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IL TCR Cristina Migliore

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IL TCR

Cristina Migliore

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Precursorelinfoide

CD8 CD4

DN1

CD44+CD25-DN2

CD44+CD25+DN3

CD44-CD25+DN4

CD44-CD25-

Selezione negativa

Selezione negativa

CD8 CD4

Selez. positiva

DP Cell. epiteliale

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Precursoreemopoietico

DP

CD8 CD4

DN1

DN2DN3DN4

Selezione negativa

Selezione negativa

CD8 CD4

Selez. positiva

Pre TCR αβ

α

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L1 Vβ1 Ln Vβn Dβ1 Jβ1 Cβ1 Dβ2Jβ2 Cβ2

Catena β

3’5’

L1 Vα1 Ln Vαn

5’ 3’

JαCα

Gene δ “immerso” in α

Catena α

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V D J

V D J

V D J

Riarrangiamento

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V D J

V D J DNAriarrangiato

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L V1 L Vn D1 J1 C1 D2 J2 C2

3’5’

5’ 3’

Riarrangiamento della cat.β

3’5’

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RNA trascritto primario

mRNA

V DJ

Polipeptide ergatoplasmatico

Catena β

CL

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9 9 12 7237D J

RSS

NONAMERO

EPTAMERO

1223

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D J

12

NONAMERO

EPTAMERO

23

RotturaRottura

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12

D J

23

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D JTCAG

TAAT

D TCAG JTA

ATFormazione della

forcina

TAAT

D TCAG J Taglio della

nucleasi

DTCGA

JATATNucleotidi P

DTCGA

JATATCTCAGCG

TDT aggiungenucleotidi

DTCGA JATAT

CTGCTATAAGCTGACG

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• Riarrangiamento genico: 1 x 1015;

• Selezione positiva/negativa: 1 x 1013.

Ma quanti TCR diversi abbiamo?

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TCR

MHC

Affinità...

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TCR

MHC

Avidità strutturale...

TCR

MHC

TCR

MHC

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TCR

MHC

Avidità funzionale...

TCR

MHC

TCR

MHC

• fz. Citolitica;• proliferazione;• produzione di citochine

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Precursoreemopoietico

DP

CD8 CD4

DN1

DN2DN3DN4

Selezione negativa

Selezione negativa

CD8 CD4

Selez. positiva

Pre TCR αβ

α

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CD8

CD4

CD4 o CD 8: che cosa sono? A che cosa servono?

• corecettori;• appartengono alla superfamiglia delle Ig;• interagiscono con MHC;• determinano la fz. principale del linfocita.

helper

killer

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CD4+ O CD8+?

MHC I

CD8CD4

MHC I

CD8

Istruzione

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CD4+ O CD8+?

MHC II

CD4CD8

MHC II

CD4

Istruzione

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CD4+ O CD8+?

MHC I

CD8

MHC I

CD8

Sel. casuale

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CD4+ O CD8+?

MHC I

CD4

Sel. casuale

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CD4+ O CD8+?

Forza di segnalazione

MHC I

CD8

MHC I

CD4CD8

Legame breve e poco intenso

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CD4+ O CD8+?

Forza di segnalazione

MHC I

CD4CD8

Legame forte e duraturo

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CD4+ O CD8+?

MHC II

CD4

MHC II

CD4CD8

Legame forte e duraturo

Forza di segnalazione

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CD4+ O CD8+?

Forza di segnalazione

MHC II

CD4CD8

Legame breve e poco intenso

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IN CHE MODO IL TCRAGISCE?

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CD4+ T cell

APC

CD4

TCR

MHCII

LCK

MONOMERI

Peptide AGONISTA

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CD4

LCK

CD4

LCK

APC

TCR

MHCII

DIMERI

TCR

MHCII

CD4+ T CELL

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CD4+ T cell

APC

CD4

TCR

MHCII

LCK

TCR

MHCII

PSEUDO-DIMERI

Peptide SELFPeptide AGONISTA

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• Nikolich-Zugich J et al, The many important facets of T-cell repertoire diversity. Nat Rev Immunol. 4: 123-32, 2004

• Eric Hailman et al. Self help for T cellsNature Immunology  5: 780 - 781, 2004

• Germain RN. T-cell development and the CD4-CD8 lineage decision. Nat Rev Immunol. 2: 309-22, 2002

• Garcia KC et al. Structural basis of T cell recognition. Annu Rev Immunol. 17:369-97, 1999

BIBLIOGRAFIA

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• Leung RK et al. Deletion of the CD4 silencer element supports a stochastic mechanism of thymocyte lineage commitment. Nat Immunol. 2: 1167-73, 2001


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