Nybildning av blodkärl

OHOH

OHOH OH

OH

VHL

VHL

O2

O2

O2

O2

O2

O2

HIF-1α

HIF-1αHIF-1α

HIF-1α

23

4

UbUb

UbUbProlyl-hydroxylering

Nedbrytning iproteasomen

Hypoxi

Vårt livsviktiga syre

Anpassning efter syretillgång

Hypoxireglering och sjukdom

Anpassad metabolismErytropoes Angiogenes

Normoxi

Syre, med den kemiska beteckningen O2, utgör ungefär en femtedel av gaserna i vår atmosfär. I djurriket är O2 livsnödvändigt. Alla våra celler behöver O2 för att i en syreberoende process i cellernas energifabriker (mitokondrierna) kunna omvandla födoämnen till användbar energi.

Syrets fundamentala betydelse har varit känd under lång tid men hur celler anpassar sig efter syretillgänglighet förblev länge okänt.

William G. Kaelin, Jr., Sir Peter J. Ratcliffe och Gregg L. Semenza upptäckte hur celler känner av och anpassar sig till förändrade syrenivåer. Deras forskning identifierade ett molekylärt maskineri som reglerar geners aktivitet som svar på varierande syrenivåer.

Nobelpristagarnas banbrytande upptäckter har förklarat mekanismen bakom en livsnödvändig anpassningsförmåga. Deras upptäckter har också lett fram till nya strategier för att bekämpa blodbrist, cancer och många andra sjukdomar.

Vid låga syrenivåer (hypoxi) bildar proteinerna HIF-1α och ARNT ett komplex som binder till speciella DNA-sekvenser (HRE) i hypoxireglerade gener i cellkärnan (1). Semenza identifierade proteinkomplexet genom att studera en hypoxireglerad gen (erytropoetingenen, eller EPO-genen) i njuren. Även Ratcliffe studerade regleringen av EPO-genen. Bägge grupperna visade att syreregleringen var universell och kunde aktiveras i många olika celltyper. Det finns minst 300 gener med HRE i det mänskliga genomet och samtliga regleras av hypoxi- mekanismen för att hjälpa celler och vävnader att anpassa sig efter förändrade syrenivåer.

Hydroxylerad HIF-1α känns igen av, och bildar komplex med, VHL, ett protein som Kaelins forskargrupp hade kartlagt. Ratcliffe upptäckte att VHL bildar ett komplex med HIF-1α (3) och att interaktionen medför att ubiquitin (Ub) adderas till HIF-1α. Ubiquitin fungerar som en adresslapp till proteasomen (4), cellens nedbrytningsstation för proteiner.

Vid normala syrenivåer (normoxi) bryts HIF-1α ner vilket innebär att väldigt lite HIF-1α finns tillgängligt i cellen. Oberoende av varandra visade Kaelin och Ratcliffe att syreberoende enzymer adderar hydroxylgrupper (OH) till HIF-1α vid normala syrenivåer (2).

Celler och vävnader utsätts ständigt för varierande syrenivåer. Syretillgången blir begränsad på hög höjd, under fosterutvecklingen, vid ansträngande muskelarbete eller efter en skada. Cellerna behöver anpassa sig till de förändrade syrenivåerna för att effektivt kunna utföra sina livsviktiga uppgifter. En adaptiv process aktiveras därför vid låga syrenivåer (hypoxi).

HRE

ARNTHIF-1α1

Nybildning av röda blodkroppar Förändringar av hur näring omvandlas till energi

Maskineriet som regleras av syre har stor betydelse för cancer och många andra sjukdomar. Intensiv forskning pågår för att utveckla läkemedel som verkar genom att antingen aktivera eller blockera det syrereglerade maskineriet.

Hypoxiregleringen påverkar olika processer

Nobelpriset i Fysiologi eller Medicin 2019

Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet har utsett William G. Kaelin, Jr., Sir Peter J. Ratcliffe och Gregg L. Semenza till 2019 års Nobelpristagare för deras upptäckter av hur celler känner av och anpassar sig efter syretillgång.

NUCLEUS

MITOKOND

RIE

Porträttfoton: William G. Kaelin, Jr. “Steve Marsel Studio”, Sir Peter J. Ratcliffe “Courtesy of Ludwig Cancer Research ”, Gregg L. Semenza “ Jay Van Rensselaer, Johns Hopkins Medicine”

Illustrationer och layout: Mattias KarlénText och vetenskapliga rådgivare: Nobelkommittén för fysiologi eller medicinCOPYRIGHT © 2019 Nobelkommittén för fysiologi eller medicin, Nobelpriset® och Nobelmedaljen® är Nobelstiftelsens registrerade varumärken

www.nobelprizemedicine.org www.nobelprize.org