Ζνκεμα Δεξαμεκαηόνθσ (Ozurdex)“Aπό τθ Θεωρία ... ςτθ Πράξθ”

Αλζξανδροσ Χαρώνθσ, MDΣμιμα Αμφιβλθςτροειδοφσ & Οφκαλμικών Φλεγμονών

Ιατρικό Κζντρο Οφκαλμολογίασ Athens Vision

47ο Πανελλινιο Οφκαλμολογικό υνζδριο, Θεςςαλονίκθ 2014Δορυφορικό υμπόςιο Allergan - Nexus

http://www.google.gr/url?url=http://www.oculist.net/downaton502/prof/ebook/duanes/pages/v4/v4c056.html&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=VD5zU--eKInJ0AXc3oCADQ&ved=0CDQQ9QEwBA&sig2=36dmrsKys4fnrrOmez7M1w&usg=AFQjCNHPtbZX8HghoCnsNSynCM9J6RSCAg

κοπόσ

• Βαςικζσ αρχζσ παθοφυςιολογίασ

• Αγγειακό οίδημα ωχράσ (RVO, DME)

• Κλινικά δεδομζνα

• Ozurdex ωσ θεραπεία πρώτησ γραμμήσ

Ζκφραςθ πολλαπλών φλεγμονωδών μεςολαβθτών ςτο υαλοειδζσ (RVO) 1–4

Control group

28.28 ± 20.7944.30 ± 29.0439.28 ± 19.7053.33 ± 41.1916.26 ± 13.59

188.24 ± 167.7851.83 ± 37.58

193.61 ± 184.02251.43 ± 172.11

30.22 ± 22.8433.89 ± 23.9424.98 ± 21.14

1121.89 ± 282.14154.52 ± 117.99

CRVO group

55.45 ± 35.31**120.30 ± 117.24

73.70 ± 45.57*84.55 ± 50.2529.80 ± 18.96*

3427.40 ± 5429.3998.65 ± 67.28

4722.50 ± 5572.01*432.90 ± 254.40*

69.60 ± 44.94*72.80 ± 44.41*59.55 ± 38.85

1442.60 ± 508.03229.95 ± 136.42

IL-1βIL-1raIL-2Il-4Il-5Il-6Il-7Il-8 (CXCL8)Il-9Il-10Il-12 (p70)IL-13Il-15Il-17

Eotaxin (CCL11)

b-FGF

G-CSF

GM-CSF

IFN-γ

IP-10 (CXCL10)

MCP-1 (CCL2)

MIP-1α (CCL3)

MIP-1β (CCL4)

PDGF-BB

RANTES (CCL5)

TNF-α

VEGF

Control group

44.41 ± 34.54

395.91 ± 276.74

37.76 ± 27.90

415.78 ± 318.96

31.35 ± 24.16

1166.39 ± 1589.52

4167.85 ± 3503.72

41.98 ± 32.35

358.02 ± 336.57

35.30 ± 29.48

171.93 ± 289.71

158.11 ± 106.30

215.17 ± 106.40

CRVO group

79.65 ± 48.14*

494.15 ± 289.97

88.25 ± 67.62*

601.05 ± 348.09

57.25 ± 35.22*

15556.50 ± 12124.48*

20562.90 ± 11522.90*

69.25 ± 43.79

1432.20 ± 1327.06*

133.05 ± 175.30

171.95 ± 173.30

234.90 ± 149.19*

8036.85 ± 10522.13*

1. Suzuki Y, et al. Jpn J Ophthalmol 2011;55:256–63; 2. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87–93.3. Yoshimura T, et al. PLoS One 2009;4:e8158; 4. Shimura M, et al. Acta Ophthalmol 2008:86:377–84.

Concentration of intravitreal cytokines and chemokines1

*P

30% των οφκαλμών με RVO + ME ζχουν VEGF εντόσ φυςιολογικών ορίων 1,2

P=0.00112000

1000

100

10

VEG

F le

vel i

n v

itre

ou

s fl

uid

(p

g/m

l)

BRVO(n=25)

Control(n=14)

10000

1000

100

10

VEG

F le

vel i

n v

itre

ou

s fl

uid

(p

g/m

l)

Control(n=16)

CRVO(n=27)

1. Noma H, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244:309–15; 2. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87–93.

P=0.0046

...ενώ τα επίπεδα τθσ IL6 διαφζρουν μεταξφ RVO και controls…

VEGF IL-6

10000

1000

100

10

VEG

F le

vel i

n v

itre

ou

s fl

uid

(p

g/m

l)

Control(n=16)

CRVO(n=27)

P=0.00461000

100

1

0.1

IL-6

in v

itre

ou

s fl

uid

(p

g/m

l)

Control(n=16)

CRVO(n=27)

10

Mιπωσ θ ςυγκζντρωςθ τθσ IL6 είναι καλφτεροσ βιοδείκτθσ ςε RVO + ME ?

1. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87–93.

P

Χαμθλι ςυςχζτιςθ VEGF και ME 1,2

30% τθσ διακφμανςθσ του ME ςχετίηεται με τα επίπεδα του VEGF…

BRVO

Ret

inal

th

ickn

ess

of

mac

ula

r e

de

ma

(µm

)

r2=0.31

900

700

200

VEGF level (pg/ml)

300

400

500

500

800

1000

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

CRVO

Ret

inal

th

ickn

ess

(µ

m)

400

VEGF in vitreous fluid (pg/ml)

500

1000

10 100

600

700

800

900

100001000

r2=0.29

1. Noma H, et al. Am J Ophthalmol 2011;152:669–77; 2. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87–93.

Correlation between the severity of macular edema and vitreous fluid levels of VEGF1

Correlation between the severity of macular edema and vitreous fluid levels of VEGF2

…ενώ 50% τθσ διακφμανςθσ του ME ςχετίηεται με τα επίπεδα τθσ IL6 1

30% διακφμανςθσ

του CFT ςχετίηεται με

τα επίπεδα του VEGF – 50%

ςχετίηεται με τθν IL61

800

600

500

300

Pre

op

era

tive

fove

al t

hic

kne

ss (

µm

)

400

101 102 103

IL-6 (pg/ml)

600

1. Shimura M, et al. Acta Ophthalmol 2008;86:377–84.

Relationship between vitreous level of IL-6 and preoperative foveal thickness1

r=0.730, P

Μιπωσ όμωσ θ κλινικι ανταπόκριςθ ςε αντιVEGF ςχετίηεται με τα επίπεδα του VEGF ; …

• DME προ + μετά ranibizumab1

• Ποςοτική ανάλυςη μεςολαβητών (ΠΘ)

• Καλφτεροσ δείκτησ βαρφτητασ DME (CFT) = ΙCAM-1

• Eπίπεδα + μείωςη ICAM-1 ανταπόκριςη ςτη Rx

1. Muni RH et al, ASRS, Toronto Aug. 2013

Πακοφυςιολογία Αγγειακοφ Οιδιματοσ Ωχράσ 1

• Αυξημζνη αγγειακή διαπερατότητα

• Μονοπάτια με/χωρίσ ςυμμετοχή του VEGF

• Leukostasis

• Intracellular (Muller cell) swelling

Aquaporin-4 (AQP4)

Vehicle - Control Triamcinolone

Cellular Activation(RPE, Retinal Müller Glial, Endothelial Cells), MicrogliaResident Macrophages

Rupture of Ocular Barriers

Inflammatory cell infiltrationLeakage

What are the earliest events?

Πακοφυςιολογία Αγγειακοφ Οιδιματοσ Ωχράσ 2Υπόθεση Behar-Cohen et al

IBA1 Microglia

ILM

INL

ONL

Images provided courtesy of Professor Francine Behar-Cohen.1. Xu H, et al. Prog Retin Eye Res 2009;28:348–68.

Διαβθτικι Αμφιβλθςτροειδοπάκεια –υςτθματικι Φλεγμονι

• T1,T2 DM = “Meta-inflammation” i.e. metabolically driven inflammation1

• Διζγερςη λόγω μεταβολικοφ stress

• Ζκφραςη πολλαπλών μεςολαβητών φλεγμονήσ (IKK/NFκB)2

• DCCT data - ↑ baseline hsCRP CSME + ςκληρά εξιδρώματα ωχράσ

↑ baseline ICAM 1 εξιδρώματα ωχράσ3

• Shifts in Th1/Th2 (towards Th2) DME4

• PO minocycline data – phase 1/2

n=5, ↑ VA (+4-5 letters), ↓ CFT (-10%), ↓ FA leaks (-30%) at 6 months5

• Systemic infliximab data6

1..Hotamisligil GS, Nature 2006;444:860-8672. Ye J, Biochem Biophys Res Commun 2008;374:405-4083. Muni RH et al, JAMA 2013;131(4):514-5214. Itoi K et al, Ophthalmologica 2008;222(4):249-2535. Cukras CA et al, Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53(7):3865-38746. Sfikakis PP et al, Diabetes Care 2010;33(7):1523-1528

Διαβθτικι Αμφιβλθςτροειδοπάκεια –Σοπικι Φλεγμονι

• Τοπική φλεγμονή «Ενιςχυτήσ»

• Endothelial NO > altered hemodynamics

• VEGF expression

• Leukostasis > CAP occlusion, ROS cell death, local amplification of inflammation1

• Microglial activation + migration (M1>M2 phenotype, aggregation)2

• Intravitreal triamcinolone data

• Iluvien data

• Ozurdex data

1. Langmann T, J Leuk Biol 2007;81:1345-13512. Xu H, et al. Prog Retin Eye Res 2009;28:348–68

IBA1 Microglia

ILM

INL

ONL

Κορτικοςτεροειδι – Μελζτεσ «απαξίωςθσ» 1DRCRnet ΣΑ vs laser 2+3 yrs1

• N=840, laser vs 1mgTA vs 4mgTA

• Aρχικό πλεονζκτημα (4 μήνεσ, 4mg TA)• Yπο-ομάδα αρχικήσ όραςησ 20/200 - 20/320• Επιβράδυνςη εξζλιξησ ΔΑ ςτα 3 ζτη (4mg TA)2

1. DRCRnet, Arch Ophthalmol 2009;127(3):245-2512. DRCRnet , Arch Ophthalmol 2009;127(12):1566-1571

Κορτικοςτεροειδι – Μελζτεσ «απαξίωςθσ» 2DRCRnet ΣΑ vs laser vs ranibizumab 2 yrs1

• Ψφακία = Πλεονζκτημα ΤΑ + laser Ranibizumab groups

1. DRCRnet, Ophthalmology 2011 Apr 118(4):609-614

N=854 N=198 Ψphakic at baseline

Koρτικοςτεροειδι - Μελζτεσ «απαξίωςθσ» 3Tριαμςινολόνθ (1mg, 4mg) ςε BRVO

• Mζςη Δ ςε ΟΟ / 12 μήνεσ = +4.2 letters (SOC) +5.7 (1mg) +4.0 (4mg)

• SOC = μζςη 1.5 (1.3-1.7) grid laser ςυνεδρίεσ / 12 μήνεσ

• 1mg = μζςη 2.2 (2.1-2.4) ενζςεισ / 12 μήνεσ

• 4mg = μζςη 2.1 (2.0-2.3) ενζςεισ / 12 μήνεσ• Σριαμςινολόνθ OXI ΑΝΩΣΕΡΗ του laser – με περιςςότερεσ επιπλοκζσ

Οzurdex – Mελζτεσ «κακιζρωςθσ» 1GENEVA BRVO/CRVO1

Mea

n B

CV

A im

pro

vem

ent

(no

. of

lett

ers)

Dex Implant 0.7 mg/ 0.7 mg (n=341)Sham/Dex Implant 0.7 mg (n=327)

10

Baseline0

4

2

6

8

12

Days from first dose

30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

†

*

*

*

*

Sham

Dex Implant 0.7 mg Dex Implant 0.7 mg/ 0.7 mg

Sham/Dex Implant 0.7 mg

Initial treatment

†

Re-treatment

Baseline M12 3 6 9 12

Mea

n c

han

ge f

rom

bas

elin

e (l

ette

rs)

-5

5

10

15

20

25 CRUISE HORIZON RVO

Month

0

Ranibizumab 0.5 mg

Ranibizumab 0.3/0.5 mg

Sham/0.5 mg

+16.2*+14.9*+9.4*

+12.0*+8.2*+7.6*

*p

Trials≥15-letter

gain(% pts)

≥15-letter loss

(% pts)

Reduction in CRT (%)

Ocular AEs

IOP >10mmHg CataractSx IOP >25mmHg

Querques134.6% CRVO 6.1% CRVO 55.3% CRVO

0 6.1%28.6% BRVO 0% BRVO 55.9% BRVO

Augustin251%

(CRVO + BRVO)NA Reduction

05.7%

19.5% (BRVO)

Pommier355.9% M3

NA55.2% at M3 6.0%

NA35.1% M6 28.1% at M6 15.8%

Dodwell4 NA NA NA27% (CRVO)

NA0 (BRVO)

Ozurdex - Μελζτεσ «κακιζρωςθσ» 2Δεδομζνα Επανακεραπείασ

1. Querques L, et al. Ophthalmologica 2013;229:21–5; 2. Augustin A, et al. EVER Congress 2012; 3. Pommier S and Meyer F. Acta Ophthalmologica, 90: 0. doi: 10.1111/j.1755-3768.2012.S042.x; 4. Dodwell DG, Krimmel DA. ARVO Congress 2012.

Ozurdex – Δεδομζνα Επανακεραπείασ 3

Time (days)

8.5 months

5.5 months

0 50 100 150 200 250 300

Mean time between 1st and 2nd OZURDEX® injections

Mean time between 2nd and 3rd Ozurdex® injections

Loewenstein A. Draft re-treatment proposal presented at COPHy 2013; anticipated publication Ophthalmologica August 2013.

Θεραπευτικζσ Επιλογζσ Φλεβικών Θρομβώςεων

BRVOPhotocoagulation1

Dexamethasone intravitreal implant 700 μg2

Ranibizumab3

Bevacizumab(not licensed)4

Triamcinolone acetonide (contraindicated)5

CRVO

Dexamethasone intravitreal implant 700 μg2

Ranibizumab3

Bevacizumab(not licensed)4

Triamcinolone acetonide (contraindicated)5

Photocoagulation1*

*Should be used for the treatment of ischaemia or neovascularisation of the anterior/posterior segment, not recommended for treatment of ME secondary to CRVO.

Aflibercept(not licensed)6

Aflibercept

1. Coscas G, et al. Ophthalmologica 2011;226:4–28; 2. OZURDEX® Summary of Product Characteristics; 3. Lucentis® Prescribing Information; 4. Avastin® Summary of Product Characteristics; 5. KenalogTM Summary of Product Characteristics; 6. Eylea Summary of Product Characteristics.

Οzurdex – Θεραπεία 1θσ γραμμισ;

• Βιοδείκτεσ μονοπατιών «φλεγμονισ»

SdOCT (υπερανακλαςτικά κοκκία, SRF)

Moριακοί δείκτεσ (ICAM-1, VEGF, IL6)

Δημογραφικά δεδομζνα (ηλικία)

• Bιοδείκτεσ μονοπατιών VEGF

+ FA (perfusion index)

• Χρονικι εξζλιξθ αγγειακοφ οιδιματοσ

DME > RVO («διάςπαςη αιματο-αμφιβληςτροειδικοφ φραγμοφ»)

• Ανάλυςθ αποτελεςματικότθτασ - αςφάλειασ

Οzurdex – Θεραπεία 1θσ γραμμισ;

• Ψευδοφακία

• Μετά από υαλοειδεκτομι

• Χωρίσ «προφίλ γλαυκώματοσ»

• Αντζνδειξθ αντι VEGF αγωγισ

εγκυμοςφνη, πρόςφατο αγγειακό ςφμβαμα, προφίλ «αγγειακοφ κινδφνου»

• Χαρακτθριςτικά χρονιότθτασ ι «αντοχισ» ςε αντι VEGF αγωγι

δεδομζνα sd OCT, oπτική οξφτητα, διάρκεια ςυμπτωμάτων

• υνυπάρχουςα ατροφία ΜΕ

GA or at risk for GA

υμπεραςματικά

• φνκετθ πακοφυςιολογία αγγειακοφ οιδιματοσ ωχράσ

VEGF dependent + independent pathways

• Nεότερεσ πλατφόρμεσ κορτιηονοκεραπείασ επαναπροςδιορίηουν τον κεραπευτικό τθσ ρόλο

• Πολλαπλζσ κεραπευτικζσ επιλογζσ > ανάγκθ εξατομικευμζνθσ προςζγγιςθσ βάςει βιοδεικτών – όχι μόνο βάςει ςυγκριτικισ ανάλυςθσ αποτελεςματικότθτασ + αςφάλειασ

www.athensvision.gr