SUNU AKIŞI

• POZİTRON YAYICI RADYONÜKLİDLER– TANIM– GÖRÜNTÜLEME– ÜRETİM

• JENERATÖR• SİKLOTRON

– KATI, SIVI, GAZ HEDEFLER

• «YENİ»LER

Positron (β+) Işıması- Annihilation

p n + β+ + ν

18F

γ = 511 keVOF 188

189 →

γ = 511 keV

PET

PET

HİBRİD SİSTEMLERPET/CT ve PET/MR

PET RADYOFARMASÖTİKLERİNİN ELDE EDİLMESİ AŞAMALARI

• POZİTRON YAYICI RADYOİZOTOPUN JENERATÖR VEYA SİKLOTRONDAN ELDE EDİLMESİ

• KURŞUN ZIRHLI HÜCRELERE TRANSFER EDİLEREK KİMYASAL SENTEZİN GERÇEKLEŞTİRİLMESİ

ÇEŞİTLİ SİKLOTRONLAR

KURŞUN ZIRHLI SENTEZ HÜCRELERİ

ÇEŞİTLİ KİMYASAL SENTEZ MODÜLLERİ

POZİTRON YAYICI RADYOİZOTOPLAR

• Tıpta kullanılan ̃ 200 pozitron yayıcı izotop vardır– JENERATÖR SİSTEMLERİNDEN ELDE EDİLENLER – SİKLOTRONDAN ELDE EDİLENLER

• ENDÜSTRİYEL SİKLOTRONLAR (>30 MeV)• MEDİKAL (BABY) SİKLOTRONLAR (<30 MeV)*******************************************

– TÜRKİYE’DE SADECE BİR ADET 30 MeV SİKLOTRON MEVCUTTUR (TAEK, ANKARA)

– DİĞER TÜM SİKLOTRONLAR 30 MeV ALTINDA ENERJİYE SAHİPTİR

NÜKLEER TIPTA EN ÇOK KULLANILAN POZİTRON YAYICI RADYONÜKLİD JENERATÖRLERİ

TANIM : «JENERATÖR»LER UZUN YARI ÖMÜRLÜ BİR ANA RADYONÜKLİD İLE BUNUN ÜRÜNÜ OLAN KISA YARI ÖMÜRLÜ RADYONÜKLİDİ AYIRMAK İÇİN KULLANILAN SİSTEMLERDİR

– Ge - 68 (271g) / Ga - 68 (68dk)– Sr – 82 (25 g) / Rb – 82 (1.2 dk)

Ge - 68 / Ga - 68 JENERATÖRÜ

• ENDÜSTRİYEL SİKLOTRONLARDA ÜRETİLEN Ge-68 (t1/2=271g) KOLONLARA ADSORBE EDİLİR. Galyum-68 (t1/2= 68 dk) SEYRELTİK ASİT İLE SAĞILDIĞINDA (GaCl3) FORMUNDADIR

• BİR YIL / 400 SAĞIM RAF ÖMRÜNE SAHİPTİR• PEPTİDLERİN İŞARETLENMESİ İÇİN İDEAL BİR RADYOİZOTOPTUR• İŞARETLEME İŞLEMİ MANUEL, YARI OTOMATİK VEYA OTOMATİK SİSTEMLERLE

YAPILABİLMEKTEDİR• SENTEZ MODÜLÜNE İHTİYAÇ DUYULMADAN KİT FORMUNDA İŞARETLEME

ÇALIŞMALARI DA MEVCUTTUR• NET GÖRÜNTÜLEME VE TEDAVİSİNDE Ga-68/Lu-177 İLE RADYONÜKLİD

ÇİFTİ İLE YAPILAN PEPTİD İŞARETLEMELERİ VE GA-68/LU-177 PSMA İLE PROSTAT GÖRÜNTÜLEME VE TEDAVİSİ YAYGINLIK KAZANMAKTADIR –THERANOSTIC

• TİCARİ OLARAK FARKLI MARKALARDA JENERATÖRLER TEMİN ETMEK MÜMKÜNDÜR

Sr - 82 / Rb - 82 JENERATÖRÜ

• Endüstriyel siklotronlarda üretilen Sr-82(t1/2= 25.5 gün) kalayoksit vb kolona adsorbe edilmiştir. Rubidium (t1/2=75sn) serum fizyolojik ile jeneratörden sağıldığında Rubidium klorür (RbCl) formundadır

• Raf ömrü bir aydır• Her hastaya istirahat ve efor olmak üzere iki defa doz verilmektedir

(toplam ~ 40 mCi)• Jeneratörden her 10 dakikada bir hasta dozu sağılabilir• Hastaya enjeksiyon için özel bir infüzyon sistemine ihtiyaç vardır• Sr-82/Rb-82 Jeneratörü Tıbbi Cihaz olarak değerlendirilmektedir.

1989 yılından beri FDA onaylıdır• Şu anda Dünya’da tek üreticisi vardır

POZİTRON YAYICILARIN SİKLOTRONDA ELDE EDİLMESİ

• Siklotronda katı,sıvı ya da gaz hedef hızlandırılmış elektrik yüklü parçacıklarla ışınlanarak PET radyonüklidleri elde edilir

• Örnekler : • KATI HEDEF : Cu-64, I-124, Zr-89• SIVI HEDEF : F-18, N-13• GAZ HEDEF : F-18, C-11, N-13, O-15

SİKLOTRONUN ÇALIŞMA PRENSİBİ-ANİMASYON

SİKLOTRONDA HEDEFLER

• SIVI HEDEF• KATI HEDEF• GAZ HEDEF

SU VE HELYUM GAZIYLA SOĞUTMA !!!

TÜRKİYE’DE MEDİKAL SİKLOTRONLARDA ÜRETİLEN/ÜRETİLMESİ PLANLANAN

RADYOİZOTOPLAR• FLOR-18• KARBON-11• OKSİJEN-15• AZOT-13• BAKIR-64• İYOT-123/124• ZİRKONYUM-89

RADYOİZOTOP• FLOR-18• KARBON-11• OKSİJEN-15• AZOT-13• BAKIR-64• İYOT-123/124• ZİRKONYUM-89

MEVCUT DURUM• TÜM SİKLOTRONLARDA ÜRETİLİYOR• ANKARA ÜN., HACETTEPE ÜN.-2016• ANKARA ÜN., HACETTEPE ÜN.-2016• ANKARA ÜN., HACETTEPE ÜN.-2016• ÜRETİLİYOR - E. MONROL• ÜRETİLİYOR - E.MONROL• E.MONROL - 2016

TÜRKİYE’DE MEDİKAL SİKLOTRONLARDA ÜRETİLEN/ÜRETİLMESİ PLANLANAN

RADYOİZOTOPLAR

TÜRKİYE’DE MEDİKAL SİKLOTRONLARDA ÜRETİLEN/ÜRETİLMESİ PLANLANAN

RADYOİZOTOPLARİZOTOP T ½ O-15 2.03 dkN-13 9.98 dkC-11 20.02 dkF-18 109.8 dkCu-64 12.7 stI-124 4.17gZr-89 3.3 g

CARBON-11, OKSİJEN-15, AZOT-13

– Karbon,oksijen ve azot, biyolojik moleküllerin temel yapı elementleridir. Bu moleküllerdeki kararlı izotoplar (12C,16O,14N), radyoaktif izotoplarıyla (11C,15O,13N) değiştirildiğinde moleküllerin yapı ve davranışları genellikle değişmez

– Bu radyoaktif bileşiklerin PET ile izlenmesiyle pek çok biyolojik olay görüntülenebilir

– Yarı ömürlerinin kısalığı hazırlanıp kullanılmasında olduğu kadar, bazı yavaş seyreden biyolojik olayların takibinde de bir dezavantaj olabilir

FLOR -18

• Flor biyolojik yapıların temel bir elementi değildir • Ama H+ ve OH- ile kolayca yer değiştirerek biyolojik

moleküllerin yapısına girebilir• Hidrojene yakın küçük atom çapı dolayısıyla çoğunlukla

işaretlediği molekülün biyolojik davranışını fazla değiştirmez

• Bağlandığı karbonla çok güçlü bir bağ oluşturarak kararlı bileşikler meydana getirir

• Yarı ömür avantajı nedeniyle kullanıma en uygun PET ajanları 18F ile işaretli olanlardır

• TÜRKİYE’DE ŞU ANDA SİKLOTRONDA ÜRETİLİP RUHSATLI RADYOFARMASÖTİKLERİN ELDE EDİLMESİNDE KULLANILAN TEK RADYOİZOTOPTUR

Flor-18’in elde edilmesi

• Nükleer Reaksiyon :18O (p,n)18F • Sıvı Hedef : 18O’ce zenginleştirilmiş su (H2O18)

FLOR-18’DE «YENİ»LİKLER

• FLORODEOKSİGLUKOZ (FDG) RUHSATLI

• SODYUM FLORÜR (NaF) RUHSATLI

• FLOROTİMİDİN RUHSATLI (2016)

• FLOROKOLİN (FCH) MAJİSTRAL ÜRETİM

• FLORODOPA (FDOPA) MAJİSTRAL ÜRETİM• ..............

C-11 (20Dk) N-13 (10dk) VE O-15 (2Dk)RADYOFARMASÖTİKLERİ

• Bu radyofarmasötikler kısa yarı ömürleri dolayısıyla kalite kontrolü tamamlanmadan hastaya verilmektedir (Koşullu Salıverme-Parametric Release)

• Bu nedenle üretim öncesinde yapılan hazırlıklar ve üretim sırasında ölçümü yapılan (in-process) parametrelerin çok iyi takip edilmesi gerekmektedir

• Üretim kayıtları ile kullanım sonrasında geriye dönük olarak yapılacak kalite kontrol bulgularının kayıtları da çok önemlidir

C-11 RADYOFARMASÖTİKLERİ

• Nükleer Reaksiyon :14N (p,α) C11

• Gaz Hedef: (14N)Azot gazına

– O2 ilavesiyle gaz formunda karbondioksit (CO2)oluşur – H2 ilavesiyle gaz formunda metan (CH4)oluşur– Her ikisi de önce MeI veya MeTf’e dönüştürülür – Bunlar kullanılarak pek çok organik molekül

C-11 ile işaretlenebilir

Karbon-11 Gaz Hedef

Gaz Giriş

Gaz ÇıkışSu Soğutma kanalı

C-11 Radyofarmasötikleri• [11C ] Asetat (Myokard metabolizması)• [11C ] Raclopride (Nöroreseptör) • [11C ] PIB (Amyloid)• [11C ] Choline (Prostat kanseri)• [11C ] Flumazenil (Nöroreseptör)• [11C ] Methionine (Tumör)• [11C] Palmitat (Myokard metabolizması)

vb

C-11 Kimyasal Sentez Üniteleri

Karbon-11 İşaretlemede Spesifik Aktivitenin Önemi

• TANIM : SPESİFİK AKTİVİTE, Ci/gr veya Ci/mole• Yüksek Spesifik Aktivite tercih edilir

– Genellikle vücutta az bulunan nöroreseptör, transport protein, enzim gibi hedeflere bağlanır

– Görüntülenecek sistemi bozmayacak kadar az sayıda molekülün siteme girmesi istenir

• Spesifik Aktivitenin yüksek olması için – Karbon kütlesi azaltılmalı X Ortamdan gelen karbon (Siklotron hedefi,

foiller, reaktifler, gaz safsızlıkları vb)– C-11 aktivitesi arttırılmalı X Kısa yarı ömür dolayısıyla yıkılım

O-15 RADYOFARMASÖTİKLERİ

• Nükleer Reaksiyon : 15N (p,n)15O • Gaz Hedef : N-15’ce zenginleştirilmiş

Azot gazı• Kan akımı, kan hacmı ve dokuların oksijen

tüketimi çalışmaları için kullanılırlar• CO2

15 (Inhalasyon) • CO15 (Inhalasyon) • H2O15 (Devamlı veya bolus enjeksiyon)• n-Butanol -O15 (Enjeksiyon)

H2O15

• Hedefte oluşan O2 gazı, azot gazı ile transfer edilirken hidrojen gazı ile birleştirilir ve ısı altında palladyum-aluminyum/platin katalizör üzerinden geçirilir

• Meydana gelen su buharı serum fizyolojikten geçirilerek tutulur

• Sonra hastaya yatak başında otomatik sistemlerle istendiği anda enjekte edilir

n-Butanol-O15

– Hedefte oluşturulan O2 gazı Tri-n-butil boran yüklenmiş Alumina kolondan geçirilir.Kolondan su ile alınır ve C-18 kolondan etanol/su ile süzülerek saflaştırıldıktan sonra enjekte edilir

– Özellikle beyin perfüzyon çalışmaları için tercih edilmektedir

N-13 RADYOFARMASÖTİKLERİ

• Nükleer Reaksiyon : 13C (p,n)13N (GAZ)16O(p,α) 13N (SIVI)

• Gaz Hedef : Zenginleştirilmiş C-13 gazı• Sıvı Hedef : Doğal su (16O)

N-13 Radyofarmasötikleri

• Azot, gaz fazında N2 olarak bulunur.• Kolay reaksiyona girmediğinden bu formda

kullanımı yoktur• En çok Amonyak formunda kan akımı

çalışmalarında kullanılır. • Doğal suyun bombardımanıyla sulu fazda NO3-

elde edilir. • Devarda alaşımı veya titanyum klorür

indirgenmesiyle 13NH3 elde edilir ve SF’de tutulur

13NH3 SENTEZİ

[13N]Nitrat içeren su

DeVarda Alaşımı NaOH

Helyum Gazı

Serum Fizyolojik

13NH3

Vent

Vakum

Filtre

KATI HEDEFTE ÜRETİLEN MEDİKAL POZİTRON YAYICILAR

• 124I (4.2g) 124Te(p,n)124I 124Te(metal),124TeO2

• 64Cu (12.7st) 64Ni(p,n)64Cu 64Ni (metal)

• 89Zr (3.3g) 89Y(p,n)89Zr 89Y (metal)

KATI HEDEFTE ÜRETİLEN MEDİKAL POZİTRON YAYICILAR

• UZUN YARI ÖMÜRLERİ DOLAYISIYLA TRANSFER VE HAZIRLAMA İŞLEMLERİ İÇİN YETERLİ ZAMAN

• VÜCUTTA SEYREDEN YAVAŞ BİYOLOJİK OLAYLARI İZLEMEK İÇİN UYGUN

• SİKLOTRONDA ÜRETİMLERİ İÇİN (GENELLİKLE) EKSTERNAL IŞIN DEMETİ KULLANILIR

• IŞINLANAN HEDEFİN GERİ KAZANILMASI MÜMKÜNDÜR

EKSTERNAL IŞIN DEMETİ

IBA ve GE KATI HEDEF SİSTEMLERİ

I-124 : Özellikleri ve Tercih nedenleri

• Uygun Yarı Ömür (4.17g)• İyot kimyası uzun yıllardır tüm incelikleriyle

bilinmektedir ve kolay işaretleme yöntemleri mevcuttur

• Uzun yıllardır I-124 klinik çalışmaları yapılmaktadır (1960)

• I-124/I-131 iyi bir Tanı/Tedavi çifti oluşturuyor– Tiroid Ca(NaI) ve NET (MIBG) tedavisinde doz hesabı– Diğer moleküller

I-124 : Hedef Hazırlama

– Metal (Platin,altın,gümüş,tantal) disk içindeki kaviteye hedef materyali yerleştirilir– Elektrokaplama (Te Metal)– Vitrifikasyon(TeO2 -Camsı görünüm)– Pellet (TeO2 -Tozu sıkıştırma)

– Farklı tasarımlar mevcuttur

I-124 : Hedef Hazırlama

• Hedef Materyali– Te-124 metal veya toz TeO2

– Genellikle>%95 zenginleştirilmiş– Camsı yapıyı ve gövde metaline yapışmayı

sağlamak amacıyla %2-5 Al2O3 katkılı hedef materyali kullanılır

– 750 oC sıcaklıkta fırınlandıktan sonra ışınlanır

I-124 : Hedef Hazırlama

44

IŞINLANMIŞ HEDEFLER

IDEAL IŞINLAMA SORUNU

45

I-124’ün Hedeften Ayrılması

• IŞINLANAN HEDEF KURŞUN BİR ZIRHA ALINARAK I-124/I-123 ORANI > %95 OLANA KADAR BEKLENİR

• OTOMATİK VEYA MANUEL YOLLA İYOT/TELLERYUM AYIRMA ÜNİTESİNE TRANSFER EDİLİR

47

IŞINLANMA SONRASI TERMOKROMATOGRAFİK AYIRMA

IŞINLANMA SONRASI TERMOKROMATOGRAFİK AYIRMA

48

°C

Radyoaktif iyodu tutan çözelti

HAVA ÇIKIŞI

HAVA GİRİŞİ

Al2O3 TUZAK- TeO2 buharını tutar

PLATİN DİSK ÜZERİNDE TeO2 HEDEF

ISITICI

I-124 : Verim ve Geri Kazanım

• Radyoaktif iyodun >%85’i 0.5-1.0 mL NaOH içine alınabilir

• Böylece NaI-124 formunda ve GMP koşullarında radyofarmasötik elde edilmiş olur

• Hedef materyali geri kazanılabilir. Kayıp < %0.5

Cu – 64 : Özellikleri ve Tercih Nedenleri

• Nükleer Reaksiyon : 64Ni(p, n)64Cu • 64Ni doğada bulunmakla birlikte, zenginleştirilmiş 64Ni ile

çok miktarda NCA 64Cu elde etmek mümkündür

• Uygun Yarı Ömür (12.7 st)• DNA’nın yapısında bakır bulunduğu için hücre

çalışmalarında kullanılabilir• Reseptör ve MoAb çalışmaları için idealdir

(Yüksek spesifik aktivite)• Hipoksi ajanı olarak 64Cu – ATSM ile PET

görüntülemeleri özellikle dikkate değerdir

Cu-64 : Hedef Hazırlanması

• Zenginleştirilmiş Ni-64 Elektrokaplama yoluyla altın veya gümüş bir disk üzerine sabitlenir

64Ni/Au/Cu 64Ni/Ag/Cu

Cu-64 : Hedefin Işınlanması

• Siklotronda ışınlanan hedef kısa yarı ömürlülerin yıkılıp %95 radyonüklidik saflığa ulaşılana kadar beklenir

• Manuel veya otomatik yolla hücre içindeki kimyasal ayırma ünitesine transfer edilir

Cu-64 : Hedefin İşlenmesi

• HCl içinde çözünerek 70oC sıcaklıkta ayırma ve anyon değiştirici kolonla saflaştırma işlemleri gerçekleştirilirek Bakırklorür (CuCl2) formunda elde edilir

• Hedef materyali (Ni-64) geri kazanılarak tekrar kullanılır (<%1 kayıp)

Cu-64 Radyofarmasötikleri

• Cu-64 CuCl2• Cu-64 ATSM• Cu-64 DOTA Peptitleri• Cu-64 Aptamerler• Cu-64 PSMA antikorları ve inhibitörleri

Zr-89 : Özellikleri ve Tercih Nedenleri

• Nükleer Reaksiyon : 89Y(p,n)89Zr– Yttrium-89 doğal olarak bulunur ve metal foil

olarak veya bakır disk üzerine Y-89 kaplanarak hedef elde edilebilir

• Uygun Yarı Ömür (3.3g)• Yavaş farmakokinetik olayların takibi için uygun. Yedi güne

kadar görüntüleme imkanı olmakla birlikte genellikle 3-4. günde en yüksek T/NT oranı elde edilebilir

Y-89 Hedefin Işınlanması ve Zr-89’un Ayrılması

• Siklotronda ışınlanan hedef (foil veya disk) manuel veya otomatik yolla hücreye taşınır

• Asit içinde çözüldükten sonra afinite kromatografisi yoluyla Zr-89 saf olarak elde edilir

• Saflaştırılmasında genellikle Oxalic asit kullanıldığından son üründe bu toksik maddenin tayini gerekebilir

• İşaretleme işlemleri için Zr-Oxalat veya Klorür formunda kullanılır

Zr-89 Radyofarmasötikleri

• Zr-89 MoAb• Zr-89 Şelatlar• Zr-89 PSMA