Stephanie KornIII. Medizinische Klinik

Johannes Gutenberg Universität Mainz

Schweres Asthma

„Leben in der Achterbahn“

Asthma = Σ (Asthman)?

(n=1)

Asthma - Phänotypisierung

Phänotyp (Erscheinungsbild)• Summe aller ererbten und erworbenen Merkmale

einer Erkrankung

„Arthritis“ der Atemwege

Asthma-Phänotypisierung

• ATS Denver 2011> 440 Abstracts !

• Schweregrad• allergisch vs. nicht-

allergisch (intrinsisch)• Beschwerdebeginn• FEV1-Reversibilität• Exazerbationen• Funktionsverlust

(remodeling)• Kofaktoren• Komorbidität

Asthma und COPD• Systemerkrankung• ???

Klinisch

Problematisches, schwieriges und schweres refraktäres Asthma

Problematisches, schweres Asthma

(Asthma- und asthmaähnliche Symptometrotz hochdosierter Therapie)

Schweres refraktäres Asthma

Unkontrolliert trotz hochdosierter Therapie und● Überprüfung der Compliance● Ausschluss von Differential-

diagnosen● Therapie von Komorbiditäten ● Ausschalten von Triggerfaktoren

Schwieriges Asthma

Unkontrolliert trotz hochdosierter Therapie aufgrund von:● schlechter Compliance● psychosozialer Faktoren ● persistierende Exposition gegenüber

Umweltfaktoren, Allergenen, etc.● unbehandelten Komorbiditäten

DifferentialdiagnosenBel et al., Thorax 2011

Schweres refraktäres AsthmaÜberprüfung der Diagnose Reversibilität / MCH-Provokation

Differentialdiagnosen Diagnostik, Therapie

Adäquate Therapie ? Hohe Dosis ICS ± OCS

Compliance ? Kortison-Compliance, Inhaler

Modifiziert nach Bel et al., Thorax 2011Hashimoto, Bel: Clin. Exp. Allergy 2012

Adäquate Therapie

• 59% Leitlinien-Adhärenz der Ärzte

• 26.2 % Therapie-Adhärenz der Patienten

Thier et al., Manag Care 2008

• Leitlinien-Adhärenzder Ärzte am höchstenbei ICS wegen Asthma

• Therapie-Adhärenz derPatienten am niedrigstenbei ICS wegen Asthma

Schweres refraktäres AsthmaÜberprüfung der Diagnose Reversibilität / MCH-Provokation

Differentialdiagnosen Diagnostik, Therapie

Adäquate Therapie ? Hohe Dosis ICS ± OCS

Compliance ? Kortison-Compliance, Inhaler

Komorbiditäten Diagnostik, Therapie

Verstärkende Faktoren Elimination

Schweres, refraktäres Asthma Zusätzliche Therapien

Modifiziert nach Bel et al., Thorax 2011

Inhalatives raschwirksames β2-Mimetikum bei BedarfStufe 1

plus inhalatives Kortikoid (ICS) in niedriger DosisStufe 2

Therapie

Stufe 3ICS (niedrige - mittlere Dosis) plus langwirkendes inhalatives β2-Mimetikum (LABA, ggf. feste Kombination)Alternativen, ggf. zusätzliche Optionen:• ICS in hoher Dosis • Montelukast• retardiertes Theophyllin • orales ret. β2-Mimetikum

Stufe 4ICS in hoher Dosis plus LABA (ggf. feste Komb.)ggf. plus retardiertes Theophyllinggf. plus Omalizumab bei allergischem Asthmaggf. plus systemisches Kortikoid (intermittierend o.dauerhaft) in der niedrigsten noch effektiven Dosis

Buhl et al.,Pneumologie

2006

OmalizumabHemmung IgE-vermittelter Immunreaktionen

4) Reduziert Asthma-exazerbationen und Symptome

(Früh- und Spätreaktion)

Exazerbation

Plasmazelle

Differenzierung

Allergene

MastzellenBasophile

Omalizumab

1) Bindet freies IgE, zellgebundenes IgE

sinkt

2) Reduziert hochaffine Fc-

Rezeptoren

3) SenktMediatoren-freisetzung

Allergie-Mediatoren

AllergischeEntzündung:

Eosinophile und Lymphozyten

B-Lymphozyt

Freisetzung von IgE

-82%p≤0.05

Im Jahr vor Therapiebeginn* Nach 6-monatiger Omalizumab-Therapie

-80%p≤0.05

-78%p≤0.05

-81%p≤0.05

-72%p≤0.05

*Daten an 6-monatige Therapiephase angepasst Korn et al., Respir Med 2009

Exazerbationen Kuren oraler Hospitalisierung Ungeplante KrankentageKortikoide Arztkontakte

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0

Ereignis-rate

Omalizumab unter Alltagsbedingungen

Peters, et al. NEJM 2010

210 Asthma-Patientenunkontrolliert

durch 2x 80 µg BDP

Δ Peak flow AM

14 Wochen

BDP2x 160 µg

Salmeterol2x 50 µg

[L/min]

Tiotropium bei unkontrolliertem Asthma

Tiotropium1x 18 µg

Peak flow am Morgen / Abend

30

20

10

X

0

X• Salmeterol 2x 50 µg

• Tiotropium 2x 18 µg

• BDP 2x 160 µg

BDP 2x 80 µg plus

Peters, et al. NEJM 2010

Tiotropium bei unkontrolliertem Asthma

Δ Tage mit Kontrolle [%]

12

10

8

6

4

2

14

BDP 2x 80 µg plusSalmeterol

2x 50 µgTiotropium

1x 18 µgBDP

2x 160 µg

• Tiotropium verbessert Symptome und Lungenfunktion bei mit ICS allein unkontrolliertem Asthma

• Klinisch relevante Therapieeffekte von Tiotropium und Salmeterolsind bei Asthma äquivalent

Methotrexat

Allergen

Makrophage Eosinophiler

Immunsuppression

T-Lymphozyt

„Asthmatische“ Entzündung wesentlich von Th2-Lymphozyten

bestimmt

Antiinflammatorische Wirksamkeit von Methotrexat vor allem durch Reduktion der T-Lymphozyten und der entsprechenden Zytokine

• Methotrexate

may have a small steroid sparing effect

reduction in steroid use probably not large enough to reduce steroid adverse effects

small potential probably insufficient to offset adverse effects of methotrexate

Davies et al., Cochrane Database 1998

Studie Journal Jahr MTX-Dosis(mg/Wo.)

Mullarkey et al. NEJM 1988 15Shiner et al. Lancet 1990 15Erzurum et al. Ann Intern Med 1991 15Dyer et al. JACI 1991 15Trigg und Davies Respir Med 1993 30Taylor et al. N Z Med J 1993 15Coffey et al. Chest 1994 15Stewart et al. JACI 1994 15Ogirala et al. Am J Respir Crit Care 1995 15Kanzow et al. Lung 1995 15Hedman et al. Eur J Clin Pharmacol 1996 15

Murin et al., Chets 1997Aaron et al., Respir Med 1998

Methotrexat

● 15 mg MTX oral 1x/Woche plus● 15 mg Folsäure 24 Std. nach MTX-Gabe ● 3 Monate

Blick in die Zukunft

TH2

Glatter Muskel

MukusEpithel-zellen

B-Zellen

IL-5

Eosinophile

Effektor-Zytokine(z.B. IL-13, IL-9)

Allergene

IL-4

IgEMastzellen

Anti-IgE

RegulatorischeT Zellen

MBP

Inhibition von Zykokinen

Beier et al., Eur Respir J 2007Taube et al., Int Arch Allergy Immunol 2004

Anti-IL-13

Anti-IL-5

IL-5 und Eosinophile

IL-5

Atemwegsüberempfindlichkeit

Chronische Entzündung der Atemwege

Chemotaxis

Förderung der Degranulation

Aktivierung

WachstumDifferenzierung

Lebensdauer

ECP EPO Kollagenase

MBP

EDNPAF Lysophospho-

lipase

Atemwegs-epithel

Mastzellen

Eosinophile

Anti-IL-5

Anti-IL5 Steroidreduktion [% der Max.dosis]

Nair et al., NEJM 2009

20 Patienten mit eosinophilem Asthma

(12 männlich, 57 Jahre,FEV1 50%, Sputumeos. >3%)

• Steroidreduktion

• Mepolizumab • Plazebo

14 Wochen-90

-70

-50

-30

-10

Mepolizumab Plazebo

• Exazerbationen• Lebensqualität

p=0.04

Anti-IL5

Exazerbationen / Jahr

Haldar et al., NEJM 2009

61 Patienten mit eosinophilem Asthma

(32 männlich, 49 J.,FEV1 77.9%, Sputumeos. >3%,

≥ 2 Exaz. letzte 12 Mo.)

• Anzahl der Exazerbationen

• Mepolizumab • Plazebo

1 Jahr

0

1

2

3

Mepolizumab Plazebo

Kein signifikanter Unterschied:• Symptome• FEV1• Bronchiale Hyperreagibilität

p=0.02

Th2-Lymphozyt Histamin

LeukotrieneIL-5

IgE

Bronchospasmus

B-Zelle

Antigen

mukosaleInflammation

Eosinophile

ECP, MBPLeukotriene

IL-13

Anti-IL13

• Bronchiale Hyperreagibilität• Inflammation, Hypersekretion• Steigerung der IgE-Synthese• Airway-Remodelling

Anti-IL13

Corren et al., NEJM 2011

219 Patienten mit unkontrolliertem Asthma

(34% männlich, 44±12 Jahre,FEV1 65±11%)

• FEV1

• Lebrikizumab250 mg s.c./Mo.

• Plazebo

12 Wochen

Änderung der FEV1 (%)Periostin high

Periostin low

Phänotypspezifische Therapie: Marker

Anti-IgE

Anti-IL-13● Periostin● „Th2-high-Typ“

Dosen alle 4 Wochen verabreichen

Dosen alle 2 Wochen verabreichen

Eosinophilie● Sputumeosinophilie > 2%● Bluteosinophilie● Erhöhtes exhaliertes NO

Anti-IL-5

Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3 Stufe 4 Stufe 5

Asthma-Therapie morgen und übermorgen

Asthma - Schulung Umweltfaktoren kontrollieren

Raschwirksames inhalatives β2-Mimetikum bei Bedarf

Controller-

Optionen

Eine Option Eine Option Eine / mehrere

OptionenEine / beide

Optionen

NiedereICS-Dosis

Niedere ICS-Dosis+ LABA

Mittlere - hohe ICS-Dosis+ LABA

Orale Korti-koide (nied-rigste Dosis)

Anti-Leukotrien

Mittlere - hoheICS-Dosis

Anti-Leukotrien Anti - IgE

Niedere ICS-Dosis+ Anti-Leukotrien

SR-Theophyllin

Niedere ICS-Dosis+ SR-Theophyllin

Der „Mainzer“ Algorithmus

• Montelukast

• Tiotropium*

• Roflumilast*

• MTX*

• IFN-alpha*

• Cellcept*

• Immunglobuline*

Zusätzliche Therapien

•Anti-IL-5

•Anti-IL13

Klinische Forschung

•Pan-Selektin-Antagonisten

•CXCR2-Antagonisten

* Off-label

• etc.

German Asthma Net (GAN) e.V.Historie und Ziele

• Gemeinnütziger Verein

• Gründung 2009 in Berlin

• ZielFörderung von Wissenschaft und ForschungFörderung des öffentlichen Gesundheitswesens im Bereich schweres Asthma

• Optimierung der medizinischen Versorgung

• Aufklärung und Information der Bevölkerung

Register Schweres Asthma• Wenig Kenntnis über Pathogenese,

natürlichen Verlauf und Prognose des schweren Asthmas

• Fehlen von verlässlichen Angaben über Häufigkeit, Phänotypen und Therapie von schwerem Asthma

• Registrierung und umfassende Charakterisierung einer großen Patienten-Population

Register Schweres AsthmaZiele

• Erfassung und Phänotypisierung von Patienten mit schwerem Asthma

• Identifizierung von Komorbiditäten

• Verständnis der zugrunde liegende Mechanismen von Atemwegsentzündung und strukturellen Veränderungen in den Atemwegen bei schwerem Asthma

• Entwicklung effektiverer und effizienterer diagnostischer Methoden und therapeutischer Prinzipien

• Evaluation der derzeitigen Behandlung von Patienten mit schwerem Asthma

Register Schweres AsthmaAktueller Stand

• Start: Dezember 2011

• Aktive Zentren: 6

• 93 Patienten

• PatientencharakteristikaAlter (MW±SEM): 49 ± 1 Jahre

weiblich: 63%

FEV1: 2.0 ± 0.1 L (65.3 ± 2.1% v. Soll)

97% unkontrolliertes oder teilweise kontrolliertes Asthma nach GINA

54% allergisches Asthma

46% orale Steroide, 39% Omalizumab

eNO 51 ± 6 ppb

3.4 ± 0.4 Exazerbationen in den letzten 12 Monaten29.02.2012 100 Patienten

Register Schweres AsthmaTeilnahme

• Meldung von Patienten an die Registergeschäftsstelle nach Einverständnis

• Meldung von Patienten direkt an ein aktives Zentrum nach Einverständnis

• Selbstständige Erfassung von Patienten als aktives, teilnehmendes Zentrum

Registergeschäftsstelle Kinder

Prof. Dr. E. Hamelmann Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Ruhr-Universität Bochum Alexandrinenstraße 544791 BochumTel.: 0234-509-2610Fax: 0234-509-2612e-Mail: e.hamelmann@klinikum-bochum.de

Registergeschäftsstelle Erwachsene

Prof. Dr. R. Buhl / Dr. S. KornSchwerpunkt Pneumologie Universitätsmedizin MainzLangenbeckstr. 155131 MainzTel.: 06131-175783, Fax: 06131-175661e-Mail: Roland.Buhl@ / Stephanie.Korn@unimedizin-mainz.de

Register Schweres AsthmaAusblick

• Expansion innerhalb Europas

• Aufbau einer Biodatenbank

• Initiierung größerer Forschungsprojekte

Man muss viele Frösche küssen…