IL TCR
Cristina Migliore
Precursorelinfoide
CD8 CD4
DN1
CD44+CD25-DN2
CD44+CD25+DN3
CD44-CD25+DN4
CD44-CD25-
Selezione negativa
Selezione negativa
CD8 CD4
Selez. positiva
DP Cell. epiteliale
Precursoreemopoietico
DP
CD8 CD4
DN1
DN2DN3DN4
Selezione negativa
Selezione negativa
CD8 CD4
Selez. positiva
Pre TCR αβ
α
L1 Vβ1 Ln Vβn Dβ1 Jβ1 Cβ1 Dβ2Jβ2 Cβ2
Catena β
3’5’
L1 Vα1 Ln Vαn
5’ 3’
JαCα
Gene δ “immerso” in α
Catena α
V D J
V D J
V D J
Riarrangiamento
V D J
V D J DNAriarrangiato
L V1 L Vn D1 J1 C1 D2 J2 C2
3’5’
5’ 3’
Riarrangiamento della cat.β
3’5’
RNA trascritto primario
mRNA
V DJ
Polipeptide ergatoplasmatico
Catena β
CL
9 9 12 7237D J
RSS
NONAMERO
EPTAMERO
1223
D J
12
NONAMERO
EPTAMERO
23
RotturaRottura
12
D J
23
D JTCAG
TAAT
D TCAG JTA
ATFormazione della
forcina
TAAT
D TCAG J Taglio della
nucleasi
DTCGA
JATATNucleotidi P
DTCGA
JATATCTCAGCG
TDT aggiungenucleotidi
DTCGA JATAT
CTGCTATAAGCTGACG
• Riarrangiamento genico: 1 x 1015;
• Selezione positiva/negativa: 1 x 1013.
Ma quanti TCR diversi abbiamo?
TCR
MHC
Affinità...
TCR
MHC
Avidità strutturale...
TCR
MHC
TCR
MHC
TCR
MHC
Avidità funzionale...
TCR
MHC
TCR
MHC
• fz. Citolitica;• proliferazione;• produzione di citochine
Precursoreemopoietico
DP
CD8 CD4
DN1
DN2DN3DN4
Selezione negativa
Selezione negativa
CD8 CD4
Selez. positiva
Pre TCR αβ
α
CD8
CD4
CD4 o CD 8: che cosa sono? A che cosa servono?
• corecettori;• appartengono alla superfamiglia delle Ig;• interagiscono con MHC;• determinano la fz. principale del linfocita.
helper
killer
CD4+ O CD8+?
MHC I
CD8CD4
MHC I
CD8
Istruzione
CD4+ O CD8+?
MHC II
CD4CD8
MHC II
CD4
Istruzione
CD4+ O CD8+?
MHC I
CD8
MHC I
CD8
Sel. casuale
CD4+ O CD8+?
MHC I
CD4
Sel. casuale
CD4+ O CD8+?
Forza di segnalazione
MHC I
CD8
MHC I
CD4CD8
Legame breve e poco intenso
CD4+ O CD8+?
Forza di segnalazione
MHC I
CD4CD8
Legame forte e duraturo
CD4+ O CD8+?
MHC II
CD4
MHC II
CD4CD8
Legame forte e duraturo
Forza di segnalazione
CD4+ O CD8+?
Forza di segnalazione
MHC II
CD4CD8
Legame breve e poco intenso
IN CHE MODO IL TCRAGISCE?
CD4+ T cell
APC
CD4
TCR
MHCII
LCK
MONOMERI
Peptide AGONISTA
CD4
LCK
CD4
LCK
APC
TCR
MHCII
DIMERI
TCR
MHCII
CD4+ T CELL
CD4+ T cell
APC
CD4
TCR
MHCII
LCK
TCR
MHCII
PSEUDO-DIMERI
Peptide SELFPeptide AGONISTA
• Nikolich-Zugich J et al, The many important facets of T-cell repertoire diversity. Nat Rev Immunol. 4: 123-32, 2004
• Eric Hailman et al. Self help for T cellsNature Immunology 5: 780 - 781, 2004
• Germain RN. T-cell development and the CD4-CD8 lineage decision. Nat Rev Immunol. 2: 309-22, 2002
• Garcia KC et al. Structural basis of T cell recognition. Annu Rev Immunol. 17:369-97, 1999
BIBLIOGRAFIA
• Leung RK et al. Deletion of the CD4 silencer element supports a stochastic mechanism of thymocyte lineage commitment. Nat Immunol. 2: 1167-73, 2001
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