Medikamentenallergien

Werner J. Pichler AllergologieInselspital

BernSchweiz

Hauptproblem der Medikamentenallergie

• Schlechte Dokumentation des Ereignisses

• Diagnostik hängt allerdings v.a. von exakter Anamnese ab

• Unklarheiten führen zu Fehldiagnoseund Angst

Was soll jeder Arzt über Medikamentenallergie wissen ?

• DD Allergie - Pseudoallergie• DD Sofort- - Spättyp-Allergie• Gefahrensignale kennen• Gefährliche Formen kennen • „Gefährliche“ Medikamente kennen• Kreuzreaktivität• Notfallausweis

URTIKARIA : allergisch (IgE)

oder pseudoallergisch ?

Cutaneous Angioedema Mucosal Angioedema

ACE-Hemmer induziert

Pseudoallergie oder Allergie?

IgE eher bei• Penizillinen/Cephalo-

sporinen• Pyrazolone• Quinolone• Muskelrelaxantien• (rekombinante) Proteine

Pseudoallergie eher bei: • Prostaglandinsynthese-

hemmer (Aspirin, Diclofenac....)

• Quinolone• Muskelrelaxantien• Radio-Contrast-Mittel• Und viele mehr ......

akute Reaktion - Cave:• Schnelligkeit des Auftretens der Symptome• Stärke der IgE vermittelten Sensibilisierung (Dosis)• Oedem der Zunge, Heiserkeit, Räuspergefühl

(Larynxoedem)• Ausdehnung der Urtikaria• Bronchospasmus, GI Symptome (Stuhlabgang)• Bewusstlosigkeit-----------------------------• Alter > 50, vorbestehendes Asthma• Mastozytose (Tryptase↑)• Coronare Herzerkrankung, Gefässerkrankungen• β-Blocker Therapie

Sofortreaktion stets potentiell als gefährlich einzustufen!!

DD Allergie - Pseudoallergie

Immunreaktion (Exanthem, Urtikaria....)(T-Zellen, IgE, IgG) gegen ein Medikament (oder Metabolit, selten Zusatzstoff, ...)

– sehr spezifisch – abhängig von Struktur– Gelegentlich sehr gefährlich, fulminant (IgE &

T-Zell Reaktionen!)

Kreuzreaktionen – strukturell (z.B. Penizilline)

DD Sofort > < Spättyp-Allergie

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Soforttyp:„Stille“ Sensibilisierung;gut vertragen Reexposition rasche Symptomentwicklung(Anaphylaxie!)

Über 50% der Patienten mit Soforttypreaktionen und positivem sofort-Hauttest hatten keine vorherige Exposition !!!

DD Sofort > < Spättyp-Allergie

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Spättyp:Blande Sensibilisierung; Ab 8 – 10 Therapietag (Exanthem): typisch für Amoxicillin, Chinolone

Ablauf Spätreaktion

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage

Wenige Prekursor vermehren Zellen sich

Ab bestimmter Menge Symptome (je nach Art der Immunreaktion)

Asymptomatisch Symptome

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bullöses Exanthem

Gefahrenzeichen Bullae, Gefahrenzeichen konfluierendes massives generalisiertes Exanthem maculopapuläres

Exanthem (MPE)

Acute generalized

exanthematous

pustulosis

(AGEP)

Gefahrenzeichen Pusteln !!

T-cells recognize the drug and exert, dependent on their function, a certain pathology

Amoxicillinbullous E.

MHC-I (+ MHC-II)CD8+ > CD4+

cytotoxicity (CD8+)IFNγ; IL-5

MPEMHC-II

CD4+cytotoxicity (CD4+)

IL-5; IFNγ

AGEPMHC-II + I

CD4+ & CD8+cytotoxicity

IL-8; IL-5

Delayed hypersensitivity reactions

AGEP; Behçet diseae

Contact dermatitisMacolopapularand bullous exanthema

maculo-papularexanthema witheosinophilia,atopic dermatitisChronic asthma, chronic allergic rhinitis

Contact dermatitis, tuberculin reaction

Example of hypersen-sitivityreaction

PMNT cellsEosinophilsMacrophageEffector

Processed antigen or direct T cell

stimulation

Processed antigen or direct T cell

stimulation

Processed antigen or direct T cell stimulation

Processed antigen or direct T cell stimulation

Antigen

CXCL-8. GM-CSF(T-cells)

Perforin/GranzymeB

(CTL)

IL-5, IL-4/IL-13(TH2 cells)

IFNγ, TNFα(TH1 cells)

Immune reactant

Type IV dType IV a Type IV b Type IV c

IFN-γ

TH1

chemokines, cytokines, cytotoxins

cytokines, inflammatory

mediators

TH2

IL-4IL-5

eotaxinCTL PMN

CXCL8GM-CSF

cytokines, Inflammatory mediators

perforin/ granzymeB

Antibody mediated hypersensitivity reactions (I-III) and delayed type hypersensitivity reactions (IV a-d)

AGEPBehçet disease

Contact dermatitisMaculopapularand bullous exanthemahepatitis

Chronic asthma, chronic allergic rhinitisMaculopapular exanthema witheosinophilia

Tuberculin reaction ,contactdermatitis (with IVc)

Serum sickness, Arthus reaction

Some drug allergies (e.g., penicillin)

Allergic rhinitis, asthma, systemic anaphylaxis

Example of hypersen-sitivityreaction

NeutrophilsT cellsEosinophilsMacrophage activation

FcR+ cellsComplement

FcR+ cells (phagocytes,

NK cells)

Mast-cell activation

Effector

Soluble antigen presented by cells or direct T cell stimulation

Cell-associated antigen or direct T cell stimulation

Antigen presented by

cells or direct T cell stimulation

Antigen presented by

cells or direct T cell stimulation

Soluble antigenCell- or matrix-

associated antigen

Soluble antigenAntigen

CXCL-8. GM-CSF(T-cells)

Perforin/GranzymeB

(CTL)

IL-5, IL-4/IL-13(TH2 cells)

IIFNγ, TNFα(TH1 cells)

IgGIgGIgEImmune reactant

Type IV dType IV a Type IV b Type IV cType IIIType IIType I

Ag

platelets

bloodvessel

immune complex

IFN-γ TH1

chemokines, cytokines, cytotoxins

cytokines, inflammatorymediators

TH2

IL-4IL-5 eotaxin

CTL PMNCXCL8GM-CSF

cytokines, inflammatorymediators

Pichler W.J. Delayed drug hypersensitivity reactions, Ann. Int. Med. 2003

Spätreaktion – Cave:

• Grosse Ausdehnung des Exanthems• Induration, Bullae, Pusteln• Schmerzhaftigkeit der Haut• Nikolsky Zeichen• Erythrodermie• Schleimhautbeteiligung• Lymphknotenschwellungen• Fieber• Allgemeinsymptome (Leber, Niere, Lunge,

Pankreas ....)

Gefahrensignale - Labor

Akut• Tryptase im Serum (bis zu

6-12 hr nach Ereignis...) ev. später zum Ausschluss Mastozytose

Spätsymptome• Diff.BB wegen

? Eosinophilie• ALAT, ASAT, γGT,

AP wegen ? Leber-beteiligung

• ( CRP ↑↓; Creatinine)

Bei Spätreaktionen sind gewisse Laboruntersuchungen nötig um Schweregrad zu erfassen !!!

„Virozyten“ (= aktivierte CD8+ T-Zellen) im Blut bei massiven Immunreaktionen

(z.B. generalisierte Medikamentenallergie, akutem EBV und HIV-Infekt, akutes Still Syndrom...)

Laboranalysen im Akutstadium ?

Sehr mildes Exanthem, whs. kein Labor nötig

Starkes Exanthem, Labor empfehlenswert

Weitere schwere Medikamenten-allergische Nebenwirkungen

• Schleimhautbeteiligung (Stevens - Johnson Syndrom)

• Toxisch epidermale Nekrolyse • Hepatitis• Interstitielle Nephritis• Interstitielle Lungenerkrankung• Pankreatitis.....• Blutdyskrasien• Oft kombiniert!

Rätselhafte Symptome, schwer zuordenbar: an Medikamentenallergie denken !!

Stomatitis

Conjunctivalinvolvement

Stevens-Johnson-Syndrom

Klinik: Schleimhautbeteiligung (konjunktival, oral, genital) Ausbreitung v.a. am Stamm konfluierend +

Erythema multiforme-artige Effloreszenzen, atypische Kokarden,

< 10% Hautablösung

meistens Allgemeinsymptome

Organbeteiligung

Medikamente mit potentiell gefährlichen Allergien

• Antiepileptika• Allopurinol • Sulfonamide/Sulfasalazin• Nefirapine, Abacavir------------------------------• gewisse Chinolone...• Minocyclin −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

β-Lactam-Antibiotika, Pyrazolone Muskelrelaxantien

generalisierte Hypersensitivitäts-syndrome

Anaphylaxien

Gefährliche Symptome: • 19 jährige Frau, Coeliakie, DM I mit Neuropathie• Tegretol (Carbamazepin; 2x200mg); später

Neurontin (Gabapentin 3x300mg)• Nach 10 Wochen Behandlung mit Gabapentin

DRESS

• Fieber 39-40°• Generalisierte Lymphadenopathie• Stomatitis

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• 6% aktivierte Lymphozyten („Virozyten“) (Norm < 2%)

• Massive Eosinophilie (2,4 G/L)• Kein CRP !! (12mg/l)• Hepatitis (ALAT/ASAT ca. 1000 U/l)

Viele Namen ...

• anticonvulsant hypersensitivity syndrome

• drug hypersensitivity syndrome (DHS)

• drug related eosinophilia with systemic symptoms (DRESS/DreSS)

• drug induced delayed multiorgan hypersensitivitysyndrome (DIDMOHS)

• 1- >12 !! Wochen nach Therapiebeginn; Dosissteigerung kritisch

• verursacht durch Antikonvulsiva (Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin) Allopurinol, Sulfonamide, Diltiazem, Minocyclin, selten andere Medikamente

• Häufigkeit: bei Antiepileptika 1:1000 bis 1:10.000

• Letalität 10-30 % ! Lebertransplantation !

• verzögerter Verlauf (Ueberempfindlichkeit auf verschiedene andere Medikamente über Monate), solange aktivierte T-Zellen nachweisbar

• Reaktivierung von Herpesviren (HHV6, CMV)

DRESS/DHS

Medikamentenallergie

1) Was ist passiert ?

2) wie schwer ist die medikamentös-bedingte Erkrankung ?

3) welches Medikament ist verantwortlich ?

Wann abklären?

• Schwere Reaktion• Wiederholte Reaktionen• Multiple Medikamente• Wichtige Medikamente• Unklare Reaktionen ?,

Medikamentenallergie• Kreuzreaktionen – Neuexposition (RCM,

Narkotika, Muskelrelaxantien, Antibiotika....)

• Ausweis/Wunsch des Patienten

Abklärung (meist nach akutem Stadium)

• Anamnese:– Verlauf - (Dauer der Therapie, Art und Dauer der Symptome,)

– Biopsie, Labor– Grundkrankheit – Co-Medikation – frühere Exposition – Kreuzreaktionen ....

• Hautteste (Prick, i.d., Epicutan)

• Serologie (selten, Coombs Test)

• Lymphozytentransformationstest

Positiver „scratch“ Test auf Zinacef (Cefuroxim)

P.K., 50j; Meniskus-Op; perioperativ 750mg Zinazef i.v.Plötzliche Asystolie – keine Hautsymptome! – Reanimation

Zinazef

24 hr 48hr

Epicutan Hautteste mit den Komponenten von Trizivir3 Wochen nach Exanthem

Teste kombinieren Medikamentenallergie-Teste haben

meist eine geringe Sensitivität, aber sehr gute Spezifität

------------------------------------------ positive Teste sind aussagekräftig

- negative Teste sind mit Vorsicht zu interpretieren !- kombiniert eingesetzt gelingt es in einem Grossteil der

Patienten (ca 70%) das relevante Medikament zu identifizieren

Prick i.d. Patch LTT

Identifikation des Auslösers

Bestellung: SGAI-Sekretariat, Gryphenhübeliweg 40, 3000 Bern

Behandlung der Medikamentenallergie

Akut:• Adrenalin 0,3-

0,6mg/i.m. bei Anaphylaxie

• Volumen• Antihistaminikum i.v. • Corticosteroid (z.B.

Solu-Medrol(>)125mg i.v.)

Verzögert:• Stop Medikament• Topische Steroide für

die Haut • Ev. Antihistaminika • Ev. oral Prednison

Desensibilisierung

• Alle Protokolle experimentell – bei IgE sehr geringe Dosen! – über Stunden bis Tage

• Verschiedenste Schemata (oral, i.v.): siehe Literatur

• Unterschiedlich erfolgreich• Abhängig von Art der Reaktion und ob Ersatz

verfügbar (Cisplatin, Allopurinol, Penizillin,…)• Mechanismus ?• Bei verzögerten Reaktionen (?)

Zusammenfassung• Medikamentenallergien sind iatrogen Erkrankungen und

sollten gut dokumentiert werden • Im akuten Stadium ist die Klinik, die Art und Ausdehnung

des Exanthems und Organbeteiligung klinisch und labormässig zu erfassen (meist Leberwerte und Diff-BB).

• Auch Spätreaktionen können gefährlich verlaufen, und die wichtigsten Auslöser sollten bekannt sein (Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin, Allopurinol, Sulfonamide, Diltiazem, Minocyclin)

• Kreuzreaktionen: Unterscheide zw. Sofort- und Spättypreaktionen

• Abklärungen sind möglich, und desto eher zielführend, je besser die initiale Dokmentation ist

• Notfallausweis !

Hauptproblem der Medikamentenallergie

• Schlechte Dokumentation des Ereignisses

• Diagnostik hängt v.a. von exakter Anamnese ab

• Unklarheiten führen zu Überdiagnoseund Angst

Diagnose der Medikamentenallergie1. Schritt liegt beim behandelnden Arzt

• Klare Beschreibung des akuten Ereignisses– Zeitablauf, Symptome– zugrundeliegende Krankheit– Alle Medikamente und

Alternativpräparate notieren

Gute Dokumentation des akuten Ereignisses

Was soll der Praktiker im akuten Stadium tun ??

MEDIKAMENTE STOP, EVENTUELL NOTFALL-BEHANDLUNG

SCHWEREGRAD DER REAKTION DOKUMENTIEREN !!Klinik und Labor

NOTFALLAUSWEIS

EVENTUELL WEITERE AB-KLÄRUNGEN IN DIE WEGE LEITEN

BERATUNG Eventuell mit Allergologen

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