Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης - Τόμος 5ος, Τεύχος...

Τόμος 5 • Τεύχος 3 • IΟΥΛΙΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2014

ISSN 1792-4944

Ηellenic journal of Atherosclerosis

ΕΛΛΗΝΚΗ ΕΠ

ΘΕΩ

ΡΗΣΗ

ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

Τόμος 5 • Τεύχος 3 • ΙΟΥΛ

ΙΟΣ–ΣΕΠ

ΤΕΜΒΡΙΟ

Σ 2014

ΑθηροσκλήρωσησΕΛΛΗΝΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ

ΕπΕ ίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκκλήλήλήρωρ σης

Offi cial Publication of the Hellenic Atherossclc erosis Society

Volume 5 • No 3 • JULY-SEPTEMBER 2014

Αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση

και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών-2014

Οι νέες αντιδιαβητικές αγωγές στην αντιμετώπιση του ΣΔ τύπου 2

Inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9):A new approach to lipid lowering treatment

Πιταβαστατίνη: Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αρτηριακή σκληρία ως παθοφυσιολογικός και προγνωστικός παράγοντας στεφανιαίας νόσου σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο

Συσχέτιση των παραγόντων κινδύνουτης καρδιαγγειακής νόσου με τη μακροβιότητα

Mediterranean diet in the primary preventionof type 2 diabetes: Pathophysiological mechanisms

Η προηγηθείσα αγωγή με στατίνες βελτιώνειτη λειτουργική έκβαση των ασθενών με οξύ ισχαιμικό

αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Τριμηνιαία Έκδοσητης Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

www.atherosclerosis-gr.org info@atherosclerosis-gr.org

Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society

Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015

e-mail: betamedarts@otenet.gr, e-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000Υπεύθυνος τυπογραφείου

Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340

3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015e-mail: betamedarts@otenet.gr, e-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000Printing supervision A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340

ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣΕλληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Μαιάνδρου 23, 115 28 ΑθήναΤηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 092

ΕΚΔΟΤΗΣΤσελέπης Αλέξανδρος

OWNERHellenic Atherosclerosis Society 23, Meandrou str., 115 28 Athens, GreeceTel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 092

PUBLISHERTselepis Alexandros

ΠρόεδροςΤσελέπης Αλέξανδρος

ΑντιπρόεδροςΠίτσαβος Χρήστος

Γεν. ΓραμματέαςΝικολάου Βασίλειος

Ειδ. ΓραμματέαςΤζιόμαλος Κωνσταντίνος

ΤαμίαςΜπιλιανού Ελένη

ΜέληΆθυρος Βασίλειος

Γανωτάκης ΕμμανουήλΕλισάφ Μωϋσής

Κώτσης ΒασίλειοςΛυμπερόπουλος Ευάγγελος

Χρυσοχόου Χριστίνα

Chairman Tselepis Alexandros

Vice-ChairmanPitsavos Christos

Secretary GeneralNikolaou Vasileios

Secretary SpecialTziomalos Konstantinos

TreasurerBilianou Eleni

MembersAthyros VassiliosGanotakis EmmanouilElisaf MosesKotsis VasiliosLiberopoulos EvangelosChrysohoou Christina

ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ EXECUTIVE COMMITTEE

Διευθυντής ΣύνταξηςΤσελέπης Αλέξανδρος

ΑναπληρωτέςΔιευθυντές ΣύνταξηςΓανωτάκης Εμμανουήλ

Λυμπερόπουλος ΕυάγγελοςΠαναγιωτάκος Δημοσθένης

Τζιόμαλος Κωνσταντίνος

ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Editor-in-ChiefTselepis Alexandros

Associate EditorsGanotakis EmmanouilLiberopoulos EvangelosPanagiotakos DemosthenesTziomalos Konstantinos

EDITORIAL BOARD

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

ΜΕΛΗ Lansberg Peter (The Netherlands)

Leslie David (UK)Λιονής Χρήστος

Madias Nikolaos (USA)Μανωλόπουλος Ευάγγελος

Μηλιώνης ΧαράλαμποςMikhailidis Dimitri (UK)

Μπιλιανού ΕλένηΜυγδάλης Ηλίας

Νικολάου ΒασίλειοςNinio Ewa (France)

Παππάς ΣταύροςΠερρέα Δέσποινα

Πίτσαβος ΧρήστοςSchaefer Katrin (Germany)

Ταυρίδου ΆνναΤέλλης Κωνσταντίνος

Τζιακάς ΔημήτριοςTsimikas Sotirios (USA)

Ferrannini Ele (Italy)Χατζητόλιος Απόστολος

Χρυσοχόου Χριστίνα

Άθυρος ΒασίλειοςΑντωνοπούλου Σμαραγδή

Αχείμαστος ΑπόστολοςBanach Maciej (Poland)

Βέμμος ΚωνσταντίνοςBenetos Athanassios (France)

Chapman John (France)Γουδέβενος ΙωάννηςΔεδούσης Γεώργιος

Δημόπουλος ΚωνσταντίνοςΕλισάφ Μωϋσής

Gavras Haralambos (USA)Giugliano Dario (Italy)

Karabina Sonia (France)Καραγιάννης Αστέριος

Kariolou Marios (Cyprus)Koenig Wolfgang (Germany)

Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα

Κωνσταντινίδης ΣταύροςΚώτσης Βασίλειος

MEMBERSKonstantinides StavrosKotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands)Leslie David (UK)Lionis ChristosMadias Nikolaos (USA)Manolopoulos EvangelosMigdalis IliasMikhailidis Dimitri (UK)Milionis Charalambos Nikolaou VasileiosNinio Ewa (France)Pappas StavrosPerrea DespinaPitsavos ChristosSchaefer Katrin (Germany) Tavridou AnnaTellis ConstantinosTsimikas Sotirios (USA)Tziakas DimitriosVemmos Konstantinos

Achimastos Apostolos Αntonopoulou SmaragdiAthyros VassiliosBanach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France)Bilianou EleniChapman John (France)Chrysohoou ChristinaDedousis GeorgiosDemopoulos Constantinos Elisaf MosesFerrannini Ele (Italy)Gavras Haralambos (USA)Giugliano Dario (Italy)Goudevenos JohnHatzitolios ApostolosKarabina Sonia (France)Karagiannis AsteriosKariolou Marios (Cyprus)Koenig Wolfgang (Germany)Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

Τριμηνιαία Έκδοσητης Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

Αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωσηκαι αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών-2014

Μ. Ελισάφ, Χρ. Πίτσαβος, Ευ. Λυμπερόπουλος,Κ. Τζιόμαλος, Β. Άθυρος ..................................................................... 151

Οι νέες αντιδιαβητικές αγωγέςστην αντιμετώπιση του ΣΔ τύπου 2

Α. Μελιδώνης ........................................................................................164

Αναστολή της PCSK9: Μια νέα προσέγγισηστην υπολιπιδαιμική αγωγή

Ε. Κλούρας, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ ..................................168

Πιταβαστατίνη: Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Κ. Τζιόμαλος, Α. Καραγιάννης, Β. Άθυρος ..................................... 177

Η αρτηριακή σκληρία ως παθοφυσιολογικός και προγνωστικός παράγοντας στεφανιαίας νόσουσε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο

Ε. Κολλάρη, Μ. Γραμματίκη, Χ. Κουμαράς,E. Παπαδοπούλου, Ε. Γκαλιαγκούση, Α. Καραγιάννης ............... 187

Συσχέτιση των παραγόντων κινδύνουτης καρδιαγγειακής νόσου με τη μακροβιότητα

Μ. Κουρής, Α. Κωνσταντίνου, Μ. Κουρή,Α. Σταύρου, Ε. Μπιλιανού, Σ. Φούσας ............................................. 195

Η Μεσογειακή δίαιτα στην πρωτογενή πρόληψη του ΣΚ τύπου 2: Υπεύθυνοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί

E. Κολοβέρου, Δ. Παναγιωτάκος ......................................................200

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Η προηγηθείσα αγωγή με στατίνες βελτιώνειτη λειτουργική έκβαση των ασθενών με οξύ ισχαιμικόαγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Κ. Τζιόμαλος, Β. Γιάμπατζης, Στ.Δ. Μπουζιανά,Μ. Σπανού, Αθ. Παυλίδης, Μ. Παπαδοπούλου,Χρ. Μπουτάρη, Δ. Μάγκου, Χρ. Σαββόπουλος,Απ.Ι. Χατζητόλιος .................................................................................207

CONTENTS

REVIEWS

Updated guidelines of the Hellenic Societyof Atherosclerosis for the diagnosis and treatmentof dyslipidemia-2014

M. Elisaf, Chr. Pitsavos, Ev. Liberopoulos,K. Tziomalos, V. Athyros ..................................................................... 151

New therapeutic strategies for the treatmentof type 2 diabetes mellitus

A. Melidonis ..........................................................................................164

Inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): A new approach to lipid lowering treatment

E. Klouras, E. Liberopoulos, M. Elisaf ..............................................168

Pitavastatin: Εfficacy and safety

K. Tziomalos, A. Karagiannis, V. Athyros ....................................... 177

Arterial stiffness as pathophysiological and prognostic factor of coronary heart disease in patientswith chronic renal disease

E. Kollari, M. Grammatiki, C. Koumaras,I. Papadopoulou, E. Gkaliagkousi, A. Karagiannis ..................... 187

Cardiovascular risk factors and longevity

M. Kouris, A. Konstantinou, M. Kouri,A. Stavrou, E. Bilianou, S. Fousas ..................................................... 195

Mediterranean diet in the primary preventionof type 2 diabetes: Pathophysiological mechanisms

E. Koloverou, D.B. Panagiotakos .....................................................200

ORIGINAL PAPER

Prior treatment with statins improvesthe functional outcome of patientswith acute ischemic stroke

K. Tziomalos, V. Giampatzis, St.D. Bouziana,M. Spanou, Ath. Pavlidis, M. Papadopoulou,Chr. Boutari, D. Magkou, Chr. Savopoulos,Ap.I. Hatzitolios ....................................................................................207

Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(3):151–163

R E V I E W

Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(3):151–163

Καθηγητής Μ. ΕλισάφΤμήμα Παθολογίας, Ιατρική Σχολή,

Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 ΙωάννιναΤηλ: 2651 0 97509, Fax: 2651 0 97016

e-mail: egepi@cc.uoi.gr

Professor M. ElisafDepartment of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, GreeceTel: (+30) 2651 0 97509, Fax: (+30) 2651 0 97016e-mail: egepi@cc.uoi.gr

Αναθεωρημένεςκατευθυντήριες οδηγίεςτης Ελληνικής Εταιρείας

Αθηροσκλήρωσηςγια τη διάγνωσηκαι αντιμετώπιση

των δυσλιπιδαιμιών-2014

Μ. Ελισάφ,1 Χρ. Πίτσαβος,2

Ευ. Λυμπερόπουλος,3 Κ. Τζιόμαλος,4

Β. Άθυρος5

1Τμήμα Παθολογίας, Ιατρική Σχολή,Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα,

2Τμήμα Καρδιολογίας, Ιατρική Σχολή,Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα,

3Τμήμα Παθολογίας, Ιατρική Σχολή,Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα,

4Τμήμα Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, ΑριστοτέλειοΠανεπιστήμιο, Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη,

5Τμήμα Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη

Updated guidelinesof the Hellenic Societyof Atherosclerosisfor the diagnosisand treatmentof dyslipidemia-2014

M. Elisaf,1 Chr. Pitsavos,2

Ev. Liberopoulos,3 K. Tziomalos,4

V. Athyros5

1Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina,2Cardiology Department, Medical School, University of Athens, Athens,1Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, 1Department of Internal Medicine, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, 1Department of Internal Medicine, Medical SchoolAristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Οι δυσλιπιδαιμίες αποτελούν μείζο-να παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση της καρ-διαγγειακής νόσου, ενώ η έγκαιρη διάγνωση και η κατάλληλη θεραπευτική προσέγγιση μειώνουν σημα-ντικά την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Σκοπός είναι η παροχή αναθεωρημένων Ελληνικών κατευθυντήριων οδηγιών για τη διάγνωση και τη θε-ραπεία των δυσλιπιδαιμιών.

ABSTRACT: Dyslipidemia comprises a major risk factor for cardiovascular disease, while its early di-agnosis and effective treatment reduce cardiovascular morbidity and mortality. The present article presents the 2014 updated Hellenic guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia in adults.

Key words: Dyslipidemia, familial hypercholesterole-mia, chylomicronemia, statins, fibrates, ezetimibe, car-diovascular disease.

Λέξεις ευρετηρίου: Δυσλιπιδαιμία, υπερλιπιδαιμία, χυλομικροναιμία, οικογενής υπερχοληστερολαιμία, στα-τίνες, φιμπράτες, εζετιμίμπη, καρδιαγγειακή νόσος.

152 Μ. Ελισάφ και συν

1. Εισαγωγή

Τα λιπίδια του ανθρώπινου οργανισμού είναι η χολη-στερόλη (χρησιμεύει για τη σύνθεση των κυτταρικών μεμβρανών, των ορμονών των επινεφριδίων και των γονάδων και αποτελεί συστατικό της χολής) και τα τρι-γλυκερίδια (χρησιμεύουν ως καύσιμη ύλη και ως απο-θήκη ενέργειας στο λιπώδη ιστό).

Οι δυσλιπιδαιμίες είναι διαταραχές (ποσοτικές ή ποι-οτικές) του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνικών σω-ματιδίων [χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDL), χυλομικρά, υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (HDL), πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL)] που μεταφέρουν τα λιπίδια στον οργανισμό.

2. Κατηγορίες δυσλιπιδαιμιών

2.1. Πρωτοπαθείς δυσλιπιδαιμίες

Οι πιο σημαντικές πρωτοπαθείς διαταραχές των λιπι-δίων είναι οι παρακάτω:

1. Χυλομικροναιμία (κληρονομική ή επίκτητη): ↑↑↑↑ τριγλυκεριδίων (>1000 mg/dL) (συσχετίζεται με αυξη-μένο κίνδυνο οξείας παγκρεατίτιδας)

2. Οικογενής υπερχοληστερολαιμίαα. Ομόζυγη (1/160.000-1/1.000.000 άτομα): ↑↑↑↑↑

LDL χοληστερόλης

β. Ετερόζυγη (1/200-500 άτομα): ↑↑↑↑ LDL χοληστε-ρόλης

3. Μικτή υπερλιπιδαιμίαα. Οικογενής μικτή (1/300 άτομα): ↑ LDL χοληστερό-

λης, ↑↑ τριγλυκεριδίων, ↓↓ HDL χοληστερόληςβ. Οικογενής δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία (νόσος των

λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων) (1:10.000 άτομα): ↑ LDL χοληστερόλης, ↑↑ τριγλυκεριδίων, ↓ HDL χο-ληστερόλης

4. Οικογενής υπερτριγλυκεριδαιμία (1/2.000 άτομα): ↑↑τριγλυκεριδίων

5. Οικογενής μείωση της HDL χοληστερόλης: ↓↓ HDL χοληστερόλης

Κατά κανόνα σε ασθενείς με πρωτοπαθείς δυσλιπι-δαιμίες απαιτείται φαρμακευτική αγωγή

2.2. Δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίεςΣε ασθενείς με παθολογικές τιμές των λιπιδαιμικών πα-

ραμέτρων πρέπει να αποκλεισθούν οι δευτεροπαθείς δυσ-λιπιδαιμίες, δηλαδή οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων που οφείλονται σε άλλα νοσήματα ή φάρμακα:

1. Σακχαρώδης διαβήτης

2. Υποθυρεοειδισμός

3. Χολόσταση

4. Χρόνια νεφρική νόσος-Νεφρωσικό σύνδρομο

5. Παχυσαρκία

6. Κατάχρηση οινοπνεύματος

7. Φάρμακα που προκαλούν δυσλιπιδαιμίαα. Προγεστερινοειδήβ. Αναβολικά στεροειδήγ. Κορτικοστεροειδήδ. Θειαζιδικά διουρητικά σε υψηλές δόσειςε. Κλασικοί β-αποκλειστές

στ. Αντιρετροϊκά φάρμακαζ. Ιντερφερόνη-αη. Ρετινοειδήθ. Οιστρογόνα-ταμοξιφαίνηι. Κυκλοσπορίνη-everolimus-tacrolimus.

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή δυσλιπιδαιμία απαιτεί-ται αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς νόσου.

3. Καθορισμός ομάδας πληθυσμούγια προληπτικό έλεγχο

Οι ομάδες που πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο του λιπιδαιμικού προφίλ νηστείας (ολική χοληστερόλη, HDL χοληστερόλη και τριγλυκερίδια) φαίνονται στον πίνακα 1. Για τον υπολογισμό της LDL χοληστερόλης εφαρμό-ζεται ο τύπος: LDL χοληστερόλη=Ολική χοληστερόλη–HDL χοληστερόλη–Τριγλυκερίδια/5. Πρέπει να σημειω-θεί ότι ο τύπος αυτός δεν είναι ακριβής σε πολύ χαμηλές τιμές LDL χοληστερόλης, καθώς και σε υψηλές τιμές τρι-γλυκεριδίων (>200 mg/dL), ενώ δεν πρέπει να χρησιμο-ποιείται σε τιμές τριγλυκεριδίων >350 mg/dL.

4. Προσδιορισμός του καρδιαγγειακού κινδύνου

Στην πρωτογενή πρόληψη σε άτομα ηλικίας 40–65 ετών χωρίς γνωστή κλινική αθηρωματική νόσο και χωρίς σακχαρώδη διαβήτη ή χρόνια νεφρική νόσο πρέπει να υ-πολογίζεται η πιθανότητα ενός θανατηφόρου καρδιαγγει-ακού συμβάματος τα επόμενα 10 έτη. Για αυτό το σκοπό συνιστάται η χρήση της Ελληνικής έκδοσης του SCORE της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (Hellenic Heart SCORE). Για τον υπολογισμό του Hellenic Heart SCORE συ-νιστάται η χρήση του διαδικτύου (http://www.heartscore.org/greece/Pages/Welcome.aspx ή http://www.hellenic-score.gr/) ή ειδικών πινάκων (σχήμα 1).

Παρατηρήσεις:

1. Σε ασθενείς με γνωστή κλινική αθηρωματική καρδι-αγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη ή χρόνια νε-

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ 153

φρική νόσο δεν πρέπει να υπολογίζεται ο καρδιαγγει-ακός κίνδυνος με το παραπάνω SCORE γιατί είναι εξ’ ορισμού πολύ υψηλός.

2. Ο κίνδυνος για ένα οποιοδήποτε καρδιαγγειακό σύμ-βαμα (θανατηφόρο ή μη) είναι περίπου τριπλάσιος του κινδύνου που δίνει το Heart SCORE, το οποίο, ό-πως προαναφέρθηκε, υπολογίζει τον κίνδυνο θανα-τηφόρου καρδιαγγειακού συμβάματος.

3. Σε περίπτωση θετικού οικογενειακού ιστορικού πρώ-ιμης καρδιαγγειακής νόσου (πρώτου βαθμού συγγε-νής με μείζον καρδιαγγειακό σύμβαμα σε ηλικία <65 ετών για άνδρες και <55 ετών για γυναίκες), ο κίνδυ-νος θανατηφόρου καρδιαγγειακού συμβάματος που δίνει το Heart SCORE πρέπει να πολλαπλασιάζεται επί 2 στους άνδρες και 1,7 στις γυναίκες.

4. Όταν υπάρχουν επιπρόσθετες διαταραχές των λιπι-δίων [αυξημένα τριγλυκερίδια, χαμηλή HDL χοληστε-ρόλη, υψηλή λιποπρωτεΐνη (a)] ή άλλοι παράγοντες κινδύνου (π.χ. παχυσαρκία) ο κίνδυνος θανατηφόρου καρδιαγγειακού συμβάματος είναι μεγαλύτερος από αυτόν που υπολογίζει το Hellenic Heart SCORE.

5. Σε νέα άτομα (<40 ετών) και σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία το Hellenic Heart SCORE υπο-εκτιμά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.

Πίνακας 1. Καθορισμός ομάδας πληθυσμού για έλεγχο πλή-ρους λιπιδαιμικού προφίλ νηστείας.

• Άνδρες άνω των 40 ετών και μετα-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες

• Άτομα με αθηροσκληρωτική νόσο ανεξάρτητα από την ηλικία ή με κλινικά ευρήματα ενδεικτικά δυσλιπιδαιμίας

• Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ανεξάρτητα από την ηλικία

• Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο [υπολογιζόμενος ρυθ-μός σπειραματικής διήθησης (eGFR) <60 mL/min/1,73 m2 ή παρουσία αλβουμινουρίας]

• Άτομα με οικογενειακό ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου

• Άτομα με αρτηριακή υπέρταση • Άτομα με χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα (ερυθηματώδης

λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα, ψωρίαση ή σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας)

• Ενήλικα άτομα που καπνίζουν• Ενήλικα άτομα με σεξουαλική δυσλειτουργία• Υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα με δείκτη μάζας σώμα-

τος (BMI) >27 kg/m2

• Συγγενείς ατόμων με κληρονομικές διαταραχές των λιπιδίων• Παιδιά με κληρονομικό ιστορικό υπερλιπιδαιμίας ή καρ-

διαγγειακής νόσου ή άλλους παράγοντες κινδύνου

Σχήμα 1. Ελληνικό SCORE για τον υπολογισμό του κινδύνου θανατηφόρου καρδιαγγειακού συμβάματος τα επόμενα 10 έτη.

6. Δεν ενθαρρύνεται η χρήση εργαλείων υπολογισμού του καρδιαγγειακού κινδύνου που δεν έχουν επικυρω-θεί στη χώρα μας (π.χ. του Pooled Cohort Equation των πρόσφατων Αμερικανικών κατευθυντήριων οδηγιών για την αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας).

5. Ομάδες καρδιαγγειακού κινδύνου και στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής (πίνακες 2 και 3)

5.1. Ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνουα Ασθενείς με τεκμηριωμένη αθηροσκληρωτική νόσο

[στεφανιαία νόσος, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σημαντικού βαθμού (>50%) στένωση των

καρωτίδων, περιφερική αρτηριακή νόσος, διαλείπου-σα χωλότητα, ανεύρυσμα της κοιλιακής αορτής].

β. Όλοι οι διαβητικοί ασθενείς τύπου 2 και οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 1>40 ετών.

γ. Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (eGFR<60 mL/min/1,73 m2 ή/και παρουσία αλβουμινουρίας για του-λάχιστον 3 μήνες) και

δ. Άτομα με Hellenic Heart SCORE >10%.

Σε αυτά τα άτομα απαιτείται εντατική τροποποίηση του τρόπου ζωής (πίνακας 4) και άμεση χορήγηση φαρ-μακευτικής υπολιπιδαιμικής αγωγής με στόχο τη μείω-ση της LDL χοληστερόλης >50% από τα αρχικά επίπεδα και την επίτευξη επιπέδων LDL χοληστερόλης <70 mg/dL. Συνιστάται η χορήγηση υψηλής δόσης των πιο απο-τελεσματικών στατινών.

5.2. Άτομα υψηλού κινδύνουα. Άτομα με Hellenic Heart SCORE 5–10%.

β. Όταν υπάρχει έστω ένας αλλά ιδιαίτερα επιβαρυντι-κός παράγοντας κινδύνου (π.χ. σταδίου 3 υπέρταση, υπερβολικό κάπνισμα) ανεξάρτητα από την τιμή του Hellenic Heart SCORE.

γ. Άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

δ. Άτομα με αυτοάνοσο νόσημα (συστηματικός ερυθη-ματώδης λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα, σκληρό-δερμα, οροαρνητικές αρθρίτιδες).

Πίνακας 2. Αλγόριθμος για την αντιμετώπιση της δυσλιπι-δαιμίας και για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου.

Καθορισμός ομάδας πληθυσμούγια έλεγχο λιπιδίων

↓Προσδιορισμός του καρδιαγγειακού

κινδύνου↓

Οδηγίες για την αλλαγή του τρόπου ζωής(υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση)

↓Φαρμακευτική αγωγή ανάλογα

με το στόχο της αγωγής

Πίνακας 3. Θεραπευτικοί στόχοι της υπολιπιδαιμικής θεραπείας.

Επίπεδο κινδύνου και έναρξη υπολιπιδαιμικής αγωγής Πρωτογενής στόχος της αγωγής:Η μείωση της LDL χοληστερόλης

Πολύ υψηλός – Στεφανιαία νόσος– Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο– Περιφερική αρτηριακή νόσος [σημαντικού βαθμού (>50%)

στένωση των καρωτίδων, διαλείπουσα χωλότητα, ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής]

– Τύπου 2 σακχαρώδης διαβήτης ή τύπου 1>40 ετών– Χρόνια νεφρική νόσος (eGFR <60 mL/min/1,73 m2 ή αλβουμι-

νουρία για ≥3 μήνες)– Hellenic Heart SCORE >10%

Υψηλός– Hellenic Heart SCORE 5–10%– Παρουσία έστω ενός αλλά ιδιαίτερα επιβαρυντικού παράγοντα

κινδύνου (π.χ. σταδίου 3 υπέρταση, υπερβολικό κάπνισμα) ανε-ξάρτητα από την τιμή του Hellenic Heart SCORE

– Οικογενής υπερχοληστερολαιμία– Αυτοάνοσα φλεγμονώδη νοσήματα

Μέτριος-Χαμηλός– Hellenic Heart SCORE <5% χωρίς κανένα ιδιαίτερα επιβαρυντικό

παράγοντα κινδύνου (π.χ. σταδίου 3 υπέρταση, υπερβολικό κάπνισμα)

Άμεση έναρξη υγιεινοδιαιτητικών μέτρων και αγωγής με στατίνη με στόχο μείωση της LDL χοληστερόλης κατά >50% και επίτευξη στόχου <70 mg/dL. Συνιστάται η χορήγηση υψηλής δόσης των πιο αποτελεσματικών στατινών.

Έναρξη αγωγής με στατίνη αν δεν επιτευχθεί ο στόχος LDL χοληστερόλη <100 mg/dL μετά από 3 μήνες εφαρ-μογής υγιεινοδιαιτητικών μέτρων

Έναρξη αγωγής με στατίνη αν δεν επιτευχθεί ο στόχος LDL χοληστερόλη <115 mg/dL μετά από 3-6 μήνες εφαρ-μογής υγιεινοδιαιτητικών μέτρων

Σε αυτά τα άτομα ο στόχος της υπολιπιδαιμικής αγω-γής είναι η επίτευξη επιπέδων LDL χοληστερόλης <100 mg/dL. Αν μετά από 3 μήνες εφαρμογής των υγιεινοδι-αιτητικών μέτρων (πίνακας 4) δεν έχει επιτευχθεί ο στό-χος της αγωγής, τότε απαιτείται η χορήγηση φαρμακευ-τικής θεραπείας.

5.3. Άτομα μέτριου-χαμηλού κινδύνου

Άτομα με Hellenic Heart SCORE <5% χωρίς κανένα ιδιαίτερα επιβαρυντικό παράγοντα κινδύνου (π.χ. στα-δίου 3 υπέρταση, υπερβολικό κάπνισμα).

Σε αυτά τα άτομα ο στόχος της υπολιπιδαιμικής αγω-γής είναι η επίτευξη επιπέδων LDL χοληστερόλης <115 mg/dL. Αν μετά από 3–6 μήνες εφαρμογής των υγιει-νοδιαιτητικών μέτρων (πίνακας 4) δεν έχει επιτευχθεί ο στόχος της αγωγής, τότε απαιτείται η χορήγηση φαρ-μακευτικής θεραπείας.

6. Yπολιπιδαιμική φαρμακευτική αγωγήΟ αλγόριθμος της θεραπευτικής αντιμετώπισης των

δυσλιπιδαιμιών περιγράφεται στο σχήμα 2.

6.1. ΣτατίνεςΟ ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας των δυσλιπιδαι-

μιών είναι οι στατίνες (σχήμα 3 και πίνακας 5). Η χορή-γηση στατινών ελαττώνει σημαντικά την καρδιαγγει-ακή νοσηρότητα και θνητότητα, καθώς και την ολική θνητότητα (οι στατίνες αποτελούν τη μόνη κατηγορία χρονίως χορηγούμενων φαρμάκων που ελαττώνουν την ολική θνητότητα και όχι μόνο τη θνητότητα που σχετίζεται με την πάθηση για την οποία χορηγούνται). Με εξαίρεση την υπερτριγλυκεριδαιμία με τιμές τρι-γλυκεριδιών νηστείας >500 mg/dL (αυξημένος κίνδυ-νος παγκρεατίτιδας που απαιτεί την άμεση χορήγηση φιμπράτης), οι στατίνες είναι το πρώτο φάρμακο που χορηγούμε σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία, ανεξάρτητα από το είδος της διαταραχής του μεταβολισμού των λι-πιδίων (σχήμα 2).

Πριν την έναρξη της χορήγησης στατινών απαιτείται ο προσδιορισμός των λιπιδαιμικών παραμέτρων (ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη και ο υπολογισμός της LDL χοληστερόλης) μετά νηστεία 12–14 ωρών, παράλληλα με τον προσδιορισμό των ε-πιπέδων της γλυκόζης, της κρεατινίνης (και τον υπολο-γισμό του eGFR), της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) (για τον αποκλεισμό υποκείμενου υποθυρεοειδισμού), καθώς και των τρανσαμινασών (AST/ALT) και της κρεα-τιν-κινάσης (CK). Για τον αποκλεισμό άλλων αιτίων δευ-τεροπαθούς δυσλιπιδαιμίας απαιτείται επιπρόσθετα ο έλεγχος της αλκαλικής φωσφατάσης του ορού (ALP) και μία γενική εξέταση ούρων (πίνακας 6). Επανάληψη του εργαστηριακού ελέγχου [λιπιδίων για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας της αγωγής, ηπατικών ενζύμων και CK (κυρίως επί εμφάνισης μυαλγιών) για τον έλεγχο της ασφάλειας] γίνεται μετά από 12 εβδομάδες: απαι-τείται διακοπή της αγωγής εάν σε δύο μετρήσεις η ALT είναι >3 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ULN) ή η CK>5 Χ ULN ή σε ασθενείς με μυαλγίες. Πρέπει να ε-πισημανθεί ότι δεν απαιτείται η διακοπή της θεραπείας με στατίνες ή η αναβολή της έναρξης της υπολιπιδαιμι-κής αγωγής σε άτομα με μικρές αυξήσεις των τρανσα-μινασών ή της CK, ενώ παράλληλα σε αυτούς τους α-σθενείς επιβάλλεται η αναζήτηση άλλων υποκείμενων αιτιών αύξησης των ηπατικών και μυϊκών ενζύμων. Στη συνέχεια εργαστηριακός έλεγχος συνιστάται σε ασθε-νείς που πέτυχαν τους στόχους της αγωγής μία φορά τον χρόνο ή σε περιπτώσεις αλλαγής του θεραπευτι-κού σχήματος (πίνακας 6). Τονίζεται ότι δεν απαιτείται η μέτρηση της γ-γλουταμυλ-τρανσπεπτιδάσης (γGT) στις εξετάσεις ρουτίνας.

Η επιλογή του φαρμάκου και η δοσολογία του εξαρ-τώνται από την ποσοστιαία μεταβολή της LDL χολη-στερόλης που είναι απαραίτητη για την επίτευξη των στόχων της αγωγής (σχήμα 3), καθώς και από τις άλλες συνυπάρχουσες παθήσεις. Οι στατίνες χορηγούνται συ-νήθως πριν τη νυκτερινή κατάκλιση. Η υπολιπιδαιμική αγωγή είναι θεραπεία εφόρου ζωής και έχει ιδιαίτερη σημασία η συμμόρφωση των ασθενών στην αγωγή. Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι ο διπλασιασμός της δό-σης μιας στατίνης έχει ως αποτέλεσμα επιπρόσθετη μείωση της LDL χοληστερόλης κατά 6%.

α. Ο βασικός στόχος της αγωγής είναι η μείωση της LDL χοληστερόλης (πίνακας 3)

β. Δευτερεύοντες στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής είναι:

1. Η non-HDL χοληστερόλη=Ολική χοληστερόλη – HDL χοληστερόλη προτείνεται ως δευτερεύ-ων στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής, κυρίως

Πίνακας 4. Βασικές αρχές υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης.

• Διακοπή καπνίσματος• Υπολιπιδαιμική δίαιτα (πτωχή σε ζωικά λίπη και trans λιπα-

ρά οξέα, αυξημένη σε φυτικές ίνες)• Κατανάλωση τροφών εμπλουτισμένων με φυτικές στερό-

λες/στανόλες (αναμένεται να μειώσουν την LDL χοληστε-ρόλη κατά ~10%)

• Απώλεια βάρους (μείωση κατά 10% μέσα σε 6 μήνες)• Σωματική άσκηση (για παράδειγμα γρήγορο βάδισμα 30–

60 min/ημέρα τις περισσότερες ημέρες της εβδομάδας)

σε άτομα με υψηλά τριγλυκερίδια (>200 mg/dL). Συνήθως πρόκειται για ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, σακχαρώδη διαβήτη ή χρόνια νεφρική νόσο. Ο στόχος όσον αφορά την non-HDL χολη-στερόλη είναι κατά 30 mg/dL υψηλότερος του στό-χου όσον αφορά την LDL χοληστερόλη.

2. Η μείωση των τριγλυκεριδίων (<150 mg/dL) και η αύξηση της HDL χοληστερόλης (>40 mg/dL για άν-δρες και >50 mg/dL για γυναίκες) θεωρούνται επι-θυμητοί στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής.

γ. Πλειοτροπικές δράσεις: Εκτός των υπολιπιδαιμικών δράσεων οι στατίνες έχουν και πλειοτροπικές δρά-σεις. Αυτές είναι ευεργετικές δράσεις (αντιφλεγμονώ-

δεις, αντιθρομβωτικές και αντιοξειδωτικές δράσεις και βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου) που ως ένα βαθμό είναι ανεξάρτητες από τις δράσεις στο μεταβολισμό των λιπιδίων και συμβάλουν σημαντικά στην επίτευξη του ευεργετικού κλινικού αποτελέσμα-τος των στατινών.

δ. Στατίνες σε ειδικές ομάδες ασθενών

1. Χρόνια νεφρική νόσος. Μερικές από τις στατίνες έχουν σημαντικό βαθμό νεφρικής απέκκρισης και έτσι σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λει-τουργίας πρέπει να τροποποιηθεί η δόση τους ή να μην χορηγούνται καθόλου. Εξαίρεση αποτελούν η ατορβαστατίνη, η πιταβαστατίνη και η φλουβα-

Σχήμα 2. Αλγόριθμος φαρμακευτικής θεραπευτικής προσέγγισης ασθενών με δυσλιπιδαιμία.

*Αν τριγλυκερίδια νηστείας >500 mg/dL συνιστάται η άμεση χορήγηση μίας φιμπράτης ή/και ω-3 λιπαρών οξέων** Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση μιας στατίνης σε δόση που αναμένεται να επιτύχει το στόχο

της θεραπείας*** Κάθε διπλασιασμός της δόσης μίας στατίνης οδηγεί σε 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL CHOL

LDL CHOL=LDL χοληστερόλη, HDL CHOL=HDL χοληστερόλη, ΤRG = τριγλυκερίδια

ΣΤΑΤΙΝΗ+

ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ

ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ*

ΣΤΑΤΙΝΗ**

ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ

LDL CHOL

ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ

LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ+

ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ

ΣΤΑΤΙΝΗ+

ΚΟΛΕΣΕΒΕΛΑΜΗ

ΣΤΑΤΙΝΗ+

ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ

TITΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣΔΟΣΗΣ ΤΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ***

ΕΠΙΤΕΥΞΗΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ

LDL CHOL

ΥΨΗΛΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑΚΑΙ ΧΑΜΗΛΗ ΗDL CHOL

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑΤΡΙΓΛYΚΕΡΙΔΙΑΚΑΙ HDL CHOL

ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL, TA TΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑΚΑΙ ΤΗΝ ΗDL CHOL → ΜΕΓΙΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ

στατίνη που απεκκρίνονται ελάχιστα από τους νε-φρούς και μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας χωρίς μεταβο-λή της δόσης τους.

2. Διαταραχή της ηπατικής βιολογίας. Μελέτες έδει-ξαν ότι η χορήγηση στατινών μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των τρανσαμινασών (>3 φορές×ULN) σε ένα πολύ μικρό ποσοστό ασθενών. Η διακοπή ή η μείωση της δόσης έχει συνήθως ως αποτέλεσμα την επαναφορά στο φυσιολογικό των τιμών των παρα-μέτρων της ηπατικής βιολογίας. Αξίζει να σημειωθεί ότι η χορήγηση στατινών σε ασθενείς που έχουν υψηλές τρανσαμινάσες εξαιτίας μη αλκοολικής λι-πώδους νόσου του ήπατος μπορεί να ελαττώσει τις τιμές των παραμέτρων της ηπατικής βιολογίας.

3. Μεγάλη ηλικία. Οι στατίνες μπορεί να χορηγούνται σε άτομα >75 ετών αλλά με προσοχή στην ενδεχό-μενη αλληλεπίδραση τους με άλλα φάρμακα, στη

νεφρική λειτουργία και στη συνύπαρξη άλλων πα-θήσεων.

4. Παιδική ηλικία. Η χορήγηση στατινών (από την η-λικία 8–10 ετών) αποτελεί μια αποτελεσματική και ασφαλή θεραπεία μείωσης της LDL χοληστερόλης σε παιδιά με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερο-λαιμία. Τα παιδιά που λαμβάνουν θεραπεία με στατί-νες πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τη σωματική και πνευματική τους ανάπτυξη. Για τους

Πίνακας 6. Αλγόριθμος συνιστώμενων εργαστηριακών εξε-τάσεων για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της θερα-πείας των ασθενών με δυσλιπιδαιμία.

Διάγνωση: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χολη-στερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεα-τινίνη, υπολογισμός ρυθμού σπειραματικής διήθησης, αλ-καλική φωσφατάση, AST, ALT, CK, TSH, Γενική ούρων

↓4–8 εβδομάδες μετά την έναρξη ή την τροποποίηση της φαρ-μακευτικής θεραπείας: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυ-κόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός ρυθμού σπειραματικής διή-θησης, ALT, CK (κυρίως όταν υπάρχουν μυαλγίες)

↓6–12 μήνες μετά την έναρξη ή την τροποποίηση της φαρμα-κευτικής θεραπείας: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός ρυθμού σπειραματικής διήθησης, ALT, CK (κυρίως όταν υπάρχουν μυαλγίες)

↓Κάθε 12 μήνες σε ασθενείς που έχουν πετύχει τους θεραπευ-τικούς στόχους: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός ρυθμού σπειραματικής διήθησης, ALT, CK (κυρίως όταν υπάρχουν μυαλγίες), TSH

Σχήμα 3. Ισοδύναμες δόσεις στατινών όσον αφορά την ελάττωση της LDL χοληστερόλης.

Πίνακας 5. Οι στατίνες που κυκλοφορούν στην Ελλάδα.

Στατίνη Δοσολογικό εύρος

ΑτορβαστατίνηΛοβαστατίνηΠιταβαστατίνηΠραβαστατίνηΡοσουβαστατίνηΣιμβαστατίνηΦλουβαστατίνη

10–80 mg20–80 mg

1–4 mg10–40 mg5–40 mg5–40 mg

20–80 mg

Επιπρόσθετα κυκλοφορούν οι σταθεροί συνδυασμοί σιμβα-στατίνης με εζετιμίπη (10/10, 10/20 και 10/40 mg), πραβαστα-τίνης με φαινοφιμπράτη (40/145 mg), καθώς και σιμβαστατί-νης με φαινοφιμπράτη (20/145 και 40/145 mg).

ATOR FLUVA LOVA PRAVA SIMVA ROSU PITA

A10 L10 P10 S10 S20 S40 S80 R5 P1 P2 P4R10 R20 R40P20 P40L20 L40 L80A20 F20 F40 F80A40 A80

παραπάνω λόγους καλό θα ήταν η χορήγηση στα-τινών σε παιδιά να γίνεται σε εξειδικευμένα κέν τρα.

5. Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας: Η χορήγηση στατινών αντενδείκνυται στην κύηση και τη γα-λουχία εξαιτίας του ενδεχόμενου κινδύνου τοξι-κότητας στο έμβρυο και το νεογνό. Για αυτόν τον λόγο συνιστάται οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλι-κίας που βρίσκονται σε αγωγή με στατίνη να λαμ-βάνουν αντισυλληπτικά μέτρα. Σε περίπτωση που αυτές οι γυναίκες επιθυμούν να κυοφορήσουν συ-νιστάται η διακοπή της στατίνης 3 μήνες πριν την έναρξη της προσπάθειας για επίτευξη σύλληψης. Η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίσει μετά την ολοκλή-ρωση της γαλουχίας.

ε. Ανεπιθύμητες ενέργειες στατινών

1. Αύξηση των τρανσαμινασών >3 Χ ULN. Είναι σπά-νια. Συνιστάται η διακοπή της στατίνης ή η ελάττω-ση της δόσης και η λήψη των μέτρων που αναφέρο-νται στον πίνακα 7.

2. Αύξηση CK>5 Χ ULN, μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση. Είναι σπάνιες έως πολύ σπάνιες. Παράγοντες, όπως η προχωρημένη ηλικία, το γυναικείο φύλο, η νεφρι-κή ή η ηπατική δυσλειτουργία, ο υποθυρεοειδισμός και η κατάχρηση αλκοόλ, καθώς και η συγχορήγηση μερικών άλλων φαρμάκων που αλληλεπιδρούν με τις στατίνες (πίνακας 8) αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από τις στατί-

νες. Συνιστάται η διακοπή (τουλάχιστον προσωρινή) της στατίνης, η παρακολούθηση της νεφρικής λει-τουργίας και ο προσδιορισμός των επιπέδων του Κ+ του ορού και η λήψη των μέτρων που αναφέρονται στον πίνακα 7.

3. Μυαλγίες χωρίς αύξηση της CK. Μπορεί να αφορούν ένα ποσοστό 5–10% των ασθενών που λαμβάνουν στατίνες. Εφόσον οι μυαλγίες επηρεάζουν την ποιό-τητα ζωής των ασθενών συνιστάται η διακοπή της στατίνης και η λήψη των μέτρων που αναφέρονται στον πίνακα 7.

4. Διαβητογόνος δράση των στατινών (αύξηση του κινδύνου εμφάνισης νεοεμφανιζόμενου σακχαρώ-δη διαβήτη). Η χορήγηση των στατινών συσχετί-ζεται με μία μικρή κατά 9% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης νεοεμφανιζόμενου σακχαρώδη διαβήτη. Η αύξηση αυτή είναι δοσοεξαρτώμενη, είναι πιο συχνή σε γυναίκες και σε ασθενείς με προδιαβήτη ή σε ασθενείς με τα χαρακτηριστικά του μεταβολι-κού συνδρόμου. Ενδεχόμενα υπάρχει διαφοροποίη-ση μεταξύ των διαφόρων στατινών όσον αφορά τη διαβητογόνο δράση τους, με την πραβαστατίνη και την πιταβαστατίνη να έχουν πιο ευνοϊκή επίδραση στην ομοιοστασία των υδατανθράκων. Ο κίνδυνος εμφάνισης διαβήτη δεν αποτρέπει τη χορήγηση στατίνης εάν ο καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι υψη-λός και η σχέση «κόστους»/«οφέλους» ευνοεί τη χο-ρήγηση τους.

5. Πρώιμη εμφάνιση καταρράκτη. Είναι σπάνια, κυρί-ως σε ηλικιωμένα άτομα.

6. Διαταραχές της πρόσφατης μνήμης και της νοητι-κής λειτουργίας. Παρατηρούνται πολύ σπάνια, κυ-ρίως σε ηλικιωμένα άτομα.

Πίνακας 7. Θεραπευτικές δυνατότητες σε ασθενείς με δυ-σανεξία στις στατίνες.

1. Επιθετική υγιεινοδιαιτητική αγωγή.2. Χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg/ημέρα).3. Χορήγηση συνδυασμού εζετιμίμπης (10 mg/ ημέρα) με

κολεσεβελάμη (3,8 g/ ημέρα). Η αναμενόμενη μείωση της LDL χοληστερόλης είναι ≈30%. Εναλλακτικά μπορεί να χο-ρηγηθεί ο συνδυασμός εζετιμίμπης με φαινοφιμπράτη.

4. Ενδεχόμενη προσεκτική χορήγηση πραβαστατίνης 20 mg/ημέρα ή φλουβαστατίνης 40 mg/ημέρα.

5. Χορήγηση ροσουβαστατίνης 5 mg ή ατορβαστατίνης 10 mg ανά δεύτερη ημέρα ή δύο φορές την εβδομάδα ή μια φορά την εβδομάδα, σε συνδυασμό με εζετιμίμπη.

6. Προσδιορισμός των επιπέδων της βιταμίνης 25(OH)D3 και υποκατάστασή της σε περιπτώσεις μειωμένων επιπέδων.

7. Χορήγηση τροφοφαρμάκων (ARMOLIPID®, 1 δισκίο η-μερησίως) σε ασθενείς που εμφανίζουν δυσανεξία στις στατίνες (ή δεν επιθυμούν να πάρουν αγωγή με στατίνη). Τα δισκία αυτά περιέχουν μεταξύ των άλλων κυρίως α-ντιοξειδωτικών ουσιών, μαγιά του κόκκινου ρυζιού (red yeast rice) που περιέχει μονακολίνες, ουσίες οι οποίες συσχετίζονται με τις στατίνες. Τα τροφοφάρμακα πρέπει να χορηγούνται με ιατρική συνταγή και υπό ιατρική πα-ρακολούθηση.

Πίνακας 8. Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις των στατινών.

1. Φιμπράτες (κυρίως η γεμφιμπροζίλη-όχι η φαινοφιμπρά-τη)

2. Κουμαρινικά αντιπηκτικά3. Κυκλοσπορίνη4. Ερυθρομυκίνη και άλλα μακρολίδια (κλαριθρομυκίνη)5. Ιτρακοναζόλη και άλλα αντιμυκητιασικά φάρμακα6. Αντικαταθλιπτικά φάρμακα (nefazodone)7. Αναστολείς της πρωτεάσης8. Διϋδροπυριδίνες, καθώς και διλτιαζέμη/βεραπαμίλη (κυ-

ρίως με σιμβαστατίνη)9. Αμιωδαρόνη (κυρίως με σιμβαστατίνη/λοβαστατίνη)

10. Χυμός grapefruit11. Φάρμακα που επάγουν τη δραστηριότητα του CYP3A4

(φαινυντοΐνη, ριφαμπικίνη)

6.2. Άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα

6.2.1. Εζετιμίμπη. Η εζετιμίμπη μειώνει την απορ-ρόφηση της χοληστερόλης από το γαστρεντερικό σωλήνα και κυκλοφορεί σε δισκία των 10 mg και ως έτοιμος συνδυασμός με σιμβαστατίνη (10, 20, 40 mg). Ως μονοθεραπεία (10 mg μια φορά την ημέρα) μειώνει τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης ~20% και χορηγείται μόνο σε άτομα που δεν ανέχονται τη θε-ραπεία με στατίνες εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργει-ών. Η εζετιμίμπη, η οποία δεν εμφανίζει σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όταν συγχορηγείται με στα-τίνες έχει ως αποτέλεσμα σημαντική (>20%) επιπρό-σθετη μείωση της LDL χοληστερόλης που μπορεί να βοηθήσει σημαντικά στην επίτευξη των στόχων της αγωγής (σχήμα 1).

6.2.2. Κολεσεβελάμη. Η κολεσεβελάμη είναι μια ρη-τίνη δέσμευσης των χολικών οξέων στο γαστρεντε-ρικό σωλήνα και κυκλοφορεί σε δισκία των 625 mg. Ως μονοθεραπεία (3,8 g/ημέρα, δηλαδή 6 δισκία σε 1–2 δόσεις) μειώνει τα επίπεδα της LDL χοληστερό-λης ~20% και χορηγείται σε άτομα που δεν ανέχονται τη θεραπεία με στατίνες (και σε συνδυασμό με εζε-τιμίμπη). H κολεσεβελάμη αυξάνει την αποτελεσμα-τικότητα των στατινών και μπορεί να συγχορηγηθεί με στατίνες για την επίτευξη των στόχων της υπολι-πιδαιμικής αγωγής (σχήμα 1) (ή και ως τριπλή θερα-πεία με στατίνη+εζετιμίμπη σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία). Η κολεσεβελάμη σε αντίθεση με παλαιότερα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας (π.χ. χολεστυραμίνη) εμφανίζει ήπιες γαστρεντερικές δια-ταραχές, μπορεί ωστόσο να μειώσει την απορρόφη-ση ορισμένων φαρμάκων, όπως της θυροξίνης, των κουμαρινικών αντιπηκτικών και των σουλφονυλου-ριών. Πρέπει να τονισθεί ότι η κολεσεβελάμη βελτιώ-νει σημαντικά το γλυκαιμικό έλεγχο των διαβητικών ασθενών και μπορεί να χορηγηθεί μαζί με διγουανί-δια για την επίτευξη του γλυκαιμικού ελέγχου σε δια-βητικούς ασθενείς.

6.2.3. ω-3 λιπαρά οξέα. Τα ω-3 λιπαρά οξέα μπορεί να χορηγηθούν: (α) σε μικρές δόσεις (1 g/ημέρα) σε α-σθενείς μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και (β) σε υψηλότε-ρες δόσεις 2–4 g/ημέρα σε ασθενείς με υψηλά τριγλυ-κερίδια (σχήμα 2). Η συγχορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων σε ασθενείς υπό αγωγή με στατίνες έχει ως αποτέλε-σμα μείωση των τριγλυκεριδίων περίπου κατά 30% σε συνδυασμό με μια πολύ μικρή αύξηση της HDL χολη-στερόλης κατά ~3%. Συνιστάται η χορήγηση υψηλής καθαρότητας και συγκέντρωσης σκευασμάτων ω-3 λι-

παρών οξέων. Τα ω-3 λιπαρά οξέα δεν έχουν ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες και μπορούν να χορηγηθούν με ασφάλεια σε ασθενείς με οποιοδήποτε στάδιο χρονίας νεφρικής νόσου.

6.2.4. Φιμπράτες. Οι φιμπράτες μειώνουν τα τρι-γλυκερίδια και αυξάνουν την HDL χοληστερόλη. Χορηγούνται ως μονοθεραπεία σε άτομα με πολύ υ-ψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων (>500 mg/dL), ίσως και σε συνδυασμό με ω-3 λιπαρά οξέα, για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης παγκρεατίτιδας. Επίσης χορηγού-νται σε συνδυασμό με στατίνες σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία ή και αμιγή υπερτριγλυκεριδαιμία αλλά και ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν ανέχονται τις στατίνες (συνήθως σε συνδυασμό με εζετιμίμπη). Η χορήγηση φαινοφιμπράτης αντενδείκνυται σε ασθε-νείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (eGFR<60 mL/min/1,73 m2).

6.2.5. Συνδυασμός στατίνης-φιμπράτης (μόνο με φαι-νοφιμπράτη) (σχήμα 2). Παρά την επίτευξη των στό-χων για την LDL χοληστερόλη και τη ρύθμιση των άλ-λων αναστρέψιμων παραγόντων καρδιαγγειακού κιν-δύνου (αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, παχυσαρκία, κάπνισμα, έλλειψη άσκησης) σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες, οι ασθενείς εξακολουθούν να διατρέχουν υψηλό υπολειπόμενο κίνδυνο εμφά-νισης εμφραγμάτων ή αγγειακών εγκεφαλικών επει-σοδίων. Ο υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην αθηρογόνο δυσλι-πιδαιμία [υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων, αυξημένα επίπεδα αποπρωτεΐνης Β (apoB), μικρά πυκνά αθη-ρογόνα LDL σωματίδια και χαμηλά επίπεδα HDL χο-ληστερόλης]. Ρυθμίζοντας αποτελεσματικά και τους υπόλοιπους (πλην της LDL χοληστερόλης) λιπιδαιμι-κούς παράγοντες κινδύνου (δηλαδή τα αυξημένα τρι-γλυκερίδια και τη μειωμένη HDL χοληστερόλη) πιθανά μπορούμε να ελαττώσουμε περαιτέρω τον υπολει-πόμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Εκτός από την πιστή εφαρμογή των υγιεινοδιαιτητικών μέτρων ο συνδυα-σμός στατίνης-φιμπράτης είναι ένα όπλο που έχουμε στη διάθεσή μας για την αντιμετώπιση του υπολειπό-μενου καρδιαγγειακού κινδύνου. Στη μελέτη ACCORD δοκιμάσθηκε ο συνδυασμός φαινοφιμπράτης με στα-τίνη (σιμβαστατίνη) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη σε διαβητικούς ασθενείς. Η μελέτη δεν έδειξε διαφορά στα καρδιαγγειακά συμβάματα στο σύνολο του πληθυσμού με την επιπρόσθετη χο-ρήγηση φαινοφιμπράτης. Ωστόσο, η ομάδα των ασθε-νών με μικτή (αθηρογόνο) δυσλιπιδαιμία είχε αυξημέ-νο καρδιαγγειακό κίνδυνο κατά 70% σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς άλλη διαταραχή του λιπιδαιμικού

προφίλ. Σε αυτή την ομάδα ασθενών η προσθήκη φαινοφιμπράτης σε ασθενείς που βρίσκονταν υπό αγωγή με σιμβαστατίνη μείωσε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο κατά 31% σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Επιπρόσθετα, η χορήγηση φαινοφι-μπράτης είχε ως αποτέλεσμα την επιβράδυνση της ε-ξέλιξης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (που αποτελεί την πιο συχνή αιτία τύφλωσης σε παγκόσμια κλίμακα) και της νεφροπάθειας, καθώς και τη μείωση της επίπτωσης των μη τραυματικών ακρωτηριασμών των κάτω άκρων που συσχετίζονται με το σακχαρώ-δη διαβήτη (πρώτη αιτία μη τραυματικών ακρωτηρι-ασμών σε παγκόσμια κλίμακα). Επομένως, η προσθή-κη φαινοφιμπράτης στη θεραπεία με στατίνη είχε ως αποτέλεσμα την ελάττωση και του υπολειπόμενου μικρο-αγγειακού κινδύνου των διαβητικών ασθενών. Σημειώνεται ότι η φαινοφιμπράτη έχει λάβει ήδη έν-δειξη για την επιβράδυνση της εξέλιξης της διαβητι-κής αμφιβληστροειδοπάθειας στην Αυστραλία και τη Ν. Ζηλανδία.

7. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία

Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και οφείλεται κυρίως σε μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα των LDL σωματιδίων, ενώ λιγότερο συχνά οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδί-ου που κωδικοποιεί την apoB ή την PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9). Η συχνότητα της ομόζυ-γης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας είναι 1:160.000–1:1.000.000, ενώ της ετερόζυγης 1:200–1:500. Η ετερό-ζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία θεωρείται η πιο συχνή γενετική νόσος. Στην Ελλάδα υπολογίζεται ότι υπάρχουν τουλάχιστον 40.000 ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Οι ασθενείς με ομόζυ-γη οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν πολύ υψηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης από τη γέννησή τους (συ-νήθως >500 mg/dL) με αποτέλεσμα ιδιαίτερα αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Αυτοί οι ασθενείς εμφανίζουν στεφανιαία νόσο συνήθως πριν τη 2η δεκαετία της ζω-ής τους. Οι ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχολη-στερολαιμία έχουν επίσης υψηλά επίπεδα LDL χοληστε-ρόλης από τη γέννησή τους (συνήθως >190 mg/dL) και εμφανίζουν πρώιμη στεφανιαία νόσο την 3η ή 4η δεκα-ετία της ζωής τους.

H διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας βασίζεται σε κλινικά και βιοχημικά κριτήρια: (α) ιστορι-κό πρώιμης στεφανιαίας νόσου (όσον αφορά τον ίδιο τον ασθενή ή τους 1ου βαθμού συγγενείς του) και (β)

επίπεδα LDL χοληστερόλης υψηλότερα από το 95° ε-κατοστημόριο για το αντίστοιχο φύλο και ηλικία. Τα τε-νόντια ξανθώματα, τα οποία συχνά εντοπίζονται στον αχίλλειο τένοντα, τους αγκώνες ή/και τους εκτατικούς τένοντες των άνω άκρων, είναι σχεδόν παθογνωμικά για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία αλλά η παρου-σία τους δεν είναι απαραίτητη για τη διάγνωση της νόσου. Η παρουσία πρώιμου γεροντότοξου και ξανθε-λασμάτων είναι συχνή σε αυτά τα άτομα και συχνά υπο-δεικνύουν μία κληρονομική διαταραχή των λιπιδίων. Τα Dutch Lipid Clinic Network κριτήρια ταξινομούν τους α-σθενείς σύμφωνα με το εάν η διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας είναι «βέβαιη», «πολύ πιθανή» ή «πιθανή» (πίνακας 9).

Ο στόχος όσον αφορά την LDL χοληστερόλη στα παιδιά και στους ενήλικες ασθενείς με οικογενή υπερ-χοληστερολαιμία είναι <135 και <100 mg/dL αντίστοι-χα. Σε περιπτώσεις που συνυπάρχει εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος, σακχαρώδης διαβήτης ή χρόνια νεφρική νόσος, ο στόχος είναι <70 mg/dL. Τα φάρμα-κα πρώτης επιλογής για την επίτευξη του στόχου όσον αφορά την LDL χοληστερόλη είναι οι στατίνες και συ-νήθως απαιτείται η χορήγηση της μέγιστης δόσης που γίνεται ανεκτή των πιο αποτελεσματικών στατινών (α-τορβαστατίνη 40–80 mg ή ροσουβαστατίνη 40 mg ή πιταβαστατίνη 4 mg). Ωστόσο, οι στατίνες έχουν περι-ορισμένη αποτελεσματικότητα στους ασθενείς με ομό-ζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ενώ στους ασθε-νείς με ετερόζυγη μορφή η μονοθεραπεία με στατίνη συχνά δεν επαρκεί για επίτευξη των στόχων της αγω-γής. Επομένως, και στις δύο μορφές της νόσου συχνά απαιτείται συνδυασμός στατίνης με εζετιμίμπη και/ή κολεσεβελάμη. Παράλληλα, έχει μεγάλη σημασία η ε-φαρμογή υγιεινοδιαιτητικών μέτρων (υπολιπιδαιμική δίαιτα, στην οποία συμπεριλαμβάνεται η κατανάλωση τροφών εμπλουτισμένων με φυτικές στερόλες/στανό-λες και η σωματική άσκηση).

Στους ενήλικες ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερ-χοληστερολαιμία πρόσφατα εγκρίθηκε ένα νέο φάρμα-κο, η λομιταπίδη, η οποία αναστέλλει τη μικροσωμιακή πρωτεΐνη μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTP) με αποτέλε-σμα την ελάττωση της παραγωγής των VLDL σωματιδί-ων από το ήπαρ και των χυλομικρών από τον εντερικό βλεννογόνο, οδηγώντας έτσι σε μειωμένη σύνθεση LDL σωματιδίων. Στη μοναδική μελέτη φάσης ΙΙΙ, η χορήγη-ση λομιταπίδης σε 29 ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία για 26 εβδομάδες ελάττωσε την LDL χοληστερόλη κατά 50%. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της λομιταπίδης είναι οι γαστρεντερικές δια-ταραχές, ενώ επίσης παρατηρείται αύξηση των τρανσα-

μινασών που οφείλεται σε εναπόθεση λίπους (τριγλυκε-ριδίων) στο ήπαρ. Σε όλους τους ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπεροχοληστερολαιμία πρέπει να εξετάζεται η δυνατότητα εφαρμογής LDL αφαίρεσης και μάλιστα όσο το δυνατό νωρίτερα (ιδανικά πριν την ηλικία των 5 ετών και όχι αργότερα από τα 8 έτη). Ωστόσο, η LDL αφαίρεση διενεργείται μόνο σε εξειδικευμένα κέντρα. Στην Αμερική έχει επίσης εγκριθεί η χορήγηση της μι-πομερσένης σε ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχο-ληστερολαιμία. Η μιμοπερσένη χορηγείται με υποδόρια ένεση και αναστέλλει την παραγωγή της apoB-100 στο ήπαρ με αποτέλεσμα σημαντική μείωση της LDL χολη-στερόλης.

Συμπερασματικά, η οικογενής υπερχοληστερολαιμία αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας, δεδομένου ότι είναι συχνή στο πληθυσμό και η παρου-σία της εγκυμονεί εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο για την εμ-φάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων ή ακόμη και θα-νάτων σε νέα άτομα. Είναι επομένως φανερό ότι έχει τε-ράστια σημασία η έγκαιρη ανίχνευση των ατόμων του

πληθυσμού που έχουν οικογενή υπερχοληστερολαιμία προκειμένου να εφαρμοσθούν κατάλληλα προληπτι-κά μέτρα και μάλιστα από μικρή ηλικία. Η εφαρμογή μίας τέτοιας προληπτικής στρατηγικής αναμένεται να μειώσει τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο αυτών των ασθενών. Επιπρόσθετα, η γνώση ότι ένα άτομο πάσχει από οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι ση-μαντική και σε επίπεδο προγεννητικής συμβουλής και οικογενειακού προγραμματισμού. Ένας από τους στό-χους της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης είναι η δημιουργία ενός ελληνικού διαδικτυακού μητρώου καταγραφής των ατόμων που πάσχουν από οικογενή υπερχοληστερολαιμία με δυο πρωταρχικούς σκοπούς: πρώτον να διαγνωσθούν, εκπαιδευθούν και θεραπευ-θούν τα άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία και δεύτερον, η διάδοση της γνώσης σχετικά με αυτό το νόσημα στους ιατρούς, στους υπόλοιπους επαγγελμα-τίες υγείας και στο ευρύ κοινό. Η διασύνδεση αυτού του μητρώου με την ηλεκτρονική συνταγογράφηση και η ενεργός συμμετοχή των ιατρών θα συμβάλλουν στην επιτυχία αυτής της προσπάθειας.

Πίνακας 9. Dutch Lipid Clinic Network κριτήρια για τη διάγνωση της ετερόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας.

Κριτήρια Score

Οικογενειακό ιστορικό 1ου βαθμού συγγενείς με:• Πρώιμη στεφανιαία ή αγγειακή νόσος (άνδρες <55 ετών; γυναίκες <60 ετών) • LDL χοληστερόλη > 95° εκατοστημόριο για το φύλο και την ηλικία • Τενόντια ξανθώματα ή/και γεροντότοξο1ου βαθμού συγγενείς <18 ετών με LDL χοληστερόλη >95° εκατοστημόριο

για το φύλο και την ηλικία

Ατομικό ιστορικό Ασθενής με ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου (ηλικίες όπως αναφέρθηκαν παρα-πάνω)

Ασθενής με ιστορικό πρώιμης περιφερικής αγγειακής νόσου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ηλικίες όπως αναφέρθηκαν παραπάνω)

Φυσική εξέταση Τενόντια ξανθώματαΓεροντότοξο σε ηλικία κάτω των 45 ετών

Εργαστηριακός έλεγχος LDL χοληστερόλη, mg/dL (mmol/L)• 330 (≥8,5)• 250–330 (6,5–8,4)• 190–250 (5,0–6,4)• 159–190 (4,0–4,9)

DNA ανάλυση Αποτελέσματα γενετικού ελέγχου που επιβεβαιώνουν λειτουργική μετάλλαξη στα γο-νίδια του LDL υποδοχέα, της απολιποπρωτεΐνης Β ή της PCSK9 8

Συνολικό score≥86–73–5

ΔιάγνωσηΒέβαιη οικογενής υπερχοληστερολαιμίαΠολύ πιθανή οικογενής υπερχοληστερολαιμίαΠιθανή οικογενής υπερχοληστερολαιμία

LDL χοληστερόλη=χοληστερόλη των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών; PCSK9=proprotein convertase subtilisin/kexin9

8. Θεραπευτικές εξελίξεις

Αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο κλινικών δοκιμών φάρμακα που αναστέλλουν μία πρω-τεΐνη του ήπατος, η οποία επιταχύνει την αποδόμηση των LDL υποδοχέων με αποτέλεσμα αύξηση της LDL χοληστερόλης. Η πρωτεΐνη αυτή ονομάζεται PCSK9 και τα φάρμακα που την αναστέλλουν είναι μονο-κλωνικά αντισώματα που χορηγούνται μία φορά κάθε 2 ή 4 εβδομάδες με υποδόρια ένεση. Σε πιο προχωρη-μένο στάδιο ανάπτυξης βρίσκονται δύο φάρμακα: το evolocumab και το alirocumab. Η χορήγηση αυτών των μονοκλωνικών αντισωμάτων συσχετίζεται με μία επι-πρόσθετη κατά 50–60% μείωση της LDL χοληστερόλης σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν αγωγή με στατίνη με ή χωρίς εζετιμίμπη, ενώ το προφίλ ασφάλειας τους φαί-νεται ότι είναι πολύ καλό. Αυτά τα φάρμακα αναμένε-ται ότι θα είναι πολύ χρήσιμα σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία, σε ασθενείς που δεν ανέχονται την αγωγή με στατίνες και σε ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου που δεν έχουν επιτύχει τους στόχους όσον α-φορά την LDL χοληστερόλη.

Βιβλιογραφία1. Prospective Studies Collaboration, Lewington S, Whitlock G,

Clarke R et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007, 370:1829–1839

2. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002, 22:3143–3421

3. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dys-lipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011, 32:1769–1818

4. Anderson TJ, Grégoire J, Hegele RA et al. 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia for the prevention of cardiovascu-lar disease in the adult. Can J Cardiol 2013, 29:151–167

5. Elisaf M, Pitsavos C, Liberopoulos E, Athyros VG. Guidelines of the Hellenic Society of Atherosclerosis for the diagnosis and treat-ment of dyslipidemia. Hellen J Atheroscler 2011, 2:163–168

6. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce

Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013, Nov 7. pii: S0735-1097(13)06028-2. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002 (Epub ahead of print)

7. Lloyd-Jones DM, Goff D, Stone NJ. Statins, risk assessment, and the new American prevention guidelines. Lancet 2013, Dec 3. pii: S0140-6736(13)62348-X. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62348-X. (Epub ahead of print)

8. Ridker PM, Cook NR. Statins: new American guidelines for pre-vention of cardiovascular disease. Lancet 2013, 382:1762-1765

9. Ioannidis JP. More Than a Billion People Taking Statins? Potential Implications of the New Cardiovascular Guidelines. JAMA 2013, Dec 2. doi: 10.1001/jama.2013.284657 (Epub ahead of print)

10. Brindle P, Beswick A, Fahey T, Ebrahim S. Accuracy and impact of risk assessment in the primary prevention of cardiovascular dis-ease: a systematic review. Heart 2006, 92:1752–1759

11. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G et al. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007, 115:450–458

12. Panagiotakos DB, Fitzgerald AP, Pitsavos C, Pipilis A, Graham I, Stefanadis C. Statistical modelling of 10-year fatal cardiovascular disease risk in Greece: the HellenicSCORE (a calibration of the ESC SCORE project). Hellen J Cardiol 2007, 48:55–63

13. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarc-tion. N Engl J Med 1998, 339:229–234

14. Juutilainen A, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Type 2 diabetes as a "coronary heart disease equivalent": an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects. Diabetes Care 2005, 28:2901–2907

15. Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010, 375:735–742

16. Coresh J, Selvin E, Stevens LA et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2007, 298:2038–2047

17. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004, 351:1296–1305

18. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, Matsushita K, van der Velde M, Astor BC et al. Association of estimated glo-merular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardio-vascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet 2010, 375:2073–2081

19. Tonelli M, Muntner P, Lloyd A et al; Alberta Kidney Disease Network. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study. Lancet 2012, 380:807–814

20. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V et al; TNT (Treating to New Targets) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney dis-ease: the TNT (Treating to New Targets) study. J Am Coll Cardiol 2008, 51:1448–1454

21. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Symeonidis AN, Pehlivanidis AN, Bouloukos VI et al. The effect of statins versus

untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coro-nary heart disease. A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study. J Clin Pathol 2004, 57:728–734

22. Ridker PM, MacFadyen J, Cressman M, Glynn RJ. Efficacy of rosu-vastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a second-ary analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial. J Am Coll Cardiol 2010, 55:1266–1273

23. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010, 376:1670–1681

24. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, Griva T, Anagnostis P, Kargiotis K, Pagourelias ED, Theocharidou E, Karagiannis A, Mikhailidis DP; GREACE Study Collaborative Group. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010, 376:1916–1922

25. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, Olsson AG, Wun CC, Laskey R, Kastelein JJ, Holme I, Pedersen TR; IDEAL Investigators. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovas-cular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol 2013, 168:3846–3852

26. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M et al; Japan EPA lipid inter-vention study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007, 369:1090–1098

27. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010, 362:1563–1574

28. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezeti-mibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011, 377:2181–2192

29. Athyros VG, Katsiki N, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Statin Potency, LDL Receptors and New Onset Diabetes. Curr Vasc Pharmacol 2014 Aug 19 (Epub ahead of print)

30. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013, 34:3478–3490a

31. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN et al; for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholester-olaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014, 35:2146–2157

32. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L et al. The effects of lowering LDL cho-lesterol with statin therapy in people at low risk of vascular dis-ease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012, 380:581–590

33. Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007, 356:148–156

34. Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H et al; Phase 3 HoFH Lomitapide Study investigators. Efficacy and safety of a micro-somal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 2013, 381:40–46

Ημερομηνία Υποβολής 01/08/2014 Ημερομηνία Έγκρισης 09/09/2014

R E V I E W

Α. Μελιδώνης Α΄ Παθολογική Κλινική & Διαβητολογικό Κέντρο,

«Τζάνειο» Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά, Πειραιά Τηλ: 210-45 92 192, Fax: 210-45 28 185

e-mail: tzaniodiabetes@yahoo.com

A. Melidonis 1st Department of Internal Medicine & Diabetes Center,

“Tzaneio” General Hospital of Piraeus, Piraeus, Greece Tel: (+30) 210-45 92 192, Fax: (+30) 210-45 28 185e-mail: tzaniodiabetes@yahoo.com

Οι νέες αντιδιαβητικέςαγωγές στην αντιμετώπιση

του ΣΔ τύπου 2

Α. ΜελιδώνηςΑ΄ Παθολογική Κλινική & Διαβητολογικό Κέντρο,

«Τζάνειο» Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά, Πειραιάς

New therapeuticstrategiesfor the treatmentof type 2 diabetes mellitusA. Melidonis1st Department of Internal Medicine & Diabetes Center,

“Tzaneio” General Hospital of Piraeus, Piraeus, Greece

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Σημαντικές εξελίξεις στη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 υπάρχουν τα τελευταία χρόνια. Στο πεδίο των ινκρετινικών αγωγών η νέα ε-ξέλιξη είναι ο νέος αναστολέας DPP-4 που χορηγείται ελεύθερα σε όλο το φάσμα της χρόνιας νεφρικής νό-σου, η λιναγλιπτίνη, όπως επίσης και οι ελπιδοφόροι διαφορετικοί αγωνιστές GLP-1: η βραχείας δράσης λιξισενατίδη και η εβδομαδιαίας δράσης εξενατίδη – LAR. Άλλη καινούργια αντιδιαβητική αγωγή είναι οι αναστολείς SGLT, ουσίες που αναστέλλουν τον συμ-μεταφορέα νατρίου – γλυκόζης στα νεφρικά σωληνά-ρια με συνέπεια απόκκριση γλυκόζης από τα ούρα και μείωση της υπεργλυκαιμίας. Οι αναστολείς SGLT-2 μειώνουν επίσης το σωματικό βάρος και την αρτηρια-κή πίεση των ασθενών. Μειονέκτημά τους αποτελεί η αύξηση του κινδύνου μυκητιασιακών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων. Στον χώρο της ινσουλινοθεραπεί-ας υπάρχει πλέον νέα βασική ινσουλίνη, η Deglutec, με διάρκεια δράσης έως και 48 ωρών, με μικρότερη 24ωρη μεταβλητότητα και μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμιών. Η συγχορήγηση πάντως βασικής ινσουλίνης και αγωνι-στή GLP-1 φαίνεται αυτή τη στιγμή ότι αποτελεί τη νέα ελκυστική θεραπευτική προοπτική για τον ΣΔ τύπου ΙΙ.

ABSTRACT: In recent years, significant progress has been made in the management of type 2 diabetes mel-litus. In the field of incretin-based therapies, linagliptin is a novel DPP-4 inhibitor which is eliminated by a hepatic-biliary route, and as a result no dose adjust-ment is needed in patients with type 2 diabetes and re-nal impairment. Two novel GLP-1 Receptor Agonists have emerged as promising new options for the treat-ment of type 2 diabetes mellitus, lixisenatide –a short acting GLP-1 Receptor Agonist– and exenatide – a long-acting release. SGLT-2 inhibitors are a relatively new family of glucose-lowering agents that inhibit the sodium-glucose co-transporter. They reduce plasma glucose levels by increasing urinary glucose excre-tion. These agents can partially reduce body weight and blood pressure of the patients. The known adverse effects of SGLT-2 inhibitors include an increased risk of fungal genital infections. New developments in the field of insulin therapy include insulin degludec, a new ultra-long-acting basal insulin with a duration of action that lasts up to 48 hours. Insulin degludec lowers rates of hypoglycemia and narrows the day-to-day glucose variability. The combination of basal insulin and GLP-1 receptor agonist is a new and attractive therapeutic per-spective in type 2 diabetes.

Key words: DPP-4 inhibitors, GLP-1 agonists, SGLT-2 inhibitors, insulin therapy.

Λέξεις ευρετηρίου: Αναστολείς DPP-4, αγωνιστές GLP-1, αναστολείς SGLT-2, ινσουλινοθεραπεία.

ΟΙ ΝΕΕΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΕΣ ΑΓΩΓΕΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΣΔ ΤΥΠΟΥ 2 165

1. Οι νέοι θεραπευτικοί προσανατολισμοί

Την τελευταία 20ετία υπήρξαν σημαντικές εξελίξεις στην θεραπεία του ΣΔ τύπου ΙΙ. Οι τρεις θεραπευτικές κατηγορίες στα τέλη της δεκατετίας του ’80 έχουν γίνει πλέον έντεκα, και οι θεραπευτικές εναλλακτικές δυνα-τότητες έχουν πολλαπλασιασθεί.

Συγχρόνως τα τελευταία χρόνια έχουν τροποποιηθεί και οι θεραπευτικές στρατηγικές. Από το 2006 και μετά οι θεραπευτικοί αλγόριθμοι των μεγάλων επιστημονι-κών εταιρειών προσδιορίζουν θεραπευτικούς βηματι-σμούς σύμφωνους με τα δεδομένα πολλών προοπτι-κών μελετών και μετα-αναλύσεων. Κοινός παρανομα-στής των τελευταίων πάντως αλγόριθμων (ADA, EASD 2012-ΕΔΕ 2013)1 είναι η μετφορμίνη σαν εναρκτήρια φαρμακευτική αγωγή, οι πέντε εναλλακτικές θεραπευ-τικές πτυχές του 2ου θεραπευτικού βήματος ως προ-σθήκη στη μετφορμίνη (σουλφονυλουρίες, αναστολείς DPP-4, αγωνιστές GLP-1, πιογλιταζόνη, ινσουλίνη) βάσει κριτηρίων αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, και η ι-διαίτερη αξιολόγηση του συνδυασμού βασικής ινσουλί-νης και ινκρετινικής αγωγής στο 3ο θεραπευτικό βήμα.

Ενισχύεται ιδιαίτερα επίσης το στοιχείο της εξατομί-κευσης της αγωγής και το στοιχείο της ασθενοκεντρι-κής προσέγγισης που σέβεται και απαντά στις προτι-μήσεις, ανάγκες, αξίες και επιλογές ζωής του ασθενούς. Μια τέτοια ασθενοκεντρική προσέγγιση διασφαλίζει την επικοινωνία, την αποδοχή συμμετοχής, τη συμμόρ-φωση του ασθενούς στην αγωγή, άρα και την αποτελε-σματικότητα και επιτυχία της θεραπείας.

Σε αυτά τα πλαίσια θεραπευτικής στρατηγικής οι εξε-λίξεις στην αντιδιαβητική αγωγή είναι την τελευταία δι-ετία ραγδαίες και ενισχύουν τις δυνατότητες επιτυχούς εξατομικευμένης και ασθενοκεντρικής ιατρικής.

Περιγράφουμε τις κυριότερες από αυτές τις εξελίξεις:

2. Νέες φαρμακευτικές αγωγές2.1. Ινκρετινικές αγωγές

Οι ινκρετινικές αγωγές είναι οι νέες αγωγές στο ΣΔ τύπου ΙΙ που κυριάρχησαν την τελευταία 7ετία. Κατηγοριοποιούνται στους αναστολείς DPP-4 και στους αγωνιστές GLP-1. Στο πεδίο των αναστολέων DPP-4 έ-χουμε πλέον και στη χώρα μας την κυκλοφορία ενός νέ-ου βελτιωμένου, με ειδικές ιδιότητες αναστολέα DPP-4, την λιναγλιπτίνη. Η λιναγλιπτίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής 12 ώρες (χορηγείται επομένως άπαξ ημερησίως), μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται κατά 94% α-πό τα χοληφόρα και μόνο κατά 6% από τους νεφρούς.2

Αυτή η ιδιότητα δίνει στη λιναγλιπτίνη το προνόμιο να χορηγείται σε όλα τα στάδια της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) του διαβήτη, ακόμα και στο στάδιο 5 χω-ρίς αλλαγή της δόσης, με ικανή αποτελεσματικότητα (μείωση της HbA1c κατά 0,6% στη σοβαρή ΧΝΝ) και α-σφάλεια (όχι υπογλυκαμίες). Αθροιστικά δεδομένα 19 τυχαιοποιημένων μελετών φάσης III15 δείχνουν μείωση κατά 22% των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε σχέση με άλλες αντιδιαβητικές αγωγές. Παρόλ’ αυτά αναμένο-νται με ενδιαφέρον τα αποτελέσματα της αντίστοιχης προοπτικής τυχαιοποιημένης μελέτης με «σκληρά» κα-ταληκτικά καρδιαγγειακά σημεία.

Στον χώρο της θεραπείας με τους αναστολείς DPP-4 πρόσφατα είναι τα σημαντικά δεδομένα που προέκυ-ψαν από την μελέτη SAVOR (διάρκεια 2,2 ετών) με χορή-γηση σαξαγλιπτίνης σε σύγκριση με placebo σε ασθε-νείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου. Η σαξαγλιπτίνη απέδειξε στη μελέτη ότι έχει ουδέτερη δράση στη καρ-διά, δεν αυξάνει τον κίνδυνο οξείας παγκρεατίτιδας ή δερματικών διαταραχών ή λοιμώξεων του ανωτέρου αναπνευστικού (ζητήματα που αποτελούσαν ερωτημα-τικό για όλους τους αναστολείς). Διαπιστώθηκε βέβαια μια μικρή αύξηση στη συχνότητα νοσηλείας για καρ-διακή ανεπάρκεια (κατά 27%) σε αυτούς που λάμβαναν σαξαγλιπτίνη (χωρίς όμως αύξηση της καρδιαγγειακής θνητότητας) που αποδόθηκε (μετά από posthoc αναλύ-σεις) ότι συνέβαινε σε αυτούς που ήδη στην έναρξη της μελέτης είχαν αυξημένο σημαντικά το NT – proBNP (και άρα ισχυρή υποψία υποκείμενης καρδιακής ανεπάρκει-ας). Παρόλ’ αυτά αναμένονται με ενδιαφέρον τα απο-τελέσματα στο θέμα αυτό των προοπτικών μελετών με άλλους αναστολείς DPP-4 (TECOS, CAROLINA16 κ.λπ.) που είναι σε εξέλιξη.

Στο πεδίο των αγωνιστών GLP-1 η θεραπευτική μας φαρέτρα μέσα στο 2014 ενισχύεται με έναν αξιόλογο νέο αγωνιστή GLP-1 τη λιξισενατίδη. Αγωνιστής βρα-χείας δράσεως, με χρόνο ημίσειας ζωής 2–4 h, που έχει 4–5 φορές μεγαλύτερη συγγένεια δέσμευσης με τον υ-ποδοχέα GLP-1 (σε σύγκριση με το ανθρώπινο GLP-1), γεγονός που του επιτρέπει την άπαξ ημερησίως χορή-γηση. Κυρίως «γευματικός» αγωνιστής GLP-1, αφού κατ’ εξοχήν μειώνει τα μεταγευματικά σάκχαρα, ενώ στις μελέτες φάσης ΙΙΙ η λιξισενατίδη συνδέθηκε με μείωση 0,7–1% της HbA1c και με μέση μείωση του σωματικού βάρους 1–3 kg.5,6

Πολύ ελπιδοφόρα είναι επίσης τα νέα για τον εβδο-μαδιαίο αγωνιστή GLP-1. Η εξενατίδη μακράς διάρκειας (exenatide LAR, η εξέλιξη της απλής εξενατίδης byetta που χορηγείται δις ημερησίως) είναι ο νέος εβδομαδι-

166 A. Mελιδώνης

αίος αγωνιστής GLP-1 που και αυτός θα κυκλοφορήσει εντός του 2014. Η εξενατίδη ενθυλακώνεται σε μικρο-σφαιρίδια από τα οποία (μετά την υποδόρια ένεση) εκ-κρίνεται παρατεταμένα κατά τη διάρκεια μιας εβδομά-δας. Από τη σειρά των μελετών DURATION φάνηκε ότι η εξενατίδη LAR παρουσιάζει μεγάλη αποτελεσματικό-τητα στη γλυκαιμική ρύθμιση (στις 24 εβδομάδες μειώ-νει την HbA1c 1,6% έναντι 0,9% της απλής εξενατίδης –byetta– και 1,1% της pioglitazone) και στην απώλεια βά-ρους (μείωση 2,5 kg έναντι 1,3 kg της byetta).7 Συχνές βέβαια οι γαστρεντερικές διαταραχές και ιδιαίτερα η ναυτία (13%), όμως λιγότερες σε συχνότητα συγκριτικά με την απλή εξενατίδη. Η ιατρική κοινότητα αλλά και οι ασθενείς αναμένουν με εξαιρετικό ενδιαφέρον την κυκλοφορία αυτής της νέας αγωγής που η εβδομαδιαία διάρκειά της δίνει σημαντικά συγκριτικά πλεονεκτήμα-τα.

2.2. Αναστολείς SGLT-2

Μια νέα, πολλά υποσχόμενη αντιδιαβητική θεραπεία είναι η θεραπεία με τους αναστολείς SGLT-2.

Η νέα θεραπεία βασίζεται στην αναστολή δράσης των συμμεταφορέων νατρίου-γλυκόζης (SGLTs) που δια μεσολαβούν στο εγγύς εσπειραμένο νεφρικό σωλη-νάριο και συμβάλλουν στην επαναρρόφηση γλυκόζης (ως γνωστόν καθημερινά 180 g γλυκόζης διηθούνται στο σπείραμα και μόνον 0,8 g απεκκρίνονται από τα ούρα ανά 24ωρο).

Οι SGLTs είναι μεμβρανικές πρωτεΐνες που ενέχονται όχι μόνο στη μεταφορά γλυκόζης αλλά και στη μεταφο-ρά ωσμωτικά δραστικών ουσιών και διαφόρων ιόντων διά μέσου του εντερικού επιθήλιου και του επιθηλίου του εγγύς εσπειραμένου νεφρικού σωληναρίου.8

Υπάρχουν δύο κύριοι τύποι SGLTs. Ο SGLT1 που εκ-φράζεται κυρίως στο γαστρεντερικό τμήμα (και πολύ λιγότερο στο S3 τμήμα του εγγύς εσπειραμένου) και είναι υπεύθυνος για την απορρόφηση της γλυκόζης της τροφής, και ο SGLT2 που εκφράζεται κατά προτεραιό-τητα στο S1 τμήμα του εγγύς εσπειραμένου και είναι υπεύθυνος για τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκό-ζης. Στο S1 τμήμα του εγγύς εσπειραμένου πραγμα-τοποιείται το 90% της συνολικής επαναρρόφησης της γλυκόζης. Με τη δράση του SGLT2 και τη συνεπακόλου-θη νατριοεξαρτώμενη διαδικασία μεταφοράς γλυκόζης συσσωρεύεται γλυκόζη στο εσωτερικό των σωληναρι-ακών κυττάρων, και ακολούθως η γλυκόζη αυτή με την επίδραση των γλυκομεταφορέων (GLUT2) καταλήγει στο διάμεσο υγρό, στα περισωληναριακά τριχοειδή και τελικά στη κυκλοφορία.

Η αναστολή επομένως των SGLT2 συμμεταφορέων μειώνει την επαναρρόφηση της γλυκόζης και συμβάλ-λει στη μεγαλύτερη απέκκρισή της στα ούρα και άρα στη μείωση της συγκέντρωσής της στο πλάσμα. Σε αυτή την αντιυπεργλυκαιμική δράση της αναστολής των SGLT-2 επένδυσε η φαρμακευτική βιομηχανία και έρευνα, και μετά από πολλά έτη μελέτης (φάσεις Ι, ΙΙ, ΙΙΙ) και έγκρισης από διεθνείς κανονιστικούς οργανισμούς (FDA και EMEA) προτείνεται η νέα θεραπευτική κατηγο-ρία των γλιφοζινών ή αναστολέων SGLT-2.

Οι πλέον γνωστοί εγκεκριμένοι αναστολείς είναι η νταπαγλιφοζίνη (κυκλοφορεί πλέον και στην Ελλάδα) και η καναγλιφοζίνη. Οι αναστολείς αυτοί είναι απολύ-τως εκλεκτικοί SGLT-2 αναστολείς (1200 φορές περισ-σότερο εκλεκτικοί αναστολείς του SGLT-2 συγκριτικά με το SGLΤ1) και επιτυγχάνουν μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε 1–4 h με χρόνο ημισείας ζωής 12–17 h. Μελέτες φάσης ΙΙΙ έχουν δείξει μείωση της HbA1c κατά μέσον όρο 0,9% σε διαβητικούς ασθενείς ως μονοθε-ραπεία και 0,6% ως προσθήκη σε άλλες αντιδιαβητικές αγωγές.

Η γλυκοζουρία που προκαλούν έχει ευεργετικές επι-δράσεις στο βάρος των ασθενών (μείωση 2–3 kg) ενώ η ωσμωτική διούρηση συμβάλλει στη μείωση της αρ-τηριακής πίεσης (μείωση 4–5 mmHg της συστολικής αρτηριακής πίεσης). Δεν προκαλούν εξάλλου (λόγω της παθοφυσιολογικής δράσης τους) υπογλυκαιμίες. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η αύξηση του κιν-δύνου ουρολοιμώξεων (OR=1,4) και των μυκητιασικών αιδιοκολπικών λοιμώξεων (περίπου 8–10% έναντι 3% στην ομάδα ελέγχου). Πάντως η μακροχρόνια ασφά-λεια των νέων αυτών αγωγών θα τεκμηριωθεί με τις μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας που διενεργούνται αυτή τη περίοδο και θα ολοκληρωθούν στα προσεχή λίγα χρόνια.9–11

2.3. Ινσουλινοθεραπεία – Νεότερα

Ο συνδυασμός βασικής ινσουλίνης και αντιδιαβη-τικών δισκίων ή βασικής ινσουλίνης και γευματικού υπερταχέως αναλόγου ινσουλίνης και δισκίων (basal-plus σχήμα) είναι τα πλέον συνήθη και δόκιμα ινσουλι-νοθεραπευτικά σχήματα στον ΣΔ τύπου ΙΙ. Πρόσφατα στο θεραπευτικό οπλοστάσιο των βασικών ινσουλίνων (glargine, detemir) προστίθενται και νέα εξελιγμένα μό-ρια με μικρότερη μεταβλητότητα – ενδοατομικότητα κατά τη διάρκεια του 24ώρου, άρα με πλέον σταθερά επίπεδα ινσουλίνης στο πλάσμα, με συνέπεια μικρότε-ρο κίνδυνο υπογλυκαιμιών και ιδιαίτερα νυχτερινών υπογλυκαιμιών. Τέτοια μόρια είναι η degludec και η πε-

ΟΙ ΝΕΕΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΕΣ ΑΓΩΓΕΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΣΔ ΤΥΠΟΥ 2 167

γκυλιωμένη Lispro. Η degludec μετά τη συμπλήρωση μακρόχρονης φάσης ΙΙΙ μελετών, πήρε έγκριση από το FDA και ΕΜΑ και κυκλοφορεί πλέον και στη χώρα μας. Σε σύγκριση με την ινσουλίνη Glargine η Degludec δεί-χνει σε μελέτη διάρκειας ενός έτους παρόμοια αποτε-λεσματικότητα, αλλά σημαντικά λιγότερες (κατά 43%) νυκτερινές υπογλυκαιμίες. Επίσης η Deglutec (λόγω μακρού χρόνου ημισείας ζωής: 25,4 h) μπορεί να χορη-γηθεί «ευέλικτα» (με διαστήματα 8 και 40 ωρών μεταξύ των δόσεων) χωρίς να υστερεί σε αποτελεσματικότητα και ασφάλεια.12–14

Η πεγκυλιωμένη Lispro είναι επίσης αξιόλογο α-νάλογο μακράς δράσης με διάρκεια δράσης >36 h. Αναμένεται με ενδιαφέρον η ολοκλήρωση των μελετών φάσης ΙΙΙ για την εξαγωγή αξιόπιστων συμπερασμάτων σχετικά με την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του συγκεκριμένου αναλόγου.

Όμως το νέο θεραπευτικό στοιχείο, που προστέθηκε στο πεδίο της ινσουλινοθεραπείας του διαβήτη τύπου ΙΙ το 2013, είναι ο συνδυασμός βασικής ινσουλίνης και ινκρετινικών αγωγών, είτε ως συνδυασμός βασικής ιν-σουλίνης και αναστολέων DPP-4, είτε ως συνδυασμός βασικής ινσουλίνης και αγωνιστών GLP-1 (λιραγλουτί-δη, εξενατίδη).1 Φαίνεται (από πληθώρα ερευνητικών δεδομένων) ότι ο συνδυασμός αυτός (και ιδιαίτερα ο συνδυασμός βασικής ινσουλίνης και αγωνιστών GLP-1) ενισχύει την αποτελεσματικότητα της ινσουλινοθερα-πείας (επί πλέον μείωση της HbA1c κατά 0,5% έως 0,8%), μειώνει την ποσότητα των απαιτούμενων μονάδων ινσουλίνης, μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο υπογλυ-καιμιών και εμποδίζει τη λόγω της ινσουλίνης αύξηση βάρους.

Φαίνεται επομένως ότι ένας νέος ελκυστικός θερα-πευτικός ορίζοντας προβάλλει για τους διαβητικούς τύ-που ΙΙ και ιδιαίτερα τους παχύσαρκους διαβητικούς, στη προοπτική της ινσουλινοθεραπείας: Ο αποτελεσματι-κός και ασφαλής συνδυασμός βασικής ινσουλίνης, ιν-κρετινικής αγωγής (με πλέον προνομιακή επιλογή τους αγωνιστές GLP-1) και μετφορμίνης.

Βιβλιογραφία1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyper-

glycemiain type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement ofthe American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012, 35:1364–1379; Erratum in: Diabetes Care 2013, 36:490

2. Groop PH, Del Prato S, Taskinen MR et al. Linagliptin treatment in subjects with type 2 diabetes with and without mild-to-moderate renal impairment. Diab Ob Metab 2014, 16:560–568

3. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and cardio-vascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013, 369:1317–1326

4. Monami M, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and pancreatitis risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2014, 16:38–47

5. Meier J. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocr 2012, 8:728–742

6. European Medicines Agency. Assessment report for GLP-1 based therapies. 2013.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-ment_library/Report/2013/08/WC500147026.pdf. Accessed 20 Nov 2013

7. Buse J, Nauck M, Forst T et al. Exenatide once weekly versus liraglu-tide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet 2013, 381:117–124

8. Bakris Gl, Fonseca VA, Sharma K et al. Renal sodium-glucose transport: role in diabetes mellitus and potential clinical implica-tions. Kidney Int 2009, 75:72–1277

9. Komoroski B, Vachharajani N, Feng Y et al. Dapagliflozin, a nov-el, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther 2009, 85:513–519

10. Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A et al. Dapagliflozin monother-apy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-con-trolled, phase 3 trial. Diabetes Care 2010, 33:2217–2224

11. Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, Hennicken D, Ptaszynska A, List JF. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharma-cotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2012, 66:446–456

12. Heise T, Hermanski L, Nosek L et al. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012, 14:859−864

13. Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T et al. Design of the Novel Protraction Mechanism of Insulin Degludec, an Ultra-long-Acting Basal Insulin. Pharm Res 2012, 29:2104−2114

14. Garber AJ, King AB, Del PS et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-totarget non-inferiority trial. Lancet 2012, 379:1498−1507

15. Johansen OE et al. Linagliptin and CV Risk: Metanalysis. ADA 2013 Abst 376-OR

16. Rosenstock J. et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: Rationale for the active-com-parator CAROLINA trial. Diab Vasc Dis Resp 2013, 10:289–301

R E V I E W

Dr Ev.N. Liberopoulos MD, FASA, FRSHDepartment of Internal Medicine, Medical School,

University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, GreeceTel: (+30) 2651 0 07502, Fax: (+30) 2651 0 07016

e-mail: vaglimp@yahoo.com

Δρ. Ευ.Ν. ΛυμπερόπουλοςΤομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 ΙωάννιναΤηλ: (+30) 2651 0 07502, Fax: (+30) 2651 0 07016e-mail: vaglimp@yahoo.com

Inhibition of proproteinconvertase subtilisin/kexin

type 9 (PCSK9)A new approach to lipid

lowering treatment

E. Klouras, E. Liberopoulos, M. ElisafDepartment of Internal Medicine, Medical School,

University of Ioannina, Ioannina, Greece

Αναστολή της PCSK9Μια νέα προσέγγισηστην υπολιπιδαιμικήαγωγή

Ε. Κλούρας, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. ΕλισάφΤομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα

ABSTRACT: Cardiovascular disease is the single most common cause of death worldwide; hence its prevention constitutes a strategic target for the improvement of life expectancy and quality of life. Statins are an essential element of lipid lowering treatment for decades with undisputable benefits. However, there are patients who cannot tolerate statins or cannot achieve the goal of lipid lower-ing treatment only by statins. Studying people with genetically high or low cholesterol levels and the analysis of their genome has led to the discovery of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) protein. The important contribution of the PCSK9 to the catabolism of the low density lipo-protein (LDL) receptor renders it as the main regu-lator in cholesterol metabolism, thus making it an attractive target for the development of new drugs. Inhibiting the PCSK9 protein by using monoclonal antibodies is the most advanced approach, given that it achieves an additional reduction of LDL choles-terol by 50–60%, while having an excellent safety

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Τα καρδιαγγειακά νοσήματα απο-τελούν την πρώτη αιτία θανάτου παγκοσμίως και η πρόληψή τους αποτελεί στρατηγικό στόχο για τη βελ-τίωση του προσδόκιμου επιβίωσης και της ποιότητας ζωής. Οι στατίνες αποτελούν τον θεμέλιο λίθο της υπολιπιδαιμικής αγωγής για δεκαετίες, με εντυπωσια-κά αποτελέσματα στη μείωση της καρδιαγγειακής νο-σηρότητας και θνητότητας. Ωστόσο υπάρχουν ασθε-νείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τις στατίνες ή δεν μπορούν να επιτύχουν τον στόχο της υπολιπιδαιμικής αγωγής μόνο με στατίνες. Η μελέτη ατόμων με γενε-τικά αυξημένη ή μειωμένη χοληστερόλη και η ανάλυ-ση του γονοτύπου τους οδήγησε στην ανακάλυψη της πρωτεΐνης proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Η σημαντική συμμετοχή της πρωτεΐνης PCSK9 στον καταβολισμό του υποδοχέα των χαμη-λής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL υποδοχέα) την καθιστά κύριο ρυθμιστή του μεταβολισμού της χολη-στερόλης και ως εκ τούτου ελκυστικό στόχο για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων. Η αναστολή της PCSK9 με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων αποτελεί

INHIBITION OF PCSK9: A NEW APPROACH TO LIPID LOWERING TREATMENT 169

1. Introduction

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death worldwide and its incidence is expected to rise in the years to come.1 Thus, both the scientific commu-nity and the national health systems have focused their interest on CVD prevention. Increased concentration of low density lipoprotein (LDL) cholesterol is a major risk factor for CVD incidents, while decreasing LDL choles-terol is a primary target of treatment. Statins are the ba-sis of the hypolipidemic treatment by inhibiting 3-hy-droxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase, an essential enzyme in cholesterol’s hepatic production. Statins are associated with impressive benefits in cardi-ovascular prevention. European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) guidelines suggest reducing LDL cholesterol levels to lower than 70 mg/dL for very high risk patients.2 However, up to 80% of these patients fail to reach this target.3,4 Many patients have familial hypercholesterolemia (FH) and therefore very high baseline LDL cholesterol levels and inability to achieve lipid targets with statin alone or even in combination with ezetimibe. Of note, patients receiving statins have a significant residual cardiovas-cular risk that underlines the need for more effective decrease of LDL cholesterol.5,6 Moreover, 5–10% of pa-tients cannot tolerate an effective or any dose of statins because of myopathy.7,8 It is obvious that new, safe and effective drugs are needed.

2. LDL metabolism and the discoveryof PCSK9

Our knowledge of LDL regulation was limited to the interaction between LDL particles and LDL receptors on the hepatic cells. Genetic mutations lowering LDL

receptor activity are known to be responsible for a FH phenotype. Similarly, mutations in apolipoprotein B (ApoB) lead to FH. In 1999, Varret et al. reported for the first time a 3rd genetic locus, mutations of which result in FH.9 This was concluded after studying a fam-ily in France who presented with autosomal dominant FH phenotype but had no mutations in LDL receptor and ApoB genes.9 Further study showed in 2003 an as-sociation of a protein with the LDL receptor and LDL cholesterol levels.10 This protein was named proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and is the product of PCSK9 gene in chromosome 1p32.3. Two mutations of that gene were described, both resulting in autosomal dominant FH. In particular, 2 families with heterozygous FH (HeFH) and history of early CVD were studied and no genetic relation with the LDL recep-tor or ApoB was found. The genetic sequence analysis though, revealed mutations in PCSK9 gene that en-hanced the protein’s activity (gain-of-function muta-tions) and decreased LDL receptor function.10

Studies in mice followed, revealing that overexpres-sion of PCSK9 protein (via a genetically modified ad-enovirus expressing the PCSK9 gene) leads to increased LDL cholesterol and a phenotype similar to that of mice with complete LDL receptor absence.11 In addition, ad-ministering the PCSK9 protein to mice decreased LDL receptors on hepatic cell surface, without decreasing their mRNA.11 In contrast, deleting the PCSK9 gene from mice genome increased LDL receptors and reduced LDL cholesterol by increasing its hepatic clearance.12

In humans, it was found that PCSK9 mutations result-ing in decreased activity of PCSK9 (loss-of-function mu-tations) are associated with decreased LDL cholesterol levels. Two mutations of the PCSK9 gene, present in 2% of the blacks, decrease LDL cholesterol up to 40%,

την προκρινόμενη προσέγγιση, δεδομένου ότι επιτυγ-χάνει επιπρόσθετες μειώσεις της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL χοληστε-ρόλη) της τάξης του 50–60% με πολύ καλό προφίλ ασφάλειας. Εν αναμονή της ολοκλήρωσης μεγάλων μελετών, όλα δείχνουν ότι βρισκόμαστε ενώπιον μιας επανάστασης στον τομέα της υπολιπιδαιμικής αγωγής και της πρόληψης των καρδιαγγειακών νοσημάτων.

profile. While waiting for more studies to be com-pleted, it seems that we are witnessing a revolution in the fields of lipid lowering treatment and preven-tion of cardiovascular disease.

Λέξεις ευρετηρίου: Πρωτεΐνη PCSK9, LDL χοληστε-ρόλη, δυσλιπιδαιμία, μονοκλωνικό αντίσωμα.

Key words: Protein PCSK9, LDL cholesterol, dyslipi-demia, monoclonal antibody.

170 E. Klouras et al

while another mutation, present in 3.2% of the whites, decreases LDL cholesterol up to 21%.

Studying the carriers of these mutations, it was found that a decrease of LDL cholesterol by 40 mg/dL, attrib-uted to PCSK9 mutations, is related with an 88% reduc-tion of coronary artery disease.13 This benefit is much greater in comparison to the benefit seen in statin trials for similar LDL cholesterol reductions, likely because the low LDL cholesterol levels exist for a lifetime.13 A meta-analysis of 312,312 people studied 9 genetic poly-morphisms (SNPs) responsible for a long standing re-duction of LDL cholesterol. It was found that for every 38.7 mg/dL of long standing LDL cholesterol reduction, CVD risk decreases by 54.5%. The same decrease of LDL cholesterol with statins is associated with a CVD risk reduction of 24%.14 Thus, when LDL cholesterol is low since very early in life, CVD risk is 3 times lower com-pared with the statin-induced risk reduction later in life.

3. The role of PCSK9in LDL receptor metabolism

In what way does PCSK9 affect serum LDL cholesterol levels? PSCK9 protein, consisted by 692 amino-acids, interacts directly with the extracellular section of LDL receptor (EGF-A sector) and forms a complex which is then internalized via clathrin-coated pits. In the acidic environment of the endosome, the interaction be-tween PCSK9 and LDL receptor increases, as their bond becomes stronger (by 150–170 times). Thus, PCSK9 in-hibits the recycle of LDL receptor to the cellular surface, promoting its degradation by lysosomal hydrolases.15 Consequently, in the presence of PCSK9 LDL receptor degradation is augmented, decreasing their density on the cellular surface and resulting in decreased hepatic LDL uptake and increased serum LDL cholesterol levels.

In the general population, PCSK9 protein shows a large range of serum concentrations (33–2988 ng/mL).16 Trying to discover the determinants of PCSK9 levels, it was found that women have higher levels compared with men, with a significant increase postmenopau-sal. In addition, obesity and diabetes are related with increased levels of PCSK9, while statins also increase PCSK9 expression. However, these parameters seem to determine only 23% of PCSK9 level variability.16

Atorvastatin 40 mg daily increased circulating PCSK9 by 34% after 16 weeks of treatment.17 In addition, sim-vastatin 40 mg and the combination of simvastatin and ezetimibe 40/10 mg increased PCSK9 levels by 67.8%

and 67.3%, respectively, while ezetimibe (10 mg/day) monotherapy was not related to a significant increase of PCSK9.18 It seems that simvastatin’s effect on PCSK9 levels is not enhanced by ezetimibe addition despite the extra decrease of LDL cholesterol. It was also found that a moderate reduction in serum LDL cholesterol (30–50% from baseline) results in a great increase of PCSK9 by even 120%.18 Statins, by decreasing intracel-lular LDL cholesterol of the hepatic cell, enhance the activity of SREBP-2 (sterol regulatory element-binding protein-2), a transcription factor which activates the genes of both LDL receptor and PCSK9.19 This mecha-nism is possibly responsible for the limited further statin efficacy as doses increase (the rule of 6), as LDL receptors and PCSK9 increase in parallel, leading to an increased LDL receptor degradation.

4. PCSK9 as a treating target

The key role of PCSK9 in LDL receptor catabolism and its relation to increased levels of LDL cholesterol, ren-der its inhibition as a new treating target for LDL cho-lesterol reduction. Nature has already showed the way, as genetic defects associated with low or no PCSK9 activity are not related to any health problems20 and markedly decrease CVD risk.13

PCSK9 can be inhibited in various ways using mono-clonal antibodies (mAbs), oligonucleotides (antisense oligonucleotides), small sectors of silence RNA (siRNA) or small molecule inhibitors. Current research has mainly focused on monoclonal antibodies as PCSK9 in-hibitors.21

Consequently, human monoclonal antibodies against PCSK9 protein have been developed and tested in ani-mals first. Intravenous infusion of these antibodies re-sulted in a decrease of LDL cholesterol by 50%.22,23 In humans, 3 monoclonal antibodies have been developed and tested, namely evolocumab (AMGEN), alirocumab (SANOFI-REGENERON) and bococizumab (PFIZER).

5. Clinical data (tables 1,2)

5.1. Effectiveness

During phase I clinical trials of evolocumab, 56 healthy persons (with baseline LDL cholesterol of 100–190 mg/dL) were randomized in a double blind trial, with the active treatment group receiving a single dose of 7–420 mg evolocumab (iv or sc). In comparison with the placebo, evolocumab decreased LDL cholesterol by

Table 1. Clinical studies with evolocumab.

Study Patients Background therapy

Treatment Mean LDL-C reduction

Additional information

Phase I 56 healthy pts None Evolocumab (single dose 7–420 mg)

Up to 64%

Phase I 57 dyslipidemic pts Statin Evolocumab (multiple doses)

Up to 81%

MENDEL 406 pts with LDL-C between 100 and 190 mg/dL

None Evolocumab (various doses)

Up to 50%

LAPLACE-TIMI 57 631 pts with LDL >85 mg/dL

Statin±Ezetimibe Evolocumab (various doses)

Up to 66%

RUTHERFORD 167 pts with HeFH Statin±Ezetimibe Evolocumab (various doses)

Up to 55%

GAUSS 160 statin intolerant pts

Low dose or no statin ±Ezetimibe

Evolocumab (various doses)

Up to 63% ApoB –43%,Lp(a) –27%,TGs –10%,HDL-C +10.1%, ApoAI +10.6%

OSLER 1104 pts enrolled in phase II studies

Placebo in phase II Evolocumab (420 mg every 4 weeks)

Various dosesof evolocumabin phase II

Evolocumab (420 mg every 4 weeks)

No significant changes (50.4% vs 52.1%)

Various dosesof evolocumab in phase II

Placebo Return to near baseline levels

TESLA 8 pts with HoFH Unknown Evolocumab 16.5%

GAUSS-2 307 statin intolerant pts

Placebo p.os. Evolocumab (140 mg every 2 weeks or 420 mg once monthly)

53–56% Additional reduction of LDL-C by 37-39% compared with ezetimibe monotherapy

LAPLACE-2 1899 dyslipidemic pts

Statin Evolocumab(140 mg every2 weeks or 420 mg once monthly)or Ezetimibe10 mg daily

58-68% (additional reduction compared to ezetimibe)

DESCARTES 901 dyslipidemic pts

Diet alone

Evolocumab (420 mg once monthly)

Diet plus atorvastatin 10 mg daily

Diet plus atorvastatin 80 mg daily

Diet plus atorvastatin 80 mg plus ezetimibe 10 mg daily

LDL-C indicates low-density lipoprotein cholesterol, pts: patients, HeFH: heterozygous familial hypercholesterolemia, ApoB: apolipoprotein B, Lp(a): lipoprotein (a), TGs: triglycerides, HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol, ApoAI: apolipoprotein AI, HoFH: homozygous familial hypercholesterolemia, p.os.: orally

64% (p<0.0001).24 Next, 57 dyslipidemic patients (LDL cholesterol 70–220 mg/dL) on statins (low-medium or high dose) and FH heterozygotes (HeFH) were rand-omized to receive multiple doses of evolocumab. The maximum LDL cholesterol reduction observed in this study was 81% (p<0.001) compared with placebo.24 In addition, significant and dose-related reductions were seen in total cholesterol, non-HDL cholesterol, ApoB and lipoprotein (a) [Lp(a)].24

In phase II clinical trials, 1364 patients were randomized to receive various doses of evolocumab. In the first study (MENDEL, n=406), LDL cholesterol was reduced up to 50% (p<0.0001 compared with placebo) in the drug monotherapy group.25 In LAPLACE-TIMI 57 study (n=631), the combination of evolocumab with a statin (±ezetimibe) reduced LDL cholesterol by a maximum of 66% (p<0.0001) after 12 weeks.26 In RUTHERFORD study in 167 HeFH patients on statins ± ezetimibe, LDL

Table 2. Clinical studies with alirocumab.

Study Patients Background therapy

Treatment Mean LDL-C reduction

Additional information

Phase I61 pts with

dyslipidemia (familial or not)

None or atorvastatin

Alirocumab (50 mg every 2 weeks)

Phase II 77 pts with HeFH Statin±Ezetimibe Alirocumab (various doses)

28.9–67.9%

Phase II 183 pts with LDL-C >100 mg/dL

Atorvastatin 10–40 mg daily

Alirocumab (various doses)

40–72%

Phase II92 pts with LDL-C

>100 mg/dLAtorvastatin 10 mg

Alirocumab plus atorvastatin 80 mg daily

73% ApoB –58%Lp(a) –34%TGs –24%HDL-C +5.8%(maximum

changes)

Alirocumab plus atorvastatin 10 mg daily

Placebo plus atorvastatin 80 mg daily

ODYSSEYFH I & II

735 pts with HeFH Statin±EzetimibeAlirocumab

(75–150 mgevery 2 weeks)

Patients reaching specific LDL-C goals

48.8% (FH I) 72.2%

48.7% (FH III) 81.4%

ODYSSEYCOMBO II

720 dyslipidemic pts

Statin (maximum tolerated dose)

Alirocumab(75–150 mgevery 2 weeks)or Ezetimibe(10 mg daily)

ODYSSEYLONG TERM

2431 pts with high CV risk or HeFH

Statin (maximum tolerated dose)±other lipid-lowering treatment

Alirocumab(150 mg every2 weeks)

61% Patients reaching specific LDL-C goals: 81%

LDL-C indicates low-density lipoprotein cholesterol, pts: patients, ApoB: apolipoprotein B, Lp(a): lipoprotein (a), TGs: triglycerides, HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol, HeFH: heterozygous familial hypercholesterolemia, CV: cardiovascular

cholesterol was decreased by 55% (p<0.001).27 In the fourth study (GAUSS, n=160), LDL cholesterol reduction reached a maximum of 63% (p<0.001) in statin intoler-ant patients (receiving low dose or no statin therapy at all ± ezetimibe).28 Tested doses were the 70 mg, 105 mg or 420 mg every 2 weeks and 280 mg, 350 mg or 420 mg every 4 weeks. In addition, significant reductions were seen in ApoB (43%), Lp(a) (27%) and triglycerides (10%), while HDL cholesterol and apolipoprotein AI were slight-ly raised (10.1% and 10.6%, respectively).27 The choice of dose regimen will depend on patient wish to receive one injection of larger volume every month or one of smaller volume every 2 weeks.

The efficacy and safety of long term evolocumab use for 52 weeks were tested in the OSLER study. Eighty one percent of patients participating in phase II clini-cal trials were randomized again in a group receiving evolocumab+usual treatment (n=736) and a group re-ceiving only usual treatment (n=368). Receiving evo-locumab for the first time in OSLER study (patients in the placebo group in phase II) resulted in LDL choles-terol reductions by 52.3% (p<0.0001).29 Patients who continued evolocumab treatment during this study (having been taking the drug in previous studies) kept their LDL cholesterol steadily low, while those who stopped evolocumab in OSLER study saw their LDL cholesterol levels return to baseline.29

TESLA is an important trial, being the only one to study the effectiveness of PCSK9 blockage in patients with homozygous FH (HoFH). In 8 patients with HoFH, evolocumab (420 mg every 4 weeks for at least 12 weeks) reduced LDL cholesterol by 16.5%. However, in 2 patients with total loss of LDL receptor activity, LDL cholesterol levels were not significantly reduced.30

Statin intolerant patients were enrolled in GAUSS-2 study and randomized in 4 groups, 2 receiving evo-locumab 140 mg/2 weeks or 420 mg/4 weeks and pla-cebo (p.os.) every day and 2 receiving placebo sc every 2 or 4 weeks and 10 mg ezetimibe (p.os.) daily. After 12 weeks, the 2 groups receiving evolocumab had 53–56% lower LDL cholesterol (compared with baseline), which stands for an additional 37–39% reduction compared with ezetimibe monotherapy.31

Patients with hypercholesterolemia or combined dyslipidemia treated with high doses of atorvastatin or rosuvastatin (±ezetimibe) participated in LAPLACE-2 study, receiving evolocumab 140 mg every 2 weeks or 420 mg every 4 weeks. After 12 weeks LDL cholesterol was additionally reduced by 58–68%.32

A phase III study named DESCARTES included 901 hy-percholesterolemic patients with LDL cholesterol >75 mg/dL after 4 to 12 weeks of: (1) diet alone, (2) diet plus atorvastatin 10 mg daily or (3) 80 mg daily and (4) 80 mg atorvastatin plus 10 mg ezetimibe daily. These pa-tients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive either evolocumab (420 mg) or placebo every 4 weeks. LDL cholesterol was reduced by 57% in the evolocumab group after 52 weeks. Depending on the background treatment, LDL cholesterol was reduced by 55.7% in the diet alone group, 61.6% and 56.8% in the atorvastatin 10 mg and 80 mg group, respectively and 48.5% in the atorvastatin 80 mg plus ezetimibe 10 mg group.33

Larger phase III studies have already began, with FOURIER study recruiting since early 2013. A total of 27,500 patients are about to be enrolled, all with a history of clinically evident CVD and LDL cholesterol above 70 mg/dL despite the best lipid lowering treat-ment (high dose statin±ezetimibe). The follow-up peri-od will be 5 years and the primary endpoint will be the time to a new major CVD event (cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, hospitalization for unsta-ble angina or coronary revascularization), so that to test if additional reduction of LDL cholesterol leads to fur-ther reduction of CVD.

Sixty-one patients with hypercholesterolemia (famil-ial or not), untreated or under atorvastatin, participated in a phase I clinical trial assessing alirocumab safety. No treatment discontinuation was reported due to adverse events. Among patients treated with atorvastatin, LDL cholesterol was reduced by 39.2%, 53.7% and 61% in the 50 mg, 100 mg and 150 mg bimonthly dose of ali-rocumab, respectively (p <0.001).34

In phase II clinical trials, LDL cholesterol was reduced by 28.9%–67.9% after various doses of alirocumab in 77 randomly allocated FH patients treated with statin ±ezetimibe. Another trial including 183 patients with LDL cholesterol >100 mg/dL despite treatment with atorvastatin (10–40 mg) showed LDL cholesterol re-duction by 40–72% after 12 weeks of treatment.35 In addition, 92 patients with LDL cholesterol >100 mg/dL treated with 10 mg atorvastatin daily were randomized in 3 groups. In the first group, receiving alirocumab and 80 mg atorvastatin, mean LDL cholesterol was reduced by 73.2%, while the combination of alirocumab with 10 mg atorvastatin in the second group reduced LDL cholesterol by 66.2%. The mean LDL cholesterol reduc-tion was limited to 17.3% (p<0.001) in the third group, receiving placebo and 80 mg atorvastatin.36

The combination of atorvastatin and alirocumab re-duced LDL cholesterol to <100 mg/dL in all patients and <70 mg/dL in more than 90% of the patients ver-sus 52% and 17% of patients receiving placebo plus atorvastatin, respectively. ApoB, Lp(a) and triglycerides were reduced by a maximum of 58% (p <0.001), 34% (p<0.001) and 24% (p<0.03), respectively, and HDL cho-lesterol increased by up to 5.8% (p<0.005).36

The ODYSSEY program, including more than 10 phase III clinical trials of alirocumab, has already be-gun, with the expected participants exceeding 22,000. The most important trial is the ODYSSEY-OUTCOMES which assesses the effect of alirocumab on the time to a new CVD event (cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, hospitalization due to unstable an-gina) in 18,000 patients older than 40 years with a re-cent (<52 weeks) hospitalization for an acute coronary syndrome and LDL cholesterol >70 mg/dL on high dose statin.

The ODYSSEY FH I & II trials were very recently pre-sented. In 735 patients with heterozygous FH under treatment with statins ± ezetimibe, alirocumab further reduced LDL cholesterol by 48.8% (FH I) and 48.7% (FH II) compared with baseline. In addition, 72.2% (FH I) and 81.4% (FH II) of patients in the alirocumab group reached the goal for LDL cholesterol (<100 mg/dL for high risk patients and <70 mg/dL for very high risk pa-tients).37 In the ODYSSEY COMBO II trial (720 patients on maximum tolerated statin dose), LDL cholesterol was reduced by 50.6% after 24 weeks of treatment with alirocumab (compared with 20.7% reduction with ezetimibe, p<0.0001).38

The ODYSSEY LONG TERM trial is the largest phase III study for alirocumab with the longest follow-up period so far, including 2,431 patients with LDL cholesterol >70 mg/dL despite maximum tolerated statin dose±other lipid lowering treatment. By week 24, alirocumab was associated with mean LDL cholesterol reduction of 61% from baseline (whereas in the placebo group LDL cholesterol increased by 0.8%, p<0.0001). Furthermore, 76% of the patients receiving alirocumab saw their LDL cholesterol reduced at least in half from baseline (only 2% in the placebo group, p<0.0001), with no difference in the incidence of adverse events. A post-hoc analysis showed that the rate of major cardiovascular events (cardiac death, myocardial infarction, stroke, unsta-ble angina requiring hospitalization) was lower in the alirocumab group compared with placebo (1.4 versus 3.0%, p<0.01).39

5.2. Safety

Evolocumab has been well tolerated. Total incidence of adverse events was comparable with the placebo, while no serious adverse events led to treatment dis-continuation. In addition, no antibodies against the drug were detected. It is important that the drug shares no muscle-related adverse events with statins, as they were uncommon and similar in both treatment and pla-cebo groups. Creatine kinase (CK) elevations were not common and liver enzymes increased very rarely.

Alirocumab can also be considered as a safe drug, taking into account that the treatment was not discon-tinued due to adverse events in any case. Moreover, the prevalence of any or muscle-related adverse event was similar between alirocumab and placebo (60% vs 61% and 5% vs 6% respectively).36

When monoclonal antibodies are injected local re-actions at the injection site may occur (erythema, he-matoma, hemorrhage, pain, and swelling). Reactions of this kind were observed with evolocumab. There were some considerations about the possible antibody-in-duced increase of hepatitis C virus infectivity. A possi-ble mechanism of entry of the virus into the hepatic cell via LDL receptors and the drug-induced upregulation of LDL receptors could potentially increase virus pene-tration. However, statins also upregulate the expression of LDL receptors, but their wide use for decades did not result in a higher incidence of hepatitis C.

5. 3. Drug interactions

Monoclonal antibodies are eliminated by antigen-antibody complexes and phagocytosis and are not me-tabolized or excreted by the liver or kidneys. Thus, the activity of cytochrome P450 remains untouched, avoid-ing any interaction with statins or other drugs that use this metabolic pathway. Statin or any other drug phar-macokinetics are not affected by these new drugs.

6. Potential place in clinical practice

Monoclonal antibodies against PCSK9 can cover the treatment gap in: (1) statin intolerant patients, (2) pa-tients with very high baseline LDL cholesterol (often at-tributed to FH), and (3) very high risk patients with low LDL cholesterol target, unachieved with current treat-ment.37 Parenteral administration is a possible disadvan-tage of these drugs, although compliance may improve. Of course, the high cost, attributed to innovation and complicated production, is an important limitation.

7. Conclusion

All available data indicate that we stand before a new, revolutionary and safe treatment approach for the mil-lions of dyslipidemic patients, promising effective CVD prevention. After a long time, we are able to further re-duce LDL cholesterol beyond current levels, hoping to further decrease CVD events.

References1. Heidenreich PA, Trogdon JG, Khavjou OA, Butler J, Dracup K,

Ezekowitz MD et al. Forecasting the future of cardiovascular dis-ease in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circulation 2011, 123:933–944

2. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dys-lipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011, 32:1769–1818

3. Liberopoulos E, Vlasserou F, Mitrogiannin Z Papageorgantas I, Elisaf M, Dysis-Greece Investigators. Prevalence and risk dis-tribution of residual dyslipidemia in statin-treated patients in Greece. Angiology 2012, 63:184–193.

4. Euroaspire IV. Adverse lifestyle trends counter improvements in CV risk factor management. 2013 ESC Congress, Amsterdam, 2013. Available at: http://www.escardio.org/about/press/press-releases/esc13-amsterdam/Pages/adverse-lifestyle-trends-coun-ter-improvements-CV-risk-factor-management.aspx.

5. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: pro-spective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 ran-domised trials of statins. Lancet 2005, 366:1267–1278

6. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C et al; Cholesterol treatment trialists' (CCT). Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010, 376:1670–1681.

7. Matteucci E, Giampietro O. Statin intolerance: why and what to do - with a focus on diabetic people. Curr Med Chem 2013, 20: 1397–1408

8. Harper CR, Jacobson TA. The broad spectrum of statin myopa-thy: from myalgia to rhabdomyolysis. Curr Opin Lipidol 2007, 18:401–408

9. Varret M, Rabes JP, Saint-Jore B, Cenarro A, Marinoni JC, Civeira F et al. A third major locus for autosomal dominant hypercholester-olemia maps to 1p34.1-p32. Am J Hum Genet 1999, 64:1378–1387

10. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hyper-cholesterolemia. Nat Genet 2003 34:154–156

11. Maxwell KN, Breslow JL. Adenoviral-mediated expression of Pcsk9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knock-out phenotype. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:7100–7105

12. Rashid S, Curtis DE, Garuti R, Anderson NN, Bashmakov Y, HO YK et al. Decreased plasma cholesterol and hypersensitivity to statins in mice lacking Pcsk9. Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102:5374–5379

13. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH JR, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006, 354:1264–1272

14. Ference BA, Yoo W, Alesh I, Mahajan N, Mirowska KK, Mewada A et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipopro-tein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012, 60:2631–2639

15. Poirier S, Mayer G. The biology of PCSK9 from the endoplasmic reticulum to lysosomes: new and emerging therapeutics to control low-density lipoprotein cholesterol. Drug Des Devel Ther 2013, 7:1135–1148

16. Lakoski SC, Lagace TA, Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94:2537–2543

17. Careskey HE, Davis RA, Alborn WE, Troutt JS, Cao G, Konrad RJ. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein con-vertase subtilisin/kexin type 9. J Lipid Res 2008, 49:394–398

18. Berthold HK, Seidah NG, Benjannet S, Gouni-Berthold I. Evidence from a randomized trial that simvastatin, but not ezetimibe, upregulates circulating PCSK9 levels. PloS One 2013, 8:e60095

19. Dubuc G, Chamberland A, Wassef H, Davignon J, Seidah NG, Bernier L et al. Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24:1454–1459.

20. Zhao Z, Tuakli-Wosornu Y, Lagace TA, Kinch L, Grishin NV, Horton JD et al. Molecular characterization of loss-of-function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozy-gote. Am J Hum Genet 2006, 79:514–523

21. Catapano AL, Papadopoulos N. The safety of therapeutic mono-clonal antibodies: implications for cardiovascular disease and tar-geting the PCSK9 pathway. Atherosclerosis 2013, 228:18–28

22. Chan JC, Piper DE, Cao Q, Liu D, King C, Wang W et al. A pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci USA 2009, 106:9820–9825

23. Ni YG, Di Marco S, Condra JH, Peterson LB, Wang F et al. A PCSK9-binding antibody that structurally mimics the EGF(A) domain of LDL-receptor reduces LDL cholesterol in vivo. J Lipid Res 2011, 52:78–86

24. Dias CS, Shaywitz AJ, Wasserman SM, Smith BP, Gao B, Stolman DS et al. Effects of AMG 145 on low-density lipoprotein choles-terol levels: results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose phase 1 studies in healthy volunteers and hypercholesterolemic subjects on statins. J Am Coll Cardiol 2012, 60:1888–1898

25. Koren MJ, Scott R, Kim JB, Knusel B, Liu T, Lei L et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet 2012, 380:1995–2006

26. Giugliano RP, Desai NR, Kohli P, Rogers WJ, Somaratne R, Huang F et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet 2012, 380:2007–2017

27. Raal F, Scott R, Somaratne R, Bridges I, Li G, Wasserman SM et al. Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/

kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous famil-ial hypercholesterolemia: the Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation 2012, 126:2408–2417

28. Sullivan D, Olsson AG, Scott R, Kim JB, Xue A, Gebski V et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipo-protein cholesterol levels in statin-intolerant patients: the GAUSS randomized trial. JAMA 2012, 308:2497–2506

29. Koren MJ Giugliano RP, Raal FJ, Sullivan D, Bolognese M, Langslet G et al. Efficacy and safety of longer-term administra-tion of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholester-olemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial. Circulation 2014, 129:234–243

30. Amgen announces positive top-line results from phase 3 TESLA trial of evolocumab (AMG 145) in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Available at: http://www.amgen.com/media/media_pr_detail.jsp?releaseID=1909327.

31. Stroes E, Colquhoun D, Sullivan D, Civeira F, Rosenson RS, Watts GF et al. Anti-PCSK9 Antibody Effectively Lowers Cholesterol in Patients with Statin Intolerance: The GAUSS-2 Randomized, Placebo-controlled Phase 3 Clinical Trial of Evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014, 63:2541–2548

32. Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ, Fialkow J, Neutel JM, Ramstad D et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to mederate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA 2014, 311:1870–1882

33. Blom DJ, Hala T, Bolognese M, Lillestom MJ, Toth Pd, Burgerss L et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyper-lipidemia. N Engl J Med 2014, 370:1809–1819

34. Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, Stahl N, Logan D, Smith WB et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL choles-terol. N Engl J Med 2012, 366:1108–1118

35. McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ, Hanotin C, Ferrand AC, Stein EA. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholester-olemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol 2012, 59:2344–2353

36. Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, Asset G, Stein EA. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N Engl J Med 2012, 367:1891–1900

37. Odyssey FH I & II - Investigational alirocumab shows lipid-low-ering promise. Available at: http://www.escardio.org/about/press/press-releases/esc14-barcelona/Pages/hotline-two-odyssey-fh1-fh2.aspx.

38. Odyssey Combo II - Investigational agent outshines ezetimibe for lowering cholesterol. Available at: http://www.escardio.org/about/press/press-releases/esc14-barcelona/Pages/hotline-two-odys-sey-combo-2.aspx.

39. Odyssey Long Term - Long term results underscore efficacy and safety of alirocumab for lowering cholesterol. Available at: http://www.escardio.org/about/press/press-releases/esc14-barcelona/Pages/hotline-two-odyssey.aspx

40. Norata GD, Ballantyne CM, Catapano AL. New therapeutic prin-ciples in dyslipidaemia: focus on LDL and Lp(a) lowering drugs. Eur Heart J 2013, 34:1783–1789

R E V I E W

K. Τζιόμαλος Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο

«ΑΧΕΠΑ», Στίλπωνος Κυριακίδη 1, 546 36 Θεσσαλονίκη Τηλ: 2310-994 621, Fax: 2310-994 773

e-mail: ktziomalos@yahoo.com

K. Tziomalos 1st Propedeutic Department of Internal Medicine,

"AHEPA" Hospital, Stilponos Kyriakidi 1 street,GR-546 36 Thessaloniki, Greece Tel: (+30) 2310-994 621, Fax: (+30) 2310-994 773e-mail: ktziomalos@yahoo.com

ΠιταβαστατίνηΑποτελεσματικότητα

και ασφάλειαΚ. Τζιόμαλος,1 Α. Καραγιάννης,2 Β. Άθυρος2

1Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή,Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης,

Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ», Θεσσαλονίκη,2Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή,

Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης,Νοσοκομείο «Ιπποκράτειο», Θεσσαλονίκη

PitavastatinΕfficacy and safety

K. Tziomalos,1 A. Karagiannis,2 V. Athyros2

11st Propedeutic Department of Internal Medicine, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, "AHEPA" Hospital, Thessaloniki,2 2nd Propedeutic Department of Internal Medicine,Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, "Hippokration" Hospital, Thessaloniki, Greece

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν την πρώτη αιτία θανάτου παγκοσμίως. Τα αυξημένα επί-πεδα της LDL χοληστερόλης αποτελούν μείζονα τροπο-ποιήσιμο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου. Η ελάτ-τωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης με χορήγηση στατινών μειώνει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα και αποτελεί αναπόσπαστο στοιχείο των στρατηγικών πρόληψης των καρδιαγγειακών νοσημάτων σε ασθενείς με ή χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. Παράλληλα, οι στατίνες ασκούν ευνοϊκή επίδραση και σε άλλες παραμέτρους του λιπιδαιμικού προφίλ (ιδι-αίτερα στα τριγλυκερίδια και στην HDL χοληστερόλη) αλλά και αγγειοπροστατευτικές δράσεις ανεξάρτητα από την επίδρασή τους στο λιπιδαιμικό προφίλ (πλειότροπες δράσεις). Οι δράσεις αυτές συμβάλλουν ενδεχομένως και στην ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Πολύ πρόσφατα κυκλοφόρησε στην Ελλάδα μια καινούργια στατίνη, η πιταβαστατίνη. Σκοπός της παρούσας ανα-σκόπησης είναι η περιγραφή των επιδράσεων της πιτα-βαστατίνης στο λιπιδαιμικό προφίλ και η σύγκριση της αποτελεσματικότητάς της με άλλες στατίνες. Επίσης, αναπτύσσονται οι πλειότροπες δράσεις της πιταβαστα-τίνης και γίνεται αναφορά στο προφίλ ασφάλειάς της.

ABSTRACT: Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of mortality worldwide. Elevated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels are a major modifiable cardiovascular risk factor. Lowering LDL-C levels with statins reduces cardiovascular mor-bidity and mortality and is an integral component of cardiovascular prevention strategies in patients with and without CVD. Moreover, statins exert beneficial effects on other lipoproteins (particularly on triglycer-ides and high-density lipoprotein cholesterol) as well as vascular-protective effects independent from lipid-lowering (pleiotropic actions). These effects might also contribute to cardiovascular risk reduction. Very recently, a new statin, pitavastatin, was approved in Greece. The aim of the present review is to summarize the effects of pitavastatin on the lipid profile and to compare its lipid-lowering efficacy with other statins. The pleiotropic effects of pitavastatin and its safety pro-file are also discussed in detail.

Key words: Pitavastatin, LDL cholesterol, triglycerides, HDL cholesterol, pleiotropic effects, safety, cardiovas-cular events.

Λέξεις ευρετηρίου: Πιταβαστατίνη, LDL χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, πλειότροπες δράσεις, ασφάλεια, καρδιαγγειακά συμβάματα.

178 Κ. Τζιόμαλος και συν

1. Εισαγωγή

Τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν την πρώτη αιτία θανάτου παγκοσμίως.1,2 Τα αυξημένα επίπεδα της LDL χοληστερόλης αποτελούν μείζονα τροποποι-ήσιμο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου.3 Η ελάτ-τωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης με χορήγη-ση στατινών μειώνει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα και αποτελεί αναπόσπαστο στοιχείο των στρατηγικών πρόληψης των καρδιαγγειακών νο-σημάτων σε ασθενείς με ή χωρίς εγκατεστημένη καρ-διαγγειακή νόσο.4,5 Παράλληλα, οι στατίνες ασκούν ευνοϊκή επίδραση και σε άλλες παραμέτρους του λιπι-δαιμικού προφίλ (ιδιαίτερα στα τριγλυκερίδια και στην HDL χοληστερόλη) αλλά και αγγειοπροστατευτικές δράσεις ανεξάρτητες από την επίδρασή τους στο λι-πιδαιμικό προφίλ (πλειότροπες δράσεις).6 Οι δράσεις αυτές ενδεχομένως συμβάλλουν και στην ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.6

Πολύ πρόσφατα κυκλοφόρησε στην Ελλάδα μια και-νούργια στατίνη, η πιταβαστατίνη, που διατίθεται στις δόσεις των 1 mg, 2 mg και 4 mg ημερησίως. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι η περιγραφή των επιδράσεων της πιταβαστατίνης στο λιπιδαιμικό προ-φίλ και η σύγκριση της αποτελεσματικότητάς της με άλλες στατίνες. Επίσης, αναπτύσσονται οι πλειότρο-πες δράσεις της πιταβαστατίνης και γίνεται αναφορά στο προφίλ ασφάλειάς της.

2. Φαρμακολογία της πιταβαστατίνης

Η πιταβαστατίνη ανήκει στις λιπόφιλες στατίνες.7 Μετά τη χορήγησή της από του στόματος, απορρο-φάται σε ποσοστό 80%.7 Στο πλάσμα η πιταβαστατίνη συνδέεται με τα λευκώματα σε ποσοστό >95%.7 Το με-γαλύτερο ποσοστό της πιταβαστατίνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στη χολή ενώ η νεφρική της απέκκριση είναι <5%.7

3. Επίδραση στα επίπεδατης LDL χοληστερόλης (πίνακας 1)

Σε μια μεγάλη συγκριτική μελέτη σε 355 ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, η πιταβαστατίνη 4 mg ημερησίως επέφερε παρόμοια ελάττωση της LDL χοληστερόλης με τη σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (κατά 44%).8 Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν σε μια πρόσφατη μεταανάλυση (n=1468 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία).9

Σε μια μεγάλη συγκριτική μελέτη σε 302 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, η πιταβαστατίνη 2 mg η-μερησίως επέφερε παρόμοια ελάττωση της LDL χο-ληστερόλης με την ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως (κατά 41% και 44% αντίστοιχα).10 Μια άλλη μεγάλη με-λέτη σε 418 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη έδειξε παρόμοια ελάττωση της LDL χοληστερόλης με χορή-γηση πιταβαστατίνης 4 mg ημερησίως και ατορβα-στατίνης 20 mg ημερησίως.11 Μικρότερες μελέτες σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, σακχαρώδη δια-βήτη ή στεφανιαία νόσο έδειξαν παρόμοια αντιστοι-χία της υπολιπιδαιμικής ισχύος των δύο στατινών.12–16 Επίσης, σε μια μεταανάλυση 7 μελετών που συνέκρι-ναν την πιταβαστατίνη και την ατορβαστατίνη σε α-σθενείς με δυσλιπιδαιμία (n=1529), η πιταβαστατίνη 2 mg και 4 mg ημερησίως επέφερε παρόμοιες μειώσεις της LDL χοληστερόλης με την ατορβαστατίνη 10 mg και 20 mg ημερησίως αντίστοιχα.17 Επιπλέον, η πιτα-βαστατίνη 2 mg και 4 mg ημερησίως επιφέρει παρό-μοια ελάττωση των μικρών πυκνών LDL σωματιδίων, τα οποία θεωρούνται ιδιαίτερα αθηρογόνα, με την ατορβαστατίνη 10 mg και 20 mg ημερησίως αντίστοι-χα.10,11,15,16,18

Πίνακας 1. Επίδραση της πιταβαστατίνης στο λιπιδαιμικό προφίλ σε σύγκριση με τις άλλες στατίνες..

LDL χοληστερόλη Παρόμοια ελάττωση με χορήγηση πιτα βαστατίνης 4 mg, σιμβαστατίνης 40 mg, ατορβαστατίνης 20 mg και ροσουβαστατίνης 5 mg ημερησίως.Μεγαλύτερη ελάττωση με χορήγηση πιταβαστατίνης 4 mg σε σύγκριση με τη χορήγηση πραβαστατίνης 40 mg ημερησίως .

HDL χοληστερόλη Παρόμοια αύξηση με χορήγηση πιτα-βαστατίνης 4 mg, σιμβαστατίνης 40 mg και ροσουβαστατίνης 5 mg ημερησίως.Παρόμοια ή μεγαλύτερη αύξηση με χορήγηση πιταβαστατίνης 4 mg σε σύγκριση με τη χορήγηση ατορβα-στατίνης 20 mg και πραβαστατίνης 40 mg ημερησίως.

Τριγλυκερίδια Παρόμοια ελάττωση με χορήγηση πιτα βαστατίνης 4 mg, σιμβαστατίνης 40 mg, ατορβαστατίνης 20 mg και ροσουβαστατίνης 5 mg ημερησίως.Μεγαλύτερη ελάττωση με χορήγηση πιταβαστατίνης 4 mg σε σύγκριση με τη χορήγηση πραβαστατίνης 40 mg ημερησίως.

ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ: ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΑΣΦΑΛΕΙΑ 179

Στην προαναφερθείσα συγκριτική μελέτη σε 302 α-σθενείς με υπερχοληστερολαιμία, η πιταβαστατίνη 2 mg ημερησίως επέφερε επίσης παρόμοια ελάττωση της LDL χοληστερόλης με τη ροσουβαστατίνη 2,5 mg ημερησίως (κατά 41% και 42% αντίστοιχα).10 Ωστόσο, σε μια μικρότερη μελέτη σε 90 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, η πιταβαστατίνη 2 mg ημερησίως ελάττωσε την LDL χοληστερόλη λιγότερο από τη ροσουβαστατί-νη 2,5 mg ημερησίως (κατά 39% και 45% αντίστοιχα).19

Σε μεγάλες πρόσφατες μελέτες σε ασθενείς με υ-περχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία (n=942 και 328), η πιταβαστατίνη 4 mg ημερησίως ελάττωσε τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης περισσότερο από την πραβαστατίνη 40 mg ημερησίως (κατά 38–44 και 26–34% αντίστοιχα, p<0,001).20,21 Μια μικρότερη μελέτη σε 119 ασθενείς με στεφανιαία νόσο έδειξε παρόμοια αποτελέσματα.22

Όπως και με όλες τις στατίνες, κάθε φορά που δι-πλασιάζεται η δόση της πιταβαστατίνης, τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης ελαττώνονται κατά 6%.20

4. Επίδραση σε άλλα λιπίδιακαι λιποπρωτεΐνες (πίνακας 1)

4.1. Τριγλυκερίδια

Η πιταβαστατίνη 4 mg ημερησίως επιφέρει παρό-μοια ελάττωση των τριγλυκεριδίων με τη σιμβαστατί-νη 40 mg ημερησίως.9 Στις δόσεις των 2 mg και 4 mg ημερησίως, η πιταβαστατίνη ελαττώνει τα τριγλυκε-ρίδια εξίσου με την ατορβαστατίνη 10 mg και 20 mg ημερησίως αντίστοιχα.10,11,13–17 Επίσης, η πιταβαστα-τίνη 2 mg ημερησίως επιφέρει παρόμοια ελάττωση των τριγλυκεριδίων με τη ροσουβαστατίνη 2,5 mg ημερησίως.10,19 Τέλος, η πιταβαστατίνη 4 mg ημερη-σίως ελαττώνει τα τριγλυκερίδια εξίσου ή περισσότε-ρο από την πραβαστατίνη 40 mg ημερησίως.20–22 Τα αποτελέσματα αυτά έχουν παρατηρηθεί σε διάφορες ομάδες ασθενών (με υπερχοληστερολαιμία, μικτή δυ-σλιπιδαιμία, σακχαρώδη διαβήτη και στεφανιαία νό-σο).8–11,13–17,19–22

Η πιταβαστατίνη επίσης φαίνεται να ελαττώνει τη μεταγευματική αύξηση των τριγλυκεριδίων σε παχύ-σαρκους ασθενείς.23,24

4.2. HDL χοληστερόλη

Η πιταβαστατίνη 4 mg ημερησίως επιφέρει παρό-μοια αύξηση της HDL χοληστερόλης με τη σιμβαστα-

τίνη 40 mg.8,9 Στη δόση των 2 mg και 4 mg ημερη-σίως, η πιταβαστατίνη αυξάνει την HDL χοληστερόλη εξίσου ή κατά 1,8% περισσότερο από την ατορβα-στατίνη 10 mg και 20 mg ημερησίως.10–17 Επίσης, η πιταβαστατίνη 2 mg ημερησίως επιφέρει παρόμοια αύξηση της HDL χοληστερόλης με τη ροσουβαστα-τίνη 2,5 mg ημερησίως.10,19 Τέλος, η πιταβαστατίνη 4 mg ημερησίως αυξάνει την HDL χοληστερόλη εξίσου ή περισσότερο από την πραβαστατίνη 40 mg ημερη-σίως.20–22

Εκτός από την αύξηση της συγκέντρωσης της HDL χοληστερόλης, η πιταβαστατίνη φαίνεται να βελτι-ώνει και τη λειτουργικότητά της, καθώς αυξάνει την ικανότητα της HDL χοληστερόλης για αντίστροφη με-ταφορά χοληστερόλης.25 Παράλληλα, αυξάνει και τη δραστικότητα του αντιοξειδωτικού ενζύμου παραοξο-νάση, η οποία είναι συνδεδεμένη με την HDL χοληστε-ρόλη.25

5. Επίδραση σε άλλους παράγοντεςκαρδιαγγειακού κινδύνου

5.1. Υπεργλυκαιμία και αντίστασηστην ινσουλίνη

Μη ελεγχόμενες μελέτες διάρκειας 6–12 μηνών σε ασθενείς με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη έδειξαν ότι η πιταβαστατίνη 1–4 mg ημερησίως δεν επηρεά-ζει τα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c).26,27

Σε μια μεγάλη μελέτη σε 418 ασθενείς με σακχαρώ-δη διαβήτη, η χορήγηση πιταβαστατίνης 4 mg ημε-ρησίως για 12 εβδομάδες δεν επηρέασε τα επίπεδα γλυκόζης ορού, ενώ η ατορβαστατίνη 20 mg ημερη-σίως τα αύξησε σημαντικά (κατά 7,2%).11 Σε μια μικρό-τερη μελέτη σε 28 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, η χορήγηση πιταβαστατίνης 2 mg ημερησίως για 12 εβδομάδες επέφερε απόλυτη ελάττωση της HbA1c κα-τά 0,1–0,2%, ενώ η χορήγηση ατορβαστατίνης 10 mg ημερησίως επέφερε απόλυτη αύξηση της HbA1c κατά 0,2% (p=0,03 όσον αφορά τη σύγκριση μεταξύ των δύο στατινών).28 Επιπλέον, η πιταβαστατίνη ελάττω-σε την αντίσταση στην ινσουλίνη όπως εκτιμήθηκε με τον δείκτη αντίστασης στην ινσουλίνη homeostatic model assessment-insulin resistance (HOMA-IR), ενώ η ατορβαστατίνη επέφερε αύξηση του δείκτη HOMA-IR.28 Παρομοίως, σε δύο μεγάλες μελέτες διάρκειας 12 και 16 εβδομάδων αντίστοιχα σε ασθενείς με υπερχο-ληστερολαιμία (n=225 και 302) που συμπεριέλαβαν

και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (55% και 27% του πληθυσμού αντίστοιχα), η πιταβαστατίνη 2 mg ημερησίως δεν επηρέασε τα επίπεδα της HbA1c, ενώ η ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως τα αύξησε κατά 0,1%.10,13 Οι 2 στατίνες ελάττωσαν εξίσου σημαντικά τον δείκτη HOMA-IR.13 Ωστόσο, σε άλλες μελέτες σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία και στεφανιαία νόσο (n=129 και 252), δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή της HbA1c μετά από χορήγηση πιταβαστατί-νης 2 mg ή 4 mg ημερησίως ή ατορβαστατίνης 10 mg ή 20 mg ημερησίως για 30 και 9 μήνες αντίστοιχα.14,16 Ωστόσο, η πιταβαστατίνη 4 mg ημερησίως ελάττωσε τα επίπεδα των προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλί-ωσης, ενώ η ατορβαστατίνη 20 mg ημερησίως δεν τα μετέβαλε.29

Σε μια μικρή μελέτη σε 90 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ο γλυκαιμικός έλεγχος δεν επηρεάστηκε από τη χορήγηση πιταβαστατίνης 2 mg ημερησίως ή ρο-σουβαστατίνης 2,5 mg ημερησίως για 12 ως 24 εβδο-μάδες.19 Αντίθετα, σε μια μεγάλη συγκριτική μελέτη διάρκειας 16 εβδομάδων σε 302 ασθενείς με υπερχο-ληστερολαιμία (27% με σακχαρώδη διαβήτη), η πιτα-βαστατίνη 2 mg ημερησίως δεν επηρέασε τα επίπεδα της HbA1c ενώ η ροσουβαστατίνη 2,5 mg ημερησίως τα αύξησε κατά 0,1%.10

Τέλος, σε 35 ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, η χορήγηση πιταβαστατίνης ή πραβαστατίνης για 3 ως 6 μήνες δεν επηρέασε τα επίπεδα της HbA1c ή τους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη HOMA-IR και QUICKI.30

5.2. Δείκτες φλεγμονής

Σε μη ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με υπερ-χοληστερολαιμία, σακχαρώδη διαβήτη, μεταβολικό σύνδρομο ή στεφανιαία νόσο, η χορήγηση πιταβα-στατίνης ελάττωσε τα επίπεδα της υψηλής ευαισθησί-ας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hsCRP).27,31–34 Η ελάττω-ση της hsCRP φαίνεται να είναι μεγαλύτερη στις υψη-λότερες δόσεις της πιταβαστατίνης.26 Η πιταβαστα-τίνη επιφέρει παρόμοια ελάττωση της hsCRP και της λιποπρωτεϊνικής φωσφολιπάσης Α2, ενός νεότερου δείκτη υποκλινικής φλεγμονής, με ισοδύναμης υπο-λιπιδαιμικής ισχύος δόση ατορβαστατίνης.10,11,16,18,28 Σε μια μελέτη σε 302 ασθενείς με υπερχοληστερολαι-μία, η πιταβαστατίνη 2 mg ημερησίως ελάττωσε την hsCRP εξίσου με τη ροσουβαστατίνη 2,5 mg ημερη-σίως.10 Ωστόσο, σε μια μικρότερη μελέτη σε 90 ασθε-νείς με σακχαρώδη διαβήτη, η πιταβαστατίνη 2 mg

ημερησίως ελάττωσε την hsCRP λιγότερο από τη ρο-σουβαστατίνη 2,5 mg ημερησίως, αν και η ελάττωση των επιπέδων του παράγοντα νέκρωσης των όγκων α (TNFα), ενός άλλου δείκτη υποκλινικής φλεγμονής, ή-ταν παρόμοια στις δύο ομάδες.19 Τέλος, σε μια μελέτη σε 119 ασθενείς με στεφανιαία νόσο, η πιταβαστατίνη 4 mg ημερησίως ελάττωσε την hsCRP και τη λιποπρω-τεϊνική φωσφολιπάση Α2 εξίσου με την πραβαστατίνη 20 mg ημερησίως.22

5.3. Θρόμβωση

Σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη σε 68 ασθενείς με υ-περχοληστερολαιμία, η χορήγηση πιταβαστατίνης 2 mg ημερησίως δεν επηρέασε τα επίπεδα του κύριου αναστολέα της ινωδόλυσης, του αναστολέα του ενερ-γοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1).35 Στην ίδια με-λέτη, η πιταβαστατίνη δεν επηρέασε τα επίπεδα της διαλυτής P-σελεκτίνης ή του διαλυτού συνδέτη του CD40, οι οποίοι συμμετέχουν στην ενεργοποίηση του πηκτικού μηχανισμού.35 Ωστόσο, σε μια συγκριτική μελέτη σε 90 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, η πιτα-βαστατίνη 2 mg ημερησίως ελάττωσε εξίσου σημαντι-κά τα επίπεδα του PAI-1 με τη ροσουβαστατίνη 2,5 mg ημερησίως.19 Σε μια άλλη συγκριτική μελέτη σε 155 ασθενείς με στεφανιαία νόσο υπό ασπιρίνη και κλοπι-δογρέλη, η χορήγηση πιταβαστατίνης 4 mg ημερησί-ως δεν επέδρασε στην ενεργότητα των αιμοπεταλίων, ενώ η ατορβαστατίνη 20 mg ημερησίως αύξησε την αιμοπεταλιακή ενεργότητα.36

5.4. Οξειδωτικό στρες

Σε μη ελεγχόμενες μελέτες σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία ή σακχαρώδη διαβήτη, η πιταβαστατίνη ελάττωσε τα επίπεδα διαφόρων δει-κτών του οξειδωτικού στρες, όπως της οξειδωμένης LDL, της τροποποιημένης από την μανολδιαλδεΰδη (MDA) LDL χοληστερόλης, της 8-υδροξυ-2-δεοξυ-γουανοσίνης και των ισοπροστανίων.26,37–41 Σε άλλες μελέτες η ελάττωση αυτή ήταν δοσοεξαρτώμενη,26 ενώ σε άλλες ήταν παρόμοια στις δόσεις των 1 mg και 2 mg πιταβαστατίνης ημερησίως.38 Επίσης, η πι-ταβαστατίνη ελαττώνει το μεταγευματικό οξειδω-τικό στρες.23 Σε συγκριτικές μελέτες σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία, σακχαρώδη διαβήτη ή στεφανιαία νόσο, η πιταβαστατίνη ελάττωσε τα επίπεδα της ο-ξειδωμένης και της MDA LDL χοληστερόλης εξίσου με ίσης υπολιπιδαιμικής ισχύος δόση ατορβαστατί-νης.11,16,18

5.5. Άλλοι παράγοντες καρδιαγγειακούκινδύνου

Σε μια μεγάλη μη ελεγχόμενη μελέτη σε 958 ασθε-νείς με υπερχοληστερολαιμία και χρόνια νεφρική νό-σο (υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης <60 mL/min/1,73 m2), η χορήγηση πιταβαστατίνης 1–2 mg ημερησίως για 104 εβδομάδες αύξησε τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης κατά 5,4 mL/min/1,73 m2.42 Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε 87 ασθενείς με δια-βητική νεφροπάθεια, η πιταβαστατίνη 2 mg ημερησί-ως ελάττωσε την απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα περισσότερο από την πραβαστατίνη 10 mg ημερησί-ως, ενώ ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης δεν μετα-βλήθηκε σε καμιά από τις δύο ομάδες.43 Αντίθετα, σε μια άλλη μελέτη σε 90 διαβητικούς ασθενείς, ούτε η πιταβαστατίνη 2 mg ημερησίως ούτε η ροσουβαστα-τίνη 2,5 mg ημερησίως επηρέασαν την απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα.19 Μη ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία επίσης ανέφεραν αντικρουόμενα αποτελέσματα για την επίδραση της πιταβαστατίνης στην απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα.26,39 Θα πρέπει να τονιστεί ότι δεν συνιστάται η χορήγηση της μέγιστης δόσης πιταβαστατίνης (4 mg ημερησίως) σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλει-τουργία.

Σε μια μεγάλη συγκριτική μελέτη σε 302 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, η πιταβαστατίνη 2 mg ημερη-σίως δεν επηρέασε τα επίπεδα του ουρικού οξέος, ενώ η ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως και η ροσουβα-στατίνη 2,5 mg ημερησίως τα ελάττωσαν σημαντικά.10 Μια αναδρομική μελέτη σε 150 ασθενείς με δυσλιπι-δαιμία ανέφερε παρόμοια αποτελέσματα.44

Σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη σε 68 ασθενείς με υ-περχοληστερολαιμία, η χορήγηση πιταβαστατίνης 2 mg ημερησίως αύξησε τα επίπεδα της αντιπονεκτίνης, μιας αντιποκίνης που ασκεί αντιφλεγμονώδεις δρά-σεις και ελαττώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη.35 Αντίθετα, σε μια άλλη μελέτη σε 69 ασθενείς με μετα-βολικό σύνδρομο, η χορήγηση πιταβαστατίνης στην ίδια δόση δεν επηρέασε τα επίπεδα της αντιπονεκτί-νης.31 Σε συγκριτικές μελέτες σε ασθενείς με σακχα-ρώδη διαβήτη, η πιταβαστατίνη 2–4 mg ημερησίως επέφερε παρόμοια αύξηση των επιπέδων της αντιπο-νεκτίνης με ίσης υπολιπιδαιμικής ισχύος δόση ατορ-βαστατίνης.11,28 Ωστόσο, σε μια άλλη μελέτη σε 129 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία και στεφανιαία νό-σο, η χορήγηση πιταβαστατίνης 2 mg ημερησίως αύ-ξησε τα επίπεδα της αντιπονεκτίνης, ενώ η χορήγηση

ατορβαστατίνης 10 mg ημερησίως δεν τα μετέβαλε.14 Αντίθετα, σε μια μελέτη σε 90 διαβητικούς ασθενείς, η πιταβαστατίνη 2 mg ημερησίως και η ροσουβαστατί-νη 2,5 mg ημερησίως δεν επηρέασαν τα επίπεδα αντι-πονεκτίνης.19

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε 248 ασθενείς με ο-ξύ στεφανιαίο σύνδρομο, η πιταβαστατίνη προκάλεσε εξίσου σημαντική αύξηση των μεταλλοπρωτεϊνασών 1 και 2 και εξίσου σημαντική ελάττωση της μεταλλο-πρωτεϊνάσης 3 με ίσης υπολιπιδαιμικής ισχύος δόση ατορβαστατίνης.45 Τα ένζυμα αυτά σχετίζονται με τη ρήξη της ινώδους κάψας της αθηρωματικής πλάκας.45

Τέλος, σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη σε 65 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, η χορήγηση πιταβαστατί-νης 1 mg ημερησίως για 12 ως 16 εβδομάδες βελτίω-σε τη διαστολική λειτουργία της αριστεράς κοιλίας.39 Επίσης, σε μια μελέτη σε 110 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας >65 ετών με υπερτροφία της αριστεράς κοιλί-ας, η χορήγηση πιταβαστατίνης 1–2 mg ημερησίως για 1 έτος ελάττωσε τις διαστάσεις και βελτίωσε τη λει-τουργικότητα του αριστερού κόλπου σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν έλαβαν στατίνη.46 Παράλληλα, διαπιστώθηκε ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης κολ-πικής μαρμαρυγής στους ασθενείς που έλαβαν πιτα-βαστατίνη για 2 έτη.46

6. Επίδραση σε δείκτες υποκλινικήςαθηροσκλήρωσης

Σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη σε 40 ασθενείς με υ-περχοληστερολαιμία, η πιταβαστατίνη βελτίωσε την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία εξίσου σημαντικά στις δόσεις των 1 mg και 2 mg ημερησίως.38 Σε μια μελέτη σε 30 καπνιστές με υπερχοληστερολαιμία, η χορήγη-ση πιταβαστατίνης 2 mg ημερησίως για 4 εβδομάδες βελτίωσε την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε σύγκρι-ση με την ομάδα που δεν έλαβε στατίνη.41 Σε μια άλ-λη μελέτη σε 39 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με υ-περχοληστερολαιμία, ο συνδυασμός πιταβαστατίνης 2 mg ημερησίως και υγιεινοδιαιτητικών μέτρων για 4 εβδομάδες βελτίωσε την ενδοθηλιακή λειτουργία περισσότερο από τα υγιεινοδιαιτητικά μέτρα.47 Η πι-ταβαστατίνη φαίνεται επίσης να προστατεύει από την επιδείνωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας που παρα-τηρείται μετά από λιπαρό γεύμα σε παχύσαρκους α-σθενείς.24 Σε μια μεγαλύτερη μελέτη σε 225 ασθενείς με δυσλιπιδαιμία, η πιταβαστατίνη 2 mg ημερησίως ελάττωσε εξίσου σημαντικά τα επίπεδα της ασύμμε-

τρης διμεθυλαργινίνης, ενός δείκτη ενδοθηλιακής δυ-σλειτουργίας, με την ατορβαστατίνη 10 mg ημερησί-ως.13

Σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη σε 45 ασθενείς με σακ-χαρώδη διαβήτη τύπου 2, η χορήγηση πιταβαστατίνης 2 mg ημερησίως για 12 μήνες ελάττωσε την αρτηρια-κή σκληρία.40

Σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη σε 63 ασθενείς με στε-φανιαία νόσο, η χορήγηση πιταβαστατίνης 2–4 mg η-μερησίως για 12 μήνες επέφερε ελάττωση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων.48 Σε μια άλλη μελέτη σε 223 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, η χορήγηση πιταβαστατίνης για 12 μήνες ελάττωσε το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων μόνο στους ασθενείς που έλαβαν επιθετική αγωγή (στόχος LDL χοληστερόλης <80 mg/dL), και όχι σε εκείνους που έλαβαν λιγότερο επιθετική αγωγή (στόχος <100 mg/dL).49 Σε μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη σε 97 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η χορή-γηση πιταβαστατίνης 1–2 mg ημερησίως για 36 μήνες επέφερε παρόμοια ελάττωση του πάχους του έσω-μέ-σου χιτώνα των καρωτίδων με τη χορήγηση πραβα-στατίνης 10 mg ημερησίως.50

Αρκετές μελέτες εκτίμησαν την επίδραση της πι-ταβαστατίνης στη στεφανιαία αθηροσκλήρωση με ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφημα. Σε μια μη ελεγχό-μενη μελέτη σε 46 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία και πιθανή ή εγκατεστημένη στεφανιαία νόσο, η χο-ρήγηση πιταβαστατίνης 4 mg ημερησίως για 52 εβδο-μάδες επέφερε σταθεροποίηση της αθηρωματικής πλάκας χωρίς να μεταβάλλει το μέγεθός της.34 Στην ίδια μελέτη, η πιταβαστατίνη επέφερε αναστροφή της αγγειακής αναδιαμόρφωσης.51 Σε μια άλλη μελέτη σε 62 ασθενείς με σταθερή στηθάγχη, η χορήγηση πιτα-βαστατίνης 4 mg ημερησίως για 9 μήνες ελάττωσε το μέγεθος της αθηρωματικής πλάκας και την περιεκτι-κότητά της σε λίπος και αύξησε το πάχος της ινώδους κάψας της σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έλαβαν στατίνη.52

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε 252 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύμβαμα, η χορήγηση πιταβαστατί-νης 4 mg ημερησίως για 9 μήνες ελάττωσε το μέγεθος της αθηρωματικής πλάκας εξίσου με την ατορβαστα-τίνη 20 mg ημερησίως.16 Η μεταβολή του λιπιδαιμι-κού προφίλ ήταν παρόμοια στις 2 ομάδες.16 Σε μια μικρότερη τυχαιοποιημένη μελέτη σε 119 ασθενείς με σταθερή ή ασταθή στηθάγχη, η χορήγηση πιταβα-στατίνης 4 mg ημερησίως ελάττωσε το μέγεθος της

αθηρωματικής πλάκας και την περιεκτικότητά της σε λίπος, και αύξησε την περιεκτικότητά της σε ασβέ-στιο εξίσου με την πραβαστατίνη 20 mg ημερησίως, αν και η ελάττωση της LDL χοληστερόλης ήταν μεγα-λύτερη στην ομάδα της πιταβαστατίνης.22 Ωστόσο, στην υποομάδα των ασθενών με σακχαρώδη διαβή-τη (n=50), η πιταβαστατίνη ελάττωσε το μέγεθος της αθηρωματικής πλάκας, ενώ στην ομάδα που έλαβε πραβαστατίνη παρατηρήθηκε αύξηση του μεγέθους της αθηρωματικής πλάκας.53

7. Επίδραση στα καρδιαγγειακάσυμβάματα

Δεν υπάρχουν μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες που να εκτίμησαν την επίδραση της πιταβαστατίνης στα καρδιαγγειακά συμβάματα. Οι τυχαιοποιημένες μελέτες που συνέκριναν την πιταβαστατίνη με άλλες στατίνες (πραβαστατίνη ή ατορβαστατίνη) όσον αφο-ρά την επίδρασή τους στη στεφανιαία αθηροσκλήρω-ση χρησιμοποιώντας ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφη-μα δεν έδειξαν διαφορές στα καρδιαγγειακά συμβά-ματα μεταξύ των στατινών.16,22,54 Ωστόσο, πρόκειται για μικρές μελέτες και με μικρή διάρκεια παρακολού-θησης, επομένως χωρίς στατιστική ισχύ για να δείξουν αν η πιταβαστατίνη είναι εξίσου αποτελεσματική στην ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων με άλλες στατίνες.

Σε μια αναδρομική μελέτη σε 743 ασθενείς που υ-ποβλήθηκαν σε στεφανιαία αγγειοπλαστική για στα-θερή στεφανιαία νόσο ή οξύ στεφανιαίο σύμβαμα, η χορήγηση πιταβαστατίνης (μέση δόση 2 mg ημερησί-ως) ελάττωσε τον κίνδυνο για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα (κυρίως στεφανιαία αγγειοπλαστική) πε-ρισσότερο από την ατορβαστατίνη (μέση δόση 10 mg ημερησίως) και την πραβαστατίνη (μέση δόση 10 mg ημερησίως).55

Σε μια προοπτική μελέτη σε 61 ασθενείς που είχαν προγραμματιστεί να υποβληθούν σε αγγειοπλαστική των καρωτίδων με τοποθέτηση stent, η χορήγηση πι-ταβαστατίνης 4 mg ημερησίως για 4 εβδομάδες πριν την αγγειοπλαστική ελάττωσε τον κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικών εμφράκτων στη μαγνητική τομογραφία ε-γκεφάλου.56

Στην τυχαιοποιημένη μελέτη PEARL (Pitavastatin Heart Failure Study), η χορήγηση πιταβαστατίνης 2 mg ημερησίως σε 574 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρ-κεια και κλάσμα εξώθησης ≤45% (27% ισχαιμικής αιτι-

ολογίας) για 35 μήνες δεν ελάττωσε το πρωτεύον κα-ταληκτικό σημείο (θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια ή νοσηλεία για επιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με την ομάδα που δεν έλαβε στατίνη.57 Ωστόσο, στους ασθενείς με κλάσμα εξώθησης 30–45% διαπιστώθηκε σημαντική ελάττωση του πρωτεύ-οντος καταληκτικού σημείου κατά 48% στην ομάδα της πιταβαστατίνης.57

8. Ασφάλεια

Σε τυχαιοποιημένες μελέτες, η συχνότητα εμφάνι-σης μυοπάθειας, αύξησης των τρανσαμινασών ή της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK), ή άλλων ανεπιθύμη-των ενεργειών ήταν παρόμοια στους ασθενείς που έλαβαν πιταβαστατίνη και σε εκείνους που έλαβαν ίσης υπολιπιδαιμικής ισχύος δόση σιμβαστατίνης, ατορβαστατίνης, ροσουβαστατίνης και πραβαστατί-νης.9,10,13,14,16,17,20,21 Επίσης, σε μια μελέτη παρατήρησης σε 18.036 ασθενείς υπό αγωγή με στατίνη, η συχνό-τητα εμφάνισης μυοπάθειας ή αύξησης της CPK ήταν παρόμοια στους ασθενείς που λάμβαναν πιταβαστα-τίνη 1–2 mg ημερησίως και σε εκείνους που λάμβαναν ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως, ροσουβαστατίνη 2,5 mg ημερησίως, σιμβαστατίνη 5 mg ημερησίως, πραβαστατίνη 10 mg ημερησίως ή φλουβαστατίνη 20 mg ημερησίως.58

Η πιταβαστατίνη φαίνεται επίσης ότι είναι ασφαλής σε ασθενείς με αυξημένες τρανσαμινάσες (<3 φορές των ανωτέρων φυσιολογικών ορίων) λόγω μη αλκοο-λικής λιπώδους νόσου του ήπατος. Πράγματι, σε μια μελέτη σε 189 ασθενείς με αυξημένες τρανσαμινάσες (<2,5 φορές των ανωτέρων φυσιολογικών ορίων) χω-ρίς αυξημένη κατανάλωση αλκοόλ ή ιογενείς ηπατίτι-δες, η χορήγηση πιταβαστατίνης 2–4 mg ημερησίως ή ατορβαστατίνης 10–20 mg ημερησίως ελάττωσε τα επίπεδα των τρανσαμινασών και την ηπατική στεάτω-ση όπως εκτιμήθηκε με αξονική τομογραφία.59 Μόνο 1 ασθενής σε κάθε ομάδα εμφάνισε αύξηση των τραν-σαμινασών >3 φορές των ανωτέρων φυσιολογικών ορίων.59 Σε μια μικρότερη μελέτη σε 20 ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένη μη αλκοολική στεατοηπα-τίτιδα, η χορήγηση πιταβαστατίνης 2 mg ημερησίως για 12 μήνες ελάττωσε τα επίπεδα των τρανσαμινασών και της γGT αλλά δεν είχε επίδραση στην ιστολογική εικόνα σε επαναληπτική βιοψία ήπατος.60 Όπως και οι άλλες στατίνες, η πιταβαστατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με τρανσαμινάσες >3 φορές των ανώτερων φυσιολογικών ορίων.

Σε αντίθεση με την ατορβαστατίνη και τη σιμβαστα-τίνη που μεταβολίζονται από το κυτόχρωμα CYP3A4 και τη ροσουβαστατίνη που μεταβολίζεται από το κυ-τόχρωμα CYP29, η πιταβαστατίνη, όπως ήδη αναφέρ-θηκε, δεν μεταβολίζεται από τα κυτοχρώματα αυτά και απεκκρίνεται αμετάβλητη στη χολή.7 Συνεπώς, η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων με φάρμακα που με-ταβολίζονται από το κυτόχρωμα CYP3A4 (π.χ. αντιμυ-κητιασικά) είναι μικρότερη στους ασθενείς που λαμ-βάνουν πιταβαστατίνη. Πράγματι, σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν βαρφαρίνη για 9 μέρες και πέτυχαν INR 1,5–2,2, η προσθήκη πιταβαστατίνης 4 mg ημερησίως δεν επηρέασε το INR, ενώ η προσθή-κη ροσουβαστατίνης 40 mg ημερησίως το αύξησε σημαντικά.61 Μια άλλη μελέτη σε 24 υγιείς εθελοντές επίσης δεν έδειξε αλληλεπίδραση μεταξύ πιταβαστα-τίνης και βαρφαρίνης.62 Ωστόσο, το INR θα πρέπει να παρακολουθείται στενότερα όταν προστίθεται η πι-ταβαστατίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν ασενοκου-μαρόλη. Επίσης, όπως και οι άλλες στατίνες, η πιταβα-στατίνη θα πρέπει να διακόπτεται όταν χορηγούνται μακρολίδες. Τέλος, η πιταβαστατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη.

9. Συμπεράσματα

Η πιταβαστατίνη στη μέγιστη δόση των 4 mg η-μερησίως είναι εξίσου ασφαλής και προκαλεί παρό-μοια ελάττωση της LDL χοληστερόλης και των τρι-γλυκεριδίων με τη σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως, την ατορβαστατίνη 20 mg ημερησίως, τη ροσουβα-στατίνη 5 mg ημερησίως, και μεγαλύτερη από την πραβαστατίνη 40 mg ημερησίως. Επίσης, φαίνεται να έχει παρόμοια επίδραση στην HDL χοληστερόλη με τη σιμβαστατίνη και τη ροσουβαστατίνη στις δό-σεις αυτές, και ενδεχομένως λίγο ισχυρότερη δράση έναντι της ατορβαστατίνης και της πραβαστατίνης. Η πιταβαστατίνη ασκεί επίσης αντιφλεγμονώδεις, α-ντιθρομβωτικές και άλλες πλειότροπες δράσεις, που φαίνεται να είναι ανάλογες με των άλλων στατινών σε ίδιας υπολιπιδαιμικής ισχύος δόσεις. Η ευνοϊκή ε-πίδρασή της στο γλυκαιμικό προφίλ και στη νεφρική λειτουργία καθώς και η μειωμένη πιθανότητα αλλη-λεπιδράσεων με φάρμακα που μεταβολίζονται από το κυτόχρωμα CYP3A4 αποτελούν πλεονεκτήματα της πιταβαστατίνης. Ωστόσο, το γεγονός ότι τα περισσό-τερα στοιχεία ασφάλειας και αποτελεσματικότητάς της προέρχονται από μη Καυκάσιους πληθυσμούς και η έλλειψη μελετών που να εκτιμούν την επίδρασή της

στα καρδιαγγειακά συμβάματα, καθιστούν την πιτα-βαστατίνη κυρίως εναλλακτική επιλογή σε ασθενείς που δεν ανέχονται άλλες στατίνες με τεκμηριωμένη επίδραση στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνη-σιμότητα.

Βιβλιογραφία1. Lozano R, Naghavi M, Foreman K et al. Global and regional

mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012, 380:2095–2128

2. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL et al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics--2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2014, 129:e28–e292

3. Prospective Studies Collaboration, Lewington S, Whitlock G, Clarke R et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007, 370:1829–1839

6. Athyros VG, Kakafika AI, Tziomalos K et al. Pleiotropic effects of statins--clinical evidence. Curr Pharm Des 2009, 15:479–489

7. Saito Y. Pitavastatin: an overview. Atheroscler Suppl 2011, 12:271–276

8. Eriksson M, Budinski D, Hounslow N. Comparative efficacy of pitavastatin and simvastatin in high-risk patients: a randomized controlled trial. Adv Ther 2011, 28:811–823

9. Jiang Z, Gong RR, Qiu L et al. Efficacy and Safety of Pitavastatin Versus Simvastatin: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Drug Investig 2014, 34:599–608

10. Saku K, Zhang B, Noda K; PATROL Trial Investigators. Randomized head-to-head comparison of pitavastatin, atorv-astatin, and rosuvastatin for safety and efficacy (quantity and quality of LDL): the PATROL trial. Circ J 2011, 75:1493–1505

11. Gumprecht J, Gosho M, Budinski D et al. Comparative long-term efficacy and tolerability of pitavastatin 4 mg and atorvastatin 20–40 mg in patients with type 2 diabetes mellitus and combined (mixed) dyslipidaemia. Diabet Obes Metab 2011, 13:1047–1055

12. Kakuda H, Matoba M, Nakatoh H et al. Comparison of atorvas-tatin, pitavastatin and rosuvastatin for residual cardiovascular

risk using non-fasting blood sampling. Scand J Clin Lab Invest 2014,74:285–295

13. Liu PY, Lin LY, Lin HJ et al. Pitavastatin and Atorvastatin dou-ble-blind randomized comPArative study among hiGh-risk patients, including thOse with Type 2 diabetes mellitus, in Taiwan (PAPAGO-T Study). PLoS One 2013, 8:e76298

14. Kurogi K, Sugiyama S, Sakamoto K et al; COMPACT-CAD Investigators. Comparison of pitavastatin with atorvastatin in increasing HDL-cholesterol and adiponectin in patients with dyslipidemia and coronary artery disease: the COMPACT-CAD study. J Cardiol 2013, 62:87–94

15. Shimabukuro M, Higa M, Tanaka H et al. Distinct effects of pita-vastatin and atorvastatin on lipoprotein subclasses in patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 2011, 28:856–864

16. Hiro T, Kimura T, Morimoto T et al; JAPAN-ACS Investigators. Effect of intensive statin therapy on regression of coronary ath-erosclerosis in patients with acute coronary syndrome: a multi-center randomized trial evaluated by volumetric intravascular ultrasound using pitavastatin versus atorvastatin (JAPAN-ACS [Japan assessment of pitavastatin and atorvastatin in acute coro-nary syndrome] study). J Am Coll Cardiol 2009, 54:293–302

17. Poolsup N, Suksomboon N, Wongyaowarat K et al. Meta-analysis of the comparative efficacy and safety of pitavastatin and atorvastatin in patients with dyslipidaemia. J Clin Pharm Ther 2012, 37:166–172

18. Yoshida H, Shoda T, Yanai H et al. Effects of pitavastatin and atorvastatin on lipoprotein oxidation biomarkers in patients with dyslipidemia. Atherosclerosis 2013, 226:161–164

19. Yanagi K, Monden T, Ikeda S et al. A crossover study of rosuvas-tatin and pitavastatin in patients with type 2 diabetes. Adv Ther 2011, 28:160–171

20. Stender S, Budinski D, Gosho M et al. Pitavastatin shows greater lipid-lowering efficacy over 12 weeks than pravastatin in elderly patients with primary hypercholesterolaemia or combined (mixed) dyslipidaemia. Eur J Prev Cardiol 2013, 20:40–53

21. Sponseller CA, Morgan RE, Kryzhanovski VA et al. Comparison of the Lipid-Lowering Effects of Pitavastatin 4 mg Versus Pravastatin 40 mg in Adults With Primary Hyperlipidemia or Mixed (Combined) Dyslipidemia: A Phase IV, Prospective, US, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Superiority Trial. Clin Ther 2014, 36:1211–1222

22. Nozue T, Yamamoto S, Tohyama S et al. Statin treatment for coronary artery plaque composition based on intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Am Heart J 2012, 163: 191–199

23. Kakuda H, Kobayashi J, Nakato M et al. Short-term effect of pitavastatin treatment on glucose and lipid metabolism and oxi-dative stress in fasting and postprandial state using a test meal in Japanese men. Cholesterol 2013, 2013:314170

24. Nagashima H, Endo M. Pitavastatin prevents postprandial endothelial dysfunction via reduction of the serum triglyceride level in obese male subjects. Heart Vessels 2011, 26:428–434

25. Miyamoto-Sasaki M, Yasuda T, Monguchi T et al. Pitavastatin increases HDL particles functionally preserved with choles-terol efflux capacity and antioxidative actions in dyslipidemic patients. J Atheroscler Thromb 2013, 20:708–716

26. Yamasaki T, Iwashima Y, Jesmin S et al. Comparison of efficacy of intensive versus mild pitavastatin therapy on lipid and inflam-mation biomarkers in hypertensive patients with dyslipidemia. PLoS One 2014, 9:e89057

27. Koshiyama H, Taniguchi A, Tanaka K et al; Kansai Investigation of Statin for Hyperlipidemic Intervention in Metabolism and Endocrinology Investigators. Effects of pitavastatin on lipid profiles and high-sensitivity CRP in Japanese subjects with hypercholesterolemia: Kansai Investigation of Statin for Hyperlipidemic Intervention in Metabolism and Endocrinology (KISHIMEN) investigators. J Atheroscler Thromb 2008, 15:345–350

28. Mita T, Nakayama S, Abe H et al. Comparison of effects of pitavastatin and atorvastatin on glucose metabolism in type 2 diabetic patients with hypercholesterolemia. J Diabetes Investig 2013, 4:297–303

29. Fukushima Y, Daida H, Morimoto T et al; JAPAN-ACS Investigators. Relationship between advanced glycation end products and plaque progression in patients with acute coro-nary syndrome: the JAPAN-ACS sub-study. Cardiovasc Diabetol 2013, 12:5

30. Chapman MJ, Orsoni A, Robillard P et al. Effect of high-dose pitavastatin on glucose homeostasis in patients at elevated risk of new-onset diabetes: insights from the CAPITAIN and PREVAIL-US studies. Curr Med Res Opin 2014, 30:775–784

31. Matsubara T, Naruse K, Arakawa T et al. Impact of pitavasta-tin on high-sensitivity C-reactive protein and adiponectin in hypercholesterolemic patients with the metabolic syndrome: the PREMIUM Study. J Cardiol 2012, 60:389–394

32. Suh SY, Rha SW, Ahn TH et al; LAMIS Investigators. Long-term safety and efficacy of Pitavastatin in patients with acute myo-cardial infarction [from the Livalo Acute Myocardial Infarction Study (LAMIS)]. Am J Cardiol 2011, 108:1530–1535

33. Yoshika M, Komiyama Y, Masuda M et al. Pitavastatin further decreases serum high-sensitive C-reactive protein levels in hypertensive patients with hypercholesterolemia treated with angiotensin II, type-1 receptor antagonists. Clin Exp Hypertens 2010, 32:341–346

34. Kodama K, Komatsu S, Ueda Y et al. Stabilization and regression of coronary plaques treated with pitavastatin proven by angios-copy and intravascular ultrasound--the TOGETHAR trial. Circ J 2010, 74:1922–1928

35. Nomura S, Taniura T, Shouzu A et al. Effects of pitavastatin on plasminogen activator inhibitor-1 in hyperlipidemic patients. Int J Gen Med 2012, 5:535–540

36. Pelliccia F, Rosano G, Marazzi G et al. Pharmacodynamic com-parison of pitavastatin versus atorvastatin on platelet reactivity in patients with coronary artery disease treated with dual anti-platelet therapy. Circ J 2014, 78:679–684

37. Kakuda H, Kanasaki K, Koya D et al. The administration of pita-vastatin augments creatinine clearance associated with reduc-tion in oxidative stress parameters: acute and early effects. Clin Exp Nephrol 2013, 17:240–247

38. Yan HM, Zhao J, Ma DZ et al. The effect of pitavastatin calcium on endothelial dysfunction induced by hypercholesterolemia. Expert Opin Pharmacother 2011, 12:1463–1471

39. Yagi S, Akaike M, Aihara K et al. Effect of low-dose (1 mg/day) pitavastatin on left ventricular diastolic function and albu-minuria in patients with hyperlipidemia. Am J Cardiol 2011, 107:1644–1649

40. Miyashita Y, Endo K, Saiki A et al. Effects of pitavastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, on cardio-ankle vascular index in type 2 diabetic patients. J Atheroscler Thromb 2009, 16:539–545

41. Yoshida O, Kondo T, Kureishi-Bando Y et al. Pitavastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, ameliorates endothelial func-tion in chronic smokers. Circ J 2010, 74:195–202

42. Kimura K, Shimano H, Yokote K et al. Effects of pitavastatin (LIVALO tablet) on the estimated glomerular filtration rate (eGFR) in hypercholesterolemic patients with chronic kidney disease. Sub-analysis of the LIVALO Effectiveness and Safety (LIVES) Study. J Atheroscler Thromb 2010, 17:601–609

43. Kimura S, Inoguchi T, Yokomizo H et al. Randomized compari-son of pitavastatin and pravastatin treatment on the reduction of urinary albumin in patients with type 2 diabetic nephropathy. Diabetes Obes Metab 2012, 14:666–669

44. Ogata N, Fujimori S, Oka Y et al. Effects of three strong statins (atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin) on serum uric acid levels in dyslipidemic patients. Nucleosid Nucleotid Nucleic Acids 2010, 29:321–324

45. Ogita M, Miyauchi K, Morimoto T et al. Association between circulating matrix metalloproteinase levels and coronary plaque regression after acute coronary syndrome--subanalysis of the JAPAN-ACS study. Atherosclerosis 2013, 226:275–280

46. Warita S, Kawasaki M, Tanaka R et al. Effects of pitavastatin on cardiac structure and function and on prevention of atrial fibril-lation in elderly hypertensive patients: a prospective study of 2-years' follow-up. Circ J 2012, 76:2755–2762

47. Nonogaki K, Suzuki M, Kanai N et al. Short-term effect of pita-vastatin on the reactive hyperemic index in post-menopausal women with high levels in serum LDL-cholesterol. Int J Cardiol 2011, 150:227–228

48. Okumura K, Tsukamoto H, Tsuboi H et al; on behalf of the Samurai Study Investigators. High HDL cholesterol level after treatment with pitavastatin is an important factor for regression in carotid intima-media thickness. Heart Vessels 2014 Jan 24 (Epub ahead of print)

49. Ikeda K, Takahashi T, Yamada H et al; (for the PEACE Investi-gators). Effect of intensive statin therapy on regression of carotid intima-media thickness in patients with subclini-cal carotid atherosclerosis (a prospective, randomized trial: PEACE (Pitavastatin Evaluation of Atherosclerosis Regression by Intensive Cholesterol-lowering Therapy) study). Eur J Prev Cardiol 2013, 20:1069–1079

50. Ishigaki Y, Kono S, Katagiri H et al; NTTP investigators. Elevation of HDL-C in Response to Statin Treatment is Involved in the Regression of Carotid Atherosclerosis. J Atheroscler Thromb 2014 Jun 13 (Epub ahead of print)

51. Takayama T, Hiro T, Ueda Y et al. Remodeling pattern is related to the degree of coronary plaque regression induced by pitavas-tatin: a sub-analysis of the TOGETHAR trial with intravascular ultrasound and coronary angioscopy. Heart Vessels 2014 Jan 25 (Epub ahead of print)

52. Hattori K, Ozaki Y, Ismail TF et al. Impact of statin therapy on plaque characteristics as assessed by serial OCT, grayscale and integrated backscatter-IVUS. JACC Cardiovasc Imag 2012, 5:169–177

53. Nozue T, Yamamoto S, Tohyama S et al; TRUTH Investigators. Impact of diabetes mellitus on coronary atherosclerosis and plaque composition under statin therapy – subanalysis of the TRUTH study – Circ J 2012, 76:2188–2196

54. Miyauchi K, Daida H, Morimoto T et al; JAPAN-ACS Investi-gators. Reverse vessel remodeling but not coronary plaque regression could predict future cardiovascular events in ACS patients with intensive statin therapy--the extended JAPAN-ACS study. Circ J 2012, 76:825–832

55. Maruyama T, Takada M, Nishibori Y et al. Comparison of pre-ventive effect on cardiovascular events with different statins – The CIRCLE study. Circ J 2011, 75:1951–1959

56. Takayama K, Taki W, Toma N et al. Effect of Pitavastatin on Preventing Ischemic Complications with Carotid Artery Stenting: A Multicenter Prospective Study-EPOCH-CAS Study. Cardiovasc Intervent Radiol 2013 Dec 10 (Epub ahead of print)

57. Takano H, Mizuma H, Kuwabara Y et al; PEARL Study Investi-gators. Effects of pitavastatin in Japanese patients with chronic heart failure: the Pitavastatin Heart Failure Study (PEARL Study). Circ J 2013, 77:917–925

58. Chang CH, Kusama M, Ono S et al. Assessment of statin-asso-ciated muscle toxicity in Japan: a cohort study conducted using

claims database and laboratory information. BMJ Open 2013, 3. pii:e002040

59. Han KH, Rha SW, Kang HJ et al. Evaluation of short-term safety and efficacy of HMG-CoA reductase inhibitors in hypercholes-terolemic patients with elevated serum alanine transaminase concentrations: PITCH study (PITavastatin versus atorvastatin to evaluate the effect on patients with hypercholesterolemia and mild to moderate hepatic damage). J Clin Lipidol 2012, 6:340–351

60. Hyogo H, Ikegami T, Tokushige K et al. Efficacy of pitavastatin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with dyslipi-demia: An open-label, pilot study. Hepatol Res 2011, 41:1057–1065

61. Yu CY, Campbell SE, Zhu B et al. Effect of pitavastatin vs. rosu-vastatin on international normalized ratio in healthy volunteers on steady-state warfarin. Curr Med Res Opin 2012, 28:187–194

62. Inagaki Y, Hunt T, Arana B et al. Drug-drug interaction study to assess the effects of multiple-dose pitavastatin on steady-state warfarin in healthy adult volunteers. J Clin Pharmacol 2011, 51:1302–1309

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(3):187–194.

R E V I E W

Ε. Κολλάρη Δημητσάνας 29, 566 26 Συκιές, Θεσσαλονίκη

Τηλ: 2311-212 320, 6977 898 791e-mail: erietakollari@hotmail.com

E. Kollari29 Dimitsanas street, GR-566 26 Sykies, Thessaloniki, Greece Tel: (+30) 2311-212 320, (+30) 6977 898 791e-mail: erietakollari@hotmail.com

Η αρτηριακή σκληρία ως παθοφυσιολογικός

και προγνωστικόςπαράγοντας στεφανιαίας

νόσου σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο

Ε. Κολλάρη, Μ. Γραμματίκη, Χ. Κουμαράς, E. Παπαδοπούλου,

Ε. Γκαλιαγκούση, Α. ΚαραγιάννηςΒ΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, ΑΠΘ,

Ιπποκράτειο ΓΠΝ, Θεσσαλονίκη

Arterial stiffness as pathophysiological and prognostic factor of coronary heart disease in patients with chronic renal diseaseE. Kollari, M. Grammatiki, C. Koumaras, I. Papadopoulou, E. Gkaliagkousi, A. Karagiannis2nd Propedeutic Department of Internal Medicine, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η εμφάνιση της αρτηριακής σκληρίας αποτελεί τη συνέπεια της γήρανσης του αγγειακού δέν-δρου και των επιπτώσεων που έχουν σε αυτό τα νοσή-ματα φθοράς. Η παρουσία της συσχετίστηκε πρώιμα με την ύπαρξη αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου, χρό-νιας νεφρικής νόσου, άνοιας, αλλά και με τη συνολική θνητότητα. Στην παθοφυσιολογία της εμπλέκονται δο-μικοί, νευροενδοκρινικοί, φλεγμονώδεις και γενετικοί παράγοντες, γεγονός που καταδεικνύει την πολυπαρα-γοντική αιτιολογία της. Η αρτηριακή σκληρία μπορεί σήμερα να προσδιοριστεί μη επεμβατικά, είτε άμεσα με τον καθορισμό της ταχύτητας διάδοσης του σφυγμικού κύματος, είτε έμμεσα από την αύξηση του κεντρικού αυξητικού δείκτη. Η αρτηριακή σκληρία συνδέεται όχι μόνο με την εκδήλωση αλλά και με τη βαρύτητα της στεφανιαίας νόσου. Ιδιαίτερα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα, η αρτηριακή σκληρία –σε συνδυασμό με τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου– μπορεί να συμβάλει στην καλύτερη αξιολόγηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου.

ABSTRACT: Arterial stiffness reflects the impact of aging and chronic degenerative diseases on the vas-cular system. Arterial stiffness’s presence was early associated with increased cardiovascular risk, chronic renal disease or dementia, as well as with the overall mortality rate. Structural, neuroendocrine, inflam-matory and genetic factors are involved into arterial stiffness’ pathophysiology, something that indicates its multifactorial etiology. Nowadays, arterial stiff-ness can be determined noninvasively; either directly through the determination of the pulse wave velocity, or indirectly through the increase of augmentation index. Several studies correlate the arterial stiffness with the onset, as well as with the severity of coronary disease. Particularly in patients with chronic kidney disease, who are at increased risk of cardiovascular events, the evaluation of arterial stiffness combined with conventional risk factors, may contribute to a better assessment of total cardiovascular risk.

Key words: Pulse wave velocity, augmentation index, arte-rial stiffness, coronary artery disease, chronic kidney dis-ease.

Λέξεις ευρετηρίου: Tαχύτητα διάδοσης του σφυγμι-κού κύματος, κεντρικός αυξητικός δείκτης, αρτηριακή σκληρία, στεφανιαία νόσος, χρόνια νεφρική νόσος.

188 E. Κολλάρη και συν

1. Εισαγωγή

Η αρτηριακή σκληρία είναι αποτέλεσμα της γήραν-σης του αρτηριακού δένδρου και της επίδρασης σε αυτό κλασικών και μη παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου. Η παρουσία της συσχετίστηκε με την ύπαρξη αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου και την πιθανό-τητα εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας, εμφράγμα-τος μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, άνοιας, νεφρικής ανεπάρκειας, καθώς και με τη συνο-λική θνητότητα.1–8 Η αρτηριακή σκληρία σχετίζεται με δομικές και λειτουργικές μεταβολές του αρτηριακού δένδρου, το οποίο αποτελείται από αγγεία ελαστικού τύπου (π.χ. αορτή, καρωτίδα, λαγόνια) και μυϊκού τύ-που (μηριαία, ιγνυακή, οπίσθια κνημιαία).9 Η αρτηρια-κή σκληρία αυξάνεται προοδευτικά με την ηλικία στις ελαστικές και όχι στις μυϊκές αρτηρίες και σχετίζεται πιο στενά με τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) και του πάχους των αρτηριών.10 Το αρχικό προσπίπτον κύμα παράγεται από την αριστερή κοιλία κατά τη διάρ-κεια της συστολής και ταξιδεύει προς την περιφέρεια μέσω μιας διαδρομής χαμηλής αντίστασης, η οποία κρατά τη μέση πίεση σχεδόν αμετάβλητη. Ωστόσο, κο-ντά στα τριχοειδή αγγεία, το κύμα συναντά τα τελικά αρτηρίδια υψηλής αντίστασης (σημεία διακλάδωσης των αρτηριών και στο επίπεδο των προτριχοειδικών σφιγκτήρων). Στη διασταύρωση μεταξύ των χαμηλής α-ντίστασης–υψηλής ροής αρτηριών και υψηλής αντίστα-ση αρτηριδίων, συμβαίνει η ανάκλαση του κύματος.11 Υπό κανονικές συνθήκες, σχεδόν το 80% του αρχικού κύματος ανακλάται στο επίπεδο των αρτηριδίων.12 Το σφυγμικό κύμα πίεσης είναι ένα συνδυασμός του προ-σπίπτοντος κύματος και των κυμάτων που ανακλώνται προς την αριστερή κοιλία από την περιφέρεια. Οι ελα-στικές ιδιότητες των αρτηριών και ιδιαίτερα της αορτής καθορίζουν τα χαρακτηριστικά του σφυγμικού κύματος και, φυσικά, και την ταχύτητά του.

Καθώς οι μεγάλες ελαστικές αρτηρίες σκληραίνουν, η ταχύτητα του κύματος αυξάνεται. Όσο μεγαλύτερη είναι η αρτηριακή σκληρία τόσο αυξάνεται η ταχύτητα του προσπίπτοντος κύματος και το ανακλώμενο κύμα επιστρέφει νωρίτερα και συγχωνεύεται με το συστολικό στοιχείο του προσπίπτοντος κύματος. Αυτό έχει ως συ-νέπεια την αύξηση της συστολικής και τη μείωση της δι-αστολικής ΑΠ (αύξηση πίεσης σφυγμού), με αποτέλεσμα την ελάττωση της αιμάτωσης των στεφανιαίων αγγείων.11

1.1. Παθοφυσιολογία της αρτηριακής σκληρίας

Η ανάπτυξη της αρτηριακής σκληρίας είναι προϊόν αλληλεπίδρασης και αλλαγών που αφορούν τόσο στα

δομικά όσο και στα κυτταρικά στοιχεία του αγγειακού τοιχώματος.

a. Δομικοί παράγοντες

Η εξωκυττάρια ουσία (extracellular matrix, ECM) του αγγειακού τοιχώματος αποτελείται από κολλαγό-νο, ελαστίνη, γλυκοπρωτεΐνες και πρωτεογλυκάνες.13 Η ελαστικότητα και η δυναμική αντοχή του τοιχώμα-τος των μεγάλων αγγείων είναι το αποτέλεσμα της υψηλής αναλογίας ελαστίνης σε σχέση με το κολλα-γόνο, η οποία σταδιακά μειώνεται προς την περιφέ-ρεια.14 Οποιαδήποτε διαταραχή της ισορροπίας αυ-τής, είτε ως φυσιολογικό επακόλουθο της γήρανσης είτε ως παθολογικό επακόλουθο πρώιμων βλαβών, οδηγεί σε υπερπαραγωγή ανώμαλου κολλαγόνου και μειωμένες ποσότητες κανονικής ελαστίνης, τα οποία συμβάλλουν από κοινού στην εμφάνιση αρτηριακής σκληρίας.15

Το κολλαγόνο και η ελαστίνη ρυθμίζονται από κατα-βολικές μεταλλοπρωτεϊνάσες (MMP). Οι τελευταίες (κυ-ρίως οι MMP-2 και MMP-9) ενέχονται στον μεταβολισμό του αγγειακού τοιχώματος και έχουν βρεθεί αυξημένες σε νοσήματα με πρώιμη αύξηση της αρτηριακής σκλη-ρίας, όπως σε ασθενείς με ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρτα-ση.16,17 Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες, μέσω της κολλαγενολυ-τικής και ελαστινολυτικής δράσης τους υποβαθμίζουν την ποιότητα της εξωκυττάριας ουσίας, επηρεάζοντας την παραγωγή ασθενέστερου κολλαγόνου και φθαρμέ-νων ινών ελαστίνης.13

β. Νευροενδοκρινικοί, φλεγμονώδειςκαι γενετικοί παράγοντες

Πολλές ορμόνες ενέχονται στην παθοφυσιολογία της αρτηριακής σκληρίας. Τον σημαντικότερο ρόλο διαδραματίζουν κυρίως οι ορμόνες του συστήμα-τος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ). Η αγγειοτενσίνη II (ΑΙΙ) διεγείρει τον σχηματισμό του κολλαγόνου, προκαλεί αναδιαμόρφωση της εξωκυτ-τάριας ουσίας και αγγειακή υπερτροφία, μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου (nitric oxide NO), αυξάνει το οξειδωτικό στρες και μειώνει τη σύνθεση της ελαστίνης.18 Η αλδοστερόνη, επίσης, προάγει την αγγειακή σκλήρυνση και διεγείρει την υπερτροφία των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων, την ίνωση και την έκφραση της ινωδονεκτίνης και προκαλεί αρτηριακή υπέρταση μέσω της λειτουργίας της ως αλατοκορτικοειδoύς και της απελευθέρωσης βαζοπρεσσίνης.19–21

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ - ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΣΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΝΑ 189

Σε ασθενείς που πάσχουν από σακχαρώδη διαβή-τη ή μεταβολικό σύνδρομο, παρατηρείται αυξημένη αρτηριακή σκληρία σε όλες τις ηλικιακές ομάδες.22 Παιδιά που είναι παχύσαρκα ή έχουν διαγνωστεί με μεταβολικό σύνδρομο, εμφανίζουν πρόωρα αυξημέ-νη αρτηριακή σκληρία.23 Έχει αποδειχθεί ότι η χρόνια υπεργλυκαιμία και υπερινσουλιναιμία επιτείνουν τη δραστηριότητα του ΣΡΑΑ καθώς και την έκφραση των υποδοχέων ΑΤ2 της ΑΙΙ στον αγγειακό ιστό, οδηγώντας σε υπερτροφία του τοιχώματος και ίνωση.24,25 Η διατα-ραγμένη ανοχή στη γλυκόζη και η υπεργλυκαιμία αυ-ξάνουν τη γλυκοζυλίωση του κολλαγόνου. Τα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (advanced glycation end-products, AGEs) προκύπτουν από μη ενζυματική γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών και σχηματίζο-νται από μη αναστρέψιμες διασυνδέσεις σε σταθερές πρωτεΐνες του ιστού, όπως το κολλαγόνο.26,27 Το απο-τέλεσμα είναι ένα πιο σκληρό κολλαγόνο που επιτείνει την αρτηριακή σκληρία,28 ενώ η ποσότητα της ελαστί-νης στο τοίχωμα του αγγείου φαίνεται να μειώνεται μετά από μακροχρόνια έκθεση σε αυτά τα προϊόντα γλυκοζυλίωσης.29,30

Το συνολικό φλεγμονώδες φορτίο του οργανισμού, με βάση τα επίπεδα της C αντιδρώσας πρωτεΐνης (C-reactive protein, CRP), μπορεί επίσης να σχετίζεται με τη λειτουργία του αγγειακού τοιχώματος. Τα επίπεδα της MMP-9 συσχετίστηκαν με τα επίπεδα της CRP στον ορό νέων ασθενών, καταδεικνύοντας έτσι μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ φλεγμονής και αύξησης της αρτη-ριακής σκληρίας.17 Πρόσφατες μελέτες συσχέτισαν τα επίπεδα της υψηλής ευαισθησίας CRP (hs CRP) με την αρτηριακή σκληρία.31–33 Πράγματι, βρέθηκε ότι σε α-σθενείς με χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους, όπως οι συ-στηματικές αγγειίτιδες και η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η φλεγμονή σχετίζεται ανεξάρτητα με αυξημένη αρτηρι-ακή σκληρία.34,35

Η αύξηση των γνώσεων γύρω από την αρτηριακή σκληρία υπήρξε ένα μεγάλο κίνητρο στο πεδίο της έ-ρευνας για να κατανοηθεί το υποκείμενο μοριακό, κυτ-ταρικό και γενετικό υπόβαθρο που οδηγεί σε αυτήν.36

Μελέτες ανάλυσης, σύνδεσης και πολυμορφισμού αποκάλυψαν μια πρώτη ομάδα γονιδίων που σχετίζο-νται με το ΣΡΑΑ, τις ελαστικές ίνες δομικών στοιχείων των αγγείων, τις MMP και την οδό του ΝΟ. Μια δεύτερη ομάδα γονιδίων εντοπίστηκε κυρίως με μελέτες πολυ-μορφισμού που πιθανόν να εμπλέκονται και στην ίδια την παθοφυσιολογία της αρτηριακής σκληρίας, και πε-ριλαμβάνει γονίδια των β-αδρενεργικών υποδοχέων, των υποδοχέων ενδοθηλίνης και μορίων φλεγμονής.36 Μια τελευταία ομάδα γονιδίων ανακαλύφθηκε από με-

λέτες ανάλυσης γονιδιώματος και ερευνά νέους μηχανι-σμούς, άσχετους με την ώς τώρα τρέχουσα γνώση για την αρτηριακή σκληρία, που αφορούν μεταφραστικά μονοπάτια τα οποία ελέγχονται από τη γονιδιακή έκ-φραση, τη διαφοροποίηση των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων και την ανοσιακή απάντηση μέσα στο αγγειακό τοίχω-μα.36 Δυστυχώς, παρόλη τη μεγάλη προσπάθεια στον τομέα της έρευνας τα τελευταία χρόνια, οι περισσότε-ρες γενετικές μελέτες απέδειξαν βέβαια κάποια στατι-στική συσχέτιση, αλλά όλες σχεδόν απέτυχαν στο να αποκαλύψουν καινούργια μόρια καθοριστικά για την αρτηριακή σκληρία. Αυτό οφείλεται πιθανότατα στην πολυπαραγοντική αιτιολογία της, ώστε κάθε ξεχωριστό γονίδιο φαίνεται να συνεισφέρει ελάχιστα στην τελική διαμορφωσή της.

2. Προσδιορισμός της αρτηριακής σκληρίας

Στην κλινική πράξη, η ταχύτητα διάδοσης του σφυγ-μικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV) κατά μήκος της κατιούσας αορτής είναι η κύρια μέθοδος που χρη-σιμοποιείται για τον προσδιορισμό της αρτηριακής σκληρίας.37,38 Η τονομετρία επιπέδωσης (applanation tonometry) είναι η κύρια τεχνική που χρησιμοποιείται για να προσδιοριστεί η κυματομορφή του σφυγμικού κύματος πίεσης στη μηριαία αρτηρία και στην κοινή καρωτίδα. Η καρωτιδομηριαία PWV θεωρείται σήμερα η μέθοδος εκλογής για τη μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας, διότι αποτελεί μια εύκολη στην εκτέλεση, μη επεμβατική μέθοδο, οικονομική και αναπαραγώγι-μη, έχει την υψηλότερη προγνωστική αξία καρδιαγγει-ακών συμβαμάτων και δεν επηρεάζεται από άλλους παράγοντες, όπως π.χ. την καρδιακή συχνότητα.39–45 Με τη χρήση τονομετρίας επιπέδωσης στην κερκιδική αρτηρία μπορεί να εκτιμηθεί έμμεσα η αορτική σκλη-ρία από την αύξηση του κεντρικού αυξητικού δείκτη (Augmentation Index, AIx). Αρχικά προσδιορίζεται η κυματομορφή του σφυγμικού κύματος πίεσης-ροής στην κερκιδική αρτηρία, και στη συνέχεια με τη βοή-θεια μιας μαθηματικής συνάρτησης μεταφοράς, λαμ-βάνεται η αντίστοιχη κυματομορφή στην αορτή.46–48 Ο AIx δεν είναι τόσο αξιόπιστη μέθοδος προσδιορι-σμού της αορτικής σκληρίας διότι επηρεάζεται από δι-άφορους παράγοντες, όπως η διάρκεια του καρδιακού κύκλου (και κατά συνέπεια του καρδιακού ρυθμού), η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος, το εύρος του ανα-κλώμενου κύματος, η διαστολική ΑΠ και το ύψος του ασθενούς.11 Σε αντίθεση με την PWV, η οποία είναι ένα άμεσο μέτρο της αρτηριακής σκληρίας, ο AIx είναι μό-

νον έμμεση μέθοδος μέτρησης της αρτηριακής σκλη-ρίας. Ωστόσο, δεν παύει να παρέχει πρόσθετες πληρο-φορίες σχετικά με τις ανακλάσεις των κυμάτων.11,49

3. Η προγνωστική αξία της αρτηριακής σκληρίας για τα καρδιαγγειακά συμβάματα και τη βαρύτητα της στεφανιαίας νόσου

Η μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας, η οποία αντα-νακλά τις μεταβολές του αρτηριακού τοιχώματος, ίσως να αντανακλά παράλληλα και αλλοιώσεις στη περιοχή των στεφανιαίων αρτηριών. Φθαρμένες ίνες ελαστίνης, συσσώρευση ανώμαλου κολλαγόνου και υπερτρο-φία των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων μπορεί να υπάρχουν παράλληλα και στη στεφανιαία κυκλοφο-ρία.50–52 Με την πρόοδο της ηλικίας και υπό την επίδρα-ση των κλασικών και μη παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου, οι μεγάλες ελαστικές αρτηρίες γίνονται όλο και πιο δύσκαμπτες καθώς η αρτηριακή σκληρία αυξά-νει. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα, όπως προαναφέρθηκε, μια αύξηση στη συστολική ΑΠ και μείωση στη διαστο-λική ΑΠ (αύξηση πίεσης παλμού), που ελαττώνει τη στε-φανιαία αιμάτωση.11 Η αυξημένη συστολική ΑΠ, επίσης, αυξάνει το μεταφορτίο της αριστεράς κοιλίας με αποτέ-λεσμα την αύξηση των αναγκών του μυοκαρδίου σε ο-ξυγόνο. Επιπρόσθετα, η αρτηριακή σκληρία συνδέεται θετικά με την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας,53–55 έναν γνωστό παράγοντα κινδύνου για εκδήλωση στε-φανιαίας νόσου σε νορμοτασικούς και υπερτασικούς ασθενείς.54,56

Η αορτική σκληρία φαίνεται ότι αποτελεί ενδιάμεσο σημείο πριν την τελική εκδήλωση καρδιαγγειακών συμ-βαμάτων. Έμμεσες ενδείξεις για την επίδραση της αρτη-ριακής σκληρίας στην εκδήλωση καρδιαγγειακών συμ-βαμάτων προέρχονται από μελέτες παρατήρησης που συσχετίζουν την αρτηριακή σκληρία με τους περισσό-τερους κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύ-νου.11 Επίσης, η αορτική σκληρία φαίνεται να έχει ανε-ξάρτητη προγνωστική αξία τόσο για την καρδιαγγειακή όσο και για την ολική θνησιμότητα, τα θανατηφόρα και μη θανατηφόρα στεφανιαία επεισόδια, σε ασθενείς με ανεπίπλεκτη ιδιοπαθή υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, αυξη-μένη ηλικία, και στον γενικό πληθυσμό.11 Επιπλέον, η αορτική σκληρία διατηρεί την προγνωστική της αξία για στεφανιαίο σύμβαμα και μετά την προσαρμογή της με το Framingham risk score, γεγονός που υποδηλώνει ότι έχει επιπλέον σημασία μέσα σε έναν συνδυασμό πα-ραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου.57 Σε μια πρόσφα-τη μεταανάλυση σε 17.635 άτομα παρατηρήθηκε ότι η

προσθήκη της PWV σε υπολογιστικά μοντέλα, που πε-ριλαμβάνουν τους κλασικούς παράγοντες καρδιαγγει-ακού κινδύνου, βελτιώνει σημαντικά την πρόβλεψη του κινδύνου αυτού.58

Πολλές σύγχρονες μελέτες συνδέουν την αρτηρια-κή σκληρία όχι μόνο με την εκδήλωση, αλλά και με τη βαρύτητα της στεφανιαίας νόσου.59 Έχει παρατηρηθεί ότι η αυξημένη καρωτιδομηριαία PWV σχετίζεται με την ύπαρξη στεφανιαίας νόσου (>50% στένωση στην εσωτερική διάμετρο τουλάχιστον μιας στεφανιαίας αρ-τηρίας) σε υπέρβαρους και σε παχύσαρκους ασθενείς.60 Επίσης η μέση PWV ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο σε σχέση με εκείνους που δεν είχαν και η συσχέτιση αυξάνονταν ανάλογα με τον αριθμό των στενωμένων αγγείων.61 Τέλος, κατά την έμμεση μέ-τρηση της αρτηριακής σκληρίας με τη χρήση του ΑΙx βρέθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ του βαθμού της αρ-τηριακής σκληρίας και της βαρύτητας της στεφανιαίας νόσου σε συμπτωματικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε κλασική στεφανιογραφία.62 Φαίνεται λοιπόν από τις παραπάνω μελέτες ότι ο προσδιορισμός της αρτηρια-κής σκληρίας δεν είναι μόνο μια απλή ένδειξη ύπαρ-ξης στεφανιαίας νόσου, αλλά αντανακλά σε σημαντικό βαθμό και τη βαρύτητα των βλαβών στο στεφανιαίο αρτηριακό δένδρο.

4. Η αρτηριακή σκληρία ως παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο

Ο επιπολασμός της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) αναμένεται να αυξηθεί δραματικά τα επόμενα χρόνια. Αυτό είναι το αποτέλεσμα της αύξησης του επιπολα-σμού των δύο μεγάλων νοσημάτων που ευθύνονται για τη ΧΝΝ, του σακχαρώδη διαβήτη και της αρτηρι-ακής υπέρτασης.63 Η εμφάνιση αρτηριακής σκληρίας σε ασθενείς με ΧΝΝ περιλαμβάνει πολλούς μηχανι-σμούς. Η αυξημένη περιεκτικότητα σε κολλαγόνο της εξωκυττάριας ουσίας και η υπερτροφία των αγγει-ακών λείων μυϊκών κυττάρων προωθούνται από τη συστηματική και την τοπική ενεργοποίηση του ΣΡΑΑ. Περαιτέρω, η ελαστικότητα και αποδόμηση του κολ-λαγόνου και άλλων πρωτεϊνών της εξωκυττάριας ου-σίας μειώνεται λόγω συσσώρευσης των AGEs και αντι-δράσεων με μεθυλογλυοξάλη και άλλες καρβονυλικές ενώσεις, οι οποίες αυξάνονται στον ορό ουραιμικών ασθενών.64,65 Τέλος, η αρτηριακή σκληρία σε ασθενείς με ΧΝΝ χαρακτηρίζεται από διάσπαρτες αποτιτανώ-σεις στον μέσο χιτώνα χωρίς ιδιαίτερα στοιχεία φλεγ-μονής, δημιουργώντας μια ιστολογική εικόνα εντελώς

διαφορετική από τις αποτιτανώσεις στις αθηρωματι-κές πλάκες.66,67

Κλινικές και επιδημιολογικές μελέτες κατέδειξαν ότι οι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία διατρέ-χουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων, αλλά και συνολικής θνησιμότητας.68 Συγκεκριμένα, η συσχέτιση της ΧΝΝ με τα καρδιαγγειακά συμβάματα είναι σημαντική, περισσότερο και από την ήπια έκ-πτωση της νεφρικής λειτουργίας που δεν έχει προκα-λέσει ακόμα αύξηση στην κρεατινίνη ορού.69 Οι παρα-δοσιακοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου είναι μείζονος σημασίας για τον εντοπισμό ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο εκδήλωσης καρδιαγγειακής νό-σου. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι εντοπίζονται συχνά στους ασθενείς με XNN, οι παραδοσιακοί καρδιαγγει-ακοί παράγοντες κινδύνου αδυνατούν να προβλέψουν με ακρίβεια την επιβίωση σε ασθενείς με ΧΝΝ.70 Νέοι βιοδείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου και καρδιαγγει-ακής νόσου, όπως η αρτηριακή σκληρία, πιθανόν να βοηθήσουν στην αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κιν-δύνου.

Σε ασθενείς με ΧΝΝ διαπιστώθηκε η ότι η PWV και ο AIx σχετίζονται με την έκταση της στεφανιαίας α-πόφραξης και η συσχέτιση αυξάνει ανάλογα με τον αριθμό των προσβεβλημένων αγγείων.71 Βέβαια οι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο έχουν πολύ συχνά –εκτός από στεφανιαία– νόσο βαλβιδοπάθειες, μυο-καρδιοπάθειες και καρδιακές αρρυθμίες, που προκα-λούν συχνά καρδιαγγειακά συμβάματα. Η στεφανιαία νόσος δηλαδή, εξηγεί και αυτή ένα μέρος και όχι το σύνολο του καρδιαγγειακού κινδύνου σε αυτούς τους ασθενείς. Και σε μια πρόσφατη ελληνική μελέτη σε 96 ασθενείς υπό θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, βρέθηκε ότι η αρτηριακή σκληρία είναι ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης στεφανιαίας νόσου.72 Επίσης, το μέγεθος της PWV και ο βαθμός του eGFR (από αρχικά στάδια έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας) συσχετίσθηκαν με τον αριθμό των στεφανιαίων αγγείων που είχαν στένωση.73 Οι μη-χανισμοί που ευθύνονται για αυτή την ισχυρή συσχέ-τιση δεν είναι ακόμα καλά τεκμηριωμένοι. Αυτό το κε-νό στην ιατρική γνώση έρχεται να συμπληρώσει η με-γάλη ευρωπαϊκή μελέτη EURECA-m (EUropean REnal and CArdiovascular Medicine), η οποία σχεδιάστηκε με σκοπό την προώθηση συνεργασιών μεταξύ των ευρωπαϊκών κέντρων και με στόχο τη συνέχιση της έ-ρευνας στην περιοχή επικάλυψης των καρδιαγγειακών επιπλοκών και νεφρικών παθήσεων.74 Ωστόσο, φαίνε-ται ότι η αρτηριακή σκληρία αυξάνεται με την προο-δευτική επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας,75–77 και

μάλιστα προάγει την περαιτέρω εξέλιξη της νεφρικής νόσου.78–80 Ο κεντρικός αυξητικός δείκτης και η κε-ντρική πίεση παλμού έχουν επίσης ανεξάρτητη προ-γνωστική αξία για όλες τις αιτίες θνησιμότητας σε α-σθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου.81,82 Επιπρόσθετα, έχει φανεί ότι η αυξημένη αρτηριακή σκληρία, ως δείκτης καρδιαγγειακής νόσου στους νε-φροπαθείς, συνδέεται με διάφορους άλλους δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου όπως η μικρολευκωματι-νουρία και η πρωτεϊνουρία, η αγγειακή επασβέστωση και η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.70

Σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (American Heart Association, AHA) δεν συστήνεται η μέτρηση της αορτικής σκληρίας σε ασυμπτωματικούς ασθενείς για την εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου.83 Βέβαια πρωτοπόροι συγγραφείς όπως ο O’Rourke, πιστεύ-ουν με βάση πρόσφατες μετααναλύσεις ότι πρέπει να εκτιμάται σε όλους τους ασθενείς με αυξημένους πα-ράγοντες κινδύνου για αθηροσκλήρωση.84 Παρά το γεγονός όμως ότι η χρήση της αρτηριακής σκληρίας ως μεθόδου προσυμπτωματικού ελέγχου σε ασθενείς με ΧΝΝ δεν μπορεί να εκπληρώσει τα προτεινόμενα κριτήρια της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας για πρώ-ιμη ανίχνευση της στεφανιαίας νόσου,85 τα μέχρι τώρα στοιχεία δείχνουν ότι ο συνδυασμός δημογραφικών και κλινικών χαρακτηριστικών μαζί με πληροφορίες που προέρχονται από την αξιολόγηση της αρτηριακής σκληρίας μπορούν να συντελέσουν στην έγκαιρη και αποτελεσματική θεραπεία των ασθενών.

5. Συμπεράσματα

Η μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας αποτελεί αξι-όπιστο δείκτη της βιολογικής-λειτουργικής κατάστα-σης των αρτηριών και των αλλοιώσεων που έχουν υποστεί από τη μακροχρόνια επίδραση των κλασι-κών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου. Με τη βοήθεια νέων τεχνολογικών μεθόδων έχει καταστεί δυνατή τόσο η αναγνώριση όσο και η παρακολούθη-ση των δομικών βλαβών του αγγειακού τοιχώματος, και μάλιστα με μη επεμβατικό τρόπο. Η ορθολογική χρήση των μεθόδων αυτών θα μπορούσε να συνει-σφέρει είτε στον εντοπισμό ασυμπτωματικών ατό-μων υψηλού κινδύνου και στην εκτίμηση του μελ-λοντικού τους καρδιαγγειακού κινδύνου, είτε στην παρακολούθηση της εξέλιξης της αγγειακής νόσου σε συμπτωματικούς ασθενείς και της ανταπόκρισής τους σε μία συγκεκριμένη θεραπεία.

Βιβλιογραφία 1. Chae CU, Pfeffer MA, Glynn RJ et al. Increased pulse pressure and

risk of heart failure in the elderly. JAMA 1999, 281:634–639 2. Franklin SS, Larson MG, Khan SA et al. Does the relation of blood

pressure to coronary heart disease ri sk change with aging? The framingham heart study. Circulation 2001,103:1245–1249

3. Mitchell GF, Moye LA, Braunwald E et al. Sphygmomanometrically determined pulse pressure is a powerful independent predictor of recurrent events after myocardial infarction in patients with impaired left ventricular function. Save investigators. Survival and ventricular enlargement. Circulation 1997, 96:4254–4260

4. Vaccarino V, Berger AK, Abramson J et al. Pulse pressure and risk of cardiovascular events in the systolic hypertension in the elderly program. Am J Cardiol 2001, 88:980–986

5. Kostis JB, Lawrence-Nelson J, Ranjan R et al. Association of increased pulse pressure with the development of heart failure in shep. Systolic hypertension in the elderly (shep) cooperative research group. Am J Hypertens 2001, 14:798–803

6. Blacher J, Guerin AP, Pannier B et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease. Circulation 1999,99:2434–2439.

7. Forette F, Seux ML, Staessen JA et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled systolic hyperten-sion in europe (syst-eur) trial. Lancet 1998, 352:1347–1351

8. Benetos A, Safar M, Rudnichi A et al. Pulse pressure: A predictor of long-term cardiovascular mortality in a french male popula-tion. Hypertension 1997, 30:1410–1415

9. Gkaliagkousi E, Douma S. The pathogenesis of arterial stiffness and its prognostic value in essential hypertension and cardiovas-cular diseases. Hippokratia 2009, 13:70–75

10. Zhang Y, Agnoletti D, Protogerou AD et al. Characteristics of pulse wave velocity in elastic and muscular arteries: A mismatch beyond age. J Hypertens 2013, 31:554–559

11. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L et al. Expert consensus docu-ment on arterial stiffness: Methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006, 27:2588–2605

12. Vlachopoulos C, O'Rourke M. Genesis of the normal and abnor-mal arterial pulse. Curr Probl Cardiol 2000, 25:303–367

13. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanisms, pathophysiol-ogy, and therapy of arterial stiffness. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25:932–943

14. Nichols WW, Singh BM. Augmentation index as a measure of peripheral vascular disease state. Curr Opin Cardiol 2002, 17:543–551

15. Johnson CP, Baugh R, Wilson CA et al. Age related changes in the tunica media of the vertebral artery: Implications for the assess-ment of vessels injured by trauma. J Clin Pathol 2001, 54:139–145

16. Gkaliagkousi E, Doumas M, Gavriilaki E et al. Elevated levels of mmp-9 in untreated patients with stage i essential hypertension. Clin Exp Hypertens 2012, 34:561–566

17. Yasmin, McEniery CM, Wallace S et al. Matrix metalloprotein-ase-9 (mmp-9), mmp-2, and serum elastase activity are associ-ated with systolic hypertension and arterial stiffness. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005,25:372.

18. Dzaou VJ. Significance of the vascular renin-angiotensin path-way. Hypertension 1986, 8:553–559

19. Lacolley P, Labat C, Pujol A et al. Increased carotid wall elastic modulus and fibronectin in aldosterone-salt-treated rats: Effects of eplerenone. Circulation 2002, 106:2848–2853

20. Blacher J, Amah G, Girerd X et al. Association between increased plasma levels of aldosterone and decreased systemic arterial com-pliance in subjects with essential hypertension. Am J Hypertens 1997, 10:1326–1334

21. Briet M, Schiffrin EL. Vascular actions of aldosterone. J Vasc Res 2013, 50:89–99

22. Koumaras C, Katsiki N, Athyros VG et al. Metabolic syndrome and arterial stiffness: The past, the present and the future. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2013, 14:687–689

23. Tounian P, Aggoun Y, Dubern B et al. Presence of increased stiff-ness of the common carotid artery and endothelial dysfunction in severely obese children: A prospective study. Lancet 2001, 358:1400–1404

24. Jesmin S, Sakuma I, Hattori Y et al. Role of angiotensin ii in altered expression of molecules responsible for coronary matrix remod-eling in insulin-resistant diabetic rats. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003, 23:2021–2026

25. Nickenig G, Roling J, Strehlow K et al. Insulin induces upregula-tion of vascular at1 receptor gene expression by posttranscrip-tional mechanisms. Circulation 1998, 98:2453–2460

26. Lee AT, Cerami A. Role of glycation in aging. Ann NY Acad Sci 1992, 663:63–70

27. Bailey AJ. Molecular mechanisms of ageing in connective tissues. Mech Ageing Dev 2001, 122:735–755

28. Verzijl N, DeGroot J, Thorpe SR et al. Effect of collagen turnover on the accumulation of advanced glycation end products. J Biol Chem 2000, 275:39027–39031

29. Winlove CP, Parker KH, Avery NC et al. Interactions of elastin and aorta with sugars in vitro and their effects on biochemical and physical properties. Diabetologia 1996,39:1131–1139

30. Konova E, Baydanoff S, Atanasova M et al. Age-related changes in the glycation of human aortic elastin. Exp Gerontol 2004, 39:249–254

31. Mahmud A, Feely J. Arterial stiffness is related to systemic inflam-mation in essential hypertension. Hypertension 2005, 46:1118–1122

32. Nagano M, Nakamura M, Sato K et al. Association between serum c-reactive protein levels and pulse wave velocity: A pop-ulation-based cross-sectional study in a general population. Atherosclerosis 2005, 180:189–195

33. Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, van der Meer IM et al. C-reactive protein and arterial stiffness in older adults: The rot-terdam study. Atherosclerosis 2004, 176:111–116

34. Maki-Petaja KM, Hall FC, Booth AD et al. Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. Circulation 2006, 114:1185–1192

35. Booth AD, Wallace S, McEniery CM et al. Inflammation and arte-rial stiffness in systemic vasculitis: A model of vascular inflamma-tion. Arthritis Rheum 2004, 50:581–588

36. Lacolley P, Challande P, Osborne-Pellegrin M et al. Genetics and pathophysiology of arterial stiffness. Cardiovasc Res 2009, 81:637–648

37. Pannier BM, Avolio AP, Hoeks A et al. Methods and devices for measuring arterial compliance in humans. Am J Hypertens 2002, 15:743–753

38. Asmar R, Benetos A, Topouchian J et al. Assessment of arterial distensibility by automatic pulse wave velocity measurement.

Validation and clinical application studies. Hypertension 1995, 26:485–490

39. Lantelme P, Mestre C, Lievre M et al. Heart rate: An important confounder of pulse wave velocity assessment. Hypertension 2002, 39:1083–1087

40. Haesler E, Lyon X, Pruvot E et al. Confounding effects of heart rate on pulse wave velocity in paced patients with a low degree of atherosclerosis. J Hypertens 2004, 22:1317–1322

41. O'Rourke MF, Hayward CS. Arterial stiffness, gender and heart rate. J Hypertens 2003, 21:487–490

42. Millasseau SC, Stewart AD, Patel SJ et al. Evaluation of carotid-femoral pulse wave velocity: Influence of timing algorithm and heart rate. Hypertension 2005, 45:222–226

43. Zambanini A, Mc GTSA, Hughes AD et al. Central aortic pressure influences pulse wave velocity. Hypertension 2002,40:e10–11

44. Tziomalos K, Athyros VG, Karagiannis A et al. Endothelial func-tion, arterial stiffness and lipid lowering drugs. Expert Opin Ther Targets 2007, 11:1143–1160

45. Van Bortel LM, Laurent S, Boutouyrie P et al. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily prac-tice using carotid-femoral pulse wave velocity. J Hypertens 2012, 30:445–448

46. Chen CH, Ting CT, Nussbacher A et al. Validation of carotid artery tonometry as a means of estimating augmentation index of ascending aortic pressure. Hypertension 1996, 27:168–175

47. Chen CH, Nevo E, Fetics B et al. Estimation of central aortic pressure waveform by mathematical transformation of radial tonometry pressure. Validation of generalized transfer function. Circulation 1997, 95:1827–1836

48. Pauca AL, O'Rourke MF, Kon ND. Prospective evaluation of a method for estimating ascending aortic pressure from the radial artery pressure waveform. Hypertension 2001, 38:932–937

49. Koumaras C, Tziomalos K, Stavrinou E et al. Effects of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and beta-blockers on markers of arterial stiffness. J Am Soc Hypertens 2014, 8:74–82

50. Laurent S, Boutouyrie P, Lacolley P. Structural and genetic bases of arterial stiffness. Hypertension 2005,45:1050–1055.

51. Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: Major sharehold-ers in cardiovascular disease enterprises: Part i: Aging arteries: A "set up" for vascular disease. Circulation 2003, 107:139–146

52. Schwartzkopff B, Motz W, Frenzel H et al. Structural and func-tional alterations of the intramyocardial coronary arterioles in patients with arterial hypertension. Circulation 1993, 88:993–1003

53. Asmar RG, Pannier B, Santoni JP et al. Reversion of cardiac hyper-trophy and reduced arterial compliance after converting enzyme inhibition in essential hypertension. Circulation 1988, 78:941–950

54. Boutouyrie P, Laurent S, Girerd X et al. Common carotid artery stiffness and patterns of left ventricular hypertrophy in hyperten-sive patients. Hypertension 1995, 25:651–659

55. London GM, Pannier B, Guerin AP et al. Cardiac hypertrophy, aortic compliance, peripheral resistance, and wave reflection in end-stage renal disease. Comparative effects of ace inhibition and calcium channel blockade. Circulation 1994, 90:2786–2796

56. Roman MJ, Saba PS, Pini R et al. Parallel cardiac and vascular adaptation in hypertension. Circulation 1992,86:1909–1918

57. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hyperten-sive patients: A longitudinal study. Hypertension 2002, 39:10–15

58. Ben-Shlomo Y, Spears M, Boustred C et al. Aortic pulse wave velocity improves cardiovascular event prediction: An individual participant meta-analysis of prospective observational data from 17,635 subjects. J Am Coll Cardiol 2013 «υπό δημοσίευση».

59. Park SM, Seo HS, Lim HE et al. Assessment of arterial stiffness index as a clinical parameter for atherosclerotic coronary artery disease. Circ J 2005, 69:1218–1222

60. Bechlioulis A, Vakalis K, Naka KK et al. Increased aortic pulse wave velocity is associated with the presence of angiographic coronary artery disease in overweight and obese patients. Am J Hypertens 2013, 26:265–270

61. Alarhabi AY, Mohamed MS, Ibrahim S et al. Pulse wave velocity as a marker of severity of coronary artery disease. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009, 11:17–21

62. Weber T, Auer J, O'Rourke MF et al. Arterial stiffness, wave reflec-tions, and the risk of coronary artery disease. Circulation 2004, 109:184–189

63. Hage FG, Venkataraman R, Zoghbi GJ et al. The scope of coronary heart disease in patients with chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol 2009, 53:2129–2140

64. Makita Z, Bucala R, Rayfield EJ et al. Reactive glycosylation endproducts in diabetic uraemia and treatment of renal failure. Lancet 1994, 343:1519–1522

65. Miyata T, van Ypersele de Strihou C, Kurokawa K et al. Alterations in nonenzymatic biochemistry in uremia: Origin and significance of "carbonyl stress" in long-term uremic complications. Kidney Int 1999, 55:389–399

66. Goldsmith D, Ritz E, Covic A. Vascular calcification: A stiff chal-lenge for the nephrologist: Does preventing bone disease cause arterial disease? Kidney Int 2004, 66:1315–1333

67. Abedin M, Tintut Y, Demer LL. Vascular calcification: Mechanisms and clinical ramifications. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24:1161–1170

68. Go AS, Chertow GM, Fan D et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004, 351:1296–1305

69. Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ et al. Cystatin c and prognosis for cardiovascular and kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney disease. Ann Intern Med 2006, 145:237–246

70. Bellasi A, Ferramosca E, Ratti C. Arterial stiffness in chronic kid-ney disease: The usefulness of a marker of vascular damage. Int J Nephrol 2011, 2011:734832

71. Covic A, Haydar AA, Bhamra-Ariza P et al. Aortic pulse wave velocity and arterial wave reflections predict the extent and sever-ity of coronary artery disease in chronic kidney disease patients. J Nephrol 2005, 18:388–396

72. V. Raikou, D. Kyriaki, N. Katsilampros. Arterial stiffness and cardiovascular disease in patients on renal replacement therapy. Ελληνική Νεφρολογία 2012, 24:253–260

73. Chen CC, Hung KC, Hsieh IC et al. Association between periph-eral vascular disease indexes and the numbers of vessels obstruct-ed in patients with coronary artery disease. Am J Med Sci 2012, 343:52–55

74. Covic A, Fliser D, Goldsmith D et al. Promoting scientific collabo-ration and education in cardiovascular–renal medicine: Eurecam: An era-edta-based working group. NDT Plus 2009

75. Wang MC, Tsai WC, Chen JY et al. Stepwise increase in arterial stiffness corresponding with the stages of chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2005, 45:494–501

76. Ix JH, Katz R, De Boer IH et al. Association of chronic kidney disease with the spectrum of ankle brachial index the chs (cardio-vascular health study). J Am Coll Cardiol 2009, 54:1176–1184

77. Makita S, Abiko A, Naganuma Y et al. Chronic kidney disease is associated with increased carotid artery stiffness without mor-phological changes in participants of health check-up programs. Atherosclerosis 2010, 213:306–310

78. Ford ML, Tomlinson LA, Chapman TP et al. Aortic stiffness is independently associated with rate of renal function decline in chronic kidney disease stages 3 and 4. Hypertension 2010, 55:1110–1115

79. Chue CD, Edwards NC, Davis LJ et al. Serum phosphate but not pulse wave velocity predicts decline in renal function in patients with early chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2011, 26:2576–2582

80. Tomiyama H, Tanaka H, Hashimoto H et al. Arterial stiffness and declines in individuals with normal renal function/early chronic kidney disease. Atherosclerosis 2010, 212:345–350

81. London GM, Blacher J, Pannier B et al. Arterial wave reflec-tions and survival in end-stage renal failure. Hypertension 2001, 38:434–438

82. Safar ME, Blacher J, Pannier B et al. Central pulse pressure and mortality in end-stage renal disease. Hypertension 2002, 39:735–738

83. Greenland P, Alpert JS, Beller GA et al. 2010 accf/aha guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults: Executive summary: A report of the american college of cardiol-ogy foundation/american heart association task force on practice guidelines. Circulation 2010, 122:2748–2764

84. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of car-diovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: A systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010, 55:1318–1327

85. Strong K, Wald N, Miller A et al. Current concepts in screening for noncommunicable disease: World health organization consulta-tion group report on methodology of noncommunicable disease screening. J Med Screen 2005, 12:12–19

R E V I E W

Μ. Κουρής Κυπρίων Ηρώων 87, 163 41 Ηλιούπολη

Τηλ: 210-99 16 908, 6948 367 571 e-mail: mkouris2@gmail.com

M. Kouris 87 Kiprion Iroon street, GR-163 41 Ilioupoli,Athens, Greece Tel: (+30) 210-99 16 908, (+30) 6948 367 571e-mail: mkouris2@gmail.com

Συσχέτισητων παραγόντων κινδύνου της καρδιαγγειακής νόσου

με τη μακροβιότηταΜ. Κουρής, Α. Κωνσταντίνου,

Μ. Κουρή, Α. Σταύρου,Ε. Μπιλιανού, Σ. Φούσας

Καρδιολογική κλινική, «Τζάνειο»Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά, Πειραιάς

Cardiovascularrisk factorsand longevity

M. Kouris, A. Konstantinou,M. Kouri, A. Stavrou,E. Bilianou, S. FousasCardiology Clinic, “Tzaneio”General Hospital of Piraeus, Piraeus, Greece

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Τον τελευταίο αιώνα σημειώθηκε ση-μαντική αύξηση του μέσου όρου ζωής, με τάση να αυξηθεί περαιτέρω στις επόμενες δεκαετίες. Γενετικοί και περιβαλλοντικοί μηχανισμοί έχουν διερευνηθεί και συσχετισθεί με τη μακροβιότητα. Η πρόληψη και η θε-ραπεία των καρδιαγγειακών νοσημάτων, όντας η πρώ-τη αίτια θανάτου τα τελευταία χρόνια, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αύξηση του προσδόκιμου ζωής. Στην παρούσα ανασκόπηση θα διερευνηθεί ο συσχετι-σμός των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου με τη μακροζωία και οι ενδεδειγμένες παρεμβάσεις για την επίτευξή της.

ABSTRACT: During the last century there has been noted an increase in life expectancy tending to in-crease further in the next decades. Genetics and en-vironmental mechanisms have been found to corre-late with longevity. Prevention and treatment of car-diovascular diseases, being the first cause of death in recent years, constitute a priority for increasing life expectancy. In this review we will investigate the relationship between cardiovascular risk factors and longevity and the appropriate measures to achieve it.

Key words: Centenarians, longevity, hypertension, hy-percholesterolemia, diabetes mellitus.

Λέξεις ευρετηρίου: Υπερήλικες, μακροζωία, αρτηρια-κή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης.

1. Εισαγωγή

Η αθηρωματική νόσος σημείωσε βαθμιαία σημα-ντική άνοδο από τις αρχές του περασμένου αιώνα, με αποτέλεσμα να αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου κατά τις τελευταίες δεκαετίες.1 Παρόλ’ αυτά, σε μερι-κές χώρες παρατηρήθηκε μια σημαντική μείωση της

νοσηρότητας και της θνητότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα. Το γεγονός αυτό φαίνεται να οφείλεται:

1. Στην έκδοση και εφαρμογή των οδηγιών για την πρόληψη της αθηρωματικής νόσου από επιστη-μονικές εταιρείες όπως η Ευρωπαϊκή και η Αμε-ρικανική Καρδιολογική, η Αθηροσκλήρωσης, Υπέρ-τασης.

196 Μ. Κουρής και συν

2. Στη χρήση φαρμάκων όπως β-αναστολείς, ασπιρί-νη, στατίνες και αναστολείς του μετατρεπτικού εν-ζύμου.

3. Στην ανάπτυξη των μονάδων εντατικής θεραπείας.

Παράλληλα, ο μέσος όρος ζωής τον τελευταίο αιώνα αυξήθηκε κατά 33 χρόνια και τείνει να αυξηθεί ακόμα στις επόμενες δεκαετίες. Υπολογίζεται ότι το 2050 τα άτομα ηλικίας άνω των 80 ετών θα αποτελούν το 9,5% του Ευρωπαϊκού πληθυσμού.

Σύμφωνα με το Αμερικάνικο Ινστιτούτο Απογραφής σήμερα οι υπερήλικες (>90 ετών) υπολογίζονται πε-ρίπου στα 15 εκατομμύρια παγκοσμίως. Στην Ελλάδα τα άτομα άνω των 90 ετών είναι περίπου 37.000. Στην πλειοψηφία τους είναι γυναίκες όπως εξάλλου κατα-γράφεται και παγκοσμίως (γυναίκες/άνδρες 3/1).

Η μακροβιότητα έχει αποδοθεί σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς μηχανισμούς.2–4 Είναι γνωστό ότι ορισμένες οικογένειες έχουν το χαρακτηριστικό της μακροζωίας ανεξαρτήτως παθήσεων. Επίσης έχει α-ναφερθεί ότι ορισμένοι πληθυσμοί ζουν περισσότερο από άλλους.5,6 Δεκάδες γονίδια έχουν ελεγχθεί για τη συμμετοχή τους στον καθορισμό της διάρκειας της ζω-ής. Υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις ότι η μακροβιότητα συνδέεται με την παρουσία ορισμένων γονιδιακών πο-λυμορφισμών που συμμετέχουν κατά 50% στο ζήτημα της διάρκειας της ζωής. Έχουν αναφερθεί τα Klotho (KL), Paraoxonase 1 (PON1), Superoxide dismutase2 (SOD2), Forkhead box protein 01AB (FOX01A).7,8 Εξάλλου επιγενετικές μεταλλάξεις που σχετίζονται με τη διατροφή, την άσκηση, το κάπνισμα και άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες επηρεάζουν τη διάρ-κεια της ζωής.8 Αξίζει η αναφορά στα τελομερή και τη συσχέτισή τους με τη μακροζωία. Συγκεκριμένα η σμίκρυνση των τελομερών συνοδεύει τη γήρανση των ιστών, και ενδεχομένως το μήκος των τελομερών στα διάφορα κύτταρα εκφράζει την ηλικία τους.

Έχει επίσης καταγραφεί ότι ο τρόπος ζωής συμμετέ-χει σημαντικά και καθοριστικά στη διάρκεια της ζω-ής.9,10 Οι διατροφικές συνήθειες, η άσκηση και το είδος της εργασίας, το κάπνισμα, η μεσημβρινή διακοπή – ύ-πνος, η κοινωνικότητα11 και η συμμετοχή σε ομαδικές δραστηριότητες, η χρήση αλκοόλ, η προσωπικότητα και άλλα χαρακτηριστικά έχουν αναφερθεί στις μελέ-τες12 ως παράγοντες που συμβάλλουν σημαντικά στη διάρκεια της ζωής.

Οι παράγοντες κινδύνου για τα καρδιαγγειακά νοσήματα είναι εξέχουσας σημασίας στην ενήλικη ζωή. Φαίνεται ότι στους υπερήλικες η ίδια η μεγάλη

ηλικία αποτελεί τον ισχυρότερο παράγοντα, ενώ η υπέρταση μαζί με την προχωρημένη ηλικία αυξάνει τον κίνδυνο επέλευσης εγκεφαλικού επεισοδίου. Οι δυσλιπιδαιμίες, στα άτομα ηλικίας άνω των 90 ετών, εξασθενούν ως παράγοντας κινδύνου για την εμφά-νιση καρδιαγγειακών νοσημάτων. Εξάλλου, τα επί-πεδα πλάσματος των λιπιδίων μειώνονται στις πολύ μεγάλες ηλικίες.

2. Tρόπος ζωής

Είναι γενικά αποδεκτό ότι η γήρανση είναι το αποτέ-λεσμα του συνόλου των κυτταρικών βλαβών στη διάρ-κεια της ζωής, προκαλώντας δυσλειτουργίες στον ορ-γανισμό υπεύθυνες για την εμφάνιση παθήσεων όπως οι καρδιαγγειακές, αυξάνοντας μ’ αυτόν τον τρόπο τη θνητότητα. Μερικοί απλοί κανόνες στον τρόπο ζωής συμβάλλουν στη μείωση της καρδιαγγειακής γήρανσης και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Οι περισσότεροι υπερήλικες ακολουθούν έναν «υγιή» τρόπο ζωής όσον αφορά το κάπνισμα, τη δίαιτα και τις φυσικές δραστηριότητες.

Είναι γνωστό ότι το κάπνισμα σχετίζεται με τις πιο συχνές αιτίες θανάτου συμπεριλαμβανομένων και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.13 Το κάπνισμα παίζει ρό-λο στην παθογένεση των δυσλειτουργιών του ενδοθη-λίου και της αθηρωμάτωσης. Συνεπώς είναι ασύμβατο με τη μακροβιότητα. Πράγματι, στους υπερήλικες το κάπνισμα είναι εξαιρετικά σπάνιο και στους ελάχιστους καπνιστές έχει επιδεινώσει την ποιότητα ζωής τους και την υγεία τους.

Πολλές μελέτες14–18 έχουν διεξαχθεί για να εκτι-μήσουν τη συμβολή της δίαιτας στη μακροβιότητα. Η δίαιτα των υπερηλίκων είναι χαμηλή σε θερμίδες, πλούσια σε φυτικές ίνες και σε αντιοξειδωτικές ουσί-ες. Χαρακτηριστικό παράδειγμα δίαιτας που προάγει τη μακροβιότητα είναι η μεσογειακή που αποτελείται από τροφές πολύ πλούσιες σε αντιοξειδωτικές ουσίες. Όπως δείχνουν μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες19–22 τα υψηλά επίπεδα πλάσματος των αντιοξειδωτικών ουσιών σχετίζονται με μείωση του κινδύνου καρδι-αγγειακής θνητότητας στους υπερήλικες, κυρίως σε εκείνους με χαμηλό δείκτη μάζας σώματος (BMI<25 kg/m2).23

Η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας24 είναι επιβλα-βής για τους υπερήλικες. Μελέτες απέδειξαν ότι η ήπια καθημερινή φυσική δραστηριότητα στα άτομα αυτής της ηλικίας είναι σημαντική για την αυτονομία και την πνευματική τους υγεία.

ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΜΕ ΤΗ ΜΑΚΡΟΒΙΟΤΗΤΑ 197

3. Αρτηριακή υπέρταση

Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί έναν πολύ συχνό παράγοντα κινδύνου στους υπερήλικες.25 Ο επιπολα-σμός της είναι περίπου 70% στις ηλικίες 85 ετών και άνω. Παρότι όμως το ποσοστό της υπέρτασης στους υπερήλικες είναι τόσο υψηλό, η σχέση μεταξύ υπέρτα-σης και καρδιαγγειακού κινδύνου είναι διφορούμενη. Πολλές μελέτες26–29 έχουν δείξει ότι ο καρδιαγγειακός κίνδυνος στους υπερήλικες είναι αντιστρόφως ανάλο-γος με τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης. Πράγματι, οι υπερτασικοί υπερήλικες με αρτηριακή πίεση μικρότε-ρη του 140/90 mmHg παρουσιάζουν συχνά επεισόδια ορθοστατικής υπότασης ή άλλα μη ειδικά συμπτώ-ματα, όπως αδυναμία, γνωστικές δυσλειτουργίες κ.ά., που μπορεί να σχετίζονται με την αρτηριακή πίεση.30 Στοιχεία από μελέτες παρατήρησης δείχνουν ότι σε η-λικίες 85 ετών και άνω τα υψηλά επίπεδα αρτηριακής πίεσης (>150/90 mmHg) παίζουν ρόλο στη διατήρηση της γνωστικής ικανότητας, πιθανά μέσω εξασφάλισης της άρδευσης των κριτικών οργάνων.31 Σύμφωνα και με τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας (2013) η έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής ενδείκνυται όταν η πίεση είναι >160/90 mmHg στους ηλικιωμέ-νους υπερτασικούς ασθενείς, με στόχο την τιμή 140–150 mmHg.

Η έλλειψη όμως τελικών αποδεικτικών αποτελε-σμάτων σχετικά με τα επίπεδα της αρτηριακής πίε-σης που πρέπει να αντιμετωπιστούν φαρμακευτικά, την κατηγορία των φαρμακευτικών σκευασμάτων και τις παρενέργειες αυτών στους υπερήλικες οφείλεται στο γεγονός ότι οι μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες συμπεριλάμβαναν ένα μικρό ποσοστό ή ακόμα και α-πέκλειαν τις ηλικιακές αυτές ομάδες από την έρευνα τους.

4. Δυσλιπιδαιμία

Τα άτομα ηλικίας 90 ετών και άνω έχουν στην πλειο-ψηφία τους χαμηλά επίπεδα ολικής χοληστερόλης και λιποπρωτεϊνών (LDL-C και HDL-C), πιθανώς γενετικά κα-θορισμένα, καθώς διάφορες μελέτες32,33,34 δείχνουν ότι η υπερχοληστερολαιμία ως αποτέλεσμα υποκείμενων νοσημάτων αυξάνει τη θνητότητα. Μεγάλες τυχαιοποι-ημένες μελέτες35,36 που διεξήχθησαν στη Γαλλία, την Ιταλία και την Ιαπωνία έδειξαν ότι παρότι τα επίπεδα πλάσματος των λιπιδίων είναι μειωμένα, οι υπερήλικες παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α) [Lp(a)], η οποία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για καρ-διαγγειακές παθήσεις στους μεσήλικες. Όμως σύμφωνα

με τις παραπάνω μελέτες στους υπερήλικες τα υψηλά επίπεδα της Lp(a) καθορίζονται από γενετικούς παρά-γοντες και δεν επηρεάζονται από περιβαλλοντικούς παράγοντες και υποκείμενα νοσήματα, και ακόμη δεν σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμ-βαμάτων, αντίθετα αποτελούν θετικό παράγοντα στην επιβίωση.

5. Σακχαρώδης διαβήτης

Η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη στους υπερή-λικες είναι μικρότερη σε σχέση με τα άτομα ηλικίας 65–84 ετών.37 Όλοι οι διαβητικοί υπερήλικες πάσχουν από διαβήτη τύπου ΙΙ. Μάλιστα παρατηρήθηκε ότι ο τύπος του σακχαρώδη διαβήτη που παρουσιάζεται σε αυτές τις ηλικίες είναι ο «γεροντικός», δηλαδή πρωτοδιαγνώσθηκε μετά τα 65 έτη και συγκεκριμένα σε αυτή την ομάδα ασθενών ο μέσος όρος διάγνω-σης είναι στα 88–90 έτη. Φάνηκε ότι σπάνια διαβη-τικοί μεσήλικες (με διαβήτη τύπου ΙΙ) θα ζήσουν πε-ρισσότερο από τα 90 έτη λόγω των εκφυλιστικών αγγειακών επιπλοκών που η νόσος αυτή προκαλεί. Μελέτες38–40 έδειξαν ότι τα συμπτώματα των διαβη-τικών υπερηλίκων είναι ήπια και επαρκώς ελεγχόμε-να με αντιδιαβητική από του στόματος αγωγή παρά με ινσουλινοθεραπεία.

Γενικά η εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτη στους υ-περήλικες εξαρτάται περισσότερο από συννοσηρότη-τες (χρόνιες εκφυλιστικές νόσους, υποσιτισμό, κακή φυσική κατάσταση, αντίσταση στην ινσουλίνη κ.ά.) και λιγότερο από οικογενειακούς κληρονομικούς πα-ράγοντες.

6. Συμπέρασμα-Συζήτηση

Οι υπερήλικες ζουν στην πλειοψηφία τους υγιεινό τρόπο ζωής, διαθέτουν αυτονομία και πνευματική υ-γεία, και βρίσκονται σε χαμηλό κίνδυνο για τις σχετιζό-μενες με την ηλικία νόσους, ιδιαίτερα τις καρδιαγγεια-κές, προς απόδειξη του γενετικού καθορισμού της καρ-διαγγειακής μακροβιότητας.

Η μακροβιότητα καθορίζεται από γενετικούς και πε-ριβαλλοντικούς παράγοντες και από την αλληλεπίδρα-σή τους. Πράγματι, η αύξηση της διάρκειας της ζωής δεν οφείλεται μόνο στη βελτίωση των οικονομικών και πολιτισμικών συνθηκών και της ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης, αλλά και στην αλληλεπίδραση των παρα-γόντων με γενετικές διαφορές που υπάρχουν σε κάθε έθνος. Η περαιτέρω βελτίωση των περιβαλλοντικών παραγόντων θα αυξήσει τον μέσον όρο ζωής στο απώ-

198 Μ. Κουρής και συν

τερο μέλλον, μέχρι να κατανοήσουμε τη γενετικά καθο-ρισμένη μέγιστη διάρκεια ζωής.

Συμπερασματικά, η γήρανση αποτελεί μια αναπό-φευκτη κατάληξη της ζωής, παρόλ’ αυτά η διαρκώς αυξανόμενη γνώση των μηχανισμών που τη ρυθμί-ζουν μας επιτρέπει να οραματιζόμαστε νέες στρα-τηγικές για να την καθυστερήσουμε, ώστε να προι-κίσουμε τον καθένα με έναν καλό και μακρύ επίλογο ζωής.

Βιβλιογραφία1. The World Health Organization MONICA Project (monitor-

ing trends and determinants in cardiovascular disease): a major international collaboration. WHO MONICA Project Principal Investigat J Clin Epidemiol 1988, 41:105–114

2. Stefanadis CI. Seeking the secrets of longevity. Hellen J Cardiol 2010, 51:479–480

3. Zucchetto MM, Grigoletto F, Baldereschi M, Candelise L, Scarpini E, Scarlato G, Amaducci L. The Italian longitudi-nal study on aging (ILSA): design and methods. Ageing 1994, 6:464–472

4. Deiana L, Ferrucci L, Pes GM, Carru C, Delitala G, Ganau A et al. The Sardinia Study of Extreme Longevity. Aging (Milano) 1999 Jun, 11:142–149

5. Terry DF, Pencina MJ, Vasan RS et al. Cardiovascular risk fac-tors predictive for survival and morbidity-free survival in the oldest-old Framingham Heart Study participants. J Am Geriatr Soc 2005, 53:1944–1950

6. Panagiotakos DB, Chrysohoou C, Siasos G et al. Socio-demographic and lifestyle statistics of oldest old people (>80 years) living in Ikaria island: the Ikaria study. Cardiol Res Pract 2011, Feb 24

7. Kolovou G, Barzilai N, Caruso C, Sikora E, Capri M, Tzanetakou IP et al. The challenges in moving from ageing to successful lon-gevity. Curr Vasc Pharmacol 2013, Dec 18

8. Avery P, Barzilai N, Benetos A, Bilianou H, Capri M, Caruso Cet al. Ageing, Longevity, Exceptional Longevity and Related Genetic and non Genetics Markers: Panel Statement. Curr Vasc Pharmacol 2013, Dec 18, (e-pub ahead of print)

9. Peter R, Alfredsson L, Hammar N, Siegrist J, Theorell T, Westerholm P. High effort, low reward, and cardiovascular risk factors in employed Swedish men and women: baseline results from the WOLF Study. J Epidemiol Community Health 1998, 52:540–547

10. Stansfeld SA, Fuhrer R, Shipley MJ, Marmot MG. Psychological distress as a risk factor for coronary heart disease in the Whitehall II Study. Int J Epidemiol 2002, 31:248–255

11. Steptoe A, Feldman PJ, Kunz S, Owen N, Willemsen G, Marmot M. Stress responsivity and socioeconomic status: a mechanism for increased cardiovascular disease risk? Eur Heart J 2002, 23:1757–1763

12. Hofman A, Grobbee DE, de Jong PT, van den Ouweland FA. Determinants of disease and disability in the elderly: the Rotterdam Elderly Study. Eur J Epidemiol 1991, 7:403–422

13. Tafano L, Cicconetti P, Tedeschi G, Baratta A, Ursino R, Ettorre E et al. Smoking and longevity: an incompatible binomial? Arch Gerontol Geriatr 2004, 9:425–430

14. Trichopoulou A, Critselis E. Mediterranean diet and longevity. Eur J Cancer Prev 2004, 13:453–456

15. Knoops KT, de Groot LC, Kromhout D, Perrin AE, O. Moreiras-Varela, Menotti A et al. Mediterranean diet, lifestyle factors, and 10-year mortality in elderly European men and women: the HALE project. JAMA 2004, 292:1433–1439

16. Kok FJ, Kromhout D. Atherosclerosis – epidemiological studies on the health effects of a Mediterranean diet. Eur J Nutr 2004, 43(Suppl 1):2–5

17. Quin ME, Johnson MA, Poon LW, Martin P, Nickols-Richard-son SM. Factors of nutritional health-seeking behaviors. Findings from the Georgia Centenarian Study. J Aging Hlth 1997, 9:90–104

18. Trichopoulou A, Costacou T, Bamia C, Trichopoulos D. Adherence to a Mediterranean diet and survival in a Greek pop-ulation. N Engl J Med 2003, 348:2599–2608

19. Suzuki M, Wilcox BJ, Wilcox CD. Implications from and for food cultures for cardiovascular disease: longevity. Asia Pac J Clin Nutr 2001, 10:165–171

20. Sohal RS, Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction and aging. Science 1996, 273:59–63

21. Shepherd J. Preventing the next event in the elderly: the PROSPER perspective. Atherosclerosis 2003, 4:17–22

22. Selim AJ, Fincke G, Berlowitz DR, Miller DR, Qian SX, Lee A et al. Comprehensive health status assessment of centenarians: results from the 1999 large health survey of veteran enrollees. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005, 60:515–519

23. Rimm EB, Stampfer MJ. Diet, lifestyle, and longevity – the next steps? JAMA 2004, 292:1490–1492

24. Siasos G, Chrysohoou C, Tousoulis D et al. The impact of physi-cal activity on endothelial function in middle-aged and elderly subjects: the Ikaria study. Hellen J Cardiol 2013, 54:94–100

25. Righi GA, Francescani L, Boschi S, Arrigucci S, Guerrini M, Forconi S. Valutazione dinamica della pressione arteriosa in una popolazione di ultracentenari. Giorn Geront 1993, 41:267–271

26. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: pre-vention and treatment. JAMA 1996, 275:1571–1576

27. Goodwin JS. Embracing complexity: a consideration of hyper-tension in the very old. Gerontol Med Sci 2003, 58A:653–658

28. Lacava GR, Rossi MG, Iorio C, Galasso MA, Pansini L, Curti A et al. Hypertension in a group of centenarians. Arch Gerontol Geriatr 1996, 5:373–376

29. Franklin SS. Hypertension in older people. part 2. J Clin Hypertens 2006, 8:521–525

30. Grassi BG, Rossi P, Meloni A, Campa M, Annoni G, Vergani C et al. 24-hour blood pressure profile in centenarians. Hypertens 2002, 20:1765–1769

31. Barbagallo M, Dominguez LJ, Galioto A, Ferlisi A, Pineo A, Giordano M et al. Ipertensione arteriosa come fattore di rischio di disabilità nell’ anziano. Giornal Gerontol 2002, 50:276–281

32. Simons LA, Friedlander Y, McCallum J, Simons J. Lipoprotein(a) is not associated with coronary heart disease in the elderly 1011cross-sectional data from the Dubbo study. Atherosclerosis 1993, 99:87–95

ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΜΕ ΤΗ ΜΑΚΡΟΒΙΟΤΗΤΑ 199

33. Thillet J, Doucet C, Chapman J, Herbeth B, Cohen D, Faure-Delanef L. Elevated lipoprotein(a) levels and small apo(a) iso-forms are compatible with longevity evidence from a large popu-lation of French centenarians. Atherosclerosis 1998, 136:389–394

34. Barter P. HDL a recipe for longevity. Atherosclerosis 2004, 5(Suppl):25–31

35. Beckett N, Nunes M, Bulpitt C. Is it advantageous to lower cho-lesterol in the elderly hypertensive? Cardiovasc Drugs Ther 2000, 14:397–405

36. Polychronopoulos E, Panagiotakos DB, Polystipioti A. Diet, lifestyle factors and hypercholesterolemia in elderly men and women from Cyprus. Lipids Health Dis 2005, 6:4–17

37. Wilson PW, Anderson KM, Kannel WB. Epidemiology of dia-betes mellitus in the elderly. The Framingham study. Am J Med 1986, 5A:3–9

38. Uusitupa M, Louheranta A, Lindstrom J, Valle T, Sundvall J, Eriksson J et al. The finnish diabetes prevention study. Br J Nutr 2000, 83(Suppl 1):137–142

39. Stolk RP, Pols HA, Lamberts SW, De Jong PT, Hofman A, Grobbee DE. Diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, and hyperin-sulinemia in an elderly population. The Rotterdam Study. Am J Epidemiol 1997, 145:24–32

40. Meneilly GS, Tessier D. Diabetes in the elderly. Diabet Med 1995, 11:949–960

R E V I E W

Prof. D.B. Panagiotakos46 Paleon Polemiston street,

GR-166 74 Glyfada, Athens, GreeceTel: (+30) 210-96 03 116, Fax: (+30) 210-96 00 719

e-mail: d.b.panagiotakos@usa.net

Καθ. Δ.Β. ΠαναγιωτάκοςΠαλαιών Πολεμιστών 46, 166 74 Γλυφάδα,Αττική, ΕλλάδαΤηλ: (+30) 210-96 03 116, Fax: (+30) 210-96 00 719e-mail: d.b.panagiotakos@usa.net

Mediterranean dietin the primary prevention

of type 2 diabetesPathophysiological

mechanisms

E. Koloverou, D.B. PanagiotakosSchool of Health, Science and Education,

Department of Nutrition and Dietetics,Harokopio University, Athens, Greece

Η Μεσογειακή δίαιταστην πρωτογενή πρόληψη του σακχαρώδουςδιαβήτη τύπου 2Υπεύθυνοι παθοφυσιολογικοίμηχανισμοί

E. Κολοβέρου, Δ. ΠαναγιωτάκοςΣχολή Επιστημών Υγείας και Αγωγής,Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής,Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα

ABSTRACT: Despite the on-going advances in treatment and management of type 2 diabetes mel-litus, the latter remains a chronic condition that achieves rates of an epidemic, worldwide. The dra-matic increase of diabetes, not only plays a role in the increase of the risk for cardiovascular disease, but also imposes a serious economic burden to the society, because of its serious complications. Since no curative treatment exists so far, primary preven-tion should be the cornerstone of the global response to the disease. There is growing evidence that dietary changes may delay or even prevent diabetes devel-opment. Mediterranean Diet, one of the most popu-lar dietary patterns, has been thoroughly studied in relation to various health outcomes, such as cardio-vascular disease, metabolic syndrome and diabetes management, with promising results. Here, the role of Mediterranean diet in the primary prevention of diabetes mellitus is reviewed, and results of various

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Παρά τις συνεχείς εξελίξεις στη θε-ραπεία και διαχείρισή του, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 παραμένει μια χρόνια κατάσταση που έχει εξελιχθεί σε παγκόσμια επιδημία. Η δραματική αύ-ξηση του διαβήτη, όχι μόνον αυξάνει τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα, αλλά επιφέρει μια σοβαρή οικονομική επιβάρυνση στην κοινωνία, λόγω των σο-βαρών επιπλοκών του. Δεδομένου ότι μέχρι σήμερα δεν υπάρχει ειδική θεραπευτική αγωγή, η πρωτογε-νής πρόληψη πρέπει να αποτελέσει ακρογωνιαίο λί-θο της συνολικής αντιμετώπισης του προβλήματος. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι οι διαιτητικές αλλαγές μπορεί να καθυστερήσουν ή ακόμη και να α-ναστείλουν την ανάπτυξη του διαβήτη. Η Μεσογειακή Διατροφή, ένα από τα πιο δημοφιλή διατροφικά πρό-τυπα, έχει μελετηθεί διεξοδικά σε σχέση με διάφορες εκβάσεις της υγείας, όπως τα καρδιαγγειακά νοσή-ματα, το μεταβολικό σύνδρομο και ο διαβήτης, με ελπιδοφόρα αποτελέσματα. Στην παρούσα εργασία

MEDITERRANEAN DIET IN THE PRIMARY PREVENTION OF TYPE 2 DIABETES – PATHOPHYSIOLOGICAL MECHANISMS 201

1. Introduction

Type 2 diabetes is a chronic disease, deriving by pancreatic b-cells’ inability to secrete enough insulin and/or by ineffective insulin activity (insulin resist-ance) to cover body’s metabolic needs.1 It is consid-ered an epidemic, counting 340 million people world-wide, with continuously escalating direct and indirect costs. It usually occurs in people over 40 years old of age and is due to several factors including genetic and environmental factors (unhealthy diet, physical inac-tivity, smoking, excessive alcohol use).2 Since genetic predisposition is non-modifiable, lifestyle interven-tions remain the cornerstone of the global response to the disease.

Diet is considered one of the most important fac-tors than can affect health. For the primary prevention of diabetes, various foods and nutrients have been identified to exert a protective –such as fruits– or ag-gravating –such as red and processed meat– effect on type 2 diabetes mellitus.3,4 However, since nutri-ent research is shifting towards a more holistic ap-proach, for both practical and methodological rea-sons,5 the study of dietary patterns is the new status. Mediterranean diet, initially introduced by Ancel Keys of the Seven Countries Study, in the late 1970’s,6 is nowadays one of the most studied patterns. Although different Mediterranean-style scores appraising ad-herence to the pattern have been proposed; overall, Mediterranean Diet is characterized by abundant consumption of plant foods (fruits, vegetables, whole grain cereals, legumes, nuts, seeds, potatoes), olive oil, as the principal source of fat, low to moderate con-sumption of fish, poultry and dairy products (mainly cheese and yogurt), up to 4 eggs per week, low con-sumption of meat, its products, highly processed foods, refined grains and sugars and finally low to moderate wine drinking, normally with meals.7

2. Mediterranean dietand diabetes development

Although Mediterranean diet has long been celebrat-ed for its beneficial effect against cardiovascular dis-ease (CVD)8 and cardiovascular risk factors (i.e, hyper-tension, dyslipidemia, obesity9), the past few years fur-ther research worldwide suggests a favorable impact on metabolic parameters and type 2 diabetes as well.

Various epidemiological studies have been con-ducted towards this direction. Following studies are grouped based on their design.

The first study that assessed the association be-tween adherence to a Mediterranean diet and diabe-tes was ATTICA study, which was carried out in Athens Metropolitan area and enrolled 3042 participants (aged 20–89 years), free of cardiovascular disease.10 Cross-sectional analysis of data, after adjustment for various confounders, showed that a 10-unit increase of MedDietScore decreased the likelihood of having diabetes by 0.79-times (95%CI: 0.65, 0.94).11 Another large-scale study is PREDIMED, which is a parallel-group, randomized intervention trial, but has also served as a cross-sectional study. Participants were men (55–80 years old) and women (60–80 years old), without CVD at baseline, with either type 2 diabetes or ≥3 major cardiovascular risk factors (current smok-ing, hypertension, dyslipidemia, being overweight or with family history of premature coronary heart dis-ease). Cross sectional analyses of PREDIMED database have further confirmed the protective effect of the Mediterranean diet.9,13

However, most studies that have assessed this rela-tionship have a prospective design, Romaguera et al. analyzed data of 27,792 participants, who participated in EPIC study. Higher adherence to Mediterranean pat-tern reduced by 12% the risk of diabetes (95% CI: 0.79,

ανασκοπείται ο ρόλος της μεσογειακής διατροφής στην πρωτογενή πρόληψη του σακχαρώδη διαβήτη. Ακολουθεί μια συνοπτική παρουσίαση των αποτε-λεσμάτων των διαφόρων μελετών, με περισσότερη έμφαση στους προτεινόμενους βιολογικούς μηχανι-σμούς της εν λόγω σχέσης.

studies are presented, with emphasis on the main proposed biological mechanisms.

Λέξεις ευρετηρίου: Μεσογειακή Δίαιτα, διαβήτης, πα-θοφυσιολογικοί μηχανισμοί, ανασκόπηση.

Key words: Mediterrenean Diet, diabetes, pathophy-siolo gical mechanisms, review

202 E. Koloverou and D.B. Panagiotakos

0.97), compared with the lower adherence group.14 Rossi et al, studied the Greek cohort of EPIC, i.e, 22,295 participants; the risk reduction detected was exactly the same (RR=0.88, 95% CI: 0.78, 0.99), after adjusting for similar covariates,15 de Koning et al, studied 41,615 apparently healthy men from the Health Professionals Follow-Up Study. In the multivariate model, the highest compared with the lowest Mediterranean diet quintile had 35% lower risk of developing diabetes within 20 years (95% CI: 0.66, 0.86).17

Mozaffarian et al, have found that the anti-diabetic effect of Mediterranean diet may expand among pa-tients with a recent myocardial infarction. Multivariate analysis showed that patients with higher adherence had 0.65-times lower risk of developing diabetes (95% CI: 0.49, 0.85).16 This finding was confirmed by Tobias et al, for women with prior gestational diabetes mel-litus.18

Only one intervention study exists that has looked in-to Mediterranean diet-diabetes relationship, the afore-mentioned PREDIMED study. Here, it was revealed that participants in the 2 intervention groups (Mediterranean diet, enriched with virgin olive oil (1 L/week) or nuts (30 g/day) had lower risk of developing diabetes, irrespec-tive of the source of unsaturated fat (RR=0.49, 95% CI: 0.25, 0.97 and RR=0.48, 95%CI: 0.24, 0.96 respectively), compared to the control group.12

Recently, the first systematic work to evaluate the role of Mediterranean diet against diabetes devel-opment was performed by Koloverou et al. Primary analyses included 9 prospective studies and 1 clini-cal trial, yielding to a sample of 136,846 participants. The combined effect was found to be protective. Specifically, it was revealed that higher adherence to the Mediterranean diet was associated with 23% re-duced risk of developing type 2 diabetes (combined relative risk for upper versus lowest available group: 0.77, 95% CI: 0.66, 0.89), irrespective of region of origin and the level of adjustment; but it seemed to be more prominent among participants with prior gestational diabetes, or participants at high risk for cardiovascu-lar disease and/or diabetes, according to the following meta-regression analysis.19

3. Pathophysiological sequale

Various mechanisms have been proposed for the sug-gested protective effect of Mediterranean diet against the development of diabetes, as several micronutrients,

macronutrients and foods have been associated with diabetes risk.

To begin with, chronic low-grade inflammation has been recognized as the substrate of almost all chronic diseases, including obesity-related metabolic disor-ders, and in this case type 2 diabetes mellitus.20 One could therefore speculate that a dietary pattern rich in anti-inflammatory nutrients (e.g. n-3 fatty acids, vita-min C, E, D, flavonoids) and poor in pro-inflammatory nutrients (e.g. saturated and trans fatty acids) may act beneficially. Indeed, following the Mediterranean diet for 2 years has been associated with lower levels of C-reactive protein and interleukin-18, two inflammatory markers of cardiovascular risk.21 Estruch et al, have also examined the short-term effects of two Mediterranean diets, supplemented with either extra virgin olive oil or nuts versus a control low-fat diet on intermediate markers of cardiovascular disease. Subjects in the inter-vention group after 3 months had decreased levels of C-reactive protein, compared with the control group.22

Another plausible mechanism implicates antioxi-dants, in which Mediterranean diet is plentiful. Patients with diabetes have increased oxidative stress as well as a defect in antioxidant defense mechanisms.23 It has been reported that the development of insulin resist-ance and b-cell dysfunction may be mediated by oxi-dative stress.24 Interestingly, b-cells are more prone to oxidative stress compared to other tissues, as they have less antioxidant defense enzymes such as superoxide dismutase (SOD), catalase, and glutathione peroxidase (GPx).25,26 In addition to this, hyperglycemia itself fur-ther induces free radicals production, resulting in in-creased oxidative stress in b-cells.27 Due to b-cell ability to directly damage and oxidize DNA, protein, and lipids, as well as to activate many cellular stress-sensitive path-ways linked to impaired insulin action and secretion, the progression of the disease as well as its manage-ment is exacerbated.24 All these have led to the hypoth-esis that the antioxidant profile of a diet may suspend oxidative stress accumulation and have a beneficial ef-fect on diabetes development. A meta-analysis of nine prospective studies by Hamer et al, has shown a 13% reduction in diabetes risk (RR=0.87, 95% CI: 0.79, 0.98), for the highest compared with the lowest antioxidant intake, mainly attributed to vitamin E.28 In addition, the total antioxidant capacity, i.e, the cumulative effect of all antioxidants present in plasma and body fluids has been studied, as it is believed to provide a better un-derstanding compared to the assessment of dietary components. Specifically, in a random sample of 1,018

apparently healthy individuals, ATTICA researchers have investigated the relationship between diabetes biomarkers and dietary antioxidant capacity, as meas-ured by three different assays: ferric-reducing antioxi-dant power (FRAP), total radical trapping antioxidant parameter (TRAP) and Trolox equivalent antioxidant capacity (TEAC). An inverse association was observed between FRAP and log-glucose (r=–0.149, p=0.001), log-insulin (r=–0.221, p=0.001) and log-HOMA-IR (r=–0.186, p=0.001) concentration, as well as with TRAP and TEAC.29 Mediterranean dietary pattern, which is abun-dant in antioxidants, has been examined in relation to oxidative stress levels. Following the Mediterranean diet for two years, irrespective of calorie restriction, has been associated with significant amelioration of multiple risk factors, including reduced oxidative stress, in a randomized controlled trial of 192 overweight men.30 Furthermore, the effect of Mediterranean diet on postprandial oxidant and antioxidant status has been compared with a Western-diet (rich in SFA) and a low-fat, high carbohydrate diet, enriched in n-3 FAs, in a cross-over trial in 25 elderly men and women (each diet for 4 weeks). Two hours after the intake of the Mediterranean diet, it was observed a greater increase in Ischemic Reactive Hyperemia (IRH) and a greater decrease in plasma hydrogen peroxidase (H2O2), lipid peroxide (LPOs), nitrotyrosine, oxidized low-density lipoprotein cholesterol (oxLDL) levels and catalase ac-tivity (p<0.05 for all associations).31 Finally, to rule out genetic or shared environmental factors influence, in a well-controlled study of monozygotic and dizygotic twins, the effect of adherence to the Mediterranean di-et on the ratio of reduced to oxidized glutathione (GSH/GSSG) was evaluated. A one-unit increment in the diet score was associated with a 7% higher GSH/GSSG ratio (p=0.03) after various adjustments. The association per-sisted within twin pairs, with the one-unit increase in the diet score leading to 10% (95% CI:2.7, 18.0) higher GSH/GSSG. Results did not differentiate between mo-nozygotic and dizygotic twin pairs.32

The potential anti-diabetic effect of the Mediterra-nean diet may additionally be attributed to particular properties of specific macro- or micronutrients, which are separately studied in relation to insulin resistance and/or diabetes development. Magnesium is an impor-tant micronutrient. It has been reported that decreased intracellular enzymatic activity, attributed to magne-sium deficiency, may underline insulin resistance [33]. Extracellular magnesium is also important to prevent a rise in intracellular calcium concentration, which can

further aggravate insulin signaling.34 Magnesium-rich foods, such as vegetables, nuts and legumes, abundant in the Mediterranean pattern, can prevent a magne-sium deficiency. Indeed, a recent study showed that Mediterranean diet can assist significantly in the in-crease of serum magnesium concentrations in a group of patients with coronary artery disease.35

Both carbohydrate quality and quantity are also con-sidered to have a pivotal role. Dietary fiber, especially cereal oriented, is believed to contribute significantly to Mediterranean diet’s protective effect.36,37 Their ben-eficial properties could derive from high magnesium concentrations (bran) or delayed gastric emptying rate, which slows down digestion and glucose absorption, mitigates b-cell demands and down streams insulin burden.38 Carbohydrates have been also evaluated un-der the spectrum of Glycemic Index (GI) and Glycemic Load (GL), which represent the quality and the com-bined quality/quantity of carbohydrates respectively, and are measures of the increase in insulin levels fol-lowing glucose uptake. A high GL meal leads to rapid rise in glucose and insulin levels, which in the long term results in beta-cell overload and failure, leading to im-paired glucose tolerance and insulin resistance. This theoretic mechanism was confirmed in a systematic re-view published in 2008, which found a pooled relative risk for diabetes incidence of 1.27 (95% CI 1.12, 1.45) for the highest versus the lowest GL quintile.39 Although Mediterranean diet and low glycemic load diet are usu-ally used as two different diet styles, it is suggested that Mediterranean diet can be considered a low GI and maybe a low GL diet. Even though potatoes, fruits, legumes and cereals, which are high in carbohydrates, are in the basis of the Mediterranean diet, they usually are accompanied by a high dietary fiber load, which decreases the glycemic load of the meal. Additionally, olive oil and vegetables not only minimally affect GL, but also help to decrease it, as well, due to their content in fatty acids and dietary fiber respectively.

Dietary fat has also been of clinical interest regard-ing its effect on glucose metabolism, as there seems to be a direct link between fatty acids and insulin action. Based on a recent review, saturated fatty acid pattern, as measured in skeletal muscle, which reflects higher intakes of saturated over unsaturated fatty acid, pre-dicts insulin resistance and type 2 diabetes. Conversely, n-6 PUFA pattern favors insulin action, although no as-sociation has been observed with n-3 PUFA. Studies as-sessing dietary fat intake through self-report tools (e.g. questionnaires, food records) are consistent with stud-

ies using serum biomarkers, i.e. the inverse link between n-6 PUFA and diabetes risk. Interestingly risk reduction related to PUFA seems to peak when PUFA replace trans FAs in the diet.40 The Nurses’ health study has also confirmed the positive association between trans fatty acid intake and risk of diabetes, with a clear dose-response relation.41 Finally, PREDIMED trial has further evaluated the different effect of MUFA and PUFA, using extra virgin olive oil (source of MUFA) and nuts (source of both MUFA and PUFA) on diabetes development among high cardiovascular risk participants and under the spectrum of Mediterranean diet. Researchers found a similar beneficial effect, which indicates that unsatu-rated fat is protective, compared to saturated or trans fat, irrespective of its source.12 The exact mechanism is not yet clear enough, although there seems to be a link between dietary fat composition and cell membrane lipid composition, which in turn affects cell membrane function, including membrane fluidity, insulin receptor binding/affinity and the ability to influence ion perme-ability and cell signaling.42 More recent experimental data also point towards other mechanisms, i.e, gene expression and enzyme activity regulation by free fatty acids (FFAs). For example, PUFAs (e.g, linoleic acid and n-3 FAs) have been found to suppress lipogenic gene expression and enhance oxidative metabolism. On the other hand, SFAs, especially palmitic acid, have an ad-verse effect.43,44 Finally, experimental studies report that Toll-Like Receptor (TLR) signaling, which is a key mediator between inflammation and insulin resistance, is determined by the type of FA (for example, it is initi-ated by saturated lauric acid).45

Mediterranean diet is also characterized by moderate alcohol consumption, especially with meals. A meta-analysis of 20 cohort studies reported a U-shape rela-tionship between alcohol and diabetes development, with moderate and high intake being protective and hazardous respectively.46 Modest alcohol consumption has been associated with lower fasting plasma insulin and glucagon47,48 and enhanced peripheral insulin sen-sitivity,47 which may be attributed to changes in fat tis-sue endocrine function, inflammatory pathway or glu-cose and fatty acids metabolism. The ATTICA study has associated moderate alcohol consumption (1–2 drinks) with lower triglycerides and CRP levels and higher HDL-cholesterol levels.49 A lower triglyceride-to-HDL choles-terol ratio, both components of metabolic syndrome, has also been reported.50 Increase of insulin-sensitiz-ing, anti-inflammatory adiponectin, has been reported among middle-aged women as well.51 Plasma Fetuin-A,

a liver secreted glycoprotein which inhibits insulin re-ceptor tyrosine kinase activity, participates in the al-tered insulin signaling induced by moderate alcohol consumption.52 Ethanol may also attenuate the positive association between glycemic index or glycemic load and diabetes, when alcohol consumption exceeds 15 g/d.53 Finally, the anti-diabetic effect of modest drink-ing may be mediated by the observed improvement in arterial blood pressure.49 As far as the alcohol type is concerned, wine has been suggested to offer the great-est benefit, probably due to its high content in anti-in-flammatory polyphenols, especially resveratrol, which additionally enhances insulin sensitivity.54

Last but not least, it has been suggested that Mediterranean diet may protect, contributing to weight control,42 which is crucial, taking into consid-eration that visceral obesity is an important risk factor for type 2 diabetes.55 Increased fat mass in the abdo-men leads to increased release of non-esterified fatty acids, inhibiting insulin-stimulated glucose metabolism in skeletal muscle and stimulating gluconeogenesis in the liver, which may aggravate hepatic metabolism. Furthermore, weight loss is associated with a decrease in adipokine level,56 which adversely affects the insulin-signaling pathway.42 Adherence to the Mediterranean diet assists in weight management also through food intake regulation, resulting from higher satiety and sa-tiation, due to dietary fiber57 and better fat oxidation due to the high unsaturated/saturated ratio (i.e, fish, ol-ive oil vs. meat, dairy).58

Apart from the last mechanism, i.e, weight control, which can be achieved by various dietary patterns, the rest mechanisms, which implicate the anti-inflammato-ry and antioxidant profile, high fiber intake, resveratrol, magnesium, high unsaturated/saturated fat ratio, can be hardly found, particularly in combination, in other dietary patterns. For example, a low-fat diet could be very low in fish, nuts and olive oil, whereas a low-carb diet could be low in fruits, dairy and legumes; that is why Mediterranean diet is considered unique.

4. Conclusions

There is compelling evidence that diabetes can be delayed or even prevented by lifestyle interventions. The importance of diet in the context of diabetes medi-cal therapy is unanimously accepted. Mediterranean diet has proven its cardiovascular risk benefits, and it is suggested to have additional health benefits, in-cluding an anti-diabetic effect. It is rich in plant-based

foods, extra virgin olive oil and nuts, whereas it elimi-nates saturated fat consumption. Mediterranean diet is a balanced dietary pattern, which does not exclude any food, but emphasizes on the optimal frequency of con-sumption of various foods. The synergistic effect of its individual components may be responsible for its ben-eficial property in mitigating type 2 diabetes develop-ment. Mediterranean diet can be easily adopted by not only Mediterranean populations, if appropriately ad-justed to reflect local food availability as well as individ-ual’s preferences, which ensure long-term adherence. Therefore, steps towards more Mediterranean nutri-tional choices are encouraged. For example, improv-ing fat quality should be considered part of a dietary lifestyle strategy to prevent type 2 diabetes. In practice, replacing saturated fats with non-hydrogenated vege-table oils rich in MUFA and/or PUFA may be considered as a public health strategy, aiming not only at control-ling diabetes, but promoting general cardiovascular health. Choosing fruits, whole-grain bars or nuts for snacks, instead of ready to eat biscuits and chocolates is another easy and feasible choice. Conclusively, it is not suggested that Mediterranean diet is a panacea, but since no consensus exists on the best anti-diabetic diet, Mediterranean dietary pattern could constitute a beneficial nutritional choice for the primary prevention of the disease.

References1. American Diabetes Association, Diagnosis and classification of

diabetes mellitus. Diabetes Care 2014, 37(Suppl 1): 81–902. International Diabetes Federation, IDF. Diabetes Atlas. 6th edition3. Mursu J et al. Intake of fruit, berries, and vegetables and risk of type

2 diabetes in Finnish men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Am J Clin Nutr 2014, 99: 328–333

4. Micha R, Wallace SK, Mozaffarian D. Red and processed meat consumption and risk of incident coronary heart disease, stroke, and diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Circulation, 2010, 121:2271–2283

5. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Stefanadis C. Inclusion of dietary evaluation in cardiovascular disease risk prediction models increases accuracy and reduces bias of the estimations. Risk Anal 2009, 29:176–186

6. Keys A et al. The diet and 15-year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol 1986, 124:903–915

7. Willett WC et al. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating. Am J Clin Nutr 1995, 61(Suppl 6): 1402–1406

8. Panagiotakos DB et al. Can a Mediterranean diet moderate the development and clinical progression of coronary heart disease? A systematic review. Med Sci Monit 2004, 10:193–198

9. Sanchez-Tainta A et al. Adherence to a Mediterranean-type diet and reduced prevalence of clustered cardiovascular risk factors in a cohort of 3,204 high-risk patients. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2008, 15:589–593

10. Pitsavos C et al. Epidemiology of cardiovascular risk factors in Greece: aims, design and baseline characteristics of the ATTICA study. BMC Publ Hlth 2003, 3:32

11. Panagiotakos DB et al. The epidemiology of Type 2 diabetes mel-litus in Greek adults: the ATTICA study. Diabet Med 2005, 22: 1581–1588

12. Salas-Salvado J et al. Reduction in the incidence of type 2 diabe-tes with the Mediterranean diet: results of the PREDIMED-Reus nutrition intervention randomized trial. Diabetes Care 2011, 34:14–19

13. Hu EA et al. Lifestyles and risk factors associated with adherence to the Mediterranean diet: a baseline assessment of the PREDIMED trial. PLoS One 2013, 8:e60166

14. Romaguera D et al. Mediterranean diet and type 2 diabetes risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study: the InterAct project. Diabetes Care 2011, 34:1913–1918

15. Rossi M et al. Mediterranean diet and glycaemic load in relation to incidence of type 2 diabetes: results from the Greek cohort of the population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Diabetologia 2013, 56:2405–2413

16. Mozaffarian D et al. Incidence of new-onset diabetes and impaired fasting glucose in patients with recent myocardial infarction and the effect of clinical and lifestyle risk factors. Lancet 2007, 370:667–675

17. de Koning, L et al. Diet-quality scores and the risk of type 2 diabe-tes in men. Diabetes Care 2011, 34:1150–1156

18. Tobias DK et al. Healthful dietary patterns and type 2 diabetes mellitus risk among women with a history of gestational diabetes mellitus. Arch Intern Med 2012, 172:1566–1572

19. Koloverou E et al. The effect of Mediterranean diet on the develop-ment of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of 10 prospective studies and 136,846 participants. Metabolism 2014 (In press)

20. Donath MY, Shoelson SE. Type 2 diabetes as an inflammatory dis-ease. Nat Rev Immunol 2011, 11:98–107

21. Esposito K et al. Effect of a mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the meta-bolic syndrome: a randomized trial. JAMA 2004, 292:1440–1446

22. Estruch R et al. Effects of a Mediterranean-style diet on cardio-vascular risk factors: a randomized trial. Ann Intern Med 2006, 145:1–11

23. Rani AJ, Mythili SV. Study on total antioxidant status in relation to oxidative stress in type 2 diabetes mellitus. J Clin Diagn Res 2014, 8:108–110

24. Evans JL et al. Are oxidative stress-activated signaling path-ways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction? Diabetes 2003, 52:1–8

25. Grankvist K, Marklund SL, Taljedal IB. CuZn-superoxide dis-mutase, Mn-superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase in pancreatic islets and other tissues in the mouse. Biochem J 1981, 199:393–398

26. Lenzen S, Drinkgern J, Tiedge M. Low antioxidant enzyme gene expression in pancreatic islets compared with various other mouse tissues. Free Radic Biol Med 1996, 20:463–466

27. Rehman A et al. Increased oxidative damage to all DNA bases in patients with type II diabetes mellitus. FEBS Lett 1999, 448: 120–122

28. Hamer M, Chida Y. Intake of fruit, vegetables, and antioxidants and risk of type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2007, 25:2361–2369

29. Psaltopoulou T et al. Dietary antioxidant capacity is inversely associated with diabetes biomarkers: the ATTICA study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011, 21:561–567

30. Esposito K et al. Long-term effect of mediterranean-style diet and calorie restriction on biomarkers of longevity and oxidative stress in overweight men. Cardiol Res Pract 2011:293916

31. Yubero-Serrano EM et al. Postprandial effects of the Mediterranean diet on oxidant and antioxidant status in elderly men and women. J Am Geriatr Soc 2011, 59:938–940

32. Dai J et al. Association between adherence to the Mediterranean diet and oxidative stress. Am J Clin Nutr 2008, 88:1364–1370

33. Barbagallo M et al. Role of magnesium in insulin action, diabe-tes and cardio-metabolic syndrome X. Mol Aspects Med 2003, 24:39–52

34. McCarty MF. PKC-mediated modulation of L-type calcium channels may contribute to fat-induced insulin resistance. Med Hypotheses 2006, 66:824–831

35. Bahreini N et al. Pivotal role of mediterranean dietary regimen in the increase of serum magnesium concentration in patients with coronary artery disease. J Nutr Metab 2013:431070

36. Liese AD et al. Dietary glycemic index and glycemic load, car-bohydrate and fiber intake, and measures of insulin sensitivity, secretion, and adiposity in the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care 2005, 28:2832–2838

37. Lau C et al. Dietary glycemic index, glycemic load, fiber, simple sugars, and insulin resistance: the Inter99 study. Diabetes Care, 2005, 28:1397–1403

38. Chandalia, M et al. Beneficial effects of high dietary fiber intake in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000, 342:1392–1398

39. Barclay AW et al. Glycemic index, glycemic load, and chronic dis-ease risk--a meta-analysis of observational studies. Am J Clin Nutr 2008, 87:627–637

40. Riserus U, Willett WC, Hu FB. Dietary fats and prevention of type 2 diabetes. Prog Lipid Res 2009, 48:44–51

41. Salmeron, J et al. Dietary fat intake and risk of type 2 diabetes in women. Am J Clin Nutr 2001, 73:1019–1026

42. Schroder H. Protective mechanisms of the Mediterranean diet in obesity and type 2 diabetes. J Nutr Biochem 2007, 18:149–160

43. Clarke SD. The multi-dimensional regulation of gene expression by fatty acids: polyunsaturated fats as nutrient sensors. Curr Opin Lipidol 2004, 15:13–18

44. Staiger H et al. Fatty acid-induced differential regulation of the genes encoding peroxisome proliferator-activated receptor-

gamma coactivator-1alpha and -1beta in human skeletal muscle cells that have been differentiated in vitro. Diabetologia 2005, 48: 2115–2118

45. Kim JK. Fat uses a TOLL-road to connect inflammation and dia-betes. Cell Metab 2006, 4:417–419

46. Baliunas DO et al. Alcohol as a risk factor for type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2009, 32: 2123–2132

47. Bonnet F et al. Moderate alcohol consumption is associated with improved insulin sensitivity, reduced basal insulin secretion rate and lower fasting glucagon concentration in healthy women. Diabetologia 2012, 55:3228–3237

48. Konrat C et al. Alcohol intake and fasting insulin in French men and women. The DESIR Study. Diabetes Metab 2002, 28:116–123

49. Chrysohoou C et al. Effects of chronic alcohol consumption on lipid levels, inflammatory and haemostatic factors in the general population: the "ATTICA" Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003, 10:355–361

50. Shimomura T, Wakabayashi I. Inverse associations between light-to-moderate alcohol intake and lipid-related indices in patients with diabetes. Cardiovasc Diabetol 2013, 12:104

51. Beulens JW et al. Alcohol consumption, mediating biomarkers, and risk of type 2 diabetes among middle-aged women. Diabetes Care 2008, 31:2050–2055

52. Ley SH et al. Association between alcohol consumption and plas-ma fetuin-A and its contribution to incident type 2 diabetes in women. Diabetologia 2014, 57:93–101

53. Mekary RA et al. Joint association of glycemic load and alcohol intake with type 2 diabetes incidence in women. Am J Clin Nutr 2011, 94:1525–1532

54. Liu K et al. Effect of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2014 (in press)

55. Hu FB et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med 2001, 345:790–797

56. Ko BJ, Park KH, Mantzoros CS Diet patterns, adipokines, and metabolism: where are we and what is next? Metabolism 2014, 63:168–177

57. Howarth NC, Saltzman E, Roberts SB. Dietary fiber and weight regulation. Nutr Rev 2001, 59:129–139

58. DeLany JP et al. Differential oxidation of individual dietary fatty acids in humans. Am J Clin Nutr 2000, 72:905–911

Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α

O R I G I N A L P A P E R

Κ. ΤζιόμαλοςΑ΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική,

Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ,Στίλπωνος Κυριακίδη 1, 546 36 Θεσσαλονίκη

Tηλ: 2310-994 621, Fax: 2310-994 773e-mail: ktziomalos@yahoo.com

K. Tziomalos First Propedeutic Department of Internal Medicine,AHEPA Hospital,1 Stilponos Kyriakidi street, GR-546 36 Τhessaloniki, GreeceTel: (+30) 2310-994 621, Fax: (+30) 2310-994 773e-mail: ktziomalos@yahoo.com

Η προηγηθείσα αγωγήμε στατίνες βελτιώνει

τη λειτουργική έκβαση των ασθενών με οξύισχαιμικό αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιοΚ. Τζιόμαλος, Β. Γιάμπατζης,

Στ.Δ. Μπουζιανά, Μ. Σπανού, Αθ. Παυλίδης,Μ. Παπαδοπούλου, Χρ. Μπουτάρη, Δ. Μάγκου,

Χρ. Σαββόπουλος, Απ.Ι. ΧατζητόλιοςΑ΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Τμήμα Ιατρικής,

Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης,Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ», Θεσσαλονίκη

Prior treatmentwith statins improvesthe functional outcomeof patients with acuteischemic stroke

K. Tziomalos, V. Giampatzis,St.D. Bouziana, M. Spanou, Ath. Pavlidis,M. Papadopoulou, Chr. Boutari, D. Magkou,Chr. Savopoulos, Ap.I. Hatzitolios1st Propedeutic Department of Internal Medicine,Department of Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, "AHEPA" Hospital, Thessaloniki, Greece

ΣΚΟΠΟΣ: Προηγούμενες μελέτες ανέφεραν ότι η προηγηθείσα αγωγή με στατίνες σχετίζεται με καλύ-τερη έκβαση των ασθενών με οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ). Ωστόσο, οι περισσότε-ρες ήταν αναδρομικές και καμία δεν συνέκρινε την επίδραση των διαφόρων στατινών στη βαρύτητα και έκβαση του ΑΕΕ. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εκτίμηση της επίδρασης της προηγηθείσας αγωγής με στατίνη στη βαρύτητα και έκβαση των ασθενών με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ, και η σύγκριση της επίδρασης των δια-φόρων στατινών. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Μελετήθηκαν προοπτικά 539 διαδοχικοί ασθενείς (41,2% άνδρες, μέ-ση ηλικία 78,9±6,6 έτη) που εισήχθησαν με οξύ ισχαι-μικό ΑΕΕ. Η βαρύτητα του ΑΕΕ εκτιμήθηκε κατά την εισαγωγή με την National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Η λειτουργική έκβαση εκτιμήθηκε κατά την έξοδο από το νοσοκομείο με την modified

AIM: Previous studies suggested that prior treatment with statins is associated with improved outcome in pa-tients with acute ischemic stroke. However, most studies were retrospective and none compared the effects of dif-ferent statins on stroke severity and outcome. We aimed to evaluate the effects of prior treatment with statins on stroke severity, functional outcome and in-hospital mor-tality in patients with acute ischemic stroke and to com-pare the effects of different statins on these parameters. MATERIAL-METHODS: We prospectively stud-ied 539 consecutive patients (41.2% males, mean age 78.9±6.6 years) who were admitted for acute ischemic stroke. Stroke severity was assessed with the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) at admission. The outcome was assessed with the modified Rankin scale (mRS) at discharge. Dependency was defined as mRS at discharge between 2 and 5. Adverse outcome

1. Εισαγωγή

Το ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) α-ποτελεί την τέταρτη αιτία θνησιμότητας και την πρώτη αιτία μακροχρόνιας αναπηρίας στις αναπτυγμένες χώ-ρες.1 Με δεδομένη την υψηλή νοσηρότητα και θνητό-τητα του οξέος ΑΕΕ,1 η πρωτογενής και δευτερογενής πρόληψή του είναι μείζονος σημασίας και περιλαμβάνει κυρίως τη χορήγηση υπολιπιδαιμικής, αντιυπερτασικής και αντιαιμοπεταλιακής ή αντιπηκτικής αγωγής.2,3 Οι στατίνες αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της υπολιπι-δαιμικής αγωγής και ελαττώνουν τον κίνδυνο εμφάνι-σης ΑΕΕ τόσο σε ασθενείς χωρίς ιστορικό ΑΕΕ όσο και σε ασθενείς με προηγηθέν ΑΕΕ.4–9

Οι στατίνες ελαττώνουν την καρδιαγγειακή νοση-ρότητα και θνησιμότητα κυρίως μέσω της ελάττωσης των επιπέδων της LDL χοληστερόλης.9 Ωστόσο, δρά-

σεις ανεξάρτητες της υπολιπιδαιμικής φαίνεται επίσης να συμβάλουν στα καρδιαγγειακά οφέλη των στατι-νών.10,11 Αυτές οι αποκαλούμενες πλειότροπες δράσεις περιλαμβάνουν την ελάττωση της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες καθώς και την αύξηση της αγγειογέ-νεσης, και θα μπορούσαν ενδεχομένως να έχουν νευ-ροπροστατευτική δράση σε ασθενείς με οξύ ΑΕΕ.10,11 Εντούτοις, και παρά το αναμφισβήτητο όφελος των στατινών στην ελάττωση της επίπτωσης του ΑΕΕ, υπάρ-χουν αντικρουόμενα δεδομένα σχετικά με την επίδρα-ση της προηγηθείσας αγωγής με στατίνη στη βαρύτητα και έκβαση του οξέος ΑΕΕ.12–21 Οι περισσότερες μελέτες δεν διαπίστωσαν ελάττωση του νευρολογικού ελλείμ-ματος στους ασθενείς που λάμβαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ.12–18,21 Αντίθετα, οι ασθενείς αυτοί φαίνεται να έ-χουν καλύτερη λειτουργική έκβαση.13,15,19,20 Επιπλέον, μερικές μελέτες ανέφεραν μικρότερη θνητότητα στους

Rankin scale (mRS). Ως λειτουργική εξάρτηση ορί-στηκε mRS 2–5 και ως δυσμενής έκβαση mRS≥2. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Συνολικά 154 ασθενείς (28,6%) λάμβαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ. Κατά την εισαγωγή, η NIHSS δεν διέφερε μεταξύ των ασθενών που λάμβα-ναν στατίνη πριν το ΑΕΕ κι εκείνων που δεν λάμβα-ναν. Κατά την έξοδο από το νοσοκομείο, τα ποσοστά λειτουργικής εξάρτησης και δυσμενούς έκβασης ήταν μικρότερα στους ασθενείς που λάμβαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ. Σε λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης, ανε-ξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες δυσμενούς έκβα-σης ήταν η ηλικία, το ιστορικό ΑΕΕ και η NIHSS κατά την εισαγωγή, ενώ η αγωγή με στατίνη πριν το ΑΕΕ σχετιζόταν με ευνοϊκή έκβαση. Όταν το είδος της στα-τίνης που χορηγούνταν πριν το ΑΕΕ εισήχθηκε στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η προηγηθείσα αγωγή με σιμβαστατίνη σχετιζόταν με ευνοϊκή έκβαση ενώ η προηγηθείσα αγωγή με άλλες στατίνες δεν σχετιζόταν με την έκβαση των ασθενών. Το ποσοστό ενδονοσοκο-μειακής θνητότητας δεν διέφερε μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ κι εκείνων που δεν λάμβαναν. ΣΥΜΠ ΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η αγωγή με στατίνη πριν το οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ σχετίζεται με καλύτερη λει-τουργική έκβαση κατά την έξοδο από το νοσοκομείο. Η σιμβαστατίνη φαίνεται να ασκεί πιο ευνοϊκή επίδραση από τις άλλες στατίνες.

was defined as mRS at discharge≥2. RESULTS: Overall, 154 patients (28.6%) were taking a statin before admis-sion to the hospital. At admission, the NIHSS did not differ between patients who were taking a statin before admission and those who were not. Dependency and ad-verse outcome at discharge were less frequent in patients who were taking a statin before admission than in those who were not. In binary logistic regression analysis, in-dependent predictors of adverse outcome were older age, history of stroke and higher NIHSS score at admission whereas prior treatment with statins was independently associated with a favorable outcome. When the type of statin was entered in the multivariate model, prior treat-ment with simvastatin was associated with a favorable outcome whereas prior treatment with other statins was not associated with the outcome of patients. In-hospital mortality did not differ between patients who were treated with a statin prior stroke and those who were not. CONCLUSIONS: Treatment with statins prior to stroke is associated with better functional outcome at discharge. Prior treatment with simvastatin appears to be more beneficial than prior treatment with atorvastatin or rosuvastatin.

Λέξεις ευρετηρίου: Στατίνες, αγγειακό εγκεφαλικό επει-σόδιο, λειτουργική εξάρτηση, έκβαση, πλειότροπες δρά-σεις.

Key words: Statins, stroke, functional dependency, out-come, pleiotropic effects.

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΣΤΟ ΟΞΥ ΑΕΕ 209

ασθενείς που λάμβαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ,17,20 αν και άλλες δεν επιβεβαίωσαν αυτό το όφελος.13 Ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες ήταν αναδρομικές και καμία δεν συνέκρινε την επίδραση των διαφόρων στατινών στη βαρύτητα και έκβαση του οξέος ισχαιμικού ΑΕΕ.12–21

Σκοπός της παρούσας προοπτικής μελέτης ήταν η εκτίμηση της επίδρασης της προηγηθείσας αγωγής με στατίνη στη βαρύτητα, λειτουργική έκβαση και ενδο-νοσοκομειακή θνητότητα των ασθενών με οξύ ισχαι-μικό ΑΕΕ και η σύγκριση του οφέλους των διαφόρων στατινών στους ασθενείς αυτούς. Έχουμε δημοσιεύσει προκαταρκτικά αποτελέσματα σχετικά με τις παραπά-νω συσχετίσεις σε μικρό αριθμό ασθενών.22

2. Υλικό και μέθοδος

Μελετήθηκαν προοπτικά όλοι οι ασθενείς που ει-σήχθησαν στην Κλινική μας με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ από τον Σεπτέμβριο του 2010 ως τον Οκτώβριο του 2013 (n=539, 41,2% άνδρες, μέση ηλικία 78,9±6,6 έτη).

Κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο, καταγράφηκαν τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών (ηλικία, φύλο), οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, κολπική μαρμαρυγή, κάπνισμα, κατάχρηση αλκοόλ, οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου), τα καρδιαγγειακά νοσήμα-τα (στεφανιαία νόσος, ισχαιμικό ΑΕΕ, καρδιακή ανε-πάρκεια) και η φαρμακευτική αγωγή που λάμβαναν οι ασθενείς πριν την εισαγωγή. Τα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά (βάρος, ύψος, περίμετρος μέσης και ισχίων) και η συστολική και διαστολική αρτηριακή πίε-ση επίσης μετρήθηκαν κατά την εισαγωγή. Η βαρύτητα του ΑΕΕ εκτιμήθηκε κατά την εισαγωγή με τη National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS).

Την πρώτη μέρα μετά την εισαγωγή και μετά από ο-λονύκτια νηστεία πραγματοποιήθηκε εργαστηριακός έλεγχος που περιλάμβανε τον προσδιορισμό των συ-γκεντρώσεων γλυκόζης, ολικής χοληστερόλης, HDL χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, κρεατινίνης και ουρι-κού οξέος στον ορό. Τα επίπεδα της LDL χοληστερό-λης υπολογίστηκαν με την εξίσωση του Friedewald.23 Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης υπολογίστηκε με την εξίσωση Modification of Diet in Renal Disease.24 Ως χρόνια νεφρική νόσος ορίστηκε ρυθμός σπειραματικής διήθησης <60 mL/min/1,73 m2. Όλοι οι ασθενείς υπο-βλήθηκαν σε αξονική τομογραφία εγκεφάλου κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο και επαναληπτική αξονική τομογραφία πραγματοποιήθηκε επί παρουσίας κλινι-κής ένδειξης.

Η λειτουργική έκβαση εκτιμήθηκε κατά την έξοδο α-πό το νοσοκομείο με την modified Rankin scale (mRS). Ως λειτουργική εξάρτηση ορίστηκε mRS 2–5 και ως δυ-σμενής έκβαση mRS≥2. Καταγράφηκαν επίσης η διάρ-κεια της νοσηλείας και η ενδονοσοκομειακή θνητότητα.

2.1. Στατιστική ανάλυση

Όλα τα δεδομένα αναλύθηκαν με το στατιστικό πρό-γραμμα SPSS (version 17.0; SPSS, Chicago, IL, USA). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως ποσοστά για τις κα-τηγορικές μεταβλητές και ως μέσοι όροι και σταθερές αποκλίσεις για τις συνεχείς μεταβλητές. Οι διαφορές στις κατηγορικές και τις συνεχείς μεταβλητές μεταξύ των ομάδων εκτιμήθηκαν με τη δοκιμασία x2 και με το t-test για ανεξάρτητα δείγματα, αντίστοιχα. Για την ανί-χνευση ανεξάρτητων προγνωστικών παραγόντων της δυσμενούς έκβασης εφαρμόστηκε λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης. Σε όλες τις αναλύσεις, σημαντική θεω-ρήθηκε τιμή p<0,05.

3. Αποτελέσματα

Συνολικά 154 ασθενείς (28,6%) λάμβαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ. Πιο αναλυτικά, 65 ασθενείς λάμβαναν σιμβαστατίνη (διάμεση ημερήσια δόση 20 mg), 64 α-σθενείς λάμβαναν ατορβαστατίνη (διάμεση ημερήσια δόση 20 mg), 17 ασθενείς λάμβαναν ροσουβαστατίνη (διάμεση ημερήσια δόση 10), 7 ασθενείς λάμβαναν πραβαστατίνη (διάμεση ημερήσια δόση 40 mg) και ένας ασθενής λάμβανε φλουβαστατίνη 80 mg ημερη-σίως.

Τα κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά των α-σθενών που λάμβαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ κι εκείνων που δεν λάμβαναν παρουσιάζονται στους πίνακες 1 και 2. Οι ασθενείς που λάμβαναν στατίνη ήταν νεότεροι (77,8±5,8 έναντι 79,4±6,9 έτη αντίστοιχα, p= 0,008) και είχαν χαμηλότερα επίπεδα LDL χοληστερόλης (91±32 έναντι 120±40 mg/dL αντίστοιχα, p<0,001), αλλά είχαν υψηλότερο επιπολασμό υπέρτασης, σακχαρώδους δια-βήτη τύπου 2, κολπικής μαρμαρυγής και στεφανιαίας νόσου (p=0,035, p=0,008, p=0,024 και p<0,001 αντί-στοιχα). Ο επιπολασμός των άλλων παραγόντων καρδι-αγγειακού κινδύνου δεν διέφερε μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν στατίνη πριν την εισαγωγή κι εκείνων που δεν λάμβαναν.

Κατά την εισαγωγή, η NIHSS δεν διέφερε μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ κι εκεί-νων που δεν λάμβαναν (8,2±8,9 και 9,1±9,1 αντίστοιχα, p=NS). Η έκβαση των ασθενών που λάμβαναν στατίνη

Πίνακας 1. Κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών που λάμβαναν στατίνη πριν την εισαγωγή κι εκείνων που δεν λάμβαναν.

Ασθενείς Ασθενείς που δεν p υπό στατίνη λάμβαναν στατίνη (n=154) (n=385)

Ηλικία (έτη) 77,8±5,8 79,4±6,9 0,008Άνδρες (%) 40,3 41,6 NSΣυστολική αρτηριακή πίεση (mmHg) 147±24 148±25 NSΔιαστολική αρτηριακή πίεση (mmHg) 80±12 81±13 NSΥπέρταση (%) 87,0 78,7 0,035Κάπνισμα (νυν/πρώην, %) 15,6/22,7 13,8/17,4 NSΠακέτα/έτη 16,2±36,8 13,4±33,4 NSΣακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (%) 40,9 28,6 0,008Διάρκεια σακχαρώδη διαβήτη (έτη) 11,8±9,1 11,4±8,4 NSΚολπική μαρμαρυγή (%) 43,5 32,7 0,024Κατανάλωση αλκοόλ (μονάδες/εβδομάδα) 1,0±3,2 1,1±3,6 NSΠερίμετρος μέσης (cm) 106±12 103±12 NSΠερίμετρος μέσης/περίμετρος ισχίων 0,99±0,07 0,98±0,08 NSΔείκτης μάζας σώματος (kg/m2) 28,2±5,4 27,2±4,9 NSΥπέρβαροι/παχύσαρκοι (%) 42,3/32,0 41,4/21,8 NSΟικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου (%) 16,9 14,0 NSΣτεφανιαία νόσος (%) 43,5 20,8 <0,001Χρόνια νεφρική νόσος (%) 38,8 31,4 NSΙστορικό ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (%) 47,4 39,0 NSΚαρδιακή ανεπάρκεια (%) 22,7 16,9 NS

NS: μη σημαντική διαφορά.

Πίνακας 2. Εργαστηριακά χαρακτηριστικά των ασθενών που λάμβαναν στατίνη πριν την εισαγωγή κι εκείνων που δεν λάμ-βαναν.

Ηλικία (έτη) 77,8±5,8 79,4±6,9 0,008Γλυκόζη (mg/dL) 113±53 114±46 NSLDL χοληστερόλη (mg/dL) 91±32 120±40 <0,001HDL χοληστερόλη (mg/dL) 45±14 47±16 NSΤριγλυκερίδια (mg/dL) 126±56 118±59 NSΟυρικό οξύ (mg/dL) 5,7±1,8 5,7±1,9 NSΥπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (mL/min/1,73 m2) 68±23 71±24 NS

πριν την εισαγωγή κι εκείνων που δεν λάμβαναν φαί-νεται στον πίνακα 3. Η διάρκεια της νοσηλείας ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες (6,4±3,9 και 6,9±4,2 ημέρες αντίστοιχα, p=NS). Ωστόσο, οι ασθενείς που λάμβαναν στατίνη πριν την εισαγωγή είχαν χαμηλότερη mRS κατά την έξοδο από το νοσοκομείο (2,4±2,2 έναντι 2,9±2,1 αντίστοιχα, p=0,006), μικρότερο ποσοστό λειτουργι-

κής εξάρτησης (45,9 έναντι 62,1% αντίστοιχα, p=0,002), και μικρότερο ποσοστό δυσμενούς έκβασης (50,0 και 66,5% αντίστοιχα, p<0,001).

Στη μονοπαραγοντική ανάλυση, οι ασθενείς με δυ-σμενή έκβαση ήταν πιο ηλικιωμένοι, είχαν μεγαλύτερο επιπολασμό καπνίσματος και ιστορικού ΑΕΕ, μεγαλύτε-

ασθενών (σχετική πιθανότητα 0,12, 95% διάστημα εμπι-στοσύνης 0,01–1,33, p=NS).

Το ποσοστό ενδονοσοκομειακής θνητότητας ήταν επίσης μικρότερο στους ασθενείς που λάμβαναν στα-τίνη πριν το ΑΕΕ σε σύγκριση με εκείνους που δεν λάμ-βαναν, αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (7,1 και 9,9% αντίστοιχα, p=NS).

4. Συζήτηση

Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης υποδεικνύουν ό-τι η αγωγή με στατίνη πριν το ισχαιμικό ΑΕΕ δεν επιδρά στη βαρύτητα του ΑΕΕ. Ωστόσο, η προηγηθείσα αγω-γή με στατίνη φαίνεται να σχετίζεται με καλύτερη λει-τουργική έκβαση στους ασθενείς με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που συνέκρινε την επίδραση της αγωγής με διαφορετικές στατίνες πριν το ΑΕΕ και δείχνει ότι ενδεχομένως η σιμβαστατίνη είναι πιο ωφέλιμη σε αυτούς τους ασθενείς σε σύγ κριση με τις άλλες στατίνες.

Δεν διαπιστώσαμε συσχέτιση μεταξύ της προηγηθεί-σας αγωγής με στατίνη και της βαρύτητας του ΑΕΕ. Το εύρημα αυτό είναι σε συμφωνία με παλαιότερες μελέ-

ρη συγκέντρωση γλυκόζης στον ορό και μεγαλύτερη NIHSS στην εισαγωγή, αν και παρουσίαζαν μικρότερο επιπολασμό υπέρτασης και μικρότερη συγκέντρωση τριγλυκεριδίων στον ορό (πίνακας 4). Σε λογιστική α-νάλυση παλινδρόμησης, ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες δυσμενούς έκβασης ήταν η ηλικία (σχετι-κή πιθανότητα 1,13, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,06–1,19, p<0,001), το ιστορικό ΑΕΕ (σχετική πιθανότητα 1,98, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,07–3,69, p=0,030) και η NIHSS κατά την εισαγωγή (σχετική πιθανότητα 1,67, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,49–1,88, p<0,001), ενώ η αγωγή με στατίνη πριν το ΑΕΕ σχετιζόταν με ευ-νοϊκή έκβαση (σχετική πιθανότητα 0,51, 95% διάστη-μα εμπιστοσύνης 0,26–0,99, p=0,046). Όταν το είδος της στατίνης που χορηγούνταν πριν το ΑΕΕ εισήχθηκε στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η προηγηθείσα α-γωγή με σιμβαστατίνη σχετιζόταν με ευνοϊκή έκβαση (σχετική πιθανότητα 0,29, 95% διάστημα εμπιστοσύ-νης 0,12–0,71, p=0,007) ενώ η προηγηθείσα αγωγή με ατορβαστατίνη (σχετική πιθανότητα 0,75, 95% διάστη-μα εμπιστοσύνης 0,31–1,80, p=NS), ροσουβαστατίνη (σχετική πιθανότητα 1,04, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,21–5,08, p=NS) ή με άλλες στατίνες (πραβαστατίνη ή φλουβαστατίνη) δεν σχετιζόταν με την έκβαση των

Πίνακας 3. Έκβαση των ασθενών που λάμβαναν στατίνη πριν την εισαγωγή κι εκείνων που δεν λάμβαναν.

Modified Rankin scale κατά την έξοδο από το νοσοκομείο 2,4±2,2 2,9±2,1 0,006Διάρκεια νοσηλείας (μέρες) 6,4±3,9 6,9±4,2 NSΔυσμενής έκβαση (%) 50,0 66,5 <0,001Λειτουργική εξάρτηση κατά την έξοδο από το νοσοκομείο (%) 45,9 62,1 0,002Ενδονοσοκομειακή θνητότητα (%) 7,1 9,9 NS

Πίνακας 4. Διαφορές μεταξύ των ασθενών με δυσμενή έκβαση κι εκείνων με ευνοϊκή έκβαση στη μονοπαραγοντική ανάλυση.

Ασθενείς Ασθενείς p με δυσμενή έκβαση με ευνοϊκή έκβαση (n=331) (n=208)

Ηλικία (έτη) 80,2±6,5 76,8±6,3 <0,001Υπέρταση (%) 77,4 85,8 0,033Κάπνισμα (νυν/πρώην, %) 14,7/16,1 12,6/26,8 0,019Ιστορικό ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (%) 48,3 33,3 0,002Γλυκόζη (mg/dL) 117±50 107±40 0,033Τριγλυκερίδια (mg/dL) 112±57 131±57 0,004National Institutes of Health Stroke Scale στην εισαγωγή 12,8±9,3 2,1±2,5 <0,00

τες.12–18,21 Είναι πιθανό ότι η μελέτη μας δεν είχε επαρ-κές μέγεθος για να ανιχνεύσει σημαντικό όφελος των στατινών στο νευρολογικό έλλειμμα των ασθενών, είτε ότι η NIHSS δεν είναι αρκετά ευαίσθητη για να δι-ακρίνει μικρές επιδράσεις των στατινών στη βαρύτητα του ΑΕΕ. Εντούτοις, η απουσία συσχέτισης μεταξύ της προηγηθείσας αγωγής με στατίνη και της βαρύτητας του ΑΕΕ τόσο στην παρούσα όσο και σε προηγούμενες μελέτες12–18,21 υποδεικνύει ότι πράγματι οι στατίνες δεν έχουν σημαντική επίδραση στη βαρύτητα του ΑΕΕ.

Αντίθετα, η αγωγή με στατίνη πριν το οξύ ΑΕΕ σχε-τίστηκε ανεξάρτητα με καλύτερη λειτουργική έκβαση κατά την έξοδο από το νοσοκομείο. Πράγματι, οι ασθε-νείς που λάμβαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ είχαν μικρότε-ρα ποσοστό δυσμενούς έκβασης (mRS κατά την έξοδο από το νοσοκομείο ≥2) και μικρότερα ποσοστά λει-τουργικής εξάρτησης (mRS 2–5). Τα ευρήματά μας επαληθεύουν προηγούμενες μελέτες που διερεύνησαν τη συσχέτιση της προηγηθείσας αγωγής με στατίνη και της λειτουργικής έκβασης κατά την έξοδο από το νο-σοκομείο.13,15,19,20 Ωστόσο, οι περισσότερες από τις με-λέτες αυτές διεξήχθησαν πριν την ανάπτυξη μονάδων εντατικής φροντίδας των ασθενών με οξύ ΑΕΕ και πριν τις τελευταίες βελτιώσεις στη νοσηλευτική φροντίδα των ασθενών αυτών.13,20 Τα ευρήματά μας επομένως υποδεικνύουν ότι τα ευεργετικά αποτελέσματα της προηγηθείσας αγωγής με στατίνη είναι εμφανή και σε ασθενείς που λαμβάνουν τη καλύτερη δυνατή αγωγή σε ένα τριτοβάθμιο νοσοκομείο.

Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην ευνοϊκή επί-δραση των στατινών στην έκβαση των ασθενών με οξύ ΑΕΕ είναι ασαφείς. Η υπολιπιδαιμική τους δράση δεν φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο, καθώς η συγκέντρωση της LDL χοληστερόλης στον ορό δεν σχετιζόταν με την έκβαση στην παρούσα μελέτη. Η βα-ρύτητα του ΑΕΕ είναι ένας από τους σημαντικότερους προγνωστικούς δείκτες της λειτουργικής έκβασης των ασθενών με ΑΕΕ.25 Πράγματι, στη μελέτη μας η υψη-λότερη NIHSS στην εισαγωγή σχετιζόταν ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο δυσμενούς έκβασης. Ωστόσο, η απουσία συσχέτισης μεταξύ της προηγηθείσας αγω-γής με στατίνη και της βαρύτητας του ΑΕΕ υποδεικνύ-ει ότι οι στατίνες δεν βελτιώνουν την έκβαση του ΑΕΕ μέσω ελάττωσης της βαρύτητάς του. Αντίθετα, πειρα-ματικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι οι ανεξάρτητες των υπολιπιδαιμικών (πλειότροπες) δράσεις των στα-τινών ενδεχομένως ασκούν νευροπροστασία.26,27 Οι στατίνες ασκούν αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές και αντιθρομβωτικές δράσεις, ενώ φαίνεται επίσης να διεγείρουν την αγγειογένεση, την νευρογένεση και τη

δημιουργία νευρωνικών συνάψεων.10,11,28 Ωστόσο, η πα-ρούσα μελέτη δεν ήταν σχεδια σμένη για να εκτιμήσει αυτές τις δράσεις των στατινών, και απαιτούνται άλλες μελέτες για να διευκρινίσουν τους μηχανισμούς της ευ-νοϊκής επίδρασης των στατινών στην έκβαση του ΑΕΕ.

Παρά την καλύτερη έκβαση των ασθενών που λάμ-βαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ, η ενδονοσοκομειακή θνη-τότητα δεν διέφερε μεταξύ των ασθενών αυτών κι ε-κείνων που δεν λάμβαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ. Πολύ λίγες μελέτες εκτίμησαν τη συσχέτιση μεταξύ της προηγηθείσας αγωγής με στατίνη και της ενδονοσο-κομειακής θνητότητας των ασθενών με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ.13,17,20 Μια μελέτη παρόμοιου μεγέθους με την πα-ρούσα δεν διαπίστωσε σημαντική συσχέτιση,13 αλλά δύο μεγαλύτερες ανέφεραν μικρότερη θνητότητα στους ασθενείς που λάμβαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ.17,20 Επομένως είναι πιθανό ότι η παρούσα μελέτη δεν είχε επαρκή στατιστική ισχύ για να ανιχνεύσει σημαντι-κή επίδραση των στατινών στην ενδονοσοκομειακή θνητότητα. Επίσης, το είδος και η δόση των στατινών ενδεχομένως να εξηγεί τα αντικρουόμενα αυτά ευρή-ματα, αλλά αυτά τα στοιχεία δεν αναφέρθηκαν στις περισσότερες προηγούμενες μελέτες κι επομένως δεν είναι δυνατό να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα για την πιθανή επίδρασή τους.

Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που συνέκρινε την επίδραση των διαφόρων στατινών στη λειτουργική έκβαση των ασθενών με οξύ ΑΕΕ. Φαίνεται ότι η προ-ηγηθείσα αγωγή με σιμβαστατίνη σχετίζεται με καλύ-τερη έκβαση, ενώ αντίθετα η ατορβαστατίνη και η ρο-σουβαστατίνη δεν φαίνεται να έχουν παρόμοια ευνοϊ-κή δράση. Η διάμεση ημερήσια δόση της σιμβαστατί-νης που λάμβαναν οι ασθενείς στη μελέτη μας (20 mg) επιφέρει μικρότερη ελάττωση της LDL χοληστερόλης σε σύγκριση με τη διάμεση δόση της ατορβαστατίνης (20 mg) και της ροσουβαστατίνης (10 mg).29 Συνεπώς, η υπολιπιδαιμική δράση των στατινών δεν φαίνεται να εξηγεί τη διαφορετική επίδρασή τους στην έκβαση του ΑΕΕ. Σχετικά με τις πλειότροπες δράσεις των στα-τινών, τα περισσότερα δεδομένα υποστηρίζουν ότι είναι επίσης δοσοεξαρτώμενες, και επομένως επίσης δεν μπορούν να εξηγήσουν τις διαφορές που παρατη-ρήσαμε στην επίδραση των διαφόρων στατινών στην έκβαση του ΑΕΕ.10,11 Η λιποφιλικότητα των στατινών επίσης έχει σχετιστεί με τις καρδιαγγειακές τους δρά-σεις, αλλά τόσο η σιμβαστατίνη όσο και η ατορβαστα-τίνη είναι λιπόφιλες.30 Θα πρέπει να σημειωθεί ότι μια ανάλυση της μελέτης Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) ανέφερε ό-τι η ατορβαστατίνη δεν είχε σημαντική επίδραση στη

λειτουργική έκβαση των ασθενών με ΑΕΕ σε σύγκρι-ση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου.31 Ωστόσο, και οι τρεις στατίνες (σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη και ροσουβαστατίνη) ελάττωσαν τον κίνδυνο εμφά-νισης ΑΕΕ σε μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες.4–7,32 Κατά συνέπεια, οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες δεν συνιστούν συγκεκριμένες στατίνες για την αντι-μετώπιση των δυσλιπιδαιμιών.33 Σχετικά με τις άλλες στατίνες, όταν αναλύθηκαν ως ομάδα, η προηγηθείσα αγωγή με πραβαστατίνη ή φλουβαστατίνη δεν σχετί-στηκε με καλύτερη έκβαση. Ωστόσο, αυτές οι στατίνες λαμβάνονταν από πολύ λίγους ασθενείς, και συνεπώς αυτή η απουσία οφέλους θα πρέπει να ερμηνευτεί με επιφύλαξη. Είναι φανερό ότι απαιτούνται περισσότε-ρες μελέτες για να διευκρινιστεί αν η επίδραση της προηγηθείσας αγωγής με στατίνη στη λειτουργική έκβαση του οξέος ΑΕΕ διαφέρει μεταξύ των στατινών, και να αποσαφηνίσει τους μηχανισμούς που εμπλέκο-νται σε αυτές τις πιθανές διαφορές.

Η παρούσα μελέτη έχει ορισμένους περιορισμούς. Διενεργήθηκε σε ένα μόνο κέντρο και συμπεριέλαβε μόνο ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ. Επίσης, δεν πραγματο-ποιήθηκε συστηματικά απεικονιστικός έλεγχος για την αναζήτηση της αιτίας του ΑΕΕ (αθηροθρομβωτικό, καρ-διοεμβολικό, κενοτοπιώδες) Συνεπώς, δεν μελετήθηκε η επίδραση των στατινών στην έκβαση των ασθενών με αιμορραγικό ΑΕΕ ή με τους διαφόρους υποτύπους του ισχαιμικού ΑΕΕ. Επιπλέον, ο αριθμός των ασθενών που λάμβαναν στατίνη πριν το ΑΕΕ ήταν σχετικά μικρός, με αποτέλεσμα η ανάλυση της επίδρασης των διαφορετι-κών στατινών στην έκβαση του ΑΕΕ να εμπεριέχει την πιθανότητα στατιστικού λάθους τύπου ΙΙ. Ωστόσο, η με-λέτη έχει και ισχυρά σημεία, όπως ότι συμπεριέλαβε δια-δοχικούς ασθενείς στους οποίους καταγράφηκαν συστη-ματικά η βαρύτητα του ΑΕΕ, οι καρδιαγγειακοί παράγο-ντες κινδύνου και η έκβαση. Επιπλέον, αποτελεί την πρώ-τη μελέτη που εκτίμησε την επίδραση των διαφορετικών στατινών στη βαρύτητα και έκβαση του ισχαιμικού ΑΕΕ.

Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη υποδεικνύει ότι η προηγηθείσα αγωγή με στατίνη σχετίζεται με καλύ-τερη λειτουργική έκβαση του οξέος ισχαιμικού ΑΕΕ, αν και δεν επηρεάζει τη βαρύτητα του ΑΕΕ. Η προ ηγηθείσα αγωγή με σιμβαστατίνη φαίνεται να ασκεί πιο ευνοϊκή επίδραση σε σύγκριση με την ατορβαστατίνη και τη ροσουβαστατίνη. Ωστόσο, απαιτούνται και άλλες κλινι-κές και πειραματικές μελέτες για να διευκρινίσουν τους μηχανισμούς που συμβάλλουν σε αυτά τα οφέλη των στατινών και να εκτιμήσουν αν πραγματικά υπάρχουν διαφορές μεταξύ των στατινών όσον αφορά την επί-δρασή τους στην έκβαση του οξέος ισχαιμικού ΑΕΕ.

Βιβλιογραφία1. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL et al; on behalf of the American

Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics - 2013 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 2013, 127:e6–e245

2. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ et al; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Epidemiology and Prevention; Council for High Blood Pressure Research; Council on Peripheral Vascular Disease, and Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for health-care professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011, 42:517–584

3. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ et al; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for health-care professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke 2011, 42:227–276

4. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994, 344:1383–1389

5. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus 'usual' care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin 2002, 18:220–228

6. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR et al; ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multi-centre randomised controlled trial. Lancet 2003, 361:1149–1158

7. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd et al; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006, 355:549–559

8. Athyros VG, Kakafika AI, Tziomalos K et al. Statins for the pre-vention of first or recurrent stroke. Curr Vasc Pharmacol 2008, 6:124–133

10. Bonetti PO, Lerman LO, Napoli C et al. Statin effects beyond lipid lowering-are they clinically relevant? Eur Heart J 2003, 24:225–248

11. Athyros VG, Kakafika AI, Tziomalos K et al. Pleiotropic effects of statins-clinical evidence. Curr Pharm Des 2009, 15:479–489

12. Elkind MS, Flint AC, Sciacca RR et al. Lipid-lowering agent use at ischemic stroke onset is associated with decreased mortality. Neurology 2005, 65:253–258

13. Yoon SS, Dambrosia J, Chalela J et al. Rising statin use and effect on ischemic stroke outcome. BMC Med 2004, 2:4

14. Martí-Fabregas J, Gomis M, Arboix A et al. Favorable outcome of ischemic stroke in patients pretreated with statins. Stroke 2004, 35:1117–1121

15. Martínez-Sanchez P, Rivera-Ordonez C, Fuentes B et al. The ben-eficial effect of statins treatment by stroke subtype. Eur J Neurol 2009, 16:127–133

16. Moonis M, Kane K, Schwiderski U, Sandage BW et al. HMG-CoA reductase inhibitors improve acute ischemic stroke outcome. Stroke 2005, 36:1298–1300

17. Ní Chróinín D, Callaly EL, Duggan J et al. Association between acute statin therapy, survival, and improved functional outcome after ischemic stroke: The North Dublin Population Stroke Study. Stroke 2011, 42:1021–1029

18. Stead LG, Vaidyanathan L, Kumar G et al. Statins in ischemic stroke: just low-density lipoprotein lowering or more? J Stroke Cerebrovasc Dis 2009, 18:124–127

19. Reeves MJ, Gargano JW, Luo Z et al; Paul Coverdell National Acute Stroke Registry Michigan Prototype Investigators. Effect of pre-treatment with statins on ischemic stroke outcomes. Stroke 2008, 39:1779–1785

20. Arboix A, García-Eroles L, Oliveres M et al. Pretreatment with statins improves early outcome in patients with first-ever ischae-mic stroke: a pleiotropic effect of statins or a beneficial effect of hypercholesterolemia? BMC Neurol 2010, 10:47

21. Biffi A, Devan WJ, Anderson CD et al. Statin treatment and func-tional outcome after ischemic stroke: case-control and meta-anal-ysis. Stroke 2011, 42:1314–1319

22. Tziomalos K, Giampatzis V, Bouziana SD et al. Effect of prior treatment with different statins on stroke severity and functional outcome at discharge in patients with acute ischemic stroke. Int J Stroke 2013, 8:E49

23. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972, 18:499–502

24. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999, 130:461–470

25. Muir KW, Weir CJ, Murray GD et al. Comparison of neurological scales and scoring systems for acute stroke prognosis. Stroke 1996, 27:1817–1820

26. Sironi L, Cimino M, Guerrini U et al. Treatment with statins after induction of focal ischemia in rats reduces the extent of brain damage. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003, 23:322–327

27. Miida T, Takahashi A, Ikeuchi T. Prevention of stroke and dementia by statin therapy: experimental and clinical evidence of their pleiotropic effects. Pharmacol Ther 2007, 113:378–393

28. Chen J, Zhang ZG, Li Y et al. Statins induce angiogenesis, neu-rogenesis, and synaptogenesis after stroke. Ann Neurol 2003, 53:743–751

29. Weng TC, Yang YH, Lin SJ et al. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Ther 2010, 35:139–151

30. Katsiki N, Tziomalos K, Chatzizisis Y et al. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on vascular cell apoptosis: beneficial or det-rimental? Atherosclerosis 2010, 211:9–14

31. Goldstein LB, Amarenco P, Zivin J et al; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Statin treatment and stroke outcome in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke 2009, 40:3526–3531

32. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008, 359:2195–2207

Ημερομηνία Υποβολής 03/08/2014Ημερομηνία Έγκρισης 02/09/2014

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης - Τόμος 5ος, Τεύχος...

Health & Medicine

Transcript of Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης - Τόμος 5ος, Τεύχος...

3ο γυμνάσιο σταυρούπολης 2013

α. αθηναϊκή επιθεώρηση σύγχρονης τέχνης 03

ΕΛΑΙΩΝΑΣ ΤΕΥΧΟΣ 3ο

α.αθηναϊκή επιθεώρηση σύγχρονης τέχνης

Η Πρόταση Της Ελλάδας Στους Δανειστές 5ος 2015

ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟ ΜΑΘΗΜΑ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ …benl.primedu.uoa.gr/database1/method.pdf · 5ος Συλληπτική συνδυαστική ανάλυση_____22

κεφ. 3ο ορθογωνιότητα

κλασικα χρονια 5ος αι

3ο επαναληπτικό γ2

3ο, 4ο ΘΕΜΑ Πανελληνίων εξετάσεων -O.Ε.Φ.Ε … 3ο - 4ο θεμα...199 3ο, 4ο ΘΕΜΑ Πανελληνίων εξετάσεων -O.Ε.Φ.Ε ΚΕΦΑΛΑΙΟ

"Τρίτου Ματιά" 3ο Τεύχος

Μελισσοκομία 3ο Κεφάλαιο

παραφωνίες 3ο τεύχος

Ανήσυχες πένες (τεύχος 3ο)

α. αθηναϊκή επιθεώρηση σύγχρονης τέχνης 04

Ευρετήριο 2010-2011 Συμβ/κή Επιθεώρηση

1 ΓΕΩΜΕΤΡΙΑ Α ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3ο ΤΡΙΓΩΝΑ ΛΥΜΕΝΕΣ …šΕΦΑΛΑΙΟ 3ο...1 ΓΕΩΜΕΤΡΙΑ Α ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3ο ΤΡΙΓΩΝΑ

ΙΣΤΟΡΙΑ ΝΕΟΥ ΕΛΛΗΝΙΣΜΟΥ 1770-2000 ΤΟΜΟΣ 5ος

Ιδεα Τεύχος 3ο

Στρατιωτική Επιθεώρηση Βαλκανικοί Πόλεμοι