Εντερικό μικροβίωμα και

χρόνια φλεγμονή του

λιπώδους ιστού στην

παχυσαρκία.

Υποθέσεις -Αποδείξεις -

Μελλοντικοί στόχοι και

παρεμβάσεις

Χριστίνα Τσίγαλου, MD, PhD

Eπικ. Καθ. Ιατρικής –Μοριακής

Μικροβιολογίας, ΔΠΘ

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ

• Ως «παχυσαρκία» ορίζεται η υπερβολική συσσώρευση

λίπους στο σώμα, ενώ ως «υπερβάλλον βάρος» το

πλεόνασμα του σωματικού βάρους σε σχέση με το ύψος

• Η επίπτωση της παχυσαρκίας έχει αυξηθεί δραματικά τις

τελευταίες δεκαετίες στις αναπτυσσόμενες και στις

αναπτυγμένες χώρες. Η παχυσαρκία θεωρείται χρόνιο

και πολυπαραγοντικό νόσημα και αποτελεί μείζον

παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας.

• Είναι γνωστό ότι η παχυσαρκία και, ιδιαίτερα, η κεντρική

(σπλαχνική) εναπόθεση λίπους αποτελεί παράγοντα

κινδύνου για την ανάπτυξη πολλών νοσημάτων

The fat lady

of Saliagos

c. 5000 B.C.

Προσδόκιμο επιβίωσης

5000 B.C. : Women: 30 yrs

Men : 33 yrs

Today : Women: >70 yrs

Men : >70 yrs

Τα μεγάλα αποθέματα λίπους έδιναν γενετικό πλεονέκτημα

επιβίωσης, αλλά σήμερα προκαλούν νοσήματα φθοράς

Παχυσαρκία και σύγχρονες αξίες

Εξέλιξη των ειδών …...

2000 πχ 2000 μχ

2008

• 53.7% (>20) υπέρβαροι

• 20.1% παχύσαρκοι

2020

• 32% ανδρών

• 30% γυναικών

• παχύσαρκοι

2030

• 44% ανδρών

• 40% γυναικών

• παχύσαρκοι

ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ

ΜΕΓΑΛΟΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΗΣ ΑΔΕΝΑΣ

«ΛΙΠΩΔΕΣ ΟΡΓΑΝΟ»

• Ο λιπώδης ιστός δε θεωρείται, πλέον, ένας απλός χώρος

αποθήκευσης λιπιδίων, με παθητικό ρόλο στην

ενεργειακή ομοιοστασία.

• Είναι ένας μεγάλος ενδοκρινής αδένας, που επηρεάζει

άμεσα τις λειτουργίες όλων, σχεδόν, των ενδοκρινικών

και μεταβολικών συστημάτων, μέσω της έκκρισης

πολλών παραγόντων και διαμεσολαβητών με

ενδοκρινική, παρακρινική και αυτοκρινική δράση.

• Φαιός και λευκός-κύρια μορφή αποθηκευμένης ενέργειας

Κοιλιακή Παχυσαρκία(εστία επικίνδυνης συσσώρευσης λίπους)

Subcutaneous Fat

Abdominal Muscle Layer

Intra-abdominal Fat

Despres JP BMJ. 2001Adiposity: Location, Location, Location!

Ποια είναι η καλύτερη τεχνική προσδιορισμού

της ποσότητας και κατανομής του λίπους?

• Τρείς μετρήσεις είναι διαδεδομένες στην κλινική πράξη:

– ο Δείκτη Μάζας Σώματος-ΔΜΣ (Body mass index, BMI)

– η απόλυτη τιμή της περιμέτρου μέσης (Waist Circumference).

– η αναλογία της περιμέτρου μέσης προς την περίμετρο γλουτών

(Waist to Hip Ratio - WHR).

• Η χρήση και των δεικτών του ΔΜΣ και του WHR βοηθά στην

εκτίμηση και της κοιλιακής παχυσαρκίας.

• Κατά τον ΠΟΥ η κοιλιακή παχυσαρκία ορίζεται ως ο WHR

>0.90 για τους άνδρες και >0.85 για τις γυναίκες ή ΔΜΣ >30.0

http://whqlibdoc.who.int/publications/2

011/9789241501491_eng.pdf

Φεβρουάριος 2004

Metaflammation

Χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή στην παχυσαρκία

Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin

resistance.Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM.Science. 1993 Jan 1;259(5091):87-91.

The gut microbiota and host innate immunity: Regulators of host metabolism and

metabolic diseases in poultry? Sep 2013 · The Journal of Applied Poultry Research

ΕΥΕΡΓΕΤΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΕΠΙΒΛΑΒΕΙΣ ΔΡΑΣΕΙΣ

Fat cell

FFA

ΤΝFα

Leptin

Resistin

Adiponectin

Insulin resistance

AtherosclerosisΓΕΝΙΚΟΣ

ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ

Μέθοδος αναφοράς είναι η hsCRP (high sensitivity C-reactive protein), το

ινοδωγόνο, το αμυλοειδές Α (serum anyloid A, -SAA), τo PAI-1 (plasminogen activator

inhibitor-1) και η MDA (malonyl-di-aldehyde).Ανερχόμενη κλινική σπουδαιότητα έχει και

η μέτρηση φλεγμονωδών κυτταροκινών που όμως δεν είναι πλήρως αξιολογημένες και

δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πρακτική.

ΜΙΚΡΟΒΙΩΜΑ Microbiome-microbiota

ΜΙΚΡΟΒΙΩΜΑ

Ανθρώπινο μικροβίωμα

(microbiome)

• Το σύνολο των

μικροβιακών γονιδίων

στις διάφορες

ανατομικές περιοχές

όπως ΓΕΣ, δέρμα,

αναπνευστικοί ιστοί,

ουροποιογεννητικό

κλπ.

Ανθρώπινη μικροχλωρίδα

(microbiota)

• Το σύνολο των

μικροοργανισμών

που υπάρχουν σε ένα

δεδομένο

οικοσύστημα.

The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease

Susan V. Lynch, Ph.D., and Oluf Pedersen, M.D.,

D.M.Sc. N Engl J Med 2016;375:2369-79.

ΙΣΤΟΡΙΑ

• ‘η κακή πέψη είναι η ρίζα όλων των δεινών’ Ιπποκράτης.

• 1907 Metchnikoff συσχέτισε τα μικρόβια του εντέρου και την υγεία .

Tην τελευταία δεκαετία, η εισαγωγή τεχνολογιών ανάγνωσης της αλληλουχίας του DNA με ακόλουθη βιοπληροφορική επεξεργασία έχει καταστήσει δυνατό το λεπτομερή χαρακτηρισμό της μεγάλης βιοποικιλότητας των μικροχλωρίδων, της σύστασής τους, της σχέσης τους με τη φυσιολογική λειτουργία του οργανισμού, αλλά και της εμπλοκής τους σε παθολογικές καταστάσεις.

ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΕΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΩΜΑΤΟΣ

Susan V. Lynch, Ph.D., and Oluf Pedersen, M.D., D.M.Sc. The Human

Intestinal Microbiome in Health and Disease N Engl J Med 2016;375:2369-

79.

Domain (επικράτεια),

kingdom (βασίλειο),

phylum (συνομοταξία ή φύλο),

class (ομοταξία ή κλάση),

order (τάξη),

family (οικογένεια),

genus(γένος ),

species(είδος)

• Ηuman Μicrobiome Project

πρόγραμμα διερεύνησης του

ανθρώπινου μικροβιώματος (που

χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά

Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ (US

National Institutes of Health,NIH,

http://commonfund.nih.gov/hmp/)

• MetaHIT Consortium,

http://www.metahit/eu) ανάλογο

πρόγραμμα που χρηματοδοτήθηκε

από την Ευρωπαϊκή Ένωση, το

οποίο εστιάζει στην εντερική

μικροχλωρίδα. 2007

ΤΡΥΒΛΙΑ Petri

ΜΕ ΠΟΔΙΑ !!

ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΤΟ

ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΜΙΚΡΟΒΙΩΜΑ• Πολύπλοκο οικοσύστημα -1014 βακτηριακά κύτταρα,που

ξεπερνούν κατά 10 φορές τον αριθμό των ανθρωπίνων

κυττάρων

• Πολλαπλές λειτουργίες όπως σύνθεση βιταμινών (π.χ.

βιταμίνη Κ και Β12, φυλλικό οξύ), ο μεταβολισμός χολικών

αλάτων, ο καταβολισμός φυτικών ινών, βλέννης και

λιπαρών οξέων, η ρύθμιση φλεγμονωδών αντιδράσεων και

η ομοιόσταση του ανοσοποιητικού συστήματος

• Υπεροργανισμός-ξεχασμένο όργανο-

εκτεταμένο γονιδίωμα

Human enteric microbiome: Its role in health and disease α.f.a. mentis, f.

gypas, a.f. Mentis ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2013, 30(3):272-288

The microbial-mammalian metabolic axis: Beyond simple metabolism DUMAS

ME.. Cell Metab 2011, 13:489−490

Ξέρουμε ότι

• Υγιείς άνθρωποι έχουν ένα συγκεκριμένο προφίλ σε σχέση με τους πληθυσμούς βακτηριδίων στο έντερο τους

• Υπάρχει ένας βασικός κορμός από συγκεκριμένες οικογένειες βακτηριδίων σε όλους τους υγιείς ανθρώπους και από εκεί και πέρα υπάρχουν κάποιες διαφορές μεταξύ ατόμων

Μικροβίωμα του εντέρου

• Διαφέρει μεταξύ ατόμων του ίδιου φύλου, μεταξύ των φύλων, καθώς και μεταξύ ατόμων διαφόρων ηλικιών και γεωγραφικής εντόπισης.

• Κάθε άτομο μπορεί να χαρακτηριστεί από την εντερική του μικροχλωρίδα (μικροβιακό αποτύπωμα-3 εντερότυποι)

• Συμβίωση-Δυσβίωση- μεταβολές στη σύνθεση της μικροχλωρίδας του εντέρου έχει συσχετισθεί με νοσήματα όπως ορθοκολικόςκαρκίνος , αλλεργίες, παχυσαρκία , αυτοάνοσανοσήματα κ.α

Noora et.al. The function of our microbiota: who is out there and what do

they do?Front Cell Infect Microbiol.

Προτεινόμενες αιτίες δυσβίωσης

ΔΥΣΒΙΩΣΗ

ΗΛΙΚΙΑ

ΑΛΛΑΓΈΣ ΣΤΗΝ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΉ

ΈΚΘΕΣΗ ΚΑΤΆ ΤΗ ΓΕΝΝΗΣΗ?

ΓΗΡΑΝΣΗ?

ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ

ΓΕΩΓΡΑΦΙΚΗ ΕΝΤΟΠΙΣΗ?

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ?

ΔΙΑΙΤΑ

΄΄ΔΥΤΙΚΟΥ ΤΥΠΟΥ΄΄

ΥΨΗΛΗ ΣΕ ΛΙΠΗ?

ΥΨΗΛΗ ΣΕ ΠΡΩΤΕΙΝΗ?

ΓΕΝΕΤΙΚΗ

HLA?

ΦΥΛΟ♀♂

Rosser EC, Mauri C A clinical update on the

significance of the gut microbiota in systemic

autoimmunity.J Autoimmun. 2016 Nov;74:85-93. Epub

2016 Jul 29.

Παχυσαρκία και

μεγάλη προσφορά

τροφής

Metabolic

endotoxemia

Bacterial

translocation

Ποιο είναι το προφίλ του

μικροβιώματος στην παχυσαρκία?

• Μελέτες έχουν δείξει ότι η παχυσαρκία και οι συνοσηρότητες

της συνοδεύονται από αλλαγές στην εντερική χλωρίδα

• Οι παχύσαρκοι έχουν μικρότερη ποικιλία και πλούτο

μικροβίων στη χλωρίδα τους

• Παχύσαρκα ποντίκια έχουν περισσότερα Firmicutes και

λιγότερα Bacteroidetes ασχέτως της δίαιτας και αντίστοιχα

αυξημένο τον λόγο Firmicutes/ Bacteroidetes έχουν και οι

παχύσαρκοι ασθενείς

FMT-fecal microbiota

transplantation

>από παχιά σε αδύνατα

ποντίκια

.>από παχύσαρκες γυναίκες

σε αδύνατα ποντίκια

παχυσαρκία

Ποιός είναι ο πιθανός ρόλος του μικροβιώματος

στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας?-πιθανοί

μηχανισμοί δράσης

1/ζύμωση φυτικών ινών παραγωγή SCFA(short chain fatty acids)

↑ ↑↑λιπογένεσης και προαγωγή συσσώρευσης τριγλυκεριδίων στα

λιποκύτταρα

2/καταστολή της AMPk στο ήπαρ και τους μυς

μείωση της οξείδωσης των λιπαρών οξέων και αύξηση της

συσσώρευσης λίπους

3/LPS των μικροβίων συνδέεται με Toll-like υποδοχείς προάγοντας

την φλεγμονή μέσω κυτταροκινών και χημειοκινών

ΔΥΣΒΙΩΣΗ-

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ

ΣΥΜΒΙΩΣΗ-

ΥΓΕΙΑ

ΑΜΕΣΗ

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗ

ΜΙΚΡΟΧΛΩΡΙΔΑ

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ

ΜΙΚΡΟΧΛΩΡΙΔΑ

ΜΕΣΩ ΤΗΣ

ΔΙΑΙΤΑΣ

1/μεταμοσχευση

υγιούς

μικροχλωριδας

κοπράνων –FMT

2/βαριατρική

χειρουργική με

Roux-en-Y

γαστρικό bypass

ΑΛΛΑΓΗ ΤΥΠΟΥ

ΔΙΑΙΤΑΣ

Σε είδος και σε

ποσότητα

Βραχυπρόθεσμες

αλλά και

μακροπρόθεσμες

αλλαγές

TAKE HOME

MESSAGES-1

• Η παχυσαρκία αποτελεί πρόβλημα

παγκόσμιας υγείας που χαρακτηρίζεται από

συσσώρευση λίπους με χαμηλού βαθμού

χρόνια φλεγμονή και πολλές

συνοσηρότητες

• Σύγχρονες απόψεις θεωρούν πιθανό τον

ρόλο του μικροβιώματος στην ανάπτυξη της

TAKE HOME

MESSAGES-2

• Το εντερικό μικροβίωμα μπορεί να επηρεάσει

την παραγωγή ενέργειας από την τροφή, τον

μεταβολισμό των λιπιδίων, την ανοσιακή

απάντηση και την ενδοκρινική λειτουργία

• Φαίνεται ότι υπάρχει διαφορά στο μικροβίωμα

του παχύσαρκου αλλά οι μελέτες δεν φαίνεται

να συμφωνούν πλήρως

TAKE HOME MESSAGES-3

• Με παρεμβάσεις όπως FMT και βαριατρική

χειρουργική φαίνεται ότι έχουμε αλλαγές

στο εντερικό μικροβίωμα

• Ακόμα όμως απαιτούνται επιπλέον μελέτες

και νέες μεθοδολογίες sequencing αλλά και

διαχείρισης όλης της πληροφορίας για να

εξάγουμε ασφαλή συμπεράσματα

Thomas Eliot 1917

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΥΠΟΜΟΝΗ ΣΑΣ