Γενόσημα, βιο-oμοειδή και πρωτότυπα φάρμακα Μύθοι και αλήθειες

Δαμιανός ΣωτηρόπουλοςΑιματολόγος

Αιματολογική κλινική Μονάδα μεταμόσχευσηςΓΠΝ «Γ. Παπανικολάου»

Μια φορά κι ένα καιρό…….

Οποιαδήποτε ομοιότητα με συγκεκριμένα πρόσωπα είναι εντελώς συμπτωματική και τυχαία

Πρωτότυπα και Γενόσημα φάρμακα

Πρωτότυπο φάρμακο

Losec(Omeprazole)

• Αζόλη

• ΗΠΑ 1989 AstraΖeneca

Losec(Omeprazole)

• ΗΠΑ 2001 Λήξη πατέντας

• Παραγωγή και κυκλοφορία γενοσήμων

Γενόσημα φάρμακα

Γενόσημα φάρμακα

• Έχουν την ίδια δραστική ουσία με το πρωτότυπο

• Κυκλοφορούν με άλλη ονομασία

• Οφείλουν να έχουν σαφώς χαμηλότερη τιμή

Γιατί τα γενόσημα οφείλουν να έχουν χαμηλότερη τιμή;

1. Ο κατασκευαστής του γενοσήμου δεν έχει ξοδέψει τα τεράστια κόστη για την ανακάλυψη και κλινική δοκιμή του φαρμάκου.

2. Ο κατασκευαστής του γενοσήμου δεν έχει ξοδέψει τα επίσης πολύ μεγάλα κόστη για μάρκετινγκ του προϊόντος.

3. Γιατί ο ανταγωνισμός αυξάνεται όταν τα φάρμακα δεν προστατεύονται πλέον από την πατέντα και η τιμή πέφτει.

4. Γιατί τα γενόσημα συνήθως κατασκευάζονται σε χώρες με φτηνά εργατικά χέρια (πρώτη χώρα σε παραγωγή γενοσήμων στον κόσμο είναι η Ινδία).

Η συμβολή των γενόσημων φαρμάκων στην οικονομία

• Μείωση της φαρμακευτικής δαπάνης για τα ταμεία και τους πολίτες

• Τόνωση της εθνικής φαρμακοβιομηχανίας

Στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης

• Τα γενόσημα φάρμακα έχουν χαμηλότερη τιμή από τα αντίστοιχα πρωτότυπα

• Αποτελούν το 40 – 60% των συνταγογραφούμενων φαρμάκων

• Είναι κάτω από συνεχή, αυστηρό και ουσιαστικό έλεγχο

Στην Ελλάδα ( πΜ)

• Η συντριπτική πλειοψηφία των γενόσημων είχε την ίδια τιμή με το πρωτότυπο (καρτέλ γενοσήμων)

Στην Ελλάδα ( μΜ)

• Τα γενόσημα έχουν μικρή διαφορά τιμής από τα πρωτότυπα

• Αποτελούν το 20% των συνταγογραφούμενων φαρμάκων

• Δεν υπάρχει αυστηρός και ουσιαστικός έλεγχος από τον ΕΟΦ

• Κυκλοφορεί τεράστιος αριθμός γενοσήμων

Στη Γερμανία

Γενόσημα του Antra (omeprazole)

• Κυκλοφορούν 17 γενόσημα

Στην Ελλάδα

Γενόσημα Losec (omeprazole)

ACROMON GR.CAP 20MG/CAP BTx14

ALCERELIEF PS.INJ.SUS 40MG/VI

ALEVIOR GR.CAP 20MG/CAP BTx14

ASSOPROL GR. Caps14x20mg

BELIFAX Caps Enter. 14x20 mg

BENZOL GR.CAP 20MG/CAP BTx14

CANDAZOL Inj. 1x40mg+Solv.

COMOPRAZOL GR.CAP 20MG/CAP BT

DIORIUM GR.CAP 20MG/CAP BTx14

EFROZIN GR.CAP 20MG/CAP BTx14

ELCODROP GR.CAP 20MG/CAP BTx1

ELCONTROL GR.CAP 20MG/CAP BTx

ELIBACTIN Caps GR. 14x20mg

ELKOSTOP Caps Enter.14x20 mg

ELKOTHERAN CapsEnter.14x20mg

ESELAN Caps Enter.14x20 mg

ESOPRAZ GR CAPS 14x20mg

GASTRONORM GR.CAP 20MG/CAP BT

GERTALGIN Caps Enter. 14x20mg

GLAVERAL Caps Ent.14x20 mg

INHIPLEX Caps CR. 28x20mg

KERLOFIN Caps e/c 14x20 mg

LANEX GR.Caps 14x20mg

LENAR Caps Enter.14x20 mg

LEXIGOR GR.CAP 20MG/CAP BTx14

LODREC GR.CAP 20MG/CAP BTx1 V

LOMEZEC Vial1x40mg+Solv.

LOPROC Caps Enter.14x20 mg

LORDIN Vial 1x40 mg + Solv.

LOZAPRIN Caps Enter.14x20 mg

LYOPRAZ GR.CAP 20MG/CAP BTx28

MALORTIL Caps Enter. 14x20 mg

MEPROLEN GR.CAP 14x20mg/Cap

NOVEK Caps GR 7x10mg

ODAMESOL Caps Enter. 14x20mg

ODASOL Caps Enter.14x20 mg

OFNIMAREX Caps Enter.14x20 mg

OLARK GR.CAP 20MG/CAP BTx28 (

OMEPRAZOL/GENERICS CAPS 14x20

OMEPROL Caps Enter.14x20 mg

OMEREAN PS.INJ.SOL 1x40MG +SO

OMERPRAZOLE/SPECIFAR Vial 1x4

OMEZALIN GR.CAP 20MG/CAP BTx2

ORTANOL GR.CAP 20MG/CAP BTx28

PENRAZOL CapsEnt.14x20mg

PIP ACID PD.SOL.INF 40MG/VIAL

PRAZOLIN Caps GR 14x20 mg

UFONITREN CapsEnter.14x20mg

VAMAC GR.CAP 20MG/CAP BTx14 (

VERALOX GR Caps 14x20 mg

ZOLANDIL GR. CAP 20MG/CAP BTx

ZOLELCON GR.CAP 20MG/CAP BTx1

ZOLLDENOL GR Caps 14x20mg

ZOLMACH GR.CAP 20MG/CAP BTx14

UFONITREN CapsEnter.14x20mg

VAMAC GR.CAP 20MG/CAP BTx14 (

VERALOX GR Caps 14x20 mg

ZOLANDIL GR. CAP 20MG/CAP BTx

ZOLELCON GR.CAP 20MG/CAP BTx1

ZOLLDENOL GR Caps 14x20mg

ZOLMACH GR.CAP 20MG/CAP BTx14

EZIPOL CAPS ENTER. BT 14X20 M

FLUSAL GR.CAP 20MG/CAP BTx14

Γενόσημα Losec (omeprazole)

75

Στη Γερμανία

Η συμβολή των 17 γενόσημων στον περιορισμό της δαπάνης των ταμείων

• Το Antra: 15 €

• Τα 17 γενόσημα: 6,5 – 7,5 € - 50 - 55%

Στην Ελλάδα

Η συμβολή των 75 γενόσημων στον περιορισμό της δαπάνης των ταμείων

• Το Losec: 10,86 €

• Τα 60 γενόσημα: 9,18 € - 15,5%

• Τα 15 γενόσημα: 8,25 € - 24%

Ελεγχος των γενόσημων φαρμάκων

• Ο FDA στις ΗΠΑ διενεργεί 3.500 ουσιαστικούς ελέγχους ετησίως

• Ο ΕΟΦ διενεργεί τυπικούς ελέγχους (πληρότητα φακέλλου)

Φάρμακα και Βιολογικοί παράγοντες

Φάρμακα – απλές χημικές ενώσεις

• Losec (Omeprazole)

• Aspirin (acetylsalicylic acid)

• Norvasc (Amlodipine Besylate)

• Glucophage (Metformin)

• Crestor (Rosuvastatin)

Βιολογικοί παράγοντες

• Eprex (Epoetin alpha)

• Granulokine (Filgrastim)

• Mabthera (Rituximab)

Μοριακό βάρος

• acetylsalicylic acid : 180

• EPO: 30.000

Παραγωγή

• Ασπιρίνη: Σε μηχανήματα και θαλάμους χημικών διεργασιών

• Ερυθροποιητίνη: Σε βιοαντιδραστήρα από ζωντανούς οργανισμούς (Βιοτεχνολογία)

Βιοτεχνολογία

Η τεχνολογία του ανασυνδυασμένου

DNA

Οι βιολογικοί παράγοντες παράγονται από ζωντανούς οργανισμούς

Ζωντανοί οργανισμοί παραγωγής

• Granulokine (Filgrastim): E. Coli bacteria

• Eprex (Epoetin alfa): Chinese Hamster Ovary cells

• Mabthera (Rituximab): Chinese Hamster Ovary cells

Βιολογικοί παράγοντες και γενόσημα (βιο-ομοειδή)

Βιο-ομοειδή Ερυθροποιητίνης

• Epoetin-α: 1 (Epoetin-ζ)

• Epoetin-β: 1 (Epoetin-θ)

• Darbopoetin: 0

Γιατί είναι εξαιρετικά δύσκολο να αντιγραφούν οι βιολογικοί παράγοντες;

1. Τεράστια και πολύπλοκα μόρια

ΟμεπραζόληΜοριακό βάρος: 345

Άτομα: 43

Ερυθροποιητίνη

1. Τεράστια και πολύπλοκα μόρια

PrimaryAmino acidsequence

SecondaryAlpha, beta

sheets

TertiaryFolding

QuaternaryPolypeptidearrangement

ΟμεπραζόληΜοριακό βάρος: 345

Άτομα: 43

Ερυθροποιητίνη

Μοριακό βάρος: 30.000

Άτομα: 2.611

1. Τεράστια και πολύπλοκα μόρια

PrimaryAmino acidsequence

SecondaryAlpha, beta

sheets

TertiaryFolding

QuaternaryPolypeptidearrangement

ΟμεπραζόληΜοριακό βάρος: 345

Άτομα: 43

Aspirin Αυξητικός παράγοντας Μονοκλωνικό αντίσωμα

21 άτομα 2.600 άτομα 25.000 άτομα

Brentuximab vedotinAntibody drug conjugate (ADC) consisting of 3 components:

1) the antibody cAC10 specific for human CD30

2) the microtubule-disrupting agent monomethyl auristatinE (MMAE)

3) a protease-cleavable linker that covalently attaches MMAE to cAC10Internalization

MMAEreleased inside

target cell

2. Πολύπλοκη και ευαίσθητη διαδικασία παραγωγής

3. Παράγονται από ζωντανούς οργανισμούς

Το πιο πολύτιμο αγαθό της φαρμακοβιομηχανίαςβιολογικών παραγόντων:

Η κυτταρική σειρά που παράγει τον παράγοντα

Αποτελείται από ζωντανούς οργανισμούς (κοινωνία)

Ευαίσθητη στις συνθήκες

Μοναδική και πρακτικά αναντικατάστατη

Πού αλλού χρησιμοποιούνται ζωντανοί οργανισμοί;

Στην οινοποιία

Στην ζυθοποιία

ESPO®

GRAN® / Peglasta®

FDA και EMΕA

• Chemical drugs Generics (Γενόσημα)

• Biotechnological drugs Biosimilars (Βιο-ομοειδή)

Γιατί τα πρωτότυπα φάρμακα είναι πιο ακριβά;

Η ΓΕΝΝΗΣΗ ΕΝΟΣ ΝΕΟΥ ΠΡΩΤΟΤΥΠΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ

Από το εργαστήριο μέχρι το φαρμακείο

1. In vitro πειράματα (κυτταρικές σειρές)2. In vivo πειράματα (πειραματόζωα)3. Κλινικές μελέτες φάσης Ι4. Κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ5. Κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ6. Κατάθεση φακέλου στον FDA7. Έγκριση 8. Κυκλοφορία φαρμάκου

Ο χρόνος

Τότε και τώρα

Τότε και τώρα

Πενικιλλίνη

13 χρόνια1928 - 1941

Τότε και τώρα

Πενικιλλίνη

13 χρόνια1928 - 1941

Lipitor

11 χρόνια

The Cost of Developing a New Drug

$ 200 – 400 million

Those costs depend on• the type of drug being developed • the likelihood of failure • whether the drug is based on a molecule not

used before (a new molecular entity NME) or is an incremental modification of an existing drug

US Congress, CBO study, 2006

Approval of new medical entity applications (2006 – 2009)

• FDA: 61%

• EMEA: 68%

US Congress, CBO study, 2006

Το συμπέρασμα

Το κόστος ενός νέου πρωτότυπου φαρμάκου ή βιολογικού παράγοντα

έχει φτάσει σε δυσθεώρητα ύψη

Η αιτία(μία από τις βασικές)

• Ο FDA έχει ανεβάσει υπερβολικά τον βαθμό δυσκολίας για την έγκριση

Ο λόγος(ίσως ο κυριότερος)

Ο καθοριστικός παράγοντας

Η διέξοδος

• Orphan drugs

• Orphan diseases

Οι ασθένειες με <200.000 ασθενείς στις ΗΠΑ

Το κογκρέσσο επιδοτεί τα νέα φάρμακα που τις αφορούν

Οι τυχεροί

• Αιματολογία

• Ογκολογία

KPMG future pharma study

Οι συνέπειεςΣτον τρίτο κόσμο

Οι συνέπειεςΣτο Δυτικό κόσμο

• Από πότε έχει να κυκλοφορήσει νέο φάρμακο για τον θυρεοειδή;

• Από πότε έχει να κυκλοφορήσει νέο αντιβιοτικό για Gram (-) μικρόβια;

Το ερώτημα

• Πρωτότυπα φάρμακα ή γενόσημα;

• Πρωτότυποι βιολογικοί παράγοντες ή βιο-ομοειδή;

Το υπέρτατο ερώτημα