MODY kann vom Phänotyp auf den Genotyp geschlossen werden?g

Dr. med. Dr. rer. nat. Claudia Nevinny-StickelySynlab MVZ Humane Genetik GmbH Lindwurmstrasse 2380337 München

Jahrestagung der ADE 06.02.2010

Besondere Form des Diabetes Mellitus h b i E bhaben einen monogenen Erbgang

• Maturity onset diabetes of the young (MODY)• Maturity onset diabetes of the young (MODY)

• Neonataler Diabetes mellitus

• Mitochondrialer Diabetes mellitus

• Diabetes mellitus im Rahmen komplexer Syndrome(z B Wolcott-Rallison-Syndrom)(z.B. Wolcott-Rallison-Syndrom)

Besondere Form des Diabetes Mellitus h b i E bhaben einen monogenen Erbgang

D F d DM liDen monogenen Formen des DM liegen Sekretions- und Entwicklungs-störungen des Pankreas zugrunde

Der Phänotyp variiert mit der zugrunde liegenden Mutationzugrunde liegenden Mutation

MODYW i t MODY?Was ist MODY?

D f kti d β Z ll• Dysfunktion der β-Zelle

• Phänotypmerkmale:• Phänotypmerkmale:– Manifestation meist < 25 Lebensjahr– Selten Ketoacidose– Keine Autoantikörper nachweisbar– Keine Assoziation zu HLA-DR3 / DR4

Messbares C Peptid– Messbares C-Peptid– Selten Übergewicht– Längere Intervalle ohne Insulinbedarf– Therapie mit Sulfonylharnstoff möglich– Autosomal dominanter Erbgang

MODYDi b t b i j E h (15 30 J)Diabetes bei jungen Erwachsenen (15-30 J)

Type 2 DM

Type 1 DM

MODYMODYO

Mitochondrialer DM

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Alter bei Diagnose

MODYβ Z ll F ktiβ-Zell-Funktion

Insulin-Ausschüttung

Glucose Sensor

Insulin

Granulum

InsulinTF

Nucleus

Mitochondrium

ATPADP + Pi

Glu Glu

Energie

GCKG-6-P

Ca2+

GLUT2g Ca

K+ Ca2+

ATP-sensitiver K+-Kanal

Kir6.2/SUR1

Spannungs-abhängigerCa2+-Kanal

K Ca

MODYM Di b t M llitMonogener Diabetes Mellitus

Monogener Diabetes Mellitus

GCK Transkriptionsfaktoren Imprinting Defekt KATP-Kanal Mitochondrien

HNF-1αHNF-4α HNF-1ß IPF NeuroDpatUPD6

patDup6q24 KCNJ11(Kir6.2)

ABCC8(SUR1)

m.3243A>G(tRNALeu)

M2 M3 M1 M5 M4 M6 Transienter neonat. DM

Permanenter neonat. DM

MIDD

MaternalInheritedInheritedDiabetesDeafness

MODYGlucokinase (GCK) als Glucosesensor

Genlocus: 17p15-13Genlocus: 17p15 13

Expression: β-Zellen des PankreasHepatozyten (Stimulation durch Insulin)Hepatozyten (Stimulation durch Insulin)

Protein: Hexokinase IV

Enzym: Reaktion: Glu→G-6-PSpezifität für Glucose ↑

↓ ↑Affinität ↓ KM ↑ (10 mMol/l)Keine EndprodukthemmungGeschwindigkeitsbestimmendes gEnzym der Glycolyse

MODY14 % der Patienten haben einen MODY 214 % der Patienten haben einen MODY 2

Loss of function-Mutationen im GCK-Gen:

Sensitivität der β-Zellen gegenüber Glucose ↓Insulinsekretion ↓ (basal und stimuliert)Insulinsekretion durch Arginin ↑Insulinsekretion durch Arginin ↑Hepatische Glucoseaufnahme ↓

Erscheinungsbild: milde Hyperglycämie seit GeburtG t ti di b t(Heterozygotie) Gestationsdiabetes50 % der Patienten entwickeln DMgeringes Risiko für diabetische Folgeerkrankungenkeine Insulinresistenzkeine Insulinresistenz

Therapie: meist Diät ausreichend

Gain of function-Mutationen im GCK-Gen

Hyperinsulinismus

MODYI li Akti iInsulingen-Aktivierung

HNF-3ß +

HNF 1ß HNF-4α

+

+HNF-1ß HNF-4α+

+

HNF-1αHNF-3α IPF-1+ +

A3/A4 A1/A2/A3/A4/A5

+ +

Regulatorische DNA-Region Transkriptions-Einheit

Insulingen-TranskriptionA5 E2 A3A4 A2 E1 A1 Promoter Ex1 Ex2

MODYMODYRegulation der Expression des Insulingens durch Transkriptionsfaktoren (TF)durch Transkriptionsfaktoren (TF)

• Kombination exklusiver TF•• Regulation der Insulin-Transkription in β-Zellen

• Steuerung der Entwicklung von β-Zellen während der EmbryogeneseEmbryogenese

MODY69 % der Patienten haben einen MODY 3

• Mutationen im HNF1A-Gen:– HNF-1α (hepatocyte nuclear factor-1α)– Expression: Inselzellen, Leber, Niere

• Progressive β-Zell Dysfunktion; Tubuläre Dysfunktion

E h i bild l Gl t l i d Ki dh itErscheinungsbild: normale Glucosetoleranz in der Kindheitfrüh GlucosurieErstmanifestation DM variabel (6.-60. LJ) meist Pubertätmeist Pubertät

Diagnose: Hyperglycämie ↑ ↑; KetoacidoseFolgeerkrankungen (wie DM Typ1)HDL ↑ ( h K di t kti )HDL ↑ (ohne Kardioprotektion)

Therapie: Sulfonylharnstoff (low dose), orale AntidiabetikaGravidität: Insulin SulfonylharnstoffGravidität: Insulin, Sulfonylharnstoff

MODY3 % der Patienten haben einen MODY 1

• Mutationen im HNF4A-Gen:– HNF-4α (hepatocyte nuclear factor-4α)– Expression: Inselzellen, Leber, Niere, Intestinaltrakt

• Progressive β-Zell Dysfunktion

Erscheinungsbild: normale Glucosetoleranz in der KindheitE t if t ti DM 25 J hErstmanifestation DM < 25 Jahre

Diagnose: Hyperglycämie ↑ ↑; KetoacidoseFolgeerkrankungen (wie DM Typ1)

↓ ↓ ↑Lipoprotein A1 u. A2 ↓ HDL ↓ LDL ↑Neugeborenes postpartal Makrosomie, Hypoglycämie

Therapie: Sulfonylharnstoff (low dose), orale Antidiabetika Gravidität: Insulin oder Sulfonylharnstoff

Charakteristika der häufigsten MODY (86 %)

MODY 1 (3 %) MODY 2 (14 %) MODY 3 (69 %)HNF4A GCK

Glucose-SensorHNF1A

Erstmanifestation • < 25 Jahre • neonatal • < 25 Jahre 63%< 55 Jahre 96%• < 55 Jahre 96%

• mütterlicher DM (12J )

Pathomechanismus • β-Zell-Dysfunktion • Nüchternglucose• 5 - 8 mmol/l

• β-Zell-Dysfunktion• > 8mmol/l

• Gestationsdiabetes

Therapie • Sulfonylharnstoff • Diät• 2 % Insulin (Gravidität)

• 1/3 Diät• 2/3 Sulfonylharnstoff, Insulin• Insulin in Gravidität• Insulin in Gravidität

Besonderheiten,diabetische Folgeerkrankungen

• wie Typ 1 DM• postpartale Hypoglykämie

• Selten• PNDM bei Homozygotie oder compound-

• wie Typ 1 DM• Hypertonie, KHK• HDL

• APO-A1 , HDL , LDL

Heterozygotie • renale Glucosurie

Insulinsekretion nach Belastung

• nach Glucose• nach Arginin

• nach Glucose• nach Arginin

• nach Glucose• nach Argininnach Belastung nach Arginin nach Arginin nach Arginin

HbA1C •wie Typ 1 DM • 7,5% • wie Typ 1 DM

MODYMODYMODY 4 ist selten

( )• Mutationen im PDX1-Gen (IPF):– IPF-1 (insulin promotor factor-1; pancreatic and duodenal homeobox

1)b l h l ll d l– Expression: Embryonalphase: Inselzellen, Duodenum, Pylorusadulter Organismus: Inselzellen

R l ti Gl ( Z ll ) I li (β Z ll ) S t t ti– Regulation: Glucagon (α-Zelle), Insulin (β-Zelle), Somatostatin (δ-Zelle), GCK, GLUT2

• Progressive β Zell Dysfunktion• Progressive β-Zell Dysfunktion

Erscheinungsbild: hohe intra- und interfamiliäre Variabilität

Gestationsdiabetesvergleichbar DM Typ 2P k h l i / i (H i )Pankreashypoplasie / -agenesie (Homozygotie)

MODYMODY 5 DM d it l F hlbildMODY 5: DM und urogenitale Fehlbildungen renal cysts and diabetes syndrome

Mutationen im HNF1B-Gen:Expression: Pankreas, Leber, Nieren, Genitalien– HNF-1β (hepatocyte nuclear factor-1β)β ( p y β)– Regulation: Insulin (β-cell), Somatostatin (δ-cell), Glucagon (α-cell),

GCK, GLUT2

Diabetes:Diabetes:Diagnose frühes Erwachsenenalter (10 – 47 Jahre); häufig Insulin

Urogenitale Fehlbildungen:Urogenitale Fehlbildungen:Variable Nierenfehlbildungen; 50 % terminale Niereninsuffizienz• Uterusfehlbildungen, congenitale Aplasie des Vas deferens (CBAVD)

Weitere extrapankreatische Fehlbildungen:Weitere extrapankreatische Fehlbildungen:Hyperurikämie

Charakteristika seltener MODY

MODY 4 (< 1 %)IPF (PDX1)

MODY 5 (3 %)HNF1B

MODY 6 (< 1 %) NEROD1

Erstmanifestation • neonatal, • 2.-7. Lebensdekade

• Neonatal (TNDM), • 2.-6. Lebensdekade

• Vergl. DM Typ 2• 2.-6. Lebensdekade

Pathomechanismus • β-Zell-Dysfunktion• Pankreagenese • Gestationsdiabetes

• β-Zell-Dysfunktion• > 8mmol/l• Nephrogenes

• β-Zell-Dysfunktion• Pankreasgenese • Expression im Gehirn

Therapie • Sulfonylharnstoff ?• Insulin

• Insulin (70 %)• Sulfonylharnstoff; orale AD• Insulin in Gravidität• Insulin in Gravidität

Besonderheiten,diabetische Folgeerkrankungen

• Erhöhte Nüchternglucose

• NIDDM (Übergewicht)

• Insulinsekretion• Zystennieren, Hyperuricämie

• Nur wenige Familien• Symptomatik Typ 2 DM –MODY (abhängig von

• Pankreasagenesie (Homozygot)

• Genitale Fehlbildungen (CBAVD, Uterusanomalien)

• Leberenzyme

Mutation

Insulinsekretion • nach Glucose • nach Glucose • nach GlucoseInsulinsekretion nach Belastung

nach Glucose• nach Arginin

nach Glucose• nach Arginin

nach Glucose• nach Arginin

HbA1C •? • Wie Typ 1 DM • ?

MODY“Glucokinase und Transkriptionsfaktor DM”Glucokinase und Transkriptionsfaktor DM

MODYMODY

GlucokinaseMutationen

TranskriptionsfactorMutationenMutationen

(HNF-1A, HNF-1B, HNF-4A)(GCK)

Jugend / junge ErwachseneProgrediente Hyperglycämie1/3 Diät 1/3 OAD 1/3 Insulin

Beginn bei GeburtStabile HyperglycämieDiät 1/3 Diät, 1/3 OAD, 1/3 Insulin

Komplikationen häufigeventuell extrapankreatische

Diät Komplikationen selten

pManifestationen

NDMW i t N t l Di b t ?Was ist Neonataler Diabetes?

K it l Stö d β Z llf kti• Kongenitale Störung der β-Zellfunktion

• Phänotypmerkmale:Hyperglykämie in den ersten Lebensmonaten– Hyperglykämie in den ersten Lebensmonaten

– Intrauterine Wachstumsretardierung( ll f d t ) it i d t U t h tf tt b(small for date) mit vermindertem Unterhautfettgewebe, TrinkschwächeKaum messbares C Peptid– Kaum messbares C-Peptid

– Autosomal rezessiver Erbgang

NDMÄti l i d t l DMÄtiologie des neonatalen DM

• Pankreasagenesie

R if tö P k / β Z ll• Reifungsstörung von Pankreas / β-Zellen

• Reduktion von β-Zellen durch Apoptose ⇑• Reduktion von β-Zellen durch Apoptose ⇑

• β-Zellen-Dysfunktionβ y

• Störung der Insulinsekretion

Erbgänge des monogenen DM

MODY MODYMODYNeonataler DMAutosomal dominanter Erbgang (AD)

Vater Mutter

MODY MODYMODY

Vater Mutter

Autosomal rezessiver Erbgang (AR)

Neonataler DM

Merkmalsfrei MerkmalstägerinnAnlageträger

Vater MutterMerkmalsfreiAnlageträger

MerkmalsfreiAnlageträger

50 % 50 %

Merkmalsträger Merkmalsfrei

25% 50% 25%

Merkmals-Träger

Merkmalsfrei Merkmals-Frei

Anlageträger Keine AnlageträgerAnlage-Träger Anlageträger Anlagefrei

NDMP t NDM i t k i R i i dPermanenter NDM zeigt keine Remissionen derβ-Zell-Dysfunktion

Gene Physiologie Syndrome Erbgang weitereErscheinungsbilder

GCK7p15-p13

Glukose-Sensor

Hyperglykämie ARHomozygotie

• MODY2• Hyperinsulinismus• leere FA

HNF1B • Pankreas • Hyperglykämie AD MODY5HNF1B17q12

• Pankreas• Niere• Genitalien

• Hyperglykämie• variable urogenitale

Fehlbildungen

ADS148W(L)

MODY5

IPF1 Pankreas Hyperglykämie AR MODY413q21.1

yp g yHomozygotie

Homozygote Mutation im IPF1 (PDX1)-Gen

2I

2Indexpatient mit PNDM (IV/1): • Pankreasagenesie• small for date (fehlendes Insulin als

II ? ?2 3 4 5 Wachstumsfaktor)

• neonataler DM• 18. LT exokrine Pankreasinsuffizienz• Homozygotie für die elterliche Mutation im IPF1-

III 1 2 3

• Homozygotie für die elterliche Mutation im IPF1-Gen

Familienanamnese:III

1

Vater (III/1): Typ 2 DMMutter (III/3): Gestationsdiabetes Beide Eltern Träger einer Mutation im IPF1-Gen

IV1 Beide Eltern Träger einer Mutation im IPF1 Gen

III/3, II/2,3,4,5, I/2: Typ 2 DM

Stoffers, DA et al. Nat Genet 1997

Mutationen im GCK-Gen und IPF1-Gen füh f üh if t DMführen zu früh manifestem DM

• Indexpatientin: – 8 Monate HbA1c 15,6 %; insulinpflichtiger DM, %; p g– Insulinbedarf 0.5 IU/kg/d (HbA1c 6,2 %)

GCK: c 1019+18G>A; IPF1: c 226G>A– GCK: c.1019+18G>A; IPF1: c.226G>A– Familienanamnese leer– Vater: GCK: c.1019+18G>A homozygot– Mutter: IPF1: c.226G>A heterozyogty g

– Odem, J et al. Pediatric Diabetes 2009

Diabetes über drei Generationen in Familie it HNF1B G t timit HNF1B-Genmutation

I8

II 2 2 2223 24 25

III 1 2 3 4 5 6 8 9

5 6IV ?2 2 3

5 6

Familie 1:III/6: türkische Indexpatientin mit habituellen Aborten;III/6: türkische Indexpatientin mit habituellen Aborten; BeckenniereNachweis der Mutation p.Met231Lys im HNF1B-Gen; Blutzuckerkontrolle ergab auffällige NüchternglukoseBlutzuckerkontrolle ergab auffällige Nüchternglukose

I/8: An Folgen eines DM gestorbenII/23 24 25: seit langem DM bekanntII/23, 24, 25: seit langem DM bekannt III/9: gesunder Bruder ebenfalls Träger der familiären Mutation

Intrafamiliäre Phänotypvariabilität beiHNF1B G t tiHNF1B-Genmutationen

I F ili 2I

II2

• Familie 2:– IV/1: 12 jähriger deutscher

Indexpatient mit V.a. MODY 2,3

III 1 2 3

p ,keine urogenitalen Auffälligkeiten; geringer InsulinbedarfNachweis einer Deletion des

IV1

– Nachweis einer Deletion des gesamten HNF1B-Gens

– Bisher gesunde Mutter hat einen Uterus bicornis

– III/3: Mutter Trägerin der Deletion; oGTT auffällig HyperurikämieoGTT auffällig, Hyperurikämie

– III/1: Schwester des Vaters DM– II/2: Großvater DM Typ 2

MODYl k l ti h i h t Dimolekulargenetisch gesicherte Diagnose

• Optimale Therapie (orale AD, z.B. Sulfonylharnstoff)p p ( , y )

• Humangenetisches Beratungsangebot an die Familieg g g

• Nachweis der familiären Mutation bei unauffälligenNachweis der familiären Mutation bei unauffälligen Familienangehörigen und bei Bedarf rechtzeitig Therapie

• Bei Kinderwunsch Risikoabschätzung für gemeinsame Kinder und gegebenenfalls postpartal Diagnostik und zeitnahe Therapie

MODYWann ist eine molekulargenetischeWann ist eine molekulargenetischeAnalyse zu empfehlen

Klinische Kriterien: Gen:Klinische Kriterien: Gen:

• Nüchternglucose 5.5-8 GCK• mmol/l• HbA1c ≤ 7 5 %HbA1c ≤ 7,5 %• Eltern „Typ 2 DM“• Gestationsdiabetes

• Kinder Jugendliche mit DM HNF1AKinder, Jugendliche mit DM HNF1A• Renale Glucosurie• AD Stammbaum

• Neonataler Hyperinsulinismus HNF4ANeonataler Hyperinsulinismus HNF4A• Positive Familienanamnese DM

• DM und/ oder urogenitale Fehlbildungen HNF1B• Positive Familienanamnese DMPositive Familienanamnese DM

• DM und Schwerhörigkeit 3243A>G• Mütterliche Familie DM

MODYDiff ti ldi d DMDifferentialdiagnose des monogenen DM

Klinischer Verlauf des DM

Diagnose < 6 Monate • fam. milde Nüchternglucose (> 5 5 mmol/l)

fam. DM bei jungen Pat.(> 5.5 mmol/l)

•OGTT auffälligTrans. ND Perm. ND

•patUPD6 •KCNJ11 Beginn seit Geburt•patUPD6•patDup6q24

•KCNJ11•ABCC8

•Beginn seit Geburt•stabile Hyperglycämie•selten Komplikationen

•Beginn Kindh./Jugend•progr. Hyperglycämie•OGTT auffällig•Komplikationen

•GCK homozyg.•PDX1 homozyg

InsulinGCK

Komplikationen•PDX1 homozyg.

oral SulfonylHS, HD

•HNF1A

bei neurol. Symptomen Sulfonylharnstoff

•Kontrolle•Relaps!

•klin. Therapie•Diät

•HNF1A•HNF4A

Insulin bei kindl. Makrosomie oral SulfonylHS, LD

MODYDM it t k ti h M if t tiDM mit extrapankreatischer Manifestation

DM it t k ti h M if t tiDM mit extrapankreatischer Manifestation

• Nierensystem• Urogenitale Fehlbildungen• exokrine

• Taubheit• Maternaler Erbgang syndromale Formen

exokrine Pankreasinsuffizienz

m.3243A > G

HNF1B

m.3243A > G

Insulin • initial: orale Antidiabetikaz.B. Sulfonylharnstoff

• später :Insulinp

MODY kann om Phänot p a f den Genot pkann vom Phänotyp auf den Genotyp geschlossen werden?

Vielen Dank für Ihre AufmerksamkeitAufmerksamkeit