣ ΜΕ ΣΔΤ2

IGT:O κύκλος των

χαμένων ευκαιριών !

Οι παρεμβάσεις στον τρόπο διαβίωσηςκαι διατροφής υπερέχουν της μετφορμίνης

placebo

μετφορμίνη

life style

31%

58%

DIABETES PREVENTION PROGRAMMΠΡΟΓΡΑΜΜΑ DPP

Εngl J Med 2002;346:393-403

years


IGTBMI > 35kg/

Ηλικία < 60 ετώνΙστορικό ΣΔ κύησης

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

m2

Παραδοσιακά, η καρδιακή ανεπάρκεια ήταν αντένδειξηγια χορήγηση μετφορμίνης. Ευρύτατη και αναλυτικήανασκόπηση των καλύτερων μελετών έδειξε:1. μείωση συχνότητας καρδιακής ανεπάρκειας2. βελτίωση επιβίωσης από καρδιακή ανεπάρκεια

Expert Opin. Pharmacother.2012;13(1)

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

Η καρδιακή ανεπάρκεια ως αντένδειξη

για χορήγηση μετφορμίνης

πρέπει να επανεκτιμηθεί

Μetformin: safety in cardiac patients, Heart 2010;96:99-102


Η ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΔΕΝ ΑΣΚΕΙ ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ,ΑΛΛΑ ΕΧΕΙ ΑΜΙΓΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ

Ανεξαρτήτως γλυκαιμικού ελέγχου:• τριγλυκεριδίων (p=0,003)• χοληστερίνης (p<0,0001)• LDL (p<0,00001)

Μείωση θνητότητας ασθενώνμε καρδιακή ανεπάρκεια

Ελάχιστος κίνδυνος MALA

Expert Opin. Pharmacother 2009;10(15)

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

1.Νεφρική ανεπάρκεια/Γαλακτική οξέωση2.Νεφροπροστασία

J Nephropharmacol.2015;4(1):31-36Lalau JD, Kidney Int 2014; Mar 5 J Kidney Dis 2013;7:423-428

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ (MΑLA)

Εξαιρετικά σπάνια και πολυπαραγοντική,αλλά ιδιαίτερα επικίνδυνη (θνητότητα 50%)


MΑLA

JAMA. 2014 December 24; 312(24): 2668–2675Am J Nephrol 2014;40: 546–553 & J NEPHROL 2013; 26(01):55-60

Υπαρκτός, αλλά ελάχιστος ο κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης:4,3περιπτώσεις/100.000 ανθρωποέτη έναντι 5,4/100.000

Μόνο σε συννοσηρότητα:αφυδάτωση, λοίμωξη, ιστική υποξία, αιμοδυναμική αστάθεια

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΝΝ

Salpetel SR et al, Arch Intern Med 2003; 163:2504-2602

ΜALA

Επίπεδα γαλακτικού>5mmol/L και PH<7.35Πολυοργανική δυσλειτουργία,

κυρίως Κ.Ν.Σ. και καρδιαγγειακήΗ μετφορμίνη δεν είναι ο ένοχος,

αλλά συνεργός της υπόθεσης

Am J Nephrol 2014;40: 546–553 & J NEPHROL 2013; 26(01):55-60


Οξεία έκπτωση νεφρικής λειτουργίαςΥποξαιμία, λοιμώξεις,αιμοδυναμική αστάθεια

Ηπατική ανεπάρκεια, Χ.Α.Π.Υπερκατανάλωση οινοπνεύματος

Έμφραγμα μυοκαρδίουΦαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

(αντιϋπερτασικά του άξονα, αντιφλεγμονώδη)

Προδιαθεσικοί παράγοντες

Am J Nephrol 2014;40: 546–553 & J NEPHROL 2013; 26(01):55-60


Ελαχιστοποιείταιμε σεβασμό των αντενδείξεων χορήγησης

MΑLA

J NEPHROL 2013; 26(01):55-60

Όχι έναρξη με eGFR< 45

Inzucchi SE et al , JAMA. 2014;312(24):2668-2675

ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΕ ΧΝΝ

Μείωση δόσης μετφορμίνηςστο 1/2 εάν ~ 60 ml/min/1,73 m2,

στο 1/3 εάν eGFR < 45 ml/min/1,73m2

και διακοπή εάν < 30 ml/min/1,73m2

NICE guidance, BMJ 2009; 338:b1668,J Nephrol 2013; 26(01):55-60,

Clinical Science 2012; 122:253-270

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΝΕΦΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ

Διακοπή μετφορμίνης το πρωί πριν από αγγειογραφίαή πριν από χορήγηση σκιαγραφικών υλικών

και επί τουλάχιστον 48h μετά,αφού αποδειχθείσταθερότητα των επιπέδων κρεατινίνης

Radiology 2010; 254(1):261-269

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΝΕΦΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ- ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΙ

Απόλυτη ταύτιση θεραπευτικών απόψεων…

ΜετφορμίνηΜετφορμίνη ΜετφορμίνηΜετφορμίνη

Μετφορμίνη:μείωση HbA1c κατά 1,5-2%

00,5

11,5

22,5

33,5

4

ΠΤΩΣΗ HBA1c

Nathan DM et al, Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

ΜείωσηHbA1c

ADOPT : Μείωση βάρουςστην ομάδα της μετφορμίνης

N. Eng J Med 2006;355:2427-43

Mείωση2,9 Kg

Μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητακαι σε μη παχύσαρκα άτομα με ΣΔτ2

Ito H et al , Nutrition & Metabolism 2010, 7:83

HbA1c

χρόνος(μήνες)

μη παχύσαρκοιπαχύσαρκοι

Η δραστικότητα της μετφορμίνηςείναι ανεξάρτητη από την τιμή του ΒΜΙ

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ-ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΙ

Και μετά τη μετφορμίνη,τι ?Μετφορμίνη με…

Cox proportional hazards model –all and four individual cancers

J Clin Oncol 2009; 27:3271-3

Expert Rev Mol Diagn 2010; 01:509-519

METΦOΡΜΙΝΗ ΚΑΙ Ca MAΣΤΟΥ

M. Elisaf, Ev. Rizos, Curr Vasc Pharmacol 2012;10(2):p138

NAFLD: έως 70% σε άτομα με ΣΔτ2

ΝΑFLD και NASH είναι ανεξάρτητοιπαράγοντες κινδύνου για αυξημένηθνητότητα και καρδιαγγειακή νόσο

Hepatology 2009;49:306-317, Gastroenterology 2011;140:124-131

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΣΕ ΝAFLD KAI NASH


ΕΜΜΕΣΗ ΚΑΙ ΑΜΕΣΗ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

Έμμεση ΆμεσηαναστολήmTORC1

οξείδωσηγλυκόζης

σταθερό-τητα HIFσε υποξία

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ Ca ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

Singh S et al, Am J Gastroenterol. 2013 Apr;108(4):510-9

Complex I

κυτταρόπλασμα

μιτοχόνδριο


H ενεργοποίηση της ΑΜΡΚμετατρέπει τα κύτταρα απόαναβολικά σε καταβολικά πρόσληψη γλυκόζης οξείδωση λιπαρών οξέων παραγωγή ROS

Sirt1

Mετφορμίνη MicroRNAs

Διαβητικήαγγειοπάθεια

J Cardiovascular Pharmacol 2015;Vol 65,No 5,p 426

19691 ασθενείς με ΣΔτ2 και εγκατεστημένη αθηροθρόμβωση

Η θνητότητα ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείςυπό μετφορμίνη,περιλαμβάνοντας και όσους εκ παραδρομής

τη χρησιμοποιούσαν,παρά το ιστορικόσυμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, ηλικία >65 ετών

και ΧΝΝ με eGFR 30-60 ml/min/1.73m2

ΜΕΛΕΤΗ REACH

Arch Intern Med 2010;170:1892-1899

Reduction of Atherothrombosis for Continued Health

Expert Rev. Cardiovasc.Ther. 2011; 9:147-150

Diabetes Care 2010; 33:1213-1218

Diabetes Care 2005; 28:2345-2351


ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑΣ

Rojas LB, Gomez MB , Diabetol Metab Syndr. 2013 Feb 15;5(1):6.

ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΟΣΣΕ ΧΡΟΝΙΑ ΧΡΗΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

Cardiovasc Drugs Ther 2013; 27:5-16

Για πρώτη φορά αποδεικνύεται ότι η χρόνια αγωγή με μετφορμίνηαυξάνει την αντίσταση του μυοκαρδίου στη βλάβη από ισχαιμία/επαναιμάτωση,με μηχανισμό διαφορετικό από τον αντιδιαβητικό

και σχετιζόμενο με τη μιτοχονδριακή δομή και λειτουργικότητα

Cardiovasc Drugs Ther 2013; 27:5-16

Μείωση ινσουλινοαντίστασηςΜείωση λιπογένεσηςΜείωση παραγωγής ROSΜείωση επιπέδων IGF-1Ενεργοποίηση AMPKΕνεργοποίηση LKB-1Eπίταση αποτελέσματος Χ/Θ και ακτινοθεραπείας

CV Rizos,MS Elisaf:European Journal of Pharmacology,705(2013)96–108

Αναστολή mTORC1

ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

Μεγάληαποτελεσματικότητα

Ελάχιστεςυπογλυκαιμίες

Σταθερότηταή μείωση βάρους

Πολύχαμηλό κόστος

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ:ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΩΝ

Γαστρεντερικέςδιαταραχές

ADA/EASD 2015

ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΕΩΣ ΤΑ 2000mg

Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491–497

ΔΟΣΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΕΣΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491–497

ΤΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΦΑΣΜΑΤΗΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΗΣ AMPK

Luengo et al. BMC Biology 2014,12:82

Melnik BC, Schmitz G (2014) Metformin:an Inhibitor of mTORC1 Signaling.J Endocrinol Diabetes Obes 2(2): 1029.

Οι πρόσφατες εξελίξεις της Μοριακής Ιατρικής ανέδειξαντο μονοπάτι mTORC1 ως κεντρικό ρυθμιστή της σύνθεσης

πρωτεϊνών, λιπαρών οξέων και νουκλεοτιδίωνκαθώς και της κυτταρικής ανάπτυξης/πολλαπλασιασμού

mTORC1

METΦΟΡΜΙΝΗ

Η μετφορμίνη στα πλαίσια των πλειοτροπικών της δράσεων,ελαττώνει τη νεφροτοξικότητα της γενταμικίνης

μέσω βελτίωσης της μιτοχονδριακής ομοιοστασίας

ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣΑΠΟ ΓΕΝΤΑΜΙΚΙΝΗ ΜΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

Εuropean Journal of Endocrinology (2010)162:193-212

Ανεξαρτήτως γλυκαιμικού ελέγχου:• τριγλυκεριδίων (p=0,003)• χοληστερίνης (p<0,0001)• LDL (p<0,00001)

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ

Metformin

Landman,Diab Care 2010

ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΑΠΟ ΚΑΡΚΙΝΟΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΔΤ2 ΥΠΟ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

Χωρίς Metformin

Scientific Reports 2015; 5: 8145, DOI: 10.1038/srep08145

Αναστολή ACTH

Μείωση κορτιζόλης

Μείωση γλυκόζης


mTORC1

METΦΟΡΜΙΝΗ

Πολυάριθμοι μηχανισμοί

Ενεργοποίηση LKB1-AMPKΦωσφορυλίωση και αναστολή RAPTOREνεργοποίηση ATF4/REDD1Επαγωγή p53/REDD-1Ρύθμιση γλυκονεογένεσης mTORC1/Fox01Μεταφραστική καταστολή mRNA

Melnik BC, Schmitz G, Metformin: an Inhibitor of mTORC1 Signaling.J Endocrinol Diabetes Obes 2014;2(2): 1029.

Πιθανοί μηχανισμοί:Μείωση ινσουλινοαντίστασης και συνοδού IGF-1Eνεργοποίηση ΑΜΡΚ και αναστολή mTORC1Αντιφλεγμονώδης δράση στο νεοπλασματικό ιστόΑνοσοπροστασία μέσω CD8+TΣτόχευση αρχέγονων καρκινικών κυττάρωνΑναστολή νεοπλασματικής αγγειογένεσηςΕνίσχυση αποτελεσμάτων χημειοθεραπείας

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: ΔΥΝΗΤΙΚΗ ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

Annales d’Endrocrinologie May 2013; 74(2):130-136

Νikolaos Papanas, Efstratios Maltezos & Dimitri P Mikhailidis

Editorial


Έμμεσηδράση

Άμεσηδράση

Applied and Environmental Microbiology, October 2014;80(19), p. 5935–5943

Δοσοεξαρτώμενος πολλαπλασιασμός χρήσιμων αποικιών,όπως της Akkermansia muciniphila, με ευνοϊκά

αποτελέσματα στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: METABOΛIKH BEΛΤΙΩΣΗΜΕΣΩ ΑΛΛΑΓΩΝ ΤΗΣ ΕΝΤΕΡΙΚΗΣ ΧΛΩΡΙΔΑΣ

World Journal of Gastroenterology 2014;20(47):17737-45

ΜΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

Χωρί

ς εν

τω

βάθ

ει φ

λεβι

κή θ

ρόμβ

ωση

(%)

Lu et al. BMC Cardiovascular Disorders 2014, 14:187

p= 0.001

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: ΠΡΟΣΤΑΣΙΑΑΠΟ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΦΛΕΒΟΘΡΟΜΒΩΣΗ

Αναστολή υποδοχέων ΑΤ1R και ανταγωνισμός αγγειοτενσίνης A II

ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΙΚΗ ΑΝΤΙΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

J Am Heart Assoc.2014;3:e001202

Diabetes Care, Volume 33, Number 2, February 2010

H πρώτη προοπτική μελέτη που δείχνειμείωση της θνητότητας από καρκίνο

στους διαβητικούς ασθενείς υπό μετφορμίνη

ΖΟDIAC-16

ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΚΑΡΚΙΝΟΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΔΤ2 ΥΠΟ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

svimstpt.ap.nic.in/jcsr/jan-mar14_files/ra114.pdf

ΜΕΤFORMIN

G0/G1cyclearrest

ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΤΑ ΑΡΧΕΓΟΝΑΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ CSCs ΜΕΣΩ ΕΠΑΝΑΡΡΥΘΜΙΣΗΣ miRNAs

Μείωσηπαραγωγής

γλυκόζης

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗOCT1OrganicCationTransporter 1

Diabetes 49,2063-2069 Diabetologia 49,434-441 Clinical Science 122,253-270

Υδρόφιλη βάση

Μείωση

1. γλυκονεογένεσης

2. γλυκογονόλυσης

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: MΕΙΩΣΗ ΙΝΩΣΗΣΚΑΙ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΔΙΗΘΗΣΗΣ ΣΕ ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΑ

Katsura A et al , Int J Mol Med. 2015 Apr;35(4):877-84

Metformin: The Gold Standard.A scientific handbook,Chichester: Wiley, 2007,pp:135-152

“Less ΤΟR is more”

a και c: φυσιολογική ιστολογική εικόνα νεφρικού ιστούμαρτύρων (a) και υπό μετφορμίνη (c)b: μαζική νέκρωση από γενταμικίνηd: πρόληψη ιστοπαθολογικών μεταβολών με μετφορμίνη

ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣΑΠΟ ΓΕΝΤΑΜΙΚΙΝΗ, ΜΕ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

μετφορμίνη

γενταμικίνη

Noσήματα :ΚαρδιαγγειακάΝεοπλασματικά

ΝευροεκφυλιστικάΜεταβολικά

mTORC1

MΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

Δυτικόςτρόπος ζωής

ΧΑΠΙ-ΕΝΤ?ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

ΠΙΘΑΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΝΕΦΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑΣ

J Nephropharmacol.2015;491:31-36

Διέγερση P2 πουρινεργικών υποδοχέωνΠροστασία εγγύς σωληναριακών κυττάρων μέσω Akt

Αναστολή απώλειας ποδοκυττάρων μέσω μείωσης ROSΑνάνηψη από ισχαιμία με μείωση συσσώρευσης HIF-1

ΜΑLA: Metformin Associated Lactic Acidosis

Διαγραφή γονιδίου OCT1 (SLC22A1)

Σοβαρή μείωση ηπατικής πρόσληψης


Melnik BC,Schmitz G (2014) Metformin: an Inhibitor of mTORC1 Signaling.J Endocrinol Diabetes Obes 2(2):1029.

ΥπερδιέγερσηmTORC1

ΥΠΕΡΦΑΓΙΑΥΠΕΡΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ

ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ BCAAs ΓΑΛΑΚΤΟΣ

Έκρηξη ΣΔτ2

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ Κ.Ν.Σ.

Aσπιρίνη ή μετφορμίνη ?

AMPK

Άρση ή μείωσηγλυκοτοξικότητας

και λιποτοξικότητας


Diabetes 49,2063-2069 Diabetologia 49,434-441 Clinical Science 122,253-270

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ Ν.ΑLZHEIMER?

Αναστολή σύνθεσης κολλαγόνου και ίνωσης του μυοκαρδίου,ανεξάρτητη από την AMPK και την αντιδιαβητική δράση

Cardiovascular Research (2010) 87, 504–513

ΑΝΑΣΤΟΛΗ TGFb1–Smad3

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ

Διαβητική κετοξέωσηΟ.Ν.Α.

ΑφυδάτωσηΣοβαρή λοίμωξη

Καταπληξία,αιμοδυναμική αστάθειαΠρόφατο έμφραγμα μυοκαρδίου

Οξεία ή χρονία ιστική υποξίαI.V. χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών

Αναπνευστική ή ηπατική ανεπάρκειαΥπερκατανάλωση οινοπνευματωδών

J NEPHROL 2013; 26(01):55-60

Biguanide

Guanidine

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: NEA ΘΕΩΡΗΣΗ ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΜΙΑΣ ΠΑΛΙΑΣ...

Documents

Transcript of ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ: NEA ΘΕΩΡΗΣΗ ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΗ ΜΙΑΣ ΠΑΛΙΑΣ...