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AGILENT TECHNOLOGIESBOLETIM SOLUÇÕES PRÁTICAS

VOLUME 16 EDIÇÃO 2

PÁGINA 1Uso de Pérolas de Vidro para aumentar o stress mecânico

PÁGINA 4Abordando as conformidades em Dissolução utilizando as ferramentas de aprendizado Agilent

PÁGINA 6Estação de amostragem Agilent 850-DS – Firmware 2.0

PÁGINA 6850-DS de 8 canais Placas de filtro – 0,2 μm agora disponíveis

PÁGINA 8Perguntas que você faria

BRYAN CRIST, GERENTE DE ASSUNTOS CIENTÍFICOS, AGILENT TECHNOLOGIES INC.

USO DE PÉROLAS DE VIDRO PARA AUMENTAR O STRESS MECÂNICOO desenvolvimento de um Aparato por Cilindro Reciprocicante, surgiu da necessidade de um aparato alternativo para liberação de drogas, capaz de promover condições farmacocinéticas e mecânicas que representaria com maior fidelidade as diversas regiões ao longo do trato gastrointestinal. Embora o aparato tradicional de pá e cesta oferecesse uma forma conveniente de avaliar a maioria das formulações orais em pH único ou múltiplo por longos períodos, era muito difícil alterar o pH durante o teste, e as mudanças nas velocidades de agitações durante o teste "in vitro" raramente eram significantes.

Uma apresentação na Federation Internationale Pharmaceutique (FIP) de 1980 chamou a atenção para problemas graves associados aos resultados de dissolução dos Aparato 1 e 2 da USP. A conferência inspirou o conceito do Aparato 3 da USP. Também conhecido como Bio-Dis, o Aparato 3 da USP é excelente para desenvolver produtos com liberação controlada, pois é capaz de expor produtos de forma rápida e fácil a condições mecânicas e físico-químicas que podem influenciar a liberação dos produtos no trato gastrointestinal. O Bio-Dis (aparato para liberaçãoprolongada) foi desenvolvido para testar as taxas de dissolução de produtos com liberação prolongada ou qualquer forma farmacêutica que exija um perfil de liberação em vários níveis de pH. A capacidade de transferir o produto de um pH para outro o torna um excelente candidato para produtos com liberação retardada ou modificada.

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O Aparato 3 permite que a forma farmacêutica seja colocada em um recipiente interno, que é mergulhado em um recipiente externo em velocidades variáveis em até seis meios distintos, simulando as mudanças de pH às quais um produto ingerido oralmente seria exposto no trato gastrointestinal (veja a figura).

Ao confinar a forma farmacêutica no recipiente interior com o uso de telas na parte inferior (ou superior e inferior) do recipiente interno, a ação de mistura vertical cria um ambiente em que a forma farmacêutica flutue constantemente para cima e para baixo dentro do recipiente interno.

Figura 1. Pérolas de teofilina flutuando livremente no Cilindro Reciprocicante expondo todas as superfícies ao meio.

Estudos de caso com a utilização de pérolas de vidro: comprimidos mastigáveis com pérolas de vidroO Aparato convencional 1 (cesta) ou 2 (pás) não permite a simulação desse tipo de aumento da ação mecânica, exceto por meio do aumento da velocidade rotacional, e isso geralmente é acompanhado por valores de Q menores para refletir a incapacidade do 1 e 2 da USP de quebrar a forma farmacêutica rápida o suficiente.

As capacidades do aparato têm estimulado discussões sobre a adição de pérolas de vidro para aumentar a força de cisalhamento aplicada à forma farmacêutica. Workshops realizados pela FIP e AAPS para definir os guias de orientações para o teste de dissolução e liberação do fármaco de novas formas farmacêuticas indicaram que o aparato de cilindro reciprocicante poderia ser adequado para testar comprimidos mastigáveis. A adição de pérolas de vidro seria necessária para proporcionar uma agitação mais intensa ao teste de dissolução in vitro.1

Comprimidos mastigáveis geralmente contêm API altamente solúveis, mas que são muito difíceis de desintegrar e dissolver em aparatos de dissolução tradicionais. Por esse motivo, fórmulas mastigáveis precisam de forças mecânicas adicionais semelhantes a compostos pouco solúveis. Comprimidos mastigáveis podem ser testados no aparato de cilindro reciprocicante com a adição de pérolas de plástico, ou possivelmente de vidro, para proporcionar um contanto intenso com a forma farmacêutica por meio do movimento reciprocicante e quebrar o comprimido mastigável relativamente rápido com o mecanismo de cisalhamento, o que poderia simular o processo de mastigação necessário para desintegrar fórmulas mastigáveis. A figura a seguir mostra comprimidos mastigáveis submetidos ao movimento alternado com pérolas de vários tamanhos a 30 DPM.

Figura 2. Comprimidos de Aspirina mastigáveis na presença de pérolas de vidro de 1,5 mm (à esquerda) e pérolas de vidro de 6 mm (à direita).

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Estudos de caso com a utilização de pérolas de vidro: comprimidos de matriz HPMC com pérolas de vidroTrabalho semelhante foi realizado com o aparato de cilindro reciprocicante e pérolas de plástico para fornecer um método de dissolução mais seletivo utilizando pérolas, para testar comprimidos de matriz HPMC com liberação prolongada e prever o desempenho in vivo, o que permitiu o desenvolvimento do IVIVC Nível A para diversas formulações. Foi observado que altas forças mecânicas eram necessárias in vitro para proporcionar uma correlação satisfatória com os dados in vivo.

Para o método com pérolas, foi usado um material sintético polimérico de 1 a 8 mm com densidade de aproximadamente 1,1 g/cm, que permitiu uma boa interação com o comprimido. Foi observado que as pérolas de vidro geralmente não são adequadas porque permanecem na parte inferior do cilindro e não exercem força mecânica no comprimido mesmo ao agitar a uma taxa elevada. Esse teste resume que o uso de métodos com o Aparato 3 com pérolas de tamanho e densidade adequados fornecem mais estresse mecânico, o que é vantajoso para avaliar comprimidos de matriz em que a erosão é envolvida no mecanismo de liberação. Além disso, as pérolas podem ser úteis em estudos futuros, uma vez que as formulações de matrizes robustas bioequivalentes ao produto de referência poderiam ser planejadas durante os primeiros estágios do desenvolvimento.2

Mais informações sobre esse tópico podem ser encontradas no The AAPS Journal: http://www.pharmagateway.net/ArticlePage.aspx?doi=10.1208/s12248-012-9422-x

Resumindo, o aparato de cilindro reciprocicante vem sendo usado para obter mais forças de cisalhamento para várias formas farmacêuticas, mas a utilização de pérolas abre novas portas para o aparato oferecer cisalhamento mecânico intenso, semelhante ao da região gástrica. Para obter mais informações sobre o aparelho de cilindro alternativo, entre em contato com um representante Agilent ou acesse www.agilent.com

Referências1. Martin Siewert, Jennifer Dressman, Cynthia K. Brown, and

Vinod P. Shah; FIP/AAPS Guidelines to Dissolution / In Vitro Release Testing of Novel / Special Dosage Forms; AAPS :PharmSciTech 2003; 4 (1) Article 7, January 2003

2. Uros Klancar, Bostjan Markun, Sasa Baumgartner, and Igor Legen; A Novel Beads-Based Dissolution Method for the In Vitro Evaluation of Extended Release HPMC Matrix Tablets and the Correlation with the In Vivo Data, The AAPS Journal, Vol. 15, No. 1, January 2013


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ABORDANDO AS CONFORMIDADES EM DISSOLUÇÃO UTILIZANDO AS FERRAMENTAS DE APRENDIZADO AGILENTA Agilent mantém o compromisso de disponibilizar os instrumentos analíticos da mais alta qualidade ao setor farmacêutico. Junto com esse compromisso, fornecemos informações prontamente disponíveis através de materiais educacionais, seminários e ferramentas de contato que mantêm os cientistas atualizados sobre os produtos e aplicações Agilent, assim como os requisitos regulatórios. O Agilent’s Dissolution Exchange (http://dissolution.chem.agilent.com/) oferece várias oportunidades para aprender, resolver e discutir assuntos relacionados à dissolução. Veja uma amostra dos recursos de dissolução da Agilent:

• Grupo de Discussão sobre Dissolução (DDG): http://www.dissolution.com/ O DDG é um fórum independente que oferece a você a oportunidade de discutir de forma anônima assuntos que desafiam o setor e afetam o desenvolvimento de tarefas do dia-a-dia, o desempenho e a validação de testes de dissolução e de análise química relacionada.

• DDG On-line WebEx: http://www.dissolution.com/ Veja gravações na página inicial do DDG. Nossas reuniões on-line, realizadas trimestralmente, abordam tópicos recentes sobre dissolução e testes de liberação de drogas. Essas reuniões com duração de uma hora contam com a participação de especialistas em dissolução, que discutem os desafios dos testes.

• Dissolution 1-on-1: http://dissolution.chem.agilent.com/learn/dissolution-1-on-1/ O curso grátis de dissolução da Agilent é um treinamento individualizado que oferece conhecimento teórico de como e por quê os testes de dissolução são realizados.

• Canal de comunicação direto para dissolução: [email protected] Nossa equipe de especialistas em dissolução está pronta para ajudar em questões que variam de produtos e componentes de dissolução Agilent à peças e problemas com aplicações.

A Agilent também oferece vários seminários sobre dissolução que incluem sessões de uma hora sobre vários tópicos, Workshops sobre a conformidade de dissolução e seminários com duração de um dia sobre os Princípios de dissolução e Desenvolvimento de métodos.

Vários documentos e resumos de nossos Workshops de conformidade de dissolução são distribuídos para que você tenha uma ideia de nossas ofertas que são apresentadas no mundo todo.

Atualizações de compêndio referentes à dissoluçãoNovas formas farmacêuticas e problemas com ligação cruzada têm exigido uma mudança de procedimentos padrão para acomodar uma determinação mais exata e precisa do desempenho do medicamento. Dos vários capítulos que discutiremos, inicialmente analisaremos a proposta de introduzir novas enzimas em <711> para abordar as ligações cruzadas em cápsulas gelatinosas no intervalo


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ABORDANDO AS CONFORMIDADES EM DISSOLUÇÃO UTILIZANDO AS FERRAMENTAS DE APRENDIZADO AGILENT

de pH de aproximadamente 4,0 a 6,5. Essa proposta causou problemas no passado, quando as enzimas presentes, pepsina e pancreatina, não eram ativas o suficiente nesse intervalo de pH para lidar com o problema das ligações cruzadas. Também discutiremos alterações no capítulo <1092> da USP sobre o desenvolvimento e a validação de métodos de dissolução para abordar a reorganização do capítulo, assim como as adições e os esclarecimentos que lidam com a amostragem de dissolução automatizada. Por fim, avaliaremos o <1724> em relação ao desempenho de testes de pomadas, cremes e géis com o método de célula de imersão, que utiliza o aparato de dissolução tradicional modificado para pequenos volumes com a adição da Enhancer Cell.

Draft Guidance for Industry do FDA: Testes de dissolução e configuração de especificação para drogas BCS classes 1 e 3Embora apresentado em forma de rascunho, este guia fornece informações claras sobre o pensamento da agência sobre a padronização dos testes de medicamentos que não são limitados a taxa em termos de solubilidade. Revisaremos os métodos padrão propostos para BCS classe 1 e classe 3, as formas farmacêuticas de alta solubilidade para os métodos em pás e cestas, juntamente com o racional para os pâmetros individuais. Também abordaremos a possibilidade de utilizar testes de desintegração para alguns produtos onde a liberação maior que 85% é obtida em 85 minutos ou menos.

Implementação de Qualificação Mecânica Avançada (eMQ) para aparatos de dissolução 1 e 2Se a calibração do aparato é feita por analistas ou metrologistas internos ou é terceirizada, o objetivo da abordagem alternativa à qualificação periódica do aparato de dissolução é manter o aparato nas melhores condições de alinhamento, o que é considerado pelo setor e pelas agências regulatórias uma melhoria no Teste de Verificação de Desempenho da USP. Discutiremos as cinco etapas de implementação em detalhes: certificação de componentes, manutenção periódica, medições, avaliação de componentes no momento da utilização e os procedimentos laboratoriais necessários para controlar fontes importantes de variabilidade devido à qualidade do recipiente, desaeração e vibração. Embora a eMQ venha se tornando amplamente aceita, falhas na implementação geraram cartas de advertência devido à omissão de partes da implementação, como a falta de documentação da frequência da medição do parâmetro ou falha ao avaliar de forma adequada o aparato e os componentes de forma contínua.

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DAN SPISAK, GERENTE DE PRODUTO, DISSOLUÇÃO AGILENT TECHNOLOGIES INC.

ESTAÇÃO DE AMOSTRAGEM AGILENT 850-DS – FIRMWARE 2.0

KAREN KRAUEL-GÖLLNER, SUPORTE A PRODUTOS DE DISSOLUÇÃO, AGILENT TECHNOLOGIES INC.

PLACAS DE FILTRO 850-DS DE 8 CANAIS – 0.2 μm AGORA DISPONÍVEIS

Você falou. Nós ouvimos.

E temos um novo firmware para comprovar.

O feedback que recebemos desde o lançamento da Estação de amostragem 850-DS tem sido extremamente positivo. No entanto, estamos sempre tentando melhorar e, como parte desse processo, incorporamos muitas das melhorias sugeridas pelos nossos usuários no mundo todo. Os principais recursos dessa versão englobam:

• Duplicação da capacidade de armazenamento de método de 20 para 40

• Capacidade de ejetar a bandeja durante um teste para remover as amostras para análise

• Preenchimento prévio dos tubos de ensaio antes de iniciar o teste (função de diluição)

Com a otimização da bomba e as melhorias no hardware, o 850-DS agora está melhor do que nunca e continua ditando as regras na automação de dissolução confiável. Descubra o que torna a solução Agilent a melhor opção para obter um fluxo de trabalho avançado e por que a validação de sistema automática tem mais probabilidade de obter sucesso com o 850-DS!

Entre em contato com um representante Agilent para obter mais informações ou solicite sua própria demonstração – envie um e-mail para [email protected]

A GE Whatman aumentou sua oferta de placas de filtro de 8 canais para usar na Estação de amostragem Agilent 850-DS e agora oferece mais opções de membrana, incluindo as com medida de poro de 0,2 µm.

A análise de amostras de dissolução é cada vez mais realizada por HPLC e UHPLC. Para proteger colunas UHPLC altamente sensíveis de possíveis bloqueios com partículas não dissolvidas - e em resposta às solicitações de clientes - a Agilent e a GE Whatman trabalharam juntas para desenvolver placas de filtro com medidas de poro menores. A tabela a seguir mostra a medida de poro e as opções de membrana disponíveis para usar com o módulo de filtro 850-DS.

Figura 3. Estação de amostragem Agilent 850-DS Figura 4. Novas placas de filtro de 0,2 µm carregadas no Módulo de filtro 850-DS


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As placas de filtro foram desenvolvidas para agrupar os filtros em uma única placa manejável para facilitar o uso e a troca automática. Somente a aparência física externa foi modificada no design da placa, o produto interno e os componentes de contato dos filtros de disco de 25 mm permanecem inalterados. Os filtros e as placas de filtro da Whatman são fornecidos por representantes autorizados da GE Healthcare, Fisher Scientific e VWR em todo o mundo. Cada placa de filtro consiste de oito filtros de 25 mm individuais configurados para serem usados com a opção do trocador de filtro Agilent 850-DS. A Agilent recomenda utilizar uma única placa de filtro para cada ponto de amostragem evitando o entupimento e possíveis problemas de carryover.

A Agilent disponibiliza um guia útil para validar a sua escolha de filtros no link a seguir: www.agilent.com/lifesciences/filter_validation

Para questões relacionadas ao uso dessas placas de filtro, entre em contato com o Canal direto de dissolução da Agilent Technologies em [email protected]. A Agilent fica feliz em ajudá-lo a resolver os problemas que podem ser encontrados no 850-DS, no módulo do filtro e nas placas de filtro, bem como as dúvidas gerais de dissolução.

Part Number da GE

Medida de poro (μm)

Material da membrana

7707-3000 0,45 Politetrafluoroetileno (PTFE)7707-3100 0,45 Nylon7707-3200 0,45 Polietersulfona (PES)7707-3300 0,7 Microfibra de vidro (GMF)7707-3400 0,2 Politetrafluoretileno (PTFE)7707-3500 0.2 Nylon7707-3600 0,2 Polietersulfona (PES)

Acesse www.gelifesciences.com para obter mais informações, principalmente em relação à resistência química e às aplicações recomendadas do material de filtro específico.

A seleção do filtro de dissolução depende do método específico e da formulação que será submetida ao teste. A precisão volumétrica do 850-DS depende do tipo de membrana, da medida do poro e do filtro de cânula (Filtro de Full Flow) que estão sendo usados. A precisão também depende do medicamento e sua concentração, da carga de excipiente e do meio de dissolução; outros fatores que podem afetar a precisão do volume são o volume de prime, a velocidade da bomba e o tempo de espera (todos os parâmetros flexíveis do 850-DS). Devido às altas pressões encontradas com o uso de filtros sub-mícron, as especificações de precisão para o 850-DS podem não ser garantidas para todos os tipos de filtro e medicamento em determinadas condições.


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Saiba mais sobre as Soluções de dissolução Agilentwww.agilent.com/chem/dissolution

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© Agilent Technologies, Inc. 2016 Impresso nos EUA, 14 de abril de 2016 5991-6811PTBR

Pergunta: Meu cliente está obtendo resultados de dissolução ruins em uma forma farmacêutica revestida com açucar usando o Aparato 2. Você tem experiência com comprimidos revestidos com açúcar? Em caso negativo, onde posso encontrar o método adequado?Resposta: Há um grande número de comprimidos revestidos com açúcar no mercado, muitos dos quais usam o Aparato 2. Para avaliar se o método adequado está sendo utilizado, se o produto for genérico, pode ser necessário comparar este método com o método estabelecido para um produto genérico específico.Eu sugiro que o cliente consulte o banco de dados de dissolução do FDA: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/Em segundo lugar, há um novo Banco de dados de métodos de dissolução que acaba de ser disponibilizado pela USP: http://www.usp.org/usp-nf/overview/compendial-tools/ usp-dissolution-methods-databaseA propósito, o revestimento de açúcar pode ser um problema para os formuladores, pois a espessura do revestimento

PERGUNTAS FEITAS POR VOCÊ

aplicado pode alterar bastante os resultados de dissolução. Além disso, avalie os parâmetros físicos do Aparato que está gerando os resultados para garantir que a temperatura da cuba e a velocidade rotacional estão precisas, visto que esses fatores frequentemente implicam resultados de testes inadequados. Por fim, a validação do filtro e não desperdiçar amostra suficiente para condicionar um filtro adequadamente também pode gerar resultados inadequados.

Pergunta: Como posso lidar com a formação de espuma no Aparato 3 ao usar surfactantes?Resposta: Os surfactantes podem ser desafiadores para o Aparato 3, visto que a imersão criará espuma rapidamente. Inclusive, o meio pode formar espuma e atingir os recipientes. A melhor forma de lidar com a formação de espuma é adicionar um agente antiespumante, como a simeticona, ao meio de dissolução. Os agentes antiespumantes podem ser usados em concentrações bem baixas (0,1–0,5%) e geralmente não afetam a cromatografia ou a própria dissolução.

??Recebemos com frequência perguntas solicitando informações sobre nossas aplicações e instrumentos. A seguir disponibilizamos alguns resumos que você pode achar interessante.

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