SERVİKOVAJİNAL SEKRESYONDA β-HCG DÜZEYİNİN KALİTATİF ...

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI

ZEYNEP KAMİL KADIN VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ

KLİNİK ŞEFİ: Op. Dr. SADİYE EREN

SERVİKOVAJİNAL SEKRESYONDA β-HCG DÜZEYİNİN

KALİTATİF VE KANTİTATİF ÖLÇÜMÜNÜN ERKEN

DOĞUMU ÖNGÖRMEDEKİ ETKİNLİĞİ

Dr. PERİHAN ÖZDEN

UZMANLIK TEZİ

İSTANBUL – 2009

I

ÖNSÖZ

Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma

Hastanesi’ndeki eğitimim boyunca bize her zaman destek olan Başhekimimiz Doç.

Dr. Ayşenur Celayir’ e, asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini her

zaman paylaşan kıymetli hocam ve Klinik Şefim Op. Dr. Sadiye Eren’e, Klinik

Şeflerimiz Sayın Op. Dr. Vedat Dayıcıoğlu’na, Sayın Prof. Dr. Ateş Karateke’ ye,

Sayın Op. Dr. Mehmet Uludoğan’a ve Sayın Doç. Dr. Aktuğ Ertekin’e teşekkür eder,

sonsuz saygılarımı sunarım.

Asistanlığım süresince ve tez çalışmamda yardım ve önerilerini esirgemeyen

tez uzmanım Op. Dr. Nazan USAL TARHAN ’a, tüm başasistanlarıma ve

uzmanlarıma, sevgili asistan arkadaşlarıma ve diğer hastane personeline teşekkür

ederim.

Bu günlere gelmemde en büyük paya sahip olan, destek, ilgi ve sevgilerini

benden esirgemeyen ve hiçbir fedakârlıktan kaçınmayan çok sevdiğim aileme sonsuz

teşekkürlerimi, sevgi ve saygılarımı sunarım.

Ayrıca bana her konuda destek olan sevgili eşime ve beni dünyanın en şanslı

insanı yapan her şeyim canım kızım Ekin’e sonsuz teşekkür ve sevgilerimi sunarım.

Dr.Perihan ÖZDEN

II

İÇİNDEKİLER

ÖNSÖZ .........................................................................................................................I İÇİNDEKİLER ........................................................................................................... II SİMGELER VE KISALTMALAR............................................................................ III 1. GİRİŞ VE AMAÇ................................................................................................ 1 2. GENEL BİLGİLER ............................................................................................. 3

2.1. Preterm Eylem ve Preterm Doğum .............................................................. 3 2.1.1. Tanım ve İnsidans ................................................................................ 3 2.1.2. Perinatal Mortalite ve Morbidite.......................................................... 3 2.1.3. Etiyoloji................................................................................................ 4

2.2. Doğum Eyleminin Fizyolojisi ve Endokrinolojisi ..................................... 10 2.2.1. Hücresel Regülasyon.......................................................................... 11 2.2.2. Moleküler Regulasyon ....................................................................... 12 2.2.3. Hormonal Regülasyon........................................................................ 13

2.3. Preterm Doğumun Önceden Belirlenmesi ................................................. 17 2.3.1. Biyokimyasal Parametreler ................................................................ 17 2.3.2. Klinik ve Ultrasonografik Parametreler ............................................. 21

2.4. Preterm Doğum Eyleminin Tanısı ............................................................. 25 2.5. Preterm Doğum Eyleminin Tedavisi.......................................................... 25

2.5.1. Yatak istirahatı: .................................................................................. 26 2.5.2. Sedasyon ............................................................................................ 26 2.5.3. Hidrasyon ........................................................................................... 26 2.5.4. Tokoliz ............................................................................................... 26

3. GEREÇ VE YÖNTEM ...................................................................................... 32 4. BULGULAR...................................................................................................... 34 5. TARTIŞMA VE SONUÇ .................................................................................. 54 6. ÖZET ................................................................................................................. 58 7. KAYNAKLAR .................................................................................................. 60

III

SİMGELER VE KISALTMALAR

ACTH : Adrenokortikotropik hormon AFP : Alfa fetoprotein ALP : Alkalan fosfataz β-hCG : Beta human koryonik gonadotropin Ca+2 : Kalsiyum cAMP : Siklik adenozin monofosfat CRF : Kortikotropin salgılatıcı faktor CRP : C-reaktif protein DHEA : Dehidroepiandrosteron DHEA-S : Dehidroepiandrosteron sülfat E1 : Östron E2 : Östradiol E3 : Östriol EMR : Erken membran rüptürü FSH : Folikül stimule edici hormon GJ : Gap junction ICAM-1 : İntrasellüler adhezyon molekülü-1 IGFBP-1 : Insülin-like growth factor binding protein-1 IL-6 : Interlökin-6 LH : Luteinize edici hormon Mg+2 : Magnezyum NPD : Negatif prediktif değer OTR : Oksitosin reseptörü PG : Prostaglandin PPD : Pozitif prediktif değer TSH : Tiroid stimule edici hormon TVUSG : Transvajinal ultrason WHO : World Health Organization (Dünya Sağlık Örgütü)

1

1. GİRİŞ VE AMAÇ

Preterm eylem, gebeliğin yaşayabilirlik sınırından sonra (tanıma bağlı

olarak 20-28 hafta) ve 37 haftadan (259 gün) önce eylemin başlaması olarak

tanımlanmaktadır. Eylemin başlangıcı, belgelenmiş uterin kasılmalar (en azından 10

dakikada bir), rüptüre fetal membranlar veya 1 cm den küçük tahmini servikal

uzunluk ya da 2 cm den fazla servikal dilatasyon ile belirlenebilir. Preterm eylem

tehdidi, servikal değişiklik olmamasına rağmen belgelenmiş uterin kontraksiyonlar

olduğunda tanımlanabilir (1).

Perinatal ve neonatal bakımdaki ilerlemelere rağmen, erken doğum neonatal

morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir (2). Erken doğum eylemi varolan

tedavi yöntemleri ile engellenememesine rağmen, antenatal kortikosteroidlerin rolü

iyi bilinmektedir. Bu nedenle erken doğum eyleminin gerçek tanısının konulması,

tokolitik ajanlarla ve kortikosteroidlerle tedavi perinatal morbidite ve mortalitenin

azalmasına katkıda bulunabilir (3).

Preterm doğum, tanı koymanın zor olduğu bir durumdur ve servikal açıklığa

neden olacak kontraksiyonlar olarak tanımlanır. Mevcut olan belirtilerine rağmen,

preterm eylem şüphesi erken tedavi gerektirdiği için doktorların tanı kriterlerinden

önce tanı koymaları yaygındır. Bu nedenle, preterm eylem tehdidi olgularının

insidansı gerçek preterm eylem insidansından oldukça fazladır (1). Bu durum erken

doğum tehdidi tanısı konmasında yüksek yanlış pozitiflik oranlarına neden

olmaktadır (4). Yapılan bir çalışmada, kasılmaları olan kadınların %33’ünün 48

saatlik bir gözlem sonrasında herhangi bir tedaviye gerek kalmadan taburcu

edilebileceği gösterilmiştir (5). Bu konunun incelendiği bazı çalışmaların

değerlendirildiği bir derlemede yanlış pozitiflik oranı %20–40 arasında

bildirilmektedir (4).

Preterm eylem tehdidi olguları insidansının gerçek preterm eylem

insidansından yüksek olması, birçok yan etkiye sahip olan tokolitik ilaçların gereksiz

2

uygulanması, buna bağlı yüksek maliyet, gereksiz hastane yatışları ve üçüncü düzey

merkeze transfere neden olmaktadır. Fakat preterm doğumun tespitinde yanlış

negatiflik oranları da ayrı bir problemdir. Yapılan bir çalışmada, erken doğum

tehdidi olup tedavi almayan hastalarda %18 oranında erken doğum eylemi görüldüğü

rapor edilmiştir (6).

Bu nedenlerle, gerçekten erken doğum riski olanları, tedaviye ihtiyacı

olmayanlardan ayırt etmek için son zamanlarda ilgi ultrason ve biyokimyasal

belirteçler üzerine yoğunlaşmıştır. Erken doğum eylemi tanısının daha güvenilir bir

şekilde konabilmesi amacıyla kanda, tükürükte ve servikovajinal sekresyonda bazı

biyokimyasal belirteçler incelenmiştir. Erken doğum eylemi taramasında

kullanabilmek amacıyla incelenen bu biyokimyasal belirteçler arasında fetal

fibronektin, β-hCG (Beta human koryonik gonadotropin), prolaktin, maternal serum

ALP(Alkalan fosfataz) ve AFP (Alfa fetoprotein), CRF (kortikotropin salgılatıcı

faktör), CRP (C-reaktif protein), östriol, ferritin, IL–6 (interlökin-6), nitrit ve nitrat,

ICAM–1 (İntrasellüler adhezyon molekülü-1), IGFBP–1 (Insülın-like growth factor

binding protein-1) yer almaktadır.

Bu çalışmada, 24–34 gestasyonel haftalar arasında erken doğum tehdidi

tanısıyla hastaneye yatırılan gebelerde ve normal gebelik takiplerinde erken doğum

tehdidi olmayan benzer gestasyonel haftalardaki gebelerde servikovajinal

sekresyonda β-hCG düzeyinin kalitatif ve kantitatif ölçümünün erken doğumu

öngörmedeki etkinliğini araştırmayı ve sonuçları güncel literatür ışığında

yorumlamayı amaçladık.

3

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Preterm Eylem ve Preterm Doğum

2.1.1. Tanım ve İnsidans

WHO (Dünya Sağlık Örgütü) tanımlamasına göre preterm doğum,

tamamlanmış 37. gebelik haftasından önce doğumun gerçekleşmesidir. 20. haftadan

öncesi abort olarak tanımlandığından preterm doğum 20–37 gebelik haftaları arası

doğum olarak kabul edilir. Preterm eylem ise 20–37 gebelik haftaları arasında 10

dakikada 2 veya 30 dakikada 3–4 adet olan ve en az 30 sn süren uterin

kontraksiyonlar ile birlikte servikal efasman veya dilatasyonun olmasıdır (7).

Tüm gebeliklerin %7-12’sinde görülen preterm doğum eylemi insidansı

ırklara göre değişmekte olup, beyaz ırkta %8,8 iken siyah ırkta %18,9’a çıkmaktadır

(8). Perinatal mortalite ve morbiditenin %75-85’inden sorumlu olan preterm eylemin

insidansı son 30 senedir değişmemiştir (9).

2.1.2. Perinatal Mortalite ve Morbidite

Preterm doğum, neonatal morbidite ve mortalitenin önde gelen

nedenlerindendir. Ölümcül doğumsal malformasyonlar dışında yenidoğan

ölümlerinin %75-90’ından sorumludur. Yaşayan yenidoğanlarda ise prematüriteye

bağlı sekel riski yüksektir (10,11). Preterm doğum uzun dönemdeki nörolojik

morbiditenin %50’sinden sorumludur. Preterm doğan yenidoğanda görülen sorunlar

organ immatüritesine bağlıdır.

Prematüriteye bağlı gelişebilen en önemli problemler:

Respiratuar distress sendromu

İntraventriküler kanama

Bronkopulmoner displazi

Nekrotizan enterokolit

4

Patent duktus arteriozus

Hiperbilirubinemi

Retinopati

Neonatal sepsistir.

Preterm bebekler için en önemli iki konu; bebeklerin yaşatılabilmesi ve

gelecekteki yaşam kalitesidir. Çünkü çoğu preterm doğan bebeğin fiziksel ve zihinsel

gelişimi, zamanında doğmuş olan yaşıtlarına göre geri kalmaktadır.

2.1.3. Etiyoloji

Uzun yıllar süren çalışmalara rağmen, preterm doğumu tetikleyen

patofizyolojik olaylar tam olarak açıklanamamıştır. Genellikle preterm eylemin

birden fazla sebebi olduğu ve birden fazla mekanizma ile başladığı kabul

edilmektedir. Preterm doğum eyleminin nedenleri Tablo 1 de gösterilmiş ve bu konu

ile ilgili çalışmalara aşağıda değinilmiştir.

a. Yaşam Tarzı ve Alışkanlıklar:

Sosyoekonomik düzeyi düşük kadınlarda preterm doğum riski % 50 daha

fazla olarak saptanmıştır (12). Monaghan ve arkadaşlarının çalışmasında, preterm

doğum eylemiyle ilişkili en güçlü risk faktörünün maternal yaş olduğu belirtilmiştir.

Aynı çalışmada preterm doğum eylemi, gebelikte düşük kilo alımı ile orta, düşük

sosyoekonomik durum ile ise zayıf ilişkili bulunmuştur (13). Marti-Carjaval ve

arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada üçüncü trimesterde maternal folat eksikliğinin

preterm eylem ve doğum riskini artırdığını bildirmişlerdir (14). Bondevik ve

arkadaşları ise düşük anne yaşı, düşük vücut-kitle indeksi ve maternal aneminin

preterm doğum eylemi için anlamlı risk faktörleri olduğunu ve maternal beslenme

durumunun düzeltilmesinin bu riski azaltacağını bildirmişlerdir (15). Vahratian ve

arkadaşları gebeliğin başından itibaren multivitamin kullananlarda kullanmayanlara

göre preterm doğum riskinin azaldığını bildirmişlerdir (16).

5

Tablo 1. Preterm doğum eyleminin nedenleri.

Hipertansiyon

Maternal kalp hastalığı Maternal böbrek hastalığı Maternal enfeksiyonlar Şiddetli anemi Hipertiroidi Hepatit Yanık veya travma Cerrahi girişimler Malnütrisyon veya obezite Sigara-alkol içimi İlaç bağımlılığı (kokain) Uterin anomaliler

Maternal nedenler

Yardımcı üreme tekniği Sık doğum Önceki gebeliklerde preterm doğum Önceki gebeliklerde abortus anamnezi

Gebelikte yetersiz veya aşırı kilo alımı Asemptomatik intrauterin enfeksiyonlar Membranların rüptüre olması Plasenta patolojileri

Konjenital fetal anomaliler Polihidramnios veya oligohidramnios Çoğul gebelik

Obstetrik nedenler

Servikal patolojiler Nedeni bilinmeyenler

Alkol kullanımı yalnızca preterm doğumla değil, prematüre bebeklerdeki

artmış beyin hasarı riskiyle de ilişkilendirilmiştir (17). Son yıllarda yapılan

araştırmalar sigaranın in utero fetal gelişme geriliği, ölü doğum, preterm doğum,

plasenta dekolmanı ve ani bebek ölüm sendromları ile ilişkili olduğunu, sigara

içiminin bu komplikasyonları arttırdığını göstermektedir (18,19,20). Egawa ve

arkadaşları sigara kullanımının, myometriumdaki oksitosin reseptör sayısını

arttırarak myometriumun oksitosine kontraktil yanıtını arttırdığını ve bu şekilde

preterm doğum riskini arttırdığını bildirmişlerdir (21). Kyrklund-Blomberg ve

6

arkadaşları preterm doğum riskinin günlük içilen sigara sayısı ile orantılı olduğunu

açıklamışlardır. Özellikle günde 10’dan fazla sigara içenlerde en güçlü etki

görülmektedir (22).

Ağır fiziksel güç gerektiren işlerde çalışma, küçük maternal yaş ve kısa boy

da etiyolojide suçlanmaktadır. Diğer önemli bir faktör de psikolojik strestir (23).

Anksiyete, depresyon ve fiziksel veya ruhsal travma gibi faktörlerin ağırlık

derecesine göre spontan preterm eylem için risk faktörü olduğunu bildiren

çalışmalarda, bu faktörlerin sosyal programlarla önlenmesi gerektiği vurgulanmıştır

(24,25). Copper ve arkadaşları (1996), Anne-Fetus Tıp Birimleri Network’u

kapsamında yaptıkları Preterm Tahmin Çalışmasında, annede meydana gelen stresin,

maternal demografik ve davranışsal karakteristikler düzeldikten sonra, 35.

gestasyonel haftadan önce görülen preterm doğumlarla ilişkili olduğunu

bildirmişlerdir (26).

b. Maternal Yaş ve Parite:

Yaş spektrumunun iki ucundaki hastalarda preterm doğum eylem insidansı

artar. Onlu yaşlarda ve ileri yaşlarda, özellikle 40 yaşından sonra, anne olanların

preterm doğum riskleri artmıştır (27). Jacobsson ve arkadaşları prospektif yaptıkları

kohort çalışmada preterm doğum, gestasyonel diyabet ve preeklampsinin 40 yaş

üzeri kadınlarda daha fazla olduğunu bildirmişlerdir (28). 22.975 gebenin

retrospektif olarak incelendiği bir çalışmada, 24 hafta ve üzerindeki bir dönemde

doğum yapan gebeler 20 yaş altı, 20–34 yaş, 35–39 yaş, 40 yaş ve üzeri olmak üzere

4 ayrı yaş grubuna ayrılmıştır. Çalışmanın sonucunda, 20 yaş altı gebeliklerde

preterm doğum eylemi oranlarında belirgin bir artış saptanmıştır (29). Adolesan

gebelikte anatomik olarak kısa serviks varlığı, preterm doğum riskini

arttırabilmektedir (30).

c. Uterin Anomaliler:

Uterin anomaliler preterm doğum olasılığını arttırırlar. Mülleryan füzyon

anomalisi servikste olursa servikal disfonksiyon, uterusta olursa plasenta yerleşim

7

bozukluğu ortaya çıkabilir. Tablo 1’de uterin anomalilerde preterm doğum oranları

verilmiştir.

Tablo 2. Uterin anomalilerin preterm doğum oranları.

UTERİN ANOMALİ PRETERM DOĞUM ORANI(%)

UNİKORNİS 37

DİDELPHİS 37

BİKOLLİS 80 BİKORNİS UNİKOLLİS 27

ARKUAT 18

KOMPLET 4 SEPTUM İNKOMPLET 17

d. Obstetrik Komplikasyonlar ve Maternal Hastalıklar:

Meis ve arkadaşları 37 hafta ve öncesinde doğan 1134 yenidoğanda preterm

doğum sebeplerini incelemişler ve bu doğumlardan üçte birinin plasental kanama ve

hipertansif hastalıklar nedeniyle olduğunu görmüşlerdir (31). Lumley ve arkadaşları

tarafından yapılan bir çalışmada, annede mevcut olan diabetes mellitus, karaciğer

hastalıkları ve pyelonefritin preterm doğum açısından relatif riskleri sırasıyla 5,5, 4,1

ve 4,8 olarak bildirilmiştir. Mevcut gebelikteki apendisit, hiperemezis, anemi,

izoimmunizasyon, preeklampsi ve eklampsinin de rölatif risklerinin yüksek olduğu

bu çalışmada bildirilmiştir (32). Sezer ve arkadaşlarının doğum yapmış 500 gebe

üzerinde yaptıkları retrospektif çalışmada ise maternal hemoglobin düzeyleriyle fetal

doğum haftaları arasında anlamlı bir ilişki olduğu, hemoglobin değerinin 8,6–9,5

gr/dl olan grupta erken doğum oranının en yüksek saptandığı gösterilmiştir (33).

Fetüsün malformasyonlu olması ve gebeliğin çoğul gebelik olması gibi bazı fetal

nedenlerin de, preterm doğum riskini arttırdığı bilinmektedir. Tekiz gebeliklerde 24–

32. gebelik haftaları arasında preterm doğuma bağlı ciddi prematürite %1 oranında

görülürken, bu oran dikoryonik ikizlerde 5, monokoryonik ikizlerde ise 9 kat artmış

olarak izlenir (34).

8

e. Cerrahi Girişim:

Apendektomi ve adneksleri ilgilendiren vakalar gibi uterusa yakın cerrahi

girişimler, uterus duyarlılığının ve kasılmalarının artmasına neden olabilir (35).

f. Enfeksiyon:

Birçok mikroorganizma tarafından oluşturulan koryoamniotik enfeksiyonlar

membranların erken rüptürüne ve preterm doğuma neden olmaktadır. Membran

rüptürü ile ilgili çalışmalarda, vajinal floradan patolojik mikroorganizmaların izole

edilmesi bakteriyel enfeksiyonun EMR (Erken membran rüptürü) patogenezinde rol

oynayabileceğini göstermiştir. Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda genital yolun

Grup B Streptokoklar, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, Gardnerella

vaginalis, Genital mycoplasma ile kolonizasyonunun EMR riskini arttırdığı,

antibiyotik tedavisinin ise riski düşürdüğü bulunmuştur (36). Bakteriyel vajinozis ile

preterm doğumların birlikteliği gösterilmiştir ve bu enfeksiyonun preterm doğumlar

açısından rölatif riski 1,5–3 olarak bildirilmiştir (37). Platz-Christensen ve

arkadaşları (1993) bakteriyel vajinozisin de preterm eylemi, amniyon sıvısı

bakterileri için düşünülen sitokin ağı yoluna benzer şekilde başlatabileceklerini

düşündüren çeşitli kanıtlar sağlamışlardır (38). Cotch ve arkadaşları (1997)

bakteriyel vajinozisi de içeren pek çok faktöre göre düzeltme yaptıktan sonra,

Trichomnas vaginalis’li kadınların düşük doğum tartılı bebek doğurma ihtimallerinin

%30 daha fazla olduğunu, preterm doğum ihtimallerinin de aynı şekilde % 30 daha

fazla olduğunu, perinatal ölüm konusunda ise risklerinin neredeyse iki katına

çıktığını bildirmişlerdir (39). Mc-Donald ve arkadaşları, Grup B streptokok

kolonileşmesiyle erken eylem arasında kesin ilişki bulmuşlardır. Bu grubun

çalışmasında, Grup B streptokok kolonizasyonunun görüldüğü gebelerde erken

doğum eylemi oranı %18,5 iken, Grup B streptokok negatif kadınlarda bu oran %5,5

bulunmuştur (40).

Andrews ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, 24. gebelik haftasında

genitoüriner Chlamydia trachomatis enfeksiyonu olan hastaların, enfekte

olmayanlara göre preterm doğum riskinin 37 hafta öncesi için 2 kat, 35 hafta öncesi

için 3 kat arttığı gösterilmiştir (41).

9

Nguyen ve arkadaşları yaptıkları çalışmada 456 hastada 15–17. gebelik

haftasında transabdominal amniosentez ile alınan amnios sıvısında Mycoplasma

hominis araştırmışlardır. 29 hastanın amnios sıvısında Mycoplasma hominis tespit

edilmiştir (%6,4). Amnios sıvısında Mycoplasma hominis pozitif olan hastalarda

preterm doğum oranı (%14,3) negatif olan hastalara göre (%3,3) daha yüksek

bulunmuştur. İkinci trimesterde amnios sıvısında Mycoplasma hominis pozitif

olmasının preterm eylem ve doğum riskini arttırdığını bildirmişlerdir (42).

Kiss ve arkadaşları gebelikte enfeksiyon taramasının, preterm doğum riskini

azaltıp azaltmadığını belirlemek için yaptıkları prospektif, randomize kontrollü

çalışmada, asemptomatik vajinal enfeksiyonun saptanması için gram boyama ile

tarama yapılarak, sonuca göre çalışma grubuna tedavi vermişlerdir. Çalışma

grubunda kontrol grubuna göre preterm doğum sayısının anlamlı olarak az

bulunduğunu; rutin antenatal bakıma basit bir enfeksiyon programı dahil edilerek

preterm doğumda anlamlı azalma sağlanacağını bildirmişlerdir (43).

Gebelikte tedavi edilmeyen bakteriüri, akut pyelonefrit nedenlerinin %25’ini

oluşturur. Akut pyelonefrit ise preterm doğum eylemi, böbrek yetmezliği, akut

respiratuar distres sendromu, sepsis ve hematolojik bozukluklar gibi ciddi

komplikasyonlara yol açabilir. Bu nedenle izlenmeli ve tedavi edilmelidir (44).

Enfeksiyona cevap olarak annede salgılanan endojen ürünlerin, enfeksiyonun

birçok etkisinin oluşmasında önemli rol oynadığı bilinmektedir. Enfeksiyonlara bağlı

oluşan preterm doğumlarda monosit-makrofaj sisteminin aktivasyonu ve salgılanan

sitokinlerin sorumlu olduğu kanıtlanmıştır.

g. Preterm Doğum Öyküsü:

Bir hastanın ilk gebeliği preterm doğumla sonuçlanırsa, sonraki gebeliklerde

preterm doğum insidansı %14’tür. Her bir ek preterm doğum, sonraki preterm

doğumların olasılığını arttırır. Aksine her bir zamanında doğum ise ileride preterm

doğum olasılığını azaltır (35). Porter ve arkadaşları preterm doğum için genetik bir

yatkınlık olduğunu öne sürmüşlerdir. İlk gebelikleri preterm doğum ile sonuçlanmış

10

kadınlarda tekrarlayan preterm doğum riski, ilk doğumlarını normal zamanında

gerçekleştirmiş kadınlara oranla 3 kat artmıştır. Çarpıcı şekilde ilk iki bebeklerini

preterm olarak dünyaya getiren kadınların neredeyse üçte biri, üçüncü gebeliklerinde

de preterm doğum yapmışlardır.

Andrews ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, preterm doğum öyküsü

olan gebelerde, 20. gebelik haftasından önce kısa servikal uzunluk ve internal

servikal os’ta hunileşme saptanırsa spontan preterm doğum riskinin artmış olduğu

belirtilmiştir (41). Tablo-2’de preterm doğumun diğer gebeliklerdeki riski

gösterilmiştir (35).

Tablo 3. Önceki doğumlara göre preterm doğum riskinin hesaplanması.

İlk Doğum İkinci Doğum Preterm Doğum Yapma Riski (%)

MİAD ….. 4,4

PRETERM ….. 17,2

MİAD MİAD 2,6

PRETERM MİAD 5,7

MİAD PRETERM 11,1

PRETERM PRETERM 28,4

Asiste reprodüktif teknoloji (ART) de %27’lik bir erken doğum riskine

sahiptir (45). Bu durum kısmen, %20 oranında görülen çoğul gebeliklere bağlı olsa

da, tekiz ART gebeliklerinde de preterm doğum insidansı %15’tir.

2.2. Doğum Eyleminin Fizyolojisi ve Endokrinolojisi

Doğum eyleminin başlamasında hücresel, moleküler ve hormonal olaylar rol

almakta olup, bu faktörlerin kombinasyonu myometrial kontraktiliteyi düzenlemekte,

doğum öncesi irregüler ve doğumda efektif kontraksiyonların oluşmasını

sağlamaktadırlar.

11

2.2.1. Hücresel Regülasyon

Bu düzeyde anahtar olay, myometrial hücreler arasında, gebe olmayan

uterusta az sayıda bulunan gap junction (GJ) adı verilen bağlantılardaki artıştır.

Gebelik öncesinde saptanamayan veya az miktarda bulunan GJ bağlantılarının,

gebelik ilerledikçe sayı ve boyutlarında artış olur.

Term ve preterm eylem esnasında GJ’ların myometriumda bol miktarda

oluştuğu saptanmıştır. GJ her iki hücre arasında silindir şeklinde bir kanaldan

ibarettir. Bu kanal konneksin adı verilen altı özel proteinden oluşur. Madde ve

elektrolitler hücre dışına akmadan bu yolla diğer hücreye geçebilmektedir. Bu

yapıların bulunması, iki hücre arasındaki membran rezistansının azalmasını ve iki

hücre arasındaki komünikasyonun rahat yapılabilmesini sağlar (46).

GJ, uterusun tek bir motor ünite şeklinde davranarak fetüs ve plasentanın

doğum kanalından atılmasını sağlar. Terme yakın, Braxton-Hicks

kontraksiyonlarının başlamasında etkin olduğu ve bu kontraksiyonların GJ oluşumu

tamamlanan alanlardan kaynaklandığı düşünülmektedir. İn vitro yapılan

çalışmalarda, uterin örneklerde östrojen/progesteron oranındaki artışla ve ortama

prostaglandinlerin eklenmesiyle GJ oluşumunun arttığı ve prostaglandin sentez

inhibitörlerinin dokuya eklenmesiyle GJ oluşumunun durduğu gösterilmiştir.

GJ’ların oluşması, permeabilitesinin değişmesi, GJ’ların yıkılması gibi kontrol

mekanizmaları ile myometriumun gebelik boyunca relaks kalması veya eylemde

kasılması sağlanmaktadır. GJ, myometrial hücreler arasındaki koordinasyonu

sağlamaktadır ancak uterusta spesifik pace-maker görevi yapacak hücreler

gösterilememiştir. Düz kas, çizgili kasta olduğu gibi aktin ve myozin proteinlerinden

yapılmıştır. Myozin, kas kasılmasının ana protein yapısıdır; baş ve kuyruk olmak

üzere iki kısımdan oluşur. Globuler baş kısmında aktin bağlayan kısım, ATP’nin

hidrolize edildiği kısım ve hafif zincirler bulunur. Düz kasta myosin ve aktin

flamanları çizgili kasta olduğu gibi fibriller halinde organize olmayıp, gelişigüzel

demetler halinde bulunurlar. Ayrıca düz kasta aktin ve myosin flamanlarından başka

üçüncü bir intermediate flaman grubu vardır. Bu flamanlar aktif kasılmada rol

12

almayıp, aktin ve myosin flamanlarının organize bir mekanik ünite olarak çalışmasını

sağlarlar. Düz kas hücrelerinin bu kesintisiz ve homojen dağılımı sayesinde aktin

proteini, myosin ile kalın flamanların tüm uzunluğu boyunca ilişkidedir. Böylece

uterus oldukça esnek bir yapı kazanmakta, çizgili kastan on kat daha fazla

kısalabilmekte ve fetusun her türlü pozisyonunda yeterli kontraktiliteyi

sağlayabilmektedir. Gebelik esnasında yeni myosin enzimlerinin sentezlendiği ve

gebe olan ve olmayan uterustaki myozin flamanlarının enzimatik olarak farklı olduğu

son yıllarda saptanmıştır (47).

2.2.2. Moleküler Regulasyon

Düz ve çizgili kasta hücre içi kalsiyum (Ca+2) kontraktiliteyi düzenler. Düz

kasta kalsiyum konsantrasyonu; hücre membranı, sarkoplazmik retikulum ve

mitokondrilerce düzenlenir. Kalsiyumun hücre içine voltaj veya reseptöre bağlı

kanallar yolu ile girdiği ve ayrıca hücre içinde sarkoplazmik retikulumdan salındığı

düşünülmektedir. Plazma membranında bulunan aktif transport pompaları ile

kalsiyum hücre içine girer ve potasyum dışarı pompalanır. Hücre içinde kalsiyumun

artması ile kalsiyum-kalmodülin kompleksi oluşur ve bu kompleks, Myozin Hafif

Zincir Kinaz enzimine bağlanarak enzimi aktive eder. Myozinin hafif zincirleri bu

enzim ile fosforile edilir, myozin zincirinin başında değişiklikler olur ve myozin

aktin ile aktomyozin kompleksini oluşturur. Aktin, myozinin ATP’az aktivitesini

açığa çıkararak kasta kontraksiyon meydana getirir.

Düz kasta relaksasyon ise Myozin Hafif Zincir Fosfataz enziminin yardımı ile

myozin molekülünden fosfat grubunun çıkarılması sonucu gerçekleşir. Aktin,

defosforile olmuş myozini tanımayacağından aktin-myozin bağı kopar, kas gevşer.

Moleküler regülasyonda önemli noktalar özetle şunlardır:

a) Myozin hafif zincir kinaz enzimi anahtar enzimdir.

b) Myozin hafif zincirinin enzimatik fosforilasyonu gereklidir.

c) Myozin hafif zincir kinazın aktivasyonu için kalsiyumun; kalmodulin-

kalsiyum kompleksi şeklinde kinaza bağlanması gerekmektedir.

13

d) Hücre içi kalsiyum düzeyi, sarkoplazmik retikulum ve hücre membranınca

düzenlenir.

e) Kalsiyumun birikimi cAMP’nin regülasyonuna bağlıdır. Myometrial cAMP

düzeyleri ise adenilat siklaz ve fosfodiesteraz enzim aktivitelerine bağlıdır.

Bazı hormon ve ilaçlar, myometriumdaki moleküler yapıya etki ile kasta

kasılma ve gevşemeye neden olmaktadırlar. Örneğin; Prostaglandin F2α, oksitosin,

hücre içi kalsiyumu myozin hafif zincir kinazın fosforilasyonunu arttırarak uterusun

kontraktilitesini arttırırlar. Oksitosin, hücre zarında Ca+2-Mg+2-ATP’az enzimini

inhibe ederek hücre içi kalsiyumu arttırmaktadır. Relaksin ise hücre içi cAMP’i

aktive ederek hafif zincir kinazı inhibe eder ve intrasellüler kalsiyumu azaltır. Beta-

adrenerjik ilaçlar hücrede cAMP’i arttırarak myozin hafif zincir kinazın aktivitesini

azaltır, intrasellüler kalsiyum azalır, aktin-myozin ilişkisi azalır ve myometrıum

gevşer.

2.2.3. Hormonal Regülasyon

Gebeliğin erken dönemlerinde saptanan uzun süreli, düşük amplitüdlü

kontraksiyonlar aktif eylem başladığında kısa süreli ve yüksek amplitüdlü

kontraksiyonlar haline gelir. Doğumun başlamasındaki anahtar olayın, bu

kontraksiyon tipindeki farklılaşmada yattığına inanılmaktadır. Eylemde

kontraksiyonların başlaması ve sürdürülmesindeki hormonal faktörler şunlardır:

2.2.3.1. Progesteron Çekilmesi

Değişik türlerde yapılan hayvan çalışmalarında, termde ve doğum eylemi

sırasında anne kanında progesteron düzeyinde azalma saptandığı halde, insanda bu

gösterilememiştir. İnsanda terme yakın dönemde östrojen ile beraber progesteron

düzeyi de artmaktadır (48). Bu nedenle kanda östrojen/progesteron oranı

değişmemektedir. Lokal progesteron reseptörleri ise termde azalmaktadır. Termde

progesteron çekilmesinin sistemik değil, lokal olarak oluştuğuna dair bulgular vardır.

14

Oluşan ‘lokal progesteron çekilmesi’ desidua, koryon ve amniyonda prostaglandin

sentezini başlatarak uterusta kontraksiyonlara neden olmaktadır (49).

İnsanda, eylemin başlaması ve sürdürülmesi sadece progesteron çekilmesi ile

açıklanamamaktadır. Progesteron daha çok gebeliğin devamının sağlanması ve

eylemdekine benzer irregüler kontraksiyonların başlamasında rol oynar.

2.2.3.2. Östriol ve Östradiol

Gebelikte giderek artan östrojen değerlerinin kaynağı primer olarak fetustur.

Fetal sürrenalden ve maternal kandan alınan DHEA-S(Dehidroepiandrosteron sülfat)

plasentada DHEA (Dehidroepiandrosteron)’a dönüşür ve DHEA, plasentada önce

androstenodion ile testosterona ve daha sonra östron (E1) ve östradiole (E2) çevrilir.

Plasentada 16-hidroksilaz enzimi olmadığından östron ve östradiolden östriol (E3)

yapılamaz. Fetal karaciğerde DHEAS, hidroksiDHEAS’a çevrilir ve plasental

sülfatazlarca plasentada östriol sentezlenir (50). Gebelik boyunca diurnal ritim

gösteren irregüler kontraksiyonlar gece 23–01 saatleri arasında pik yapmakta ve bu

saatlerde bazı maternal hormonların da (DHEA-S, kortizol, östradiol, oksitosin,

ACTH, progesteron ve melatonin) pik yaptığı bilinmektedir. Fetüsün ölü olduğu

gebeliklerde plazma östradiolü düşmekte ve kontraksiyonların diurnal ritmi

bozulmaktadır (51). Östrojenler eylemin başlatılmasında direkt etkili olmamakla

beraber progesteron sentezinin başlatılması, GJ proteinlerinin oluşumu, oksitosin

reseptörlerinin artması, uterusun oksitosine duyarlanması ve serviksin

olgunlaşmasında rol oynamaktadır.

2.2.3.3. Oksitosin Reseptörleri

Oksitosin, östrojenlerin etkisi ile desidua ve koryonda sentez edilir. Oksitosin

reseptörlerinin (OTR) konsantrasyonu östradiol–17β ve progesteron düzeylerine

bağımlıdır. Ösradiol reseptör konsantrasyonunu arttırırken, progesteron

azaltmaktadır. Gebe kadında OTR 12–13. gebelik haftalarından itibaren artmakta,

term ve preterm eylemde normalin 50–100 katına çıkmaktadır (47,51). Oksitosin

15

reseptörleri, myometriumdan başka meme, beyin, pankreas, karaciğer ve yağ

hücrelerinde de bulunur. İnsan OTR’ü 388 aminoasitli bir polipeptid olup dağılımı

korpus ve fundusta eşit; alt uterin segment, isthmus ve servikste daha az oranda

bulunmaktadır (47). OTR, PGE2 ve PGF2α salınımında aracıdır. Son yıllarda

preterm eylemin durdurulmasında OTR’e afinite gösteren oksitosin antagonistleri

üzerinde çalışmalar yapılmaktadır. Bu antagonist madde (Atosiban) uterus

kasılmalarını kompetitif inhibisyon ile durdurmaktadır.

2.2.3.4. Kortizol

Kortizol maternal kanda 34–36. haftalarda artar fakat insanlarda, hayvanlarda

gösterildiği gibi doğumun başlamasında rolü olduğu saptanmamıştır. Ancak fetal

kortizol plasentadan kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salgısını arttırmaktadır.

Bu hormon hipofizer CRH’dan farklı olarak glukokortikoidlerle uyarılır ve plasental

kaynaklı PGE2 ve PGF2α salınımına neden olur (52,53).

2.2.3.5. Prostaglandinler

Hayvan deneylerinde prostaglandinlerin (PG) eylemin başlamasındaki rolü,

değişik türlerde gösterilmiştir. İnsanda ise bu kesin değildir. İnsanda PG’ler

eylemden önce değil daha çok eylemde veya postpartum dönemde artmaktadır (48).

Prostaglandinlerin eylem esnasında artışı, fetal zarlar ve desidua parietalis’in vajinal

sıvılarla karşılaşması ve bakterilerin toksin ve sitokinlerince oluşturulmaktadır.

İnsanda doğum eylemine prostaglandinlerin etkisini destekleyen bulgular şunlardır:

Doğum esnasında amniotik sıvı içinde PGE2 ve PGF2α’nın ve prostaglandin

metabolitlerinin maternal plazma ve idrarda artması

Myometriumun dışarıdan verilen PG’lerin uyarıcı etkisine cevap vermesi

Aspirin ve indometazin gibi PG sentez inhibitörleri ile uterin aktivitenin

baskılanması ve gebelik süresinin uzaması

Aspirin alan kadınlarda gebelik süresi 278–286 güne kadar uzamaktadır.

İndometazinin etkisi hayvan deneylerinde gösterilmiştir (48). Prostaglandinler

16

eylemin başlamasında etkili olabilir ancak eylemin devamında etkisi olduğu

şüphelidir. Servikal muayene, membranların alt segmentten sıyrılması veya rüptürü

prostaglandin salınımına neden olur. PG’lerin lokal etki ettiği düşünülürse,

kontraksiyonların başlamasında esas olarak desidual ve myometrial PG’lerin rol

oynadığı düşünülmektedir (54). Kalsiyum, myometrial kontraktiliteyi sağlaması

dışında prostaglandin salınımını sağlamaktadır.

2.2.3.6. Relaksin

Primer olarak korpus luteumda yapılan ayrıca myometriyum, desidua ve

plasenta tarafından da sentezlenebilen ovarian bir hormondur. Yapı olarak insülin ve

insüline benzeyen büyüme faktörlerine benzer. 1. trimesterde relaksin düzeyleri çok

yüksektir. Daha sonra tüm gebelik boyunca maternal serumda saptanabilir boyutlarda

kalmaktadır. Doğumdan sonra süratle azalmaktadır. Relaksin özellikle ilk trimesterde

uterin aktiviteyi bloke etmede ve gebelik boyunca myometriyumun sessiz kalmasını

sağlamada muhtemelen progesteron ile sinerjistik görev yapmaktadır. Ayrıca

oksitosin salınımını da baskılayabilir (7).

Östrojen ve relaksinden başka platelet agreve edici faktör, koryon prorenin,

bradikinin, progesteron, aktivin ve inhibin gibi hormonlar desidua, koryon ve

amniondan PG salınımını sağlamaktadırlar (55).

2.2.3.7. Endotelin–1

Muhtemelen gebeliğin uyardığı hipertansiyon etiyolojisinde rol oynayan

kuvvetli vazokonstrüksiyon yapan bir maddedir. Kuvvetli bir uterotonin olan

endotelin–1 gebe olmayan uterustan alınan myometriyum bantlarında kuvvetli

kasılma yapar. Bu etki hücre içi depolardan kalsiyum salınması ya da hücre içerisine

kalsiyum girişini hızlandırarak olmaktadır (7).

17

2.3. Preterm Doğumun Önceden Belirlenmesi

2.3.1. Biyokimyasal Parametreler

Erken doğum eyleminin öngörülebilmesi amacıyla kanda, servikovajinal

sekresyonda, tükürükte ve amniotik sıvıda birçok belirteç incelenmiştir. Bu

belirteçler arasında fetal fibronektin, β-hCG, maternal serum ALP ve AFP, CRF,

CRP, östriol, ferritin, IL–6, nitrit ve nitrat, ICAM–1, IGFBP–1 yer almaktadır.

Biyokimyasal parametrelerden en sık çalışılan servikovajinal fibronektin

ölçümüdür. Fibronektin, fetal membranlar tarafından oluşturulan, 440.000 dalton

molekül ağırlığı olan bir bazal membran glikoproteinidir (56). Fetal fibronektin,

amniotik sıvı, plasental doku ve desidua parietalis ile koryon arasındaki aralıkta

bulunur ve amniotik membranın uterusa yapışmasını sağlar. Normalde 15.

gestasyonel haftaya kadar servikovajinal bölgede bulunur, 16-20 haftadan sonra ise

görülmez (56,57,58). Eğer 22. haftadan sonra servikovajinal fibronektin saptanmış

ise preterm doğum için risk artar ve fetal membranların mekanik ya da

inflamasyonuna bağlı hasarını ve desiduadan ayrıldığını gösterir. Ancak bu pozitiflik,

semptom yok ise anlamlı değildir. Perinatal enfeksiyonda preterm doğum riski,

servikovajinal fibronektin de pozitif ise çok artar. Birçok çalışma fibronektin ile

preterm doğum arasında ilişki olduğunu göstermiştir (56). 27 çalışmadan oluşan bir

meta analizde 34. gebelik haftasından önceki doğumlar incelenmiş fetal fibronektin

taramasının preterm doğumları öngörmedeki sensitivitesi %61 spesifitesi %83

saptanmıştır (59).

35. gebelik haftasının altında, servikal veya vajinal sekresyonlarda fetal

fibronektin varlığı erken doğumun güçlü bir belirleyicisidir (60,61). Goepfert ve

arkadaşları kantitatif fibronektin değerleri ve spontan preterm doğum arasındaki

ilişkiyi değerlendirmek için yaptıkları çalışmada, 2.926 hastada 24, 26, 28 ve 30

gebelik haftalarında, servikal ve vajinal örneklerde, ELİZA yöntemi ile fibronektin

araştırılmıştır. 20–300 ng/ml fetal fibronektin değerlerinde spontan preterm doğum

riskinin arttığı bulunmuştur. İstatistiksel analizler sonucunda 35 hafta öncesi spontan

18

preterm doğumlar için 24–30. haftalar arası 50 ng/ml fetal fibronektin değerinin

belirleyici olduğu kararına varılmıştır (62). Yapılan diğer çalışmalarda da; 24–

36.gebelik haftaları arasında, 50 ng/ml’den yüksek vajinal fetal fibronektin

değerlerinin, spontan preterm doğum riskini arttırdığı ve semptomatik preterm

doğum tehdidinin preterm doğuma ilerlediği, yenidoğanın mortalite ve

morbiditesinin arttığı gösterilmiştir (63,64).

Fetal fibronektin ile serviksin ultrasonografik değerlendirilmesinin birlikte

yapıldığı çalışmalarda; kombine kullanımın preterm doğumu belirlemede, yalnız

birinin kullanıldığı yöntemlere göre daha yüksek sensitiviteye ve negatif prediktif

değere sahip olduğu gösterilmiştir (65,66). Fetal fibronektin ve servikal uzunluk

anlamlı ve aşikar şekilde preterm doğumun tekrarlama riskini etkilemektedir. Iams

ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, preterm doğum öyküsü olan, 22–24. gebelik

haftalarında fetal fibronektin pozitif olan hastalarda, negatiflere göre preterm doğum

tekrarlama riski iki kat; servikal uzunluğu kısa olup fetal fibronektini pozitif olan

hastalarda, negatif olanlara göre dört kat arttığı bulunmuştur (67).

HCG embriyoyu oluşturan hücrelerin en erken ürettiği hormonlardan biridir.

İmplantasyondan önce ilk embriyonik sinyal olarak ortaya çıkar. HCG 36–40 kDa

molekül ağırlığına sahip bir glikoproteindir. İki alt üniteye sahiptir. Alfa subuniti 92

aminoasitten oluşup TSH (Tiroid stimule edici hormon), FSH (folikül stimüle edici

hormon) ve LH (luteinize edici hormon) deki α-subuniti ile homologdur. Βeta

subuniti 145 aminoasitten oluşmuş olup LH’ya benzemektedir. İmplantasyondan

sonra, hCG temel olarak koryonik villusların sinsityotrofoblast tabakası tarafından

üretilip intervillöz alana salgılanır. Sitotrofoblastlar da kısmen üretime

katılmaktadırlar. hCG beklenen menstrüel kanamadan 7–8 gün önce maternal serum

ve idrarda tespit edilir. Gebeliğin en erken biyokimyasal belirtecidir. HCG’nin erken

gebelik döneminde majör biyokimyasal rolü, progesteron üretimini sağlayan korpus

luteumun devamlılığını sağlamaktır (68).

β-hCG maternal kan ve idrarda ayrıca amniotik sıvıda gebelik boyunca

yüksek konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Amniotik sıvıda ve anne kanındaki

19

konsantrasyonlar arasında yakın korelasyon vardır. Konsepsiyondan sonra serum ve

amniotik sıvı β-hCG düzeyleri yükselmeye başlar. 8–12 haftalarda en üst düzeye

ulaşır. Daha sonra düşer ve 18 haftadan sonra gebeliğin geri kalan kısmında plato

çizer. Plato çizerkenki β-hCG maternal serum ve amniotik sıvı konsantrasyonları

sırasıyla ortalama 8000mIU/ml ve 2000mIU/ml dir. Servikovajinal sekresyondaki

artmış β-hCG’ nin kaynağı maternal serum veya amniotik sıvı olabilir. β-hCG’nin

molekül yapısının büyük olmasından dolayı amniotik zarlardan sızarak geçtiği

düşünülmemektedir. Doğum eyleminin başlamasına sekonder olarak gelişen

enflamatuar olayların, maternal serumdaki β-hCG’nin servikovajinal sekresyonlara

geçişine neden olduğu düşünülmektedir. Servikal sekresyonda β-hCG düzeyi 20.

haftaya kadar artmaktadır. 20. haftadan sonra bu değer stabil kalmakta ve ortalama

konsantrasyonu 5,6–7,1 mIU/ml arasında değişmektedir (69,70).

Peter S. Bernstein ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada erken doğum

tehdidi ile başvuran gebelerden serviks ve posterior forniksten alınan sekresyonda β-

hCG bakılmış ve test iki hafta arayla tekrar edilmiştir. β-hCG değeri 50 mIU/ml ve

üzerinde gelen hastalarda 34. haftadan önce doğum yapma insidasında önemli bir

artış görülmüştür (71).

L. Sanchez-Ramos ve arkadaşlarının yaptığı başka bir çalışmada

endoserviksten ve posterior forniksten alınan sekresyonlardan kalitatif ve kantitatif β-

hCG ölçümü yapılmıştır. Sonuç olarak hem kalitatif hem de kantitatif β-hCG

ölçümlerinin semptomatik hastalarda erken doğumu öngörmede faydalı olabileceği

ortaya çıkmıştır (69).

Moawad ve arkadaşlarının 2002’de yaptıkları analizde, 24 ve 28. gestasyon

haftasında maternal serumda saptadıkları yüksek ALP ve AFP’nin 32 ve 35. haftadan

önce görülen spontan erken doğum ile korelasyon gösterdikleri bulunmuştur. Ayrıca

28.haftada saptanan yüksek CRH’nin 35 haftadan önce olan doğum ile ilişkisi

belirtilmiştir (72).

20

Maternal C-reaktif protein (CRP) düzeylerinin saptanması: Preterm eylem

etiyolojisinde enfeksiyonun yeri giderek ağırlık kazanmaktadır. Enfeksiyonun bir

akut faz reaktanı olan CRP hızlı artan ve yarılanma süresi kısa olan bir reaktandır.

Preterm eylem nedeni ile takip edilen 203 gebenin CRP değerleri, zar kültürleri ve

histolojik bulgular karşılaştırıldığında, yüksek bulunan CRP’nin amniotik sıvı

enfeksiyonunu ve ilk hafta içinde preterm doğum riskinde artışı gösterdiği

bildirilmiştir (73).

%90’ı fetal kaynaklı olan östriol düzeyi doğum eyleminden 2–4 hafta önce

yükselir. Yapılan çalışmalar, yüksek tükürük östriol düzeylerinin(>2,1 ng/ml)

asemptomatik ve semptomatik gebelerde preterm doğum riskini artırdığını

göstermiştir (74). Fakat östriol diurnal değişiklik gösterir, geceleri pik yapar ve

betametazon uygulaması ile baskılanır (58).

Marvin ve arkadaşları, servikovajinal sıvıda ICAM–1 >3ng/ml esik değerinin,

3 gün içinde doğumu belirlemesi açısından sensitivitesini %33,3, spesifitesini %98,9,

pozitif prediktif değerini %75, negatif prediktif değerini %93,9 olarak bulmuşlardır

(75).

Vajinal sekresyonda 22–32. gebelik haftaları arasında ölçülen total nitrit ve

nitrat konsantrasyonlardaki artma da preterm doğum için tanımlayıcıdır (76).

Bozdağ ve arkadaşları EMR ve preterm doğum eylemi bulunan gebelerin

serum ferritin değerlerini komplikasyonsuz gebelerle karsılaştırmışlar; preterm

doğum eylemi ve EMR olgularının ferritin düzeylerinin, kontrol grubunun ferritin

değerinden daha yüksek bulunduğunu ve farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğunu

bildirmişlerdir. Bu sonuçla, EMR ve preterm doğum eyleminde ferritin düzeyinin

akut faz reaktanı olarak yükseldiğini ve ferritinin preterm doğum tehdidi ve EMR

takibinde kullanılabileceğini destekler nitelikte bulmuşlardır (77).

21

Preterm eylem saptanan hastalardan amniosentez ile alınan örneklerde IL–6

düzeyinin ≥11,3 ng/ml olması halinde % 100 duyarlılık ile amniotik sıvıya mikrobial

invazyon olduğu gösterilmiştir (78).

Akercan ve arkadaşları yaptıkları prospektif çalışmada, 24–36. gebelik

haftalarında, servikal sekresyonlarda fosforile IGFBP–1 (insulin like growth factor

binding protein–1) kalitatif olarak araştırılmıştır. Sağlıklı gebeliği olan kontrol

grubundaki hastalarda IGFBP–1 test negatif olup ve tamamı >37 haftada doğum

yaparken; preterm eylem bulguları olan gebelerden test sonucu pozitif olanların

%33’ü >37 haftada doğum yapmıştır. Fosforile IGFBP test spesifitesi %87,

sensitivitesi %78, PPD %73, NPD %90 bulunmuştur. Yüksek negatif prediktif

değerinden dolayı gereksiz medikal girişimlerden kaçınmada yararlı olabileceği


2.3.2. Klinik ve Ultrasonografik Parametreler

2.3.2.1. Serviksin Digital Muayenesi

Servikal açıklığı belirlemek için yapılan vajinal muayene enfeksiyon riski

taşır. Aynı zamanda prematür membran rüptürüne neden olabilir. Muayeneler

sonrasında maternal kanda prostaglandin seviyesinin arttığı gösterilmiştir. Preterm

eylem tanı ve tedavi prognozunda servikal skorlama yani Bishop skoru kullanılabilir.

34. haftada servikal dilatasyon, silinme ve düşük yerleşimli fetüsün olduğu

gebeliklerde preterm doğum riski artmıştır. Bishop skoru 4–8 olan 32–36 hafta

preterm eylemdeki gebelerin , %13’ünde gebelik 7 günden fazla devam ederken;

skorun 0–3 olduğu gebelerin %89’unda 7 günden fazla devam etmiştir. Servikal

kriterler içinde en önemli faktör internal os’un açık olmasıdır. Ancak vajinal

muayene ile eksternal os kapalı ise internal os’taki değişiklikler fark edilemez.

Eksternal os’ta önemli değişiklikler olmadan internal os’un dilatasyonunu ancak

ultrasonografik olarak gösterebilmek mümkündür.

22

Berghella ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, preterm doğumu belirlemek

için serviksin manuel ve ultrasonografik muayeneleri karşılaştırılmıştır. Preterm

doğumu belirlemede ultrasonografi ile servikal uzunluk Ölçümünün, elle muayeneye

göre daha iyi bir yöntem olduğu, özellikle yüksek riskli gebelerde 14–22. haftalarda

ultrasonografi ile servikal uzunluk ölçümünün belirleyiciliğinin yüksek olduğu


Zlatnik ve arkadaşları preterm doğum için yüksek riskli gebelerde

ultrasonografinin yararını belirlemek için yaptıkları çalışmada, 16–26. gebelik

haftasındaki hastaların servikal uzunluklarını önce ultrasonografi ile belirleyip sonra

başka bir klinisyen tarafından muayenelerini yaptırmışlardır. Servikal kısalığı

belirlemede ultrasonografi ile servikal uzunluk ölçümünün, dijital muayeneye göre

daha erken bir uyarıcı ve belirleyici olduğunu göstermişlerdir (81).

2.3.2.2. Serviksin Ultrasonografi İle Değerlendirilmesi

Vajinal muayenedeki kişisel faklılıkları ortadan kaldırmak, internal os’taki

erken değişiklikleri belirleyip kesin ve doğru sonuçlara ulaşabilmek amacıyla non-

invaziv bir yöntem olan serviksin ultrasonografi ile değerlendirilmesi düşünülmüştür

(82).

Gebelikte servikal uzunluk en uygun olarak transvajinal sonografi ile

belirlenir. Transabdominal sonografi obezite nedeniyle genellikle güvenilir değildir.

Ayrıca servikal uzunluk ölçümü maternal mesanenin basıncından etkilenir.

Transvajinal ultrasonografide probun servikse aşırı basınç yapmamasına özen

gösterilmelidir. Bu durum serviksin yanlış olarak uzun görülmesine neden olabilir.

Ultrasonografi probu, mesane boşken ön fornikse yerleştirilir (83). Transvajinal

ultrasonografide (TVUSG) servikal uzunluk ölçümü, aynı anda internal os, eksternal

os, servikal kanal ve endoservikal mukozanın görüntülenebildiği kesitte ve ekranın

¾’ünü kapsayacak şekilde büyütülerek yapılmalıdır. İnternal os ve eksternal os

arasındaki uzunluk tek hat üzerinde değilse, lineer bölümler halinde ölçülmeli ve

23

bunlar toplanarak toplam servikal uzunluk bulunmalıdır. Her gebede ölçüm üç kez

yapılmalı ve görüntü kalitesi en iyi olan en kısa uzunluk dikkate alınmalıdır (84,85).

Transvajinal ultrasonografi ile servikal uzunluğun ölçülerek preterm

doğumların öngörüsünü ilk önce Anderson ve arkadaşları yapmışlardır. Rastgele

seçilen 113 gebede 30. haftadan önce servikal uzunluğun 39 mm’nin altında

olmasını, preterm doğum için önemli oranda artmış bir risk olarak belirtmişler

(%25’a karşın %6,7) ve preterm doğumları belirleme hızını %76 bulmuşlardır (86).

Endovajinal ultrasonografi ile ölçümde, servikal uzunluk 3,4 cm’den kısa olduğunda

preterm eylem riskinin %35 olduğu bildirilmiştir (61). Iams ve arkadaşlarının yaptığı

bir çalışmada risk faktörü olan gebelerde erken doğum tahmininde kullanılan testler

karsılaştırılmış ve bu testler arasından serviksin sonografik incelemesinin fetal

fibronektin ve uterin kontraksiyon monitorizasyonuna göre daha üstün olduğu tespit

edilmiştir (87).

Gramellini ve arkadaşları nullipar ve multipar normal gebelerde servikal

uzunluk ve gebelik haftası arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Servikal uzunluğun

gebelik haftası arttıkça lineer şekilde azaldığını ancak nullipar ve multiparlar

arasında anlamlı bir farklılık olmadığını göstermişlerdir (88).

TVUSG ile servikal hacim ölçümü de yapılabilmektedir. Rozenberg ve

arkadaşları, üç boyutlu ultrasonografi ile serviks hacminin <20 mm³ saptandığında

preterm doğumu belirlemede pozitif prediktif değerinin, servikal uzunluğa göre

artmış olduğunu göstermişlerdir (89).

Preterm eylem açısından anlamlı olabilecek diğer bir kriter servikal kanalda

hunileşmedir (funnelling). İnternal os enine çapı 5 mm veya üzerinde ise hunileşme

pozitif kabul edilen bir çalışmada, hunileşme servikal uzunluğun 30 mm’nin üzerinde

olduğu olguların %1’inde, 16-30 mm arasındaki olguların %25’inde, 15 mm

altındaki ölçümlerin %98’inde mevcut bulunmuştur. Hunileşme saptandığında

preterm doğum hızının 10 kat arttığı gösterilmiştir.

24

Andrews ve arkadaşları, erken preterm doğum öyküsü (16–30.haftalarda)

olan kadınlarda, 20. gebelik haftası öncesi kısa servikal uzunluk (<22 mm) ve

internal os’ta hunileşme saptandığında spontan preterm doğum riskinin arttığını

göstermişlerdir (90). Çetin M. yaptığı çalışmada, hunileşme varlığının tekrarlayan

preterm doğum ile anlamlı derecede ilişkili olduğunu; serviksin transvajinal

ultrasonografik muayenesinin tekrarlayan preterm doğumun belirlenmesinde faydalı

bir yöntem olduğunu göstermiştir (91).

Yapılan bir başka prospektif, gözlemsel bir çalışma sonucunda ise preterm

eylem tanısı alan olgularda, TVUSG ile serviks uzunluğu <15 mm ölçülen olguların,

>15 mm olanlara göre 7 gün içinde, yüksek bir oranda doğum eylemine girdikleri

gözlenmiştir. Bu yöntemin, preterm doğum açısından, fetal fibronektine göre daha

yüksek pozitif prediktif değere sahip olduğu belirtilmiştir (92).

Yapılan istatistiki analizler sonrası USG’de servikal değerlendirmenin tüm

sonuçlar içinde belirleyiciliğinin en fazla olduğu doğrulanmıştır (56) .

2.3.2.3. Tokodinamometre

Uterin aktivitenin değerlendirilmesinde kullanılan bir yöntemdir. Bunun için

ya eksternal tokodinamometre ya da intrauterin basınç kateteri kullanılır. Eksternal

tokodinamometre gebeliğin herhangi bir zamanında uygulanabilir. Uterus fundus

hizasında abdomene dıştan mekanik bir transduser yerleştirilir. Bu transduser

abdominal duvardaki değişiklikleri hisseder ve monitöre bir elektrik sinyal yollar ve

uterus kontraksiyonları grafiğe çizdirilir. Ancak bu alet konuma duyarlıdır ve

maternal obezite, maternal duruş ve hareketle büyük değişiklikler gösterebilir.

Sadece dış değişiklikleri hissettiği için kontraksiyonların sadece frekans ve sürelerini

yazar, şiddetlerine ait bilgi vermese de preterm doğum eyleminin tanısında

kullanılabilir. İntrauterin basınç kateterinin uygulanabilmesi için membranların

rüptüre olması ve serviksin 1–2 cm dilate olması gerektiğinden preterm doğum

eyleminin tanısında yeri yoktur (93).

25

Gebelik ilerledikçe Braxton-Hicks kontraksiyonları artar. Maksimum uterin

aktivite gece ve uyku esnasında, saat 23–01 sıralarında ve en az aktivite 08-14

saatlerinde mevcuttur (94). Sadece uterin aktivite artısı tedavi endikasyonu değildir

ancak yüksek riskli grubun seçimini sağlar. 28–32 haftalarda uterin aktivite saatte

6’dan az olduğunda preterm eylem riski %4,6 iken daha fazla olduğunda %27 olarak


2.4. Preterm Doğum Eyleminin Tanısı

Preterm Doğum Eylemi Belirtileri:

1. Menstrüasyondakine benzer kramplar

2. Pelvik bası hissi

3. Ağrılı ve ağrısız uterus kontraksiyonları

4. Vajinal akıntıda mukoid kıvamda artış

5. Damlama şeklinde vajinal kanama

6. Batın alt kadranda gerginlik hissi

Preterm Doğum Eylemi Tanı Kriterleri:

1. 20. gebelik haftasından sonra, 37 hafta dolmadan başlayan doğum sancıları

2. Dökümante kontraksiyonlar (4/20 dak. veya 6/60 dak.)

3. Muayenede

a. Membran rüptürü veya

b. 2 cm’den fazla servikal açıklık veya

c. %80’den fazla servikal efasman veya

d. İntakt membranlar ve gözlem sırasında servikal değişiklik

Institute for Clinical Systems Improvoment (ICSI) 2004

2.5. Preterm Doğum Eyleminin Tedavisi

Tokolitik ilaçlar kortikosteroidlerin etkisini gösterecek kadar preterm doğumu

geciktirse de, preterm doğum riskini azaltmaz.

26

2.5.1. Yatak istirahatı:

Bu tedavinin amacı uterusa giden kan akımını artırıp intrauterin ortamı

iyileştirmek ve uterus kontraksiyonlarını azaltmaktır. Erken doğum tehdidi olan

gebelere rutin olarak tavsiye edilmektedir. Ancak yatak istirahatının gebelerde uterin

aktiviteyi azalttığı gösterilememiştir (7).

2.5.2. Sedasyon

Sedatifler, hastalarda mevcut olan korku ve anksiyeteyi azaltmada faydalı

olabilir. 6 saat ara ile 100 mg fenobarbital oral veya intramüsküler verilebilir (96).

2.5.3. Hidrasyon

Uterin kontraksiyonların baskılanmasında etkili olduğu iddia edilmektedir.

Genel uygulamada hasta sol yanına yatırılarak, 500 ml Ringer Laktat veya %5

Dekstroz 60 dakika içinde verilir. Takiben kontraksiyonlar duruncaya kadar saatte

150 ml devam edilir. Servikal değişiklik yoksa ve uterin kontraksiyonlar kesilirse

gebe takibe alınır. Bu tedavilere rağmen bir saatin sonunda uterus kontraksiyonları

devam ediyorsa tokolize geçilir (7).

2.5.4. Tokoliz

Tokoliz, uterin kontraksiyonların durdurulması demektir. Preterm eylem

olgularının ancak %20 kadarı tokoliz için uygun bulunmaktadır. 34. hafta altında

preterm eylemdeki kadınlarda kısa süreli tokoliz, kortikosteroid verilip akciğer

maturasyonunun artışı ve hastanın yenidoğan yoğun bakım ünitesi olan bir merkeze

sevki için zaman kazandırır (97). Tokolizin kontraendike olduğu durumlar tablo 4’de

gösterilmiştir.

27

Tablo 4. Tokoliz kontraendikasyonları.

Maternal Hastalıklar Fetal hastalıklar Diğer nedenler

Şiddetli hipertansif hastalık Ölü fetüs Membranların rüptüre olması

Pulmoner veya kardiyak hastalık Fetal distress

Maternal hemoraji Fetal intrauterin enfeksiyon

Hipertiroidi Korioamnionit

Hayatla bağdaşmayan fetal anomali

Eritroblastozis fetalis

Şiddetli intrauterin gelimse geriliği

Dekolman plasenta

Şiddetli polihidramnios veya oligohidramnios

2.5.4.1. Tokolitik İlaçlar

I. Beta-mimetikler:

Beta-1 reseptörler daha çok kalp, ince barsak ve yağ dokusunda bulunurken,

Beta-2 reseptörler çoğunlukla uterus, kan damarları, bronşioller ve diafragmanın düz

kas hücrelerinde bulunurlar. Beta adrenerjik agonistler bu hücrelerdeki

intramembranöz reseptörlere bağlanarak adenilat siklaz enzimini aktive ederler

böylece hücre içi cAMP konsantrasyonu yükselir. cAMP miktarının hücre içinde

artması sonucu bir seri hücresel reaksiyon baslar ve bunların sonucunda hücre içi

kalsiyum seviyesi düşer. cAMP ayrıca myozin hafif zincir kinaz enziminin

fosforilasyonunu sağlayarak myozin hafif zincir kinazın kalmoduline affinitesini

azaltır. Sonuçta myozin hafif zincir kinazın kalsiyuma olan duyarlılığı ve belli

konsantrasyondaki aktivitesi azalır (98). Myometrial hücrenin elektriksel

potansiyelinin azalmasıyla kontraksiyonların durmasına neden olur. β-1 reseptörlere

28

etki ederek kalp hızını da artırır. Maternal kalp atım hızı ilacın kan seviyesini

gösterir. Eğer verilen dozda maternal taşikardi yoksa dozun yeterli olmadığı anlaşılır.

Uterus kontraksiyonları devam ediyorsa ilacın infüzyon hızı nabız 120/dk oluncaya

kadar artırılır.

Yan etkiler:

β-mimetiklerin yan etkilerinin en yoğun görüldüğü sistem kardiyovasküler

sistemdir. Vazodilatasyon sonucu kompansatuar mekanizma olarak kalp hızı, sistolik

kan basıncı ve kardiyak output artar, diastolik basınç düşer, nabız basıncı yükselir.

Aritmilerden de sıklıkla supraventriküler taşikardi görülür. Bu ajanların myokardial

iskemi riski her zaman vardır (99). Nefes darlığı, hiperventilasyon, göğüs ağrısı ve

göğüste sıkışma hissi diğer görülen yan etkilerdir. En tehlikeli ve ölümcül

komplikasyon ise pulmoner ödemdir (100,101). Çoğul gebeliği olup da tokolitik

tedavi alan hastalarda pulmoner ödem riski daha sık olmaktadır.

Betamimetikler, pankreasta glukagon salınımına yol açarlar. Glukoneojenez

ve glikojenoliz sonucu artan kan sekerine cevap olarak insülin salınımı artar, hücre

içine potasyum girişi hızlanır, hipokalemi görülür (100,101). İskelet kasındaki

glikojenoliz sonucu ortaya çıkan laktik asit birikerek hiperlaktikasidemiye neden

olur. Diyabetik olgularda ciddi hiperglisemik ketoasidoza yol açabilir (7).

Bulantı, kusma, epigastrik ağrı, ileus ve ishal gibi diğer yan etkilere sahip

betamimetikler, migren öyküsü olanlarda serebral vazospazma neden olabilirler.

Myastenia gravis hastalığı olanlarda ise kas güçsüzlüğünü arttırabilirler. Ayrıca

sinirlilik, saldırganlık, kaygı, sersemlik, güçsüzlük ve halüsinasyona neden olabilirler

(102).

Fetüs üzerinde de taşikardi, hiperinsülinemi, laktik asidoz, kardiyak aritmi

gibi sorunlara neden olduğu bildirilmiş fakat betamimetiklerin uzun dönemde

olumsuz etkileri görülmemiştir.

29

11 randomize kontrollü çalışmada, 1332 kadında beta-mimetik ve plasebo

etkisi incelenmiştir. Beta-mimetiklerin preterm eylemde 48 saat içinde doğum yapan

kadın sayısını azalttığı ancak perinatal ölüm, neonatal ölüm ve respiratuar distress

sendromunu azaltmada yararı olmadığı gösterilmiştir. Serebral palsi, yenidoğan

ölümü ve nekrotizan enterokolit sonuçları arasında fark bulunamamıştır. Göğüs

ağrısı, dispne, taşikardi, palpitasyon, tremor, bas ağrısı, hipokalemi, hiperglisemi,

bulantı, kusma, fetal taşikardi gibi yan etkiler nedeniyle tedaviyi kesme

betamimetiklerle anlamlı olarak ilişkili bulunmuştur (103).

Tüm tokolitik ilaçlar ve beta-mimetik ajanlar arasında en sık kullanılan ilaç

olma özelliğini koruyan Ritodrin hidroklorid ile ilgili ilk denemeler 1971 yılında

başlamış olup, 1980 yılında tokoliz amacıyla kullanımına izin verilmiştir. İntravenöz

uygulanımdan sonra hızla terapötik düzeye erişir, yarılanma ömrü iki saattir.

Kontraksiyonlar durana veya yan etkiler oluşana kadar doz artırılarak uygulanır.

Eylem durdurulur ise infüzyon en az 12 saat sürdürülür. Terbutalinin etki şekli, yan

etkileri ve kontrendikasyonları ise ritodrine benzer. İntravenöz, subkutan veya oral

yoldan verilebilir.

II. Kalsiyum kanal blokerleri:

Myometrial hücre membranındaki kalsiyum kanallarındaki kalsiyum akımını

inhibe ederek etki ederler. İntrasellüler kalsiyum azalması myometrial

kontraksiyonları bloke etmektedir. Bu grubun en iyi bilinen ilacı nifedipindir (96).

Nifedipin etkili ve ucuz bir tokolitik ajandır. Üstün tokolitik özellikleri ve neonatal

sonuçları nedeniyle beta-mimetiklere tercih edilmeye başlanmıştır (97). Ancak

kullanımının kısıtlayıcı faktörü olarak uteroplasental kan akımındaki olumsuz

değişiklikler rapor edilmiştir (98). Nifedipin uterus düz kasında olduğu gibi diğer düz

kaslarda da (özellikle damar duvarı) gevşemeye neden olur. Bunun sonucunda

hipotansiyon, refleks taşikardi, baş ağrısı ve ciltte kızarıklık gibi yan etkiler görülür

ancak sıklığı azdır.

30

III. Magnezyum sülfat:

Magnezyum sülfat, uzun yıllardır eklampsi nöbetlerinin önlenmesinde

başarıyla kullanılmış bir ilaçtır. Bu tedavi sırasında uterus kasılmalarının azaldığı

fark edilerek tokolitik ajan olarak da kullanılmaya başlanmıştır. Etki mekanizması

tam olarak bilinmemekle beraber, magnezyumun sarkoplazmik retikuluma girmek

için kalsiyumla yarıştığı ve böylece intrasarkoplazmik kalsiyum depolarını düşük bir

seviyeye indirgediği ve uterus kasılmasını azalttığı görüşü ağırlık kazanmaktadır.

Beta-mimetiklerden daha zayıf etkili olmakla beraber daha iyi tolere edilir.

Betamimetiklerin kontrendike veya toksik olduğu durumlarda kullanılır. Uterus

kontraksiyonların durması için gerekli serum konsantrasyonu 4,8- 8,4 mEq/L

arasında olmalıdır. İlacın atılımı böbrekler yoluyla olduğundan böbrek

fonksiyonların ve idrar miktarının izlenmesinin önemi büyüktür (104). Yan etkileri;

solunum depresyonu, refleks kaybı ve pulmoner ödemdir. Fetusta neonatal hipotoni

ve uyku hali görülebilir.

IV. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID)

Prostaglandinler myometrial “gap junction”ları arttırarak uterin

kontraksiyonları uyarırlar. NSAID’lar siklooksijenaz enzimini inhibe ederek

prostaglandin sentezini kontrol altına alırlar. Prostaglandinlerin servikal

olgunlaşmayı sağlayıcı ve uterin kontraksiyonları başlatıcı etkisini bloke ederler (96).

En sık kullanılan indometazindir. Oral ya da rektal uygulanabilir. Annede

gastrointestinal sistemde bir takım yan etkiler görülebilir. Bulantı ve midede

yanmaya yol açabilirler; peptik ülser ve kanama bozukluklarında

kullanılmamalıdırlar.

Gebeliğin 34. haftasından sonra kullanımı fetal duktus arteriozusta

kapanmaya ve fetal dolaşımın bozulmasına neden olmaktadır. Fetal kan akımını ve

idrar atılımını azaltarak oligohidramniosa sebep olmaktadır (7). Ayrıca, doğum

sonrasında artmış intrakranial kanama, nekrotizan enterokolit riskleri vardır (105).

İndometazin 100mg rektal yükleme dozunu takiben 4–6 saatte bir oral 25-50 mg

31

idame dozu verilerek uygulanır. Potansiyel yan etkilerinden dolayı kullanımı 48

saatle ve 32 haftanın altındaki gebeliklerde sınırlandırılmıştır (98).

V. Oksitosin Antagonistleri

Atosiban, oksitosin reseptörlerini kompetitif olarak inhibe eden bir maddedir.

Preterm doğumu geciktirmede etkili olup maternal açıdan güvenlidir. Ancak

perinatal mortalite ve morbidite üzerine etkileri tartışmalıdır. Etkili olmasına rağmen

oldukça pahalı bir ilaçtır (96).

2.5.4.2. Kortikosteroid Uygulaması

Preterm eylemin tokolitiklerle geciktirilmeye çalışılmasının amaçlarından biri

akciğer matürasyonunun sağlanması için zaman kazanmaktır. RDS (Respiratuar

distress sendromu), 32 haftadan önce doğan bebeklerin %40-50’sini ilgilendiren

önemli bir komplikasyondur (106). Preterm eylemdeki gebe kadınlarda fetal akciğer

matürasyonunu arttırmak için kortikosteroid ilk kez 1972 yılında kullanılmıştır. Fetal

akciğerde etkisini tip 2 pnömositlerden sürfaktan sentez ve salınımını arttırarak

yapmaktadır (107). Randomize kontrollü çalışmaların mata-analizleri, prenatal

kortikosteroid uygulamasının respiratuar distres sendromu insidansını önemli bir

ölçüde azalttığını açık bir şekilde göstermiştir (108,109).

Prenatal kortikosteroid uygulamasının neonatal ölüm, intraventriküler kanama

riskini azalttığı ve neonatal yoğun bakımda kalma süresini azalttığı gösterilmiştir

(110).

24-34 gestasyonel haftalar arasında preterm eylemdeki kadınlara

kortikosteroid tedavisi uygulandığında fetal sağkalımın arttığı görülmüştür (111-

113). Bu tedavi betametazon ile her 24 saatte bir 12 mg intramüsküler 2 doz veya

deksametazon ile her 12 saatte bir 6 mg im 4 doz şeklinde uygulanır.

32

3. GEREÇ VE YÖNTEM

Çalışma Eylül 2008 ile Mart 2009 tarihleri arasında T.C. Sağlık Bakanlığı

Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın

Hastalıkları ve Doğum Kliniği doğumhanesinde ve gebe-izlem polikliniklerinde

yapıldı. Doğumhaneye 24–34 gebelik haftaları arasındaki erken doğum tehdidi

tanısıyla yatırılan 68 gebe hasta grubunu oluşturdu. Yine aynı tarihler arasında 24–34

gebelik haftaları arasında gebe-izlem polikliniklerine rutin antenatal kontrolü için

başvurmuş 80 gebe kadın kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi. Çalışma

kohort tipi prospektif bir çalışmadır.

Çalışmaya çalışma grubu olarak, 24–34 gebelik haftaları arasında erken

doğum tehdidi tanısıyla doğumhaneye yatırılmış tekil gebelikler dahil edildi. 20

dakikada en az 4 düzenli uterin kontraksiyonu olup servikal dilatasyonu 4 cm’nin

altında olan hastalar erken doğum tehdidi olarak kabul edildi. Kontrol grubuna yine

benzer gebelik haftalarındaki, antenatal takipleri yapılan tekil gebelikler dahil edildi.

Preterm membran rüptürü, vajinal kanama, çoğul gebelik, plasenta previa,

fetal anomali, intrauterin gelişme geriliği, fetal distress, dekolman plasenta tanısı

olanlar, intraamniotik enfeksiyon belirti ve bulguları olanlar, tokoliz alan hastalar

çalışma dışı bırakıldı.

Çalışmaya katılan hastaların yaşları, gravida, parite, abortus sayıları, önceki

gebelikler ile ilgili önemli bilgileri, son adet tarihleri, ilk trimester ultrason bulguları,

güncel ultrason bulguları, örnek alındıktan sonra vajinal muayeneleri yapılarak

kaydedildi. Gestasyonel hafta son adet tarihine göre belirlenip, birinci trimester

ultrasonları ile teyit edildi. Bu değerler arasında 10 günden daha fazla fark var ise

birinci trimester ultrasonu gestasyonel haftayı belirlemede kullanıldı. Çalışma grubu

örnek alındıktan ve vajinal muayene yapıldıktan sonra tokolitik tedavi başlandı.

Hastalara 24 saat arayla iki doz fetal akciğer maturitesi için 12 mg Betametazon

intramüsküler olarak yapıldı. Tedavi ve takip sonrası taburcu olan hastalar doğum

33

zamanlarına kadar takip edildi. Doğum zamanı, doğum şekli ve doğum ağırlığı

kaydedildi. Yine aynı şekilde antenatal takipleri sırasında servikovajinal örnekleri

alınan kontrol grubundaki gebelerde doğum tarihine kadar düzenli olarak takip

edildi.

Hastalardan dijital muayene öncesi, steril spekulum kullanılarak pamuk uçlu

çubuk ile eksternal servikal os’tan ve posterior forniksten servikovajinal sekresyonlar

10 saniye süreyle emdirilip, içerisinde 0.75 ml normal saline bulunan tüpün içine

konularak bir dakika süre ile çalkalandı. Tüpteki servikovajinal sekresyondan 3

damla alınarak chemtrue tek aşamalı β-hCG kasetine (β-hCG hassasiyeti: 20

mIU/ml) damlatılarak kalitatif β-hCG ölçümü yapılıp; geri kalan sıvı laboratuarda

santrifüje edilerek Immulite 2000 hCG kitleri ile kantitatif β-hCG ölçümü yapıldı.

Normal saline içerisine alınan servikovajinal sekresyonlar laboratuara gönderilmeden

önce, buzdolabında en fazla 72 saat tutuldu. Servikovajinal sekresyon β-hCG

kasetine damlatıldıktan sonra 10–15 dakika beklendi. Kaset üzerinde çift çizgi

çıkanlar pozitif, tek çizgi çıkanlar negatif olarak kaydedildi. Erken doğum tehdidi ile

yatan çalışma grubuna, örnek alındıktan sonra, gereken tokolitik tedavi ve steroid

uygulaması yapıldı.

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için

NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı.

Çalışma verileri değerlendirilirken, tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama,

Standart sapma, frekans) yanısıra nicel verilen karşılaştırılmasında student t test;

Mann Whitney u test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare

test ve Fisher’s exact test ve tanı tarama testleri kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven

aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

34

4. BULGULAR



Hastalıkları ve Doğum Kliniği doğumhanesinde ve gebe-izlem polikliniklerinde 148

kadın üzerinde yapılmıştır. Olgular servikovajinal sekresyon alınarak

değerlendirilmiştir. Erken doğum tehdidi olan 68 olgu “Çalışma Grubu”; erken

doğum tehdidi olmayan 80 olgu ise “Kontrol Grubu” olarak değerlendirildi.

Olguların yaşları 17 ile 43 arasında değişmekte olup, ortalama yaş 26,25±5,90’dır.

Tablo 5. Olgulara ilişkin özellikler.

Min – Max Ort±SD

Yaş 17-43 26,25±5,90

Gravida 1-9 2,08±1,50

Parite 0-6 0,77±1,08

Olguların gravidaları 1 ile 9 arasında değişmekte olup, ortalama 2,08±1,50

olarak saptanmıştır. Parite ise 0 ile 6 arasında değişmekte olup ortalama

0,77±1,08’dir.

Tablo 6. Sonuçlara göre değerlendirmeler.

Çalışma Grubu (n=68) Kontrol Grubu (n=80)

Ort±SD (medyan) Ort±SD (medyan)

+p

+Yaş 24,95±5,52 27,36±6,01 0,013*

++Gravida 2,08±1,48 (2) 2,07±1,53 (2) 0,812

++Parite 0,75±0,96 (0,5) 0,80±1,18 (0) 0,846 + Student t test ++ Mann Whitney U test *p<0,05

35

Çalışma grubu olguların yaşları kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı

düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,05).

Gravida ve parite gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık

göstermemektedir (p>0,05).

Tablo 7. Olgularda gebelik haftalarının dağılımı.

Min – Max Ort±SD

Örnek alınan tarihteki gebelik

haftası 24-34 30,38 ± 2,56

Doğumdaki gebelik haftası 29-42 38,10 ± 2,19

Örnek alınan tarihte olguların gebelik haftaları 24 ile 34 arasında değişmekte

olup ortalama 30,38±2,56’dır.

Doğumdaki gebelik haftaları ise 29 ile 42 arasında değişmekte olup ortalama

38,10±2,19 olarak saptanmıştır.

Tablo 8. Olgularda 34 ve 37 hafta öncesi doğum dağılımı.

n %

Doğ.geb. haftası ≤ 34 hf 8 5,4

Doğ.geb. haftası ≤ 37 hf 37 25

Doğumdaki gebelik haftası 34 haftanın altında olan 8 (%5,4) olgu vardır; 37

haftanın altında olan doğum 37 (%25) olgu bulunmaktadır.

36

Şekil 1. Doğumdaki gebelik haftasına göre dağılımlar.

Tablo 9. Gruplara göre gebelik haftalarının değerlendirmesi.

Çalışma Grubu

(n=68)

Kontrol Grubu

(n=80) Doğumdaki n (%) n (%)

p

Geb.hf ≤ 34 hf 6 (%8,8) 2 (%2,5) ••34

hafta Geb.hf > 34 hf 62 (%91,2) 78 (%97,5) 0,143

Geb.hf ≤ 37 hf 25 (%36,8) 12 (%15,0) •37

hafta Geb.hf > 37 hf 43 (%63,2) 68 (%85,0) 0,002**

• Ki kare test •• Fisher’s exact test **p<0,01

Doğumdaki gebelik haftalarının 34 haftaya göre sınıflamaları; gruplara göre

istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).

0

5

10

15

20

25

≤ 34 hf

≤ 37 hf

Doğumdaki Gebelik Haftası

oran (%)

37

8,8

91,2

2,5

97,5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Çalışma Grubu Kontrol Grubu

Gest.hf ≤ 34 hf Gest.hf > 34 hf

oran (%)

Şekil 2. Gebelik haftası 34 altında ve üzerinde olma oranlarının gruplara göre dağılımı.

Gebelik haftası 37 hafta altında olan olguların oranları çalışma grubu

olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01).

36,8

63,2

15

85

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90



oran (%)

Şekil 3. Gebelik haftası 37 altında ve üzerinde olma oranlarının gruplara göre dağılımı.

38

Tablo 10. Kalitatif β-hCG dağılımı.

n %

(+) 66 44,6 Kalitatif β-hCG (n=148)

(-) 82 55,4

Kalitatif β-hCG dağılımı incelendiğinde 66 (%44,6) olguda pozitif; 82

(%55,4) olguda ise negatif olarak saptanmıştır.

Şekil 4. Kalitatif β-hCG dağılımı. Tablo 11. Gruplara göre kalitatif β-hCG değerlendirmeleri.

Çalışma Grubu

(n=68)

Kontrol Grubu

(n=80)

n (%) n (%)

•p

(+) 33 (%48,5) 33 (%41,3) Kalitatif β-hCG

(-) 35 (%51,5) 47 (%58,8) 0,375

•Ki kare test

Kalitatif β-hCG

Kalitatif β-hCG (+)

%44,6 Kalitatif β-hCG

(-) %55,4

39

Kalitatif β-hCG varlığı gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık

göstermemektedir (p>0,05). Çalışma grubu olgularında Kalitatif β-hCG varlığı

kontrole göre bir miktar daha yüksek olarak saptanmıştır. Kalitatif β-hCG’nin pozitif

olmasının erken doğum riski ODDS’sini 1,34 (%95 CI: 0,70-2,57) kat artırmaktadır,

ancak %95 CI aralığının 1’i ihtiva etmesi bulunan riskin çok önemli olmadığı

yolunda bize bilgi vermektedir.

Şekil 5. Gruplara göre kalitatif β-hCG dağılımı.

Tablo 12. Gruplara göre gebelik haftası 34. hafta alındığında kalitatif β-hCG değerlendirmeleri.

<34 hafta >34 hafta

n (%) n (%) •p

Çalışma Grubu

(+) 3 (%50,0) 30 (%48,4) Kalitatif β-hCG

(-) 3 (%50,0) 32 (%51,6) 1,000

Kontrol Grubu

(+) 2 (%100) 31 (%39,7) Kalitatif β-hCG

(-) 0 47 (%60,3) 0,167

•Ki kare test

48,551,5

41,3

58,8

0

10

20

30

40

50

60


Kalitatif β-hCG (+) Kalitatif β-hCG (-)

oran (%)

40

Çalışma grubu olgularında gebelik haftası 34’ün altında ve üzerinde olan

olguların kalitatif β-hCG pozitifliği oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı

farklılık göstermemektedir (p>0,05).

Kontrol grubu olgularında gebelik haftası 34’ün altında ve üzerinde olan



Tablo 13. Gruplara göre gebelik haftası 37.hafta alındığında kalitatif β-hCG değerlendirmeleri.

<37 hafta >37 hafta

n (%) n (%) •p

Çalışma Grubu

(+) 14 (%56,0) 19 (%44,2) Kalitatif β-hCG

(-) 11 (%44,0) 24 (%55,8) 0,347

Kontrol Grubu

(+) 12 (%100) 21 (%30,9) Kalitatif β-hCG

(-) 0 47 (%69,1) 0,001**

•Ki kare test **p<0,01

Çalışma grubu olgularında gebelik haftası 37’nin altında ve üzerinde olan



Kontrol grubu olgularında gebelik haftası 37’nin altında olan olguların

kalitatif β-hCG pozitifliği oranları 37 hafta üzerinde olanlara göre istatistiksel olarak

anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01).

Kantitatif β-hCG değeri 3,77 ile 678 arasında değişmekte olup ortalama

71,98±99,49; medyan değeri ise 37,15’dir.

41

Tablo 14. Gebelik haftası 34 altında ve üzerinde olanlarda kantitatif β-hCG’nin gruplara göre değerlendirmesi.

Çalışma Grubu

(n=68)

Kontrol Grubu

(n=80) Gebelik haftası

34 hafta Kantitatif β-hCG

Ort±SD

(medyan)

Kantitatif β-hCG

Ort±SD

(medyan)

p

Geb.hf ≤ 34 hf 135,50±152,59

(77,3)

54,40±15,13

(54,40) 1,000

Geb.hf > 34 hf 83,28±117,30

(42,25)

58,55±76,68

(32,65) 0,271

P 0,897 0,339

Mann Whitney U test

Gebelik haftası 34 hafta altında olan olgularda; çalışma ve kontrol

gruplarının kantitatif β-hCG değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

görülmemektedir (p>0,05).

Gebelik haftası 34 hafta üzerinde olan olgularda da; çalışma ve kontrol



Çalışma grubunda; gebelik haftası 34 hafta altında ve üzerindeki olgularda

kantitatif β-hCG değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık


Kontrol grubunda; gebelik haftası 34 hafta altında ve üzerindeki olgularda



42

Şekil 6. Çalışma grubu olgularında gebelik haftası 34 olma durumuna göre kantitatif β-hCG değerlerinin dağılımı.

Şekil 7. Kontrol grubunda gebelik haftası 34 olma durumuna göre kantitatif β-hCG değerlerinin dağılımı.

43

Şekil 8. Kontrol grubunda gebelik haftası 34 olma durumuna göre kantitatif β-hCG değerlerinin medyan değerleri.

Tablo 15. Gebelik haftası 37 altında ve üzerinde olanlarda gruplara göre değerlendirmeler.

Çalışma Grubu

(n=68)

Kontrol Grubu

(n=80) Gebelik haftası

37 hafta Kantitatif β-hCG

Ort±SD

(medyan)

Kantitatif β-hCG

Ort±SD

(medyan)

p

Geb.hf ≤ 37 hf 116,73±128,79

(64,4)

59,33±24,66

(55,98) 0,626

Geb.hf > 37 hf 71,12±113,30

(31,8)

58,30±81,61

(27,80) 0,527

P 0,130 0,055

Mann Whitney U test

77,3

42,25

54,4

32,65

0 10 20 30 40 50 60 70 80


Geb.hf < 34 hf Geb.hf > 34 hf

Kantitatif β -hCG medyan değ.

44

Gebelik haftası 37 hafta altında olan olgularda; çalışma ve kontrol



Gebelik haftası 37 hafta üzerinde olan olgularda da; çalışma ve kontrol



Çalışma grubunda; gebelik haftası 37 hafta altında ve üzerindeki olgularda



Kontrol grubunda; gebelik haftası 37 hafta altında ve üzerindeki olgularda



Şekil 9. Çalışma grubu olgularında gebelik haftası 37 olma durumuna göre kantitatif β-hCG değerlerinin dağılımı.

45

Şekil 10. Kontrol grubu olgularında gebelik haftası 37 olma durumuna göre kantitatif β-hCG değerlerinin dağılımı.

64,4

31,8

55,98

27,8

0

10

20

30

40

50

60

70

Çalışma Grubu (n=68) Kontrol Grubu (n=80)


Kantitatif β-hCG medyan değ.

Şekil 11. Kontrol grubu olgularında gebelik haftası 37 olma durumuna göre kantitatif β-hCG’nin medyan değerleri.

46

Tablo 16. Gebelik haftalarına göre kantitatif β-hCG değerlerinin dağılımı.

Kantitatif β-hCG Çalışma Grubu

Kantitatif β-hCG Kontrol Grubu

kanti.bhcg N Ortalama SD Median N Ortalama SD Median

<34 hf 6 135,51 152,30 77,30 2 54,40 15,13 54,40 34. hafta 7 94,97 136,82 50,90 1 61,00 . 61,00 35.hafta 4 103,55 79,79 98,80 2 38,19 28,83 38,19 36.haft 8 128,31 143,18 91,25 7 66,54 26,84 53,40 37.hafta 8 130,91 224,74 49,25 13 78,19 95,09 37,40 38.hafta 10 43,18 41,43 29,75 16 70,04 74,29 34,80 39.hafta 12 66,91 92,78 26,60 19 56,63 98,59 21,50 40.hafta 8 54,59 51,18 39,55 16 42,79 64,12 21,40 41.hafta 5 67,94 67,72 26,40 4 16,68 8,81 15,90 Total 68 87,89 120,34 42,25 80 58,45 75,73 32,70

Gebelik haftalarına göre kantitatif β-hCG değeri Tablo 16’da görülmektedir.

Gebelik haftası arttıkça β-hCG değeri düşüş göstermektedir.

Duyarlılık (Sensitivity): Gerçek hastalar içinden testin hastaları

belirleyebilme özelliğidir.

Özgüllük (Spesifisity): Gerçek sağlamlar içinden testin sağlamları

belirleyebilme özelliğidir.

Pozitif Kestirim Değeri: Test pozitif (hasta) sonucu verdiği zaman, olgunun

gerçekten hasta olması durumunun koşullu olasılığının ölçüsüdür.

Negatif Kestirim Değeri: Test negatif (sağlam) sonucu verdiği zaman,

olgunun gerçekten sağlıklı olma olasılığıdır.

LR(+): Hastalık ODDS’sinin ne kadar değişeceğinin tahmininde kullanılır.

Pozitif olması hastalık ODDS artışını gösterir.

47

LR(-): Hastalık ODDS’sinin ne kadar değişeceğinin tahmininde kullanılır.

Negatif olması hastalık ODDS düşüşünü gösterir.

Tablo 17. Çalışma grubu olgularında 34. hafta ve 37. hafta da β-hCG değerinin tanı tarama testlerine göre değerlendirmeleri.

β-hCG Duyarlılık Özgüllük Pozitif kes.değ. Negatif kes.değ. LR (+) LR (-)

34.hafta

≥20 66,67 29,03 8,33 90,00 0,90 0,94

≥25 50,0 33,87 6,81 87,50 0,76 1,42

≥30 50,0 41,94 7,69 89,66 0,86 1,19

≥35 50,0 43,55 7,89 90,0 0,89 1,15

37.hafta

≥20 76,0 32,56 39,58 70,0 1,13 0,74

≥25 72,0 39,53 40,90 70,83 1,19 0,71

≥30 68,0 48,84 43,58 72,41 1,33 0,66

≥35 68,0 51,16 44,73 73,33 1,39 0,63

Gebelik haftası 34. haftaya göre yapılan değerlendirmelerde; β-hCG değerinin cut-off olarak 20 ve üzeri şeklinde aldığımızda; duyarlılığı

%66,67; özgüllüğü %29,03; pozitif kestirim değeri %8,33; negatif kestirim değeri

%90 olarak saptanmıştır. LR (+) olma oranı 0,90; LR (-) oranı ise 0,94 olarak

saptanmıştır.

β-hCG değerinin cut off olarak 25 ve üzeri şeklinde aldığımızda; duyarlılığı


%87,50 olarak saptanmıştır. LR (+) olma oranı 0,76; LR (-) oranı ise 1,42 olarak

saptanmıştır.

β-hCG değerinin cut off olarak 30ve üzeri şeklinde aldığımızda; duyarlılığı %50,0;

özgüllüğü %41,94; pozitif kestirim değeri %7,69; negatif kestirim değeri %89,66

48

olarak saptanmıştır. LR (+) olma oranı 0,86; LR (-) oranı ise 1,19 olarak

saptanmıştır.

β-hCG değerinin cut off olarak 35 ve üzeri şeklinde aldığımızda; duyarlılığı %50;

özgüllüğü %43,55; pozitif kestirim değeri %7,89; negatif kestirim değeri %90 olarak

saptanmıştır. LR (+) olma oranı 0,89; LR (-) oranı ise 1,15 olarak saptanmıştır.

Şekil 12. Çalışma grubunda gebelik haftası 34. haftaya göre yapılan ROC eğrisi.

Gebelik haftası 37. haftaya göre yapılan değerlendirmelerde;




saptanmıştır.




saptanmıştır.



49


saptanmıştır.


%68; özgüllüğü %51,16; pozitif kestirim değeri %44,73; negatif kestirim değeri


saptanmıştır.

Şekil 13. Çalışma grubunda gebelik haftası 37. haftaya göre yapılan ROC eğrisi.

50

Tablo 18. Kontrol grubu olgularında 34. hafta ve 37. haftada β-hCG değerinin tanı tarama testlerine göre değerlendirmesi.

β-hCG Duyarlılık Özgüllük Pozitif kes.değ. Negatif kes.değ. LR (+) LR (-)

34.hafta

≥20 100 35,90 3,84 100 1,56 0

≥25 100 42,31 4,25 100 1,73 0

≥30 100 48,72 4,76 100 1,95 0

≥35 100 52,56 5,12 100 2,11 0

≥50 50,0 67,95 3,84 98,18 1,56 0,74

37.hafta

≥20 91,66 39,71 21,15 96,43 1,52 0,21

≥25 91,66 47,06 23,40 96,97 1,73 0,18

≥30 91,66 54,41 26,19 97,37 2,01 0,15

≥35 91,66 58,82 28,20 97,56 2,23 0,14

≥50 58,33 72,06 26,92 90,74 2,09 0,58

Gebelik haftası 34. haftaya göre yapılan değerlendirmelerde;



%100 olarak saptanmıştır. LR (+) olma oranı 1,56; LR (-) oranı ise 0 olarak

saptanmıştır.




saptanmıştır.




saptanmıştır.

51




saptanmıştır.




saptanmıştır.

Şekil 14. Kontrol Grubunda Gebelik haftası 34. haftaya göre yapılan ROC eğrisi. Gebelik haftası 37. haftaya göre yapılan değerlendirmelerde;



52


saptanmıştır.

β-hCG değerinin cut off olarak 25 ve üzeri şeklinde aldığımızda; duyarlılığı %91,66;



saptanmıştır.




saptanmıştır.




saptanmıştır.




saptanmıştır.

53

Şekil 15. Kontrol grubunda gebelik haftası 37. haftaya göre yapılan ROC eğrisi. İstatistiksel İncelemeler

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için

NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA)programı kullanıldı.

Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama,

Standart sapma, frekans) yanı sıra nicel verilen karşılaştırılmasında student t test;

Mann Whitney u test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare

test ve Fisher’s exact test ve tanı tarama testleri kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven

aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

54

5. TARTIŞMA VE SONUÇ

Perinatal ve neonatal bakımdaki ilerlemelere rağmen, erken doğum neonatal

morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir. Preterm eylem tehdidi olguları

insidansının gerçek preterm eylem insidansından yüksek olması, birçok yan etkiye

sahip olan tokolitik ilaçların gereksiz uygulanması, buna bağlı yüksek maliyet,

gereksiz hastane yatışları ve üçüncü düzey merkeze transfere neden olmaktadır.

Gerçekten erken doğum riski olanları, tedaviye ihtiyacı olmayanlardan ayırt etmek

için son zamanlarda ilgi ultrason ve biyokimyasal belirteçler üzerine yoğunlaşmıştır.

Erken doğum eylemi tanısının daha güvenilir bir şekilde konabilmesi amacıyla

kanda, tükürükte ve servikovajinal sekresyonda bazı biyokimyasal belirteçler

incelenmiştir. Biz de çalışmamızda servikovajinal sekresyonda kalitatif ve kantitatif

β-hCG ölçümünün erken doğumu öngörmedeki etkinliğini araştırmaya çalıştık.

Çalışmaya 68’i çalışma grubu, 80’i kontrol grubu olmak üzere 148 olgu dahil edildi.

Demografik özelliklerin değerlendirilmesinde olguların yaşları 17 ile 43

arasında değişmekte idi (ort.26,25±5,90). Yaş dağılımına göre çalışma grubu ve

kontrol grubu karşılaştırıldığında, çalışma grubunda medyan değer 24,95±5,52

kontrol grubunda ise 27,36±6,01 olduğu saptandı. Yaş dağılımındaki bu anlamlı

farklılığın sonuca etkisi konusunda ek çalışmalar yapılabilir. Olgular gravida ve

paritelerine göre değerlendirildiğinde çalışma ve kontrol grubu arasında istatistiksel

anlamlı fark saptanmadı. Güvenal ve arkadaşlarının 2001 yılında yaptığı çalışmada

demografik ve obstetrik özellikler açısından anlamlı fark bulunmamıştır (114).

Servikovajinal sekresyon örneği 24 ile 34 gebelik haftaları arasındaki

hastalardan alındı. Olguların doğumdaki gebelik haftaları ise 29 ile 42 arasında

değişmekte idi. Tüm olgular arasında 34. gebelik haftasından önce doğum yapan

olgu sayısı 8 (%5,4), 37. gebelik haftasından önce doğum yapan olgu sayısı 37 (%25)

olup 34.haftadan önce doğumun gerçekleşmesi açısından çalışma ve kontrol grupları

arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. Fakat 37. gebelik haftasından önce

55

doğum değerlendirildiğinde, çalışma grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel

anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01).

Olgulardan alınan örneklerde β-hCG düzeyinin öncelikle kalitatif

değerlendirmesi yapılmıştır. Kalitatif β-hCG sonucuna göre çalışma ve kontrol

grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05).

Çalışma grubu olgularında kalitatif β-hCG pozitifliği kontrol grubuna göre bir miktar

daha yüksek olarak saptanmıştır. Kalitatif β-hCG’nin pozitif olması erken doğum

riski Odds’ini 1,34 kat artırmaktadır ancak %95 CI aralığının 1’i ihtiva etmesi

bulunan riskin çok önemli olmadığı hakkında bilgi vermektedir.

Hem çalışma hem de kontrol grupları kendi içinde değerlendirildiğinde 34

hafta altında ve üzerinde doğum yapma ile kalitatif β-hCG pozitifliği oranları

arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05). Bu parametreyi

37. hafta altında ve üzerinde doğumun gerçekleşmesine göre değerlendirdiğimizde

ise çalışma grubunda istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmezken, kontrol

grubunda kalitatif β-hCG pozitifliğinin 37 hafta öncesi doğum yapanlarda, 37 hafta

sonrası doğum yapanlara göre daha yüksek olduğu saptanmıştır (p<0,01). L.Sanchez-

Ramos ve arkadaşlarının 2003 yılında erken doğum tehdidi ile başvuran hastalarda

yaptığı çalışmada, 24 ile 34 gebelik haftaları arasında yapılan servikovajinal

sekresyonda kalitatif β-hCG pozitifliğinin preterm doğum insidansında önemli bir

artış ile birlikte olduğu bildirilmektedir (RR:2,62, %95 CI 1,38-4.98) (69).

Alınan örneğin kalitatif β-hCG incelemesinden sonra, hem çalışma hem de

kontrol grubunda kantitatif değerlendirilmesi yapıldı. Çıkan sonuçların 34 ve 37

hafta öncesi doğumla olan ilişkisi istatistiksel olarak değerlendirildi. Çalışma grubu

ve kontrol grubu arasında ve kendi içlerinde 34 ve 37 hafta önce ve sonrası doğum

arasında istatistiksel anlamlı fark bulunamadı. Gebelik haftalarına göre kantitatif β-

hCG değerlerinin dağılımına bakıldığında gebelik haftası arttıkça β-hCG değerinin

düşüş gösterdiği görüldü.

56

Çalışma grubunda 34.gebelik haftasına göre yapılan ROC eğrisinde belirgin

bir kırılma noktası olmadığı görüldü. β-hCG cut-off değeri 20 mIU/ml ve üzeri

olarak alındığında duyarlılığı %66,67, özgüllüğü %29,03, pozitif kestirim değeri

%8,33, negatif kestirim değeri %90 olarak saptanmıştır. Çalışma grubunda

37.gebelik haftasına göre yapılan ROC β-hCG cut-off değeri 20 mIU/ml ve üzeri

olarak alındığında duyarlılığı %76,0, özgüllüğü %32,56, pozitif kestirim değeri

%39,58, negatif kestirim değeri %70 olarak saptanmıştır. L.Sanchez-Ramos ve

arkadaşlarının yaptığı çalışmada, 37 gebelik haftasına göre β-hCG cut-off değeri 19

mIU/ml ve üzeri olarak alındığında duyarlılığı %55,6, özgüllüğü %71,2, pozitif

kestirim değeri %46,9, negatif kestirim değeri %77,8 olarak bildirilmiştir (69). İki

çalışma karşılaştırıldığında, bizim çalışmamızda duyarlılık, diğer çalışmada özgüllük

daha yüksek izlenmektedir. Ayrıca çalışmamızda L.Sanchez-Ramos ve

arkadaşlarının yaptığı çalışmadan farklı olarak, erken doğum tehdidi olmayan

hastalarda (kontrol grubu) da kantitatif β-hCG değerlendirilmiştir. 34 ve 37. haftalara

göre ROC eğrisi yapılmıştır. β-hCG cut-off değeri 35 mIU/ml ve üzeri olarak

alındığında 34 hafta öncesi doğum için duyarlılığı %100; özgüllüğü %52,56; pozitif

kestirim değeri %5,12; negatif kestirim değeri %100 olarak bulunmuştur. Fakat bu

grupta hasta sayısının az olması sonuçların değerlendirilmesinde göz önünde

bulundurulmalıdır. β-hCG cut-off değeri 35 mIU/ml ve üzeri olarak alındığında 37

hafta öncesi doğum için duyarlılığı %91,66; özgüllüğü %58,82; pozitif kestirim

değeri %28,20; negatif kestirim değeri %97,56 olarak bulunmuştur.

L. Sanchez-Ramos ve arkadaşlarının 86 erken doğum tehdidi olan gebede

yaptığı bu çalışmada, 37 hafta öncesi doğum yapma ile termde doğum yapmayı

öngörmesi açısından, servikovajinal sekresyonda kalitatif ve kantitatif β-hCG

değerlendirmenin faydalı olabileceği sonucuna varmışlardır (69).

Güvenal ve arkadaşlarının 2001 yılında yaptığı çalışmada, erken doğum

tehdidi ile başvuran 17 hasta ile 43 kontrol grubu değerlendirilmiştir. Servikovajinal

sekresyonda β-hCG ve prolaktin bakmanın erken doğum eylemini öngörmedeki

etkisi araştırılmış. Çalışmada 24-36 haftalar arasındaki gebelerden örnek alınmıştır.

Erken doğum yapanlarla termde doğum yapanlar kıyaslandığında erken doğum

57

yapanlarda servikovajinal sekresyonda β-hCG ve prolaktin düzeyi belirgin olarak

yüksek bulunmuştur. β-hCG cut-off değeri 27,1 mIU/ml olarak alındığında

duyarlılığı %87,5; özgüllüğü %65,4; pozitif kestirim değeri %28; negatif kestirim

değeri %97 olarak bulunmuştur. Çalışmanın sonucunda servikovajinal sekresyonda

β-hCG ölçümünün erken doğumu öngörmede faydalı olabileceği fakat prolaktinin bu

konuda yeterince duyarlı bir test olmadığı bildirilmiştir (114).

Garshasbi ve arkadaşlarının 2004 yılında yaptığı çalışmada servikovajinal

sekresyonda β-hCG bakılmış. β-hCG cut-off değeri 77,8 mIU/ml olarak alındığında

duyarlılığı %87,5; özgüllüğü %97; pozitif kestirim değeri %88,5; negatif kestirim

değeri %98 olarak bulunmuştur. Sonuç olarak servikovajinal sekresyonda β-hCG

erken doğumu öngörmede faydalı bulunmuş (115).

Çalışmamıza dahil edilen hasta sayısı, bu konu ile ilgili yapılmış birçok

çalışmaya göre daha fazladır. Bizim çalışmamızda olduğu gibi hem kalitatif hem de

kantitatif β-hCG değerlendirilmesinin birlikte yapıldığı bir çalışma mevcuttur.

Sonuç olarak; 37. gebelik haftasından önce doğum değerlendirildiğinde,

çalışma grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek

saptanmıştır (p<0,01). Kontrol grubunda kalitatif β-hCG pozitifliğinin 37 hafta

öncesi doğum yapanlarda, 37 hafta sonrası doğum yapanlara göre daha yüksek

olduğu saptanmıştır (p<0,01). Gebelik haftalarına göre kantitatif β-hCG değerlerinin

dağılımına bakıldığında gebelik haftası arttıkça β-hCG değerinin düşüş gösterdiği

görüldü. Kantitatif β-hCG grup içi ve gruplar arasında değerlendirildiğinde

istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Bu nedenle ROC eğrisinde

istatistiksel olarak anlamlı bir cut-off değeri belirlenemedi. Bizim çalışmamızda

erken doğum eylemini öngörmede kalitatif ve kantitatif β-hCG değerinin duyarlılık

ve özgüllüğünün yüksek olmadığı sonucuna varıldı.

58

6. ÖZET

Çalışmamızın amacı, erken doğum tehdidi ile yatırılan gebelerde ve rutin

antenatal takipleri yapılan gebelerde servikovajinal sekresyonda β-hCG düzeyinin

kalitatif ve kantitatif ölçümünün erken doğumu öngörmedeki etkinliğinin

değerlendirilmesidir.



Hastalıkları ve Doğum Kliniği doğumhanesinde ve gebe-izlem polikliniklerinde

yapıldı. Doğumhaneye 24–34 gebelik haftaları arasındaki erken doğum tehdidi

tanısıyla yatırılan 69 gebe hasta grubunu oluşturdu. Yine aynı tarihler arasında 24–34

gebelik haftaları arasında gebe-izlem polikliniklerine rutin antenatal kontrolü için

başvurmuş 80 gebe kadın kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi. Çalışma

kohort tipi prospektif bir çalışmadır.

Hastalardan pamuk uçlu çubuk ile servikovajinal sekresyonlar alındı. Alınan

materyalden kalitatif β-hCG ölçümü yapılıp; geri kalan sıvı laboratuarda santrifüje

edilerek Immulite 2000 hCG kitleri ile kantitatif β-hCG ölçümü yapıldı. Normal

saline içerisine alınan servikovajinal sekresyonlar laboratuara gönderilmeden önce,

buzdolabında en fazla 72 saat tutuldu. Erken doğum tehdidi ile yatan hasta grubuna,

örnek alındıktan sonra, gereken tokolitik tedavi ve steroid uygulaması yapıldı.

Çalışma grubu ve kontrol grubu kalitatif ve kantitatif β-hCG değerleri

istatiksel olarak incelendi. İnceleme heriki grup arasında ve grup içi 34 ve 37.

gebelik haftalarından önce ve sonra doğum yapmalarına göre yapıldı.

Yapılan istatistiksel analizler sonucunda, kontrol ve çalışma grupları arasında

ve gruplar içinde, 34 ve 37. gebelik haftalarından önce doğum yapma açısından

kalitatif ve kantitatif β-hCG değerleri arasında anlamlı fark saptanmadı. Bu nedenle

ROC eğrisinde istatistiksel olarak anlamlı bir cut-off değeri belirlenemedi. Bizim

59

çalışmamızda erken doğum eylemini öngörmede kalitatif ve kantitatif β-hCG

değerinin duyarlılık ve özgüllüğünün yüksek olmadığı sonucuna varıldı.

Servikovajinal sekresyonda β-hCG’nin erken doğumun öngörülmesinde

biyokimyasal bir belirteç olarak kullanılabilmesi için daha fazla sayıda ve daha geniş

kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

60

7. KAYNAKLAR

1. James D.K, Steer P.J, Weiner C.P, Gonik B. Yüksek riskli gebelikler (Çev: Cengiz

L,Şükür Y.E) s.1304, Güneş Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2008.

2. Copper RL, Goldenberg RL, Creasy RK, DuBard MB, Davis RO, Entmann SS, et

al., A multicenter study of preterm birth weight and gestational age-spesific neonatal

mortality. Am J Obstet Gynecol 1993;168(1 Pt 1):78-84.

3. Crowley PA. Antenatal corticosteroid therapy: a meta analysis of randomized

trials 1972- 1994. Am J Obstet Gynecol 1995;173(1):322-335.

4. King JF, Grant A, Keirse MJ, Chalmers I. Beta mimetics in preterm labour: an

overview of the randomised controlled trials. Br J Obstet Gynecol 1988;95(3):211-

22.

5. Kragt H, Keirse MJNC: How accurate is a woman’s diagnosis of threatened

preterm delivery. In Chalmers I, Enkin M; Keirse MJNC (eds): Pre-term Labour:

Effective Care in Pregnanacy and Childbirth, Vol. 1. Oxford, Oxford University

Pres, 1989,pp694-745.

6. Pircon RA, Strassner HT, Kirz DS, Towers CV. Controlled trial of hydration and

bed rest vs. bed rest alone in the evaluation of prterm uterine contractions. Am J

Obstet Gynecol 1989;161(3):775-779.

7. Gelisen O. Erken Doğum. Maternal-Fetal Tıp ve Perinatoloji. (e.d.)/ Beksaç MS,

Demir N, Koç A. in: OBSTETRİK; Maternal-Fetal Tıp ve Perinatoloji. Ankara:

Medikal Network, 2001:1149-1155.

8. Creasy R.K. Preterm labor and delivery in: Creasy R.K, Resnik R. (eds). Maternal

Fetal Medicine - Principles and Practice. Saunders, Philedelphia pp:494.

9. Errol R. Norwitz and Julian N. Robinson. A Systematic Approach to the

management of Preterm Labor. Seminars in perinatology, Vol 25, No 4,2001:223-

235.

10. Amon E. Preterm labor. In : Reece EA, Hobbins JC, editors. Medicine of the

fetus and mothers. Philadelphia: Lippincott-Raven;1999.p.1529-79.

11. Rush RW, Davey DA, Segall ML. The effect of preterm delivery on perinatal

mortality. Br J Obstet Gynaecol 1978;85:806-11.

61

12. Macones GA, Parry S, Elkousy M, et al. A polymorphism in the prometer region

of TNF and bacterial vaginosis: preliminary evidence of gene-environment

interaction in the etiology of spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol

2004;190(6):1504-1508.

13. Monaghan SC, Little RE, Hulchiy O, et al. Risks factors for spontaneous preterm

birth in two urban areas of Ukraine. Pediatr Perinat Epidemiol 2001;15:123-130.

14. Marti-Carvajal A, Pena-Marti G, Comunıan-Carrasco G, et al. Prematurity and

maternal folate deficiency: anemia during pregnancy study group results in Valencia,

Venezuela. Arch Latinoam Nutr 2004;54(1):45-49.

15. Bondevik GT, Lie RT, Ulstein M, Kvale G. Maternal hematological status and

risk of low birth weight and pretem delivery in Nepal. Acta Obstet Gynecol Scand

2001;80(5):402-408.

16. Vahratian A, Siega-Riz AM, Savitz DA, Thorp JM. Multivitamin use and the risk

of preterm birth. Am J Epidemiol 2004;160(9):886-892.

17. Holzman C, Paneth N, Little R, Pinto-Martin J. Perinatal brain injury in

premature infants born to mothers using alcohol in pregnancy. Pediatrics 1995;95:66-

68.

18. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Smoking during pregnancy –

United States, 1990-2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004;53(39):911-915.

19. Cnattingius S. The epidemiology of smoking during pregnancy: smoking

prevalance, maternal characteristics and pregnancy outcomes. Nicotine Tob Res

2004,6Suppl2:125-140.

20. Kesim MD. Sigara ve gebelik. Şişli Etfal Hastanesi Tıp Bülteni 2004,38(2):7-14.

21. Egawa M,Yasuda K, Nakajima T, et al. Smoking enhances oxytocin-induced

rhytmic myometrial contraction. Biol Reprod 2003,68(6):2274-2280.

22. Kyrklund-Blomber NB, Cnattingius S. Preterm birth and maternal smoking: Risk

related to gestational age and on set of delivery. Am J Obstet Gynecol

1998;179:1051-1055.

23. Cunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, et al. Preterm Birth. Mc Graw-Hill

Companies. 2001; 689-727.

24. Covington DL, Hage M, Hall T, Mathis M. Preterm delivery and severity of

violance during pregnancy. J Reprod Med 2001;46:1031-1039.

62

25. Dayan J, Creveuil C, Helicovie ZM. Role of anxiety and depression in the on set

of spontaneous preterm labor. Am J Epidemiol 2002;155:293-301.

26. Copper RL, Goldenberg RL, Das A, Elder N, Swain M, Norman G, Ramsey R,

Cotroneo P, Collins BA, Johnson F, Jones P, Meier AM. The preterm prediction

study: Maternal stres is associated with spontaneous preterm birth at less than thirty-

five weeks’ gestation. Natıonal Instıtute of Child Health and Human Development

Maternalfetal Medicine units Network. Am J Obstet Gynecol 1996;175:1286-1290.

27. Kesim M, Erdem H, Keklikoğlu M, Karlık İ. Adolesan gebelerde prematürite ve

düşük doğum ağırlığı görülme sıklığı. Jinekoloji ve Obstetrik Dergisi 1993;7(2):111-

113

28. Jacobsson B, Ladfors L, Milsom I. Advanced maternal age and adverse perinatal

outcome. Obstet Gynecol 2004;104(4):727-733.

29. Strobino DM, Ensminger ME, Kim Yj, Nanda J. Mechanisms for maternal age

differences in birth weight . American Journal of Epidemiology 1995;142: 504-514.

30. Stevens–simon C, Barrett J, Mc Gregor JA, et al. Short cervix: a cause of preterm

delivery in young adolescents. J Matern Fetal Med 2000,9(6):342-347.

31. Meis PJ, Michielutte R, Pters TJ, et al. Factors associated with preterm birth in

Cardiff, Wales. Univariable and multivariable analysis. Am J Obstet Gynecol

1995;173:590-597.

32. Lumley J. Epidemiology of preterm birth. İlailleres Clin Obstet Gynecol

1993;7:477-498.

33. Sezer H, Özden S, Bozdağ H, Dayıcıoğlu V. Gebeliğin üçüncü trimesterinde

düşük hemoglobin düzeyinin preterm doğum oranı ve yenidoğan doğum ağırlığı

üzerine etkisi. Zeynep Kamil Tıp Bülteni 2002;33(4):7-10.

34. Sebire NJ, Snijders RJM, Hughes K, et al. The hidden mortality of

monochorionic twin pregnancies. Br J Obstet Gynecol 1997;104:1203-1207.

35. Parsons MT, Spellacy WN. Erken Doğum Eylemi. İn: Danforth Obstetrik ve

Jinekoloji. Scott JR, Disaia PJ, Hammond CB, Spellacy WN. JB Lippincott

Company 7.Baskı. Yüce reklam/yayım/dağıtım, İstanbul. 1997:289-304.

36. Gelişen O, Çalışkan E. Erken Membran Rüptürü. Maternal-Fetal Tıp ve

Perinatoloji ÇG. (e/d)/ Beksaç MS, Demir N, Koç A. İn: OBSTETRİK; Maternal-

Fetal Tıp ve Perinatoloji. Ankara: Medikal Network, 2001:1156-1165.

63

37. Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA. Association between bacteriel vaginosis

and preterm delivery of a low birth weight infant. N England J Med 1995;333:1737-

742.

38. Platz-Christensen JJ, Mattsby-Baltzer I, Thomsen P, Wiqvist N: Endotoxin and

interleukin-1 alpha in the cervical mucus and vaginal fluıd of pregnant women with

bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol 1993;169:1161-1163.

39. Cotch MF, Pastorek JG 2nd, Nugent RP, Hillier SL, Gibbs RS, Martin DH,

Eschenbach DA, Edelman R, Carey JC, Regan JA, Krohn MA, Klenaboff MA, Rao

AV, ÖRhoads GG: Trichomonas vaginalis associated with low birth weight and

preterm delivery. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. Sex Transm

Dis 24:353,1997.

40. Mc Donald HM, O’loghlin JA, Jolley P. Prenatal microbiological risk factors

associated preterm birth. Br J Obstet Gynecol 1992;9:190-191.

41. Andrews WW, Goldenberg RL, Mercer B, et al: The Preterm Prediction Study:

Association of mid-trimester genitourinary chlamydia infection with subsequent

spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2000;183:662-663.

42. Nguyen DP,Gerber S,Hohlfeld P, et al. Mycoplasma hominis in mid-trimester

amniotic fluid: relation pregnancy outcome. J Perinat Med 2004;32(4):323-326.

43. Kiss H, Petricevic L, Husslein P. Prospective randomised controlled trial of an

infection screening programme to reduce the rate of preterm delivery. BMJ

2004,14;329 (7462):371.

44. Gilstrap LC, Ramin SM. Urinary tract infections during pregnancy. Obstet

Gynecol Clin North Am 2001;28:581-591.

45. Australian İnstitute of Health and Welfare National Perinatal Statistics Unit.

Asisted conception in Australia and New Zelland 1990.Sydney, ISSN 1992;1038-

1040.

46. Garfield RE, Ali M, Yallampalli C, İzumi H: Role of gap junctions and nitric

oxide in control of myometrial contractility. Semin in Perinatol 1995;19:41-51.

47. Moore TR: Patterns of human uterine contractions: Implications for clinical

practise. Semin in Perinatol 1995;19:64-72.

48. Olson DM, Mijovic JE, Sadowsky DW: Control of human parturition. Semin in

Perinatol 1995;19:52-53.

64

49. Mitchell BF, Wang S: Changes in 17β-20α hydroksysteroid dehydrogenase

activity supporting an increase in the estrogen/progesterone ratio of human fetal

membranes at parturition. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1377-1385.

50. Chibbar R, Hobkirk R, Mitchell B: Sulfohydrolase activity for estrone sulfate and

dehydroepiandrosterone sulfate in human fetal membranes and decidua around the

time of parturition. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:90-94.

51. Moore TR, Iams JD, Creasy RK: Diurnal and gestational patterns of uterine

activity in normal human pregnancy. Obstet Gynecol 1994;83:517-523.

52. Warren WB, Patrick SL, Goland RS: Elevated maternal plasma corticotropin

releasing hormone levels in pregnancies complicated by preterm labor. Am J Obstet

Gynecol 1992;166:1198-1207.

53. Lockwood CJ: Recent advances in elucidating the pathogenesis of preterm

delivery, the detection of patients at risk and preventative therapies. J Matern Fetal

Med 1994;6:7-18.

54. Mıtchell BF, Rogers K, Wang S: The dynamics of prostoglandin metabolism in

human fetal membranes and decidua around the time of parturition. J Clin

Endocrinol Metab 1993;77:759-764.

55. Zhu YP, Word RA, Johnston JM: The presence of platelet- activating factor

binding sites in human myometrıum and their role in uterine contraction. Am J

Obstet Gynecol 1992;166:1222-1228.

56. ACOG Practice Bulletin. Assessment of risk factors for preterm birth. Clinical

management guidelines for obstetrician-gynecologists. Obstet Gynecol

2001;98(4):709-716.

57. Iams JD, Casal D, McGregor JA. Fetal fibronectin improves the accuracy of

diagnosis of preterm labour. Am J Obstet Gynecol 1995;173(1):141-145.

58. Lockwood CJ,Kuczynski E.Markers of risk for preterm delivery. J Perinat Med

1999;27:1-20.

59. Leitich H, Egarter C, Kaider A , Hohlagschwandtner M,. Cervikovaginal fetal

fibronectin as a marker for pretern delivery: A meta-analysis. Am J Obstet Gynecol

1999;180:1169-1176.

60. Andersen HF. Use of fetal fibronectin in women at risk for preterm delivery. Clin

Obstet Gynecol 2000; 43(4):746-758.

65

61. Daskalis J, Papantoiou NE, Koutsodimas NB, Antsaklis G. Fetal fibronectin as a

predictor of preterm birth. J Obstet Gynecol 2000;20(4):347-353.

62. Goepfert AR, Goldenberg RL, Mercer B, et al. The preterm prediction study:

quantative fetal fibronectin values and the prediction of spontaneous preterm birth.

The National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal

Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol 2000;183(6):1480-1483.

63. Lu GC, Goldenberg RL, Cliver SP, et al. Vaginal fetal fibronectin levels ans

spontaneous preterm birth in symptomatic women. Obstet Gynecol 2001;97(2):225-

228.

64. Garcia AA, Ayala JA, Đzquierdo JC, et al. Presence of fetal fibronectin in

cervico-vaginal secretion predictor of premature labor. Ginecol Obstet Mex 1999;

67:23-28.

65. Goldenberg RL, Iams J, Das A, et al. The preterm prediction study: sequential

cervical length and fetal fibronectin testing for the prediction of spontaneous preterm

birth. The National Institute of Child Health and Human Development Maternal-

Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol 2000;182(3):636-643.

66. Hincz P, Wilczynski J, Kozarzewski M, Szaflik K. Two-step test combined use

of fetal fibronectin and sonographic examination of the uterin cervix for prediction of

preterm delivery in symptomatic patients. Acta Obstet Gynecol Scand

2002;81(1):58-63.

67. Iams JD, Goldenberg RL, Mercer BM. The preterm rediction study: recurrence

risk of spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 1998;178(5):1035-1039.

68. James H, Liu, MD. Endocrinology of pregnancy. Creasy R.K, Resnik R, (eds).

Maternal-Fetal Medicine - Principles and Practice. 2004;123-124.

69. Sanchez-Ramos L, Mentel C, Bertholf R, Kaunitz A. M, Delke I, Loge C. Human

chorionic gonadotropin in cervicovaginal secretions as a predictor of preterm

delivery. Int. J. Gynecol Obstet 2003;83:151-157.

70. Gurbuz A, Karateke A, Ozturkmen M, Kabaca C. Human chorionic gonadotropin

assay in cervical secretions for accurate diagnosis of preterm labor. Int. J. Gynecol

Obstet 2004;85:132-138.

66

71. Bernstein P.S, Stern R, Lin N, Furgiuele J, Karmen A, Comerford-Freda M,

Chazotte C. β-Human chorionic gonadotropin in cervicovaginal secretions as a

predictor of preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 1998;179:870-873.

72. Moawad AH, Goldenberg RL, The preterm prediction study: the value of serum

AFP, ALP, CRH and other serum markers for prediction of spontaneous labour. Am

J Obstet Gynecol 2002;186:990-992.

73. Watts DH, Krohn MA, Hillier SL, Wener MH, Kiviat NB, Eschenbach DA:

Characteristics of women in preterm labor associated with elevated C-reactive

protein levels. Obstet Gynecol 1993;82:509-514.

74. Heine RP, McGregor JA, Goodwin TM, et al. Serial salivary estriol to detect an

increased risk of preterm birth. Obstet Gynecol 2000;96(4):490-497.

75. Marvin KW, Keelan JA, Coleman MA, et al. Intercellular adhesion molecule-1

(ICAM-1) in cervicovaginal fluid of women presenting with preterm labor:

predictive value for preterm delivery. Am J Reprod Immunol 2000;43(5):264-271.

76. Nakatsuka M, Habara T, Kamada Y. Elevation of total nitrite and nitrate

concentration in vaginal secraetions as a predictor of premature delivery. Am J

Obstet Gynecol 2000;182(3):644-645.

77. Bozdağ H, Ertekin K, Kutlu T, et al. Akut faz reaktanı olarak ferritin ve erken

doğum tehdidinde kullanımı. Zeynep Kamil Tıp Bülteni 2003;34(1):13-18.

78. Romero R, Yoon BH, Mazor M, Gomez R, Diamond MP: The diagnostic and

prognostic value of amniotic fluid whit blood cell count, glucose, interleukin-6 and

gram-stain in patients with preterm labor and intact membranes. Am J Obstet

Gynecol 1993;169:805-816.

79. Akercan F, Kazandi M, Sendag F, et al. Value of cervical phosphprylated

insulinlike growth factor binding protein-1 in the prediction of preterm labor. J

Reprod Med 2004;49(5):368-372.

80. Berghella V, Tolosa JE, Kuhlman K, et al. Cervical ultrasonography compared

with manuel examination as a predictor of preterm delivery. Am J Obstet Gynecol

1997;177(4):723-730.

81. Zlatnik FJ, Yankowitz J, Whitham J, Burmeister LF. Vaginal ultrasound as an

adjunct to cervical digital examination in women at risk of early delivery. Gynecol

Obstet Invest 2001;51(1):12-16.

67

82. Carbonne B. Is it possible to improve diagnostic and prognostic criteria of

preterm labour? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004,15;117 Suppl 1:6-9.

83. Kıshnir O,Izquierde LA, Smith JF,et al. Transvaginal measurement of cervical

length: Evalutaion of twin pregnancies. J Reprod Med 1995;40:380-382.

84. Ermis H, Has R, Kalelioğlu Đ, et al. Düsük riskli tekil gebeliklerde 20-24.

gebelik haftaları arasında sonografik servikal uzunluk ölçümü ile preterm doğum

eyleminin belirlenmesi. Jinekoloji ve Obstetrik Dergisi 2002;16:73-83.

85. Özdemir D, Demirci F, Yücel O. Düsük riskli tekil gebelerde 20-24. haftalarda

transvaginal servikal uzunluk ölçümü ve servikal hunileşme ile preterm doğumun

öngörülmesi. Ultrasonografi Obstetrik ve Jinekoloji 2003,7;1-2:15-19.

86. Andersen HF, Nugent CE, Wanty SD, Hayashi RH. Prediction of risk for preterm

delivery by ultrasonographic measurement of cervical length. Am J Obstet Gynecol.

1990,163(3):859-867.

87. McGregor JA, Hastings C,Roberts T,et al. Diurnal variation in saliva estriol level

during pregnancy: a pilot study. Am J Obstet Gynecol 1999;180:223-25

88. Gramellini D, Fieni S, Molina E, et al. Transvaginal sonographic cervical length

changes during normal pregnancy. J Ultrasound Med 2002;21(3):227-232.

89. Rozenberg P, Rafii A, Senat MV, et al. Predictive value of two-dimensional and

three-dimensional multiplanar ultrasound evaluation of the cervix in preterm labor. J

Matern Fetal Neonatal Med 2003;13(4):237-241.

90. Andrews WW, Copper R, Hauth JC, et al. Second-trimester cervical ultrasound:

Associations with increased risk for recurrent early spontaneous delivery. Obstetrics

& Gynecology 2000;95:222-226.

91. Çetin M, Çetin A. The role of transvaginal sonography in predicting recurrent

preterm labour in patients with intact membranes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol

1997,74(1):7-11.

92. Tsoi E, Akmal S, Rane S, et al. Ultrasound assessment of cervicallength in

threatened preterm labor. Ultrasound Obstet Gynecol 2003;21:552-555.

93. Soficci AR, Eden RD. Fetal Sağlığın Değerlendirilmesi. Danforth Obstetrik ve

Jinekoloji. Scott JR, Disaia PJ, Hammond CB, Spellacy WN. JB Lippincott

Company 7. Baskı Yüce reklam/yayım/dağıtım, İstanbul.1997:269-287.

68

94. Moore TR: Patterns of human uterine contractions: Implications for clinical

practise. Semin in Perinatol 1995;19:64-72.

95. Newman RB, Gill PJ, Katz M: Uterine activity during pregnancy in ambulatory

patients. Comparison of singleton and twin gestations. Am J Obstet Gynecol

1986;154: 530.

96. Sener T. Preterm Eylem ve Doğum in: Temel Kadın Hastalıkları ve Doğum

Bilgisi. Kisnisçi HA, Göksin E, Durukan T, Üstay K, Ayhan A, Gürgan T,

Önderoğlu LS. Günes Kitabevi, Ankara: 1996:1465-1480.

97. King JF. Tocolysis and preterm labour. Curr Opin Obstet Gynecol

2004;16(6):459-463.

98. Errol R. Norwitz and Julian N. Robinson. A Systematic Approach to the

management of Preterm Labor. Seminars in perinatology, Vol 25, No 4, 2001:223-

235.

99. Bieniarz J, Ivankovich A and Scommegna A: Cardiac output during ritodrine

treatment in premature labor. Am J obstet gynecol.1974;118:910.

100. Weismiller D.V.,Preterm labor. American Family Physician February 1,1999/

Vol 59,No3: 593-602.

101. Von der Pool B.A. Preterm labor: Diagnosis and treatment. American Family

Phisician May 15,1998;57(10):2457 –24 64.

102. Greber EA: Dilemmas in the pharmacological management of preterm labor

obstet gynecol survey 1989;7:44.

103. Anotayanonth S, Suhedar N, Garner P, et al. Betamimetics for inhibiting

preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2004,18;(4):CD004352.

104. Roberts JM: Current understanding of pharmacologic mechanisms in the

preventiın of preterm birth. Clin obstet gynecol 1984;27:3.

105. Graeme N. Smith. What are the realistic expectations of tocolytics? BJOG

April2003,Vol.110(Suppl 20):103-106.

106. Chiswick M. Antenatal TRH. Lancet 1995;345:872-873.

107. Mastrobattısta JM. Therapeutic Agents in preterm labour steroids: clinical

obstetrics and gynecology 1995;43(4):802-808.

108. Crowley PA. Antenatal corticosteroid therapy: a meta-analysis of the

randomized trials,1972 to 1994. Am J Obstet Gynecol 1995;173:322-335.

69

109. Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. NIH

Consens Statement 1994;12(2):1-18.

110. Sinclair J.Discussion of Crowley’s meta-analysis of randomized controlled trials

of antenatal corticosteroids for prevention of respiratory distress syndrome. In:

Report of the Consensus Development Conference on the Effect of Corticosteroids

for Fetal Maturation on Perinatal Outcomes, Feb 28, 1994 &harbor; March 2, 1994.

Bethesda, Md.: National Institutes of Health, 1994:95-96.

111. Anyaegbunam WI, Adetona AB. Use of antenatal corticosteroids for fetal

maturation in preterm infants. Am fam Physician 1997;56(4):1093-1096.

112. Von der Pool BA. Preterm labor: Diagnosis and treatment. American Family

Physician1998;57(10):2457-2464.

113. Weismiller DV. Preterm labor. American Family Physician1999;59(3):593-602

114. Guvenal T, Kantas E, Erselcan T, Culhaoglu Y, Çetin A. Beta-human chorionic

gonadotropin and prolactin assays in cervicovaginal secretions as a predictor of

preterm delivery. Int. J. Gynecol Obstet 2001;75:229-234.

115. Garshasbi A, Ghazanfari T, Faghih Z, S. Beta-human chorionic gonadotropin in

cervicovaginal secretions and preterm delivery. Int. J. Gynecol Obstet 2004;86:358-

364.

SERVİKOVAJİNAL SEKRESYONDA β-HCG DÜZEYİNİN KALİTATİF ...

Documents

Transcript of SERVİKOVAJİNAL SEKRESYONDA β-HCG DÜZEYİNİN KALİTATİF ...