Μη τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά

• Σαφής η υπεροχή των SSRIs, έναντι των τρικυκλικών, ως προς τις παρενέργειες και ως προς την ασφάλεια χορήγησης, ακόμη και σε overdose

• Επιφέρουν σαφή μείωση του ποσοστού αυτοκτονιών

Η μετακίνηση της αιθερικής ομάδας κατήργησε την αντιισταμινική δράση Η εισαγωγή 4-τριφθορομεθυλομάδας ενισχύει τη δράση και την εκλεκτικότητα για τον SERT (SSRI) – το nisoxetine είναι SNRI

O

NCH3H

CF3

O

NCH3

CH3

fluoxetine

N

N

NCH3

CH3

diphenydramine

tripelenamine

O

NCH3H

OCH3

nisoxetine

Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά - φάρμακα πρώτης γενιάς, χαρακτηρίζονται από υψηλή αποτελεσματικότητα, ειδικά έναντι μείζονος κατάθλιψης. Λόγω της σοβαρότητας των παρενεργειών τους (από off-target φαρμακολογική δράση) συνταγογραφούνται περιορισμένα και μόνο έναντι σοβαρής / επανεμφανιζόμενης κατάθλιψης. Τα μη τρικυκλικά και πιο εξειδικευμένα SSRIs, SNRIs και NSRIs ανήκουν στη δεύτερη γενιά και είναι τα πλέον συνταγογραφούμενα αντικαταθλιπτικά φάρμακα, πρώτης επιλογής. Χαρακτηρίζονται από σαφώς βελτιωμένη ασφάλεια χορήγησης (έλλειψη παρενεργειών από το καρδιαγγειακό σύστημα) και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα (σε αρκετές, όχι όμως σε όλες τις μορφές) κατάθλιψης. Ορισμένα εξ αυτών αυξάνουν την αυτοκτονική διάθεση, κυρίως σε παιδιά. Beyond SSRIs: multimodal antidepressants - τα φάρμακα τρίτης γενιάς είναι πολυλειτουργικά. Επιχειρείται ενίσχυση της αποτελεσματικότητας των φαρμάκων δεύτερης γενιάς, με συνδυασμούς δράσης (επιπλέον της κλασσικής αναστολής επαναπρόσληψης 2-ΗΤ και ΝΕ), όπως: • αναστολή της επαναπρόσληψης ντοπαμίνης (broad spectrum antidepressants)-καλύτερο αποτέλεσμα+ταχύτερη έναρξη δράσης • δράση τροποποιητική σε συγκεκριμένους μετασυναπτικούς υποδοχείς, κυρίως σεροτονίνης.

Συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες των συνταγογραφούμενων SSRIs •Ναυτία •Διάρροια •Ταραχή •Αϋπνία •Σεξουαλική δυσλειτουργία

CH3

O

Cl OEt

O

HO

CF3

(CH3)2NH

CH2O

NHCH3

O

CF3

fluoxetine

Fluoxetine (R,S)-N-μεθυλο-3-φαινυλο-3-[4-(τριφθορομεθυλο)φαινοξυ]προπαν-1-αμίνη (SSRI) Δευτεροταγής αμίνη – διαφορά από τα τρικυκλικά

SSRIs : Φαινοξυφαινυλαλκυλαμίνες: fluoxetine, paroxetine, citalopram

B2H6

HCl

CH3

O O

N(CH3)2 N(CH3)2

R

N(CH3)2

O

CF3

NHCH3

O

CF3

NHCH3

O

CF3fluoxetine

NCH3

O

CF3

CO OEt

1.

2.

Cl OEt

O

1.NaOH2.HCl

fluoxetineS

1. SOCl22. sust phenol

Η S-fluoxetine συνδέεται στον μεταφορέα SERT εξ ίσου καλά με την R-fluoxetine, αλλά τον αναστέλλει ισχυρά και πολύ εκλεκτικά

Η S-fluoxetine χαρακτηρίζεται από πολύ μεγάλο χρόνο ημιζωής (50h) που παρατείνεται αρκετά, λόγω του ενεργού μεταβολίτη S-norfluoxetine Η S-norfluoxetine συνεισφέρει στη δράση αναστέλλοντας επίσης ισχυρά και εκλεκτικά τον SERT

O

NH

CF3

H

O

NH

CF3

Επειδή η αντίδραση Mannich με πρωτοταγείς αμίνες δίνει μίγμα προϊόντων, χρησιμοποιούμε διμεθυλαμίνη και αφαιρούμε τo ένα μεθύλιο στο τέλος, με αντίδραση τύπου von Braun

O

NCH3

CH3

CF3

O

N

H3C

CF3

CH3

OEt

OCl OEt

O

Cl

-CH3Cl

O

NCH3

CF3

OEt

OO

NCH3

H

CF3

H

Το paroxetine είναι άκαμπτο δομικό ανάλογο της S-fluoxetine To duloxetine είναι δομικό ανάλογο της S-fluoxetine

(3S, 4R)-paroxetine S-fluoxetine Duloxetine (S-)

NH

O

F

O

O

N H

O

SNH

O

F3C

Duloxetine (S)-Ν-μεθυλο-3-(ναφθαλεν-1-υλοξυ)-3-(θειοφαιν-2-υλ)προπαν-1-αμίνη NSRI / SERT selective χάνει μέρος της εκλεκτικότητας του

S

NHCH3

O

duloxetine

S

CH3

O

CH2=O

(CH3)2NH

F

Η αναγωγή γίνεται στερεοεκλεκτικά με σύμπλοκο του LiAlH4/αλκοόλης 1/2. To duloxetine δεν παρουσιάζει συνάφεια για υποδοχείς και θεωρείται ασφαλές σε ότι αφορά την πιθανότητα παρενεργειών. Τα αντικαταθλιπτικά αυτού του τύπου (NSRIs) χρησιμοποιούνται και έναντι συνδρόμων περιφερικού νευροπαθή πόνου, πχ έναντι μυαλγίας διαβητικών (αποτελεσματικότερα από τα SSRIs)

S

CH3

OS

O

N

S

N

OH

S

N

O

F

NaH

S

N

O

OEt

O

Cl OEt

O

S

NHCH3

O

(CH3)2NH

CH2=O

LiAlH4

H

Z2

N

OH

Z=

Μεταβολισμός: Ν-απομεθυλίωση, υδροξυλίωση ναφθαλενίου γλυκουρονίωση

δραστικοί μεταβολίτες

S

NHCH3

O

OH

S

NH2

O

S

NHCH3

Oduloxetine

Citalopram: (R,S)-1-(3-διμεθυλαμινοπροπυλο)-1-(4-φθοροφαινυλο)-1,3-διυδροϊσοβενζοφουραν-5-καρβονιτρίλιο escitalopram

S-fluoxetine (3S, 4R-paroxetine) talopram citalopram escitalopram Το talopram αναπτύχθηκε ως ισχυρό SNRI αύξηση αυτοκτονικής διάθεσης Mετατροπή σε SSRI (οι υποκαταστάτες επηρεάζουν την εκλεκτικότητα)

F

O

NHCH3

F

NC

O

N(CH3)2

NH

O

F

O

ONH

O

F3C

• Η 4- η/και 5- υποκατάσταση με ηλεκτρονιοελκτικές ομάδες (-Cl, -CF3) ενισχύουν την SERT εκλεκτικότητα. Το –CN που είναι ηλεκτρονιοελκτικός υποκαταστάτης, είναι μεταβολικά σταθερό? Παραδόξως, αποδείχθηκε μεταβολικά και χημικά σταθερό, ενώ ενισχύει σημαντικά δράση και SERT εκλεκτικότητα

F

NC

O

N(CH3)2

O

O

Br

MgBrF

OH

O

Br

F

OHBr

F

OH

N

N MgCl

Cu

ON

F

H+

CuCN

Citalopram – συνθετική προσέγγιση: διπλή αντίδραση οργανομαγνησιακού αντιδραστηρίου (Το νιτρίλιο αποδείχθηκε χημικά σταθερό και μπορεί να υπάρχει εξ αρχής).

Το citalopram υπερέχει έναντι άλλων SSRIs: είναι εξ ίσου αποτελεσματικό, με καλύτερη φ/κ και μεταβολική συμπεριφορά Η φαρμακολογική δράση οφείλεται κυρίως στο S-ισομερές: escitalopram Το (R-)citalopram (μεγαλύτερος t1/2) ανταγωνίζεται το (S)-citalopram επί του SERΤ: ιδιαίτερος τρόπος σύνδεσης σε ορθοστερική και αλλοστερική θέση που συνεργιστικά αυξάνουν την εξωκυτταρική [5-ΗΤ] και την αλληλεπίδραση της με SERT- interacting πρωτεϊνες

Το escitalopram θεωρείται ως το ασφαλέστερο SSRI – ανακουφίζει ταραχή και σύγχυση σε ασθενείς με Alzheimer

CF3

OCH3

NO

NH2

fluvoxamine

N O

Nnoxiptilin

CF3

O NHCH3

fluoxetine

Fluvoxamine (SSRI): Δομικό ανάλογο του τρικυκλικού

noxiptilin, (ανάλογο amitriptyline), με δομικά στοιχεία που παραπέμπουν στο fluoxetine: η 4–CF3 είναι απαραίτητη για εκλεκτική δράση επί του SERT Η αντικαταθλιπτική δράση διατηρείται, ακόμη και μετά από την αφαίρεση του ενός εκ των δύο φαινολικών δακτυλίων. Συνταγογραφείται κυρίως σε ψυχαναγκαστική συμπεριφορά

CF3

OCH3

O

CF3

OCH3

NOH

CF3

OCH3

NO

OH

CF3

OCH3

NO

SO2CH3

CF3

OCH3

NO

NH2

fluvoxamine

NH2OH O

CH3SO2Cl

NH3

O-2-αμινοαιθυλο-(E)-οξίμη της 5-μεθοξυ-1-[4-(τριφθορομεθυλο) φαινυλο] πενταν-1-όνης Η πιθανότητα για cis- trans- φωτοϊσομερίωση επιβάλλει μέτρα φωτοπροστασίας

Fluoxetine Tametraline Setraline

Στερεοχημικά άκαμπτη διφαινυλοπροπυλαμίνη Ανήκει στα συχνότερα συνταγογραφούμενα ψυχιατρικά φάρμακα

SSRI

Φαινυλαλκυλαμίνες: Setraline

NHCH3

Cl

Cl

O

NHCH3

CF3

NHCH3

Setraline (1S,4S)-4-(3,4-διχλωροφαινυλο)-N-μεθυλο-1,2,3,4-τετραϋδροναφθαλεν-1-αμίνη

O

Cl

Cl

CO2Et

CO2Et

CH3NH2

Cl

Cl

NHCH3

H

Hsetraline

SSRI

Cl

Cl

NHCH3

H

H

setraline

Αύξηση της ακαμψίας επιφέρει αύξηση της στερεοεκλεκτικότητας - μόνο το ένα ισομερές είναι δραστικό και εξαιρετικά εκλεκτικό (δεν συνδέεται σε άλλους υποδοχείς) Η διχλωρο-υποκατάσταση είναι απαραίτητη για την εκλεκτική αναστολή του SERT

O

Cl

Cl

Cl

Cl

CO2Et

CO2H

Cl

Cl

CO2H

Cl

Cl

CO2H

Cl

Cl

NHCH3

Cl

Cl

NHCH3

H

H

setraline

CO2Et

CO2Et

tBuOK

HBr

H2

1. SOCl22. AlCl3

3. CH3NH2

H2

Διαχωρισμός cis- trans-ισομερών

NSRI Venlafaxine (R,S)-1-[2-διμεθυλαμινο-1-(4-μεθοξυφαινυλο)αιθυλο] κυκλοεξανόλη Αναστέλλει ισχυρότερα τον SERT: σε μικρή δοσολογία SSRI, αλλά σε μεγαλύτερη NSRI.

CH3OClCl

OO

CH3O

(CH3)2N

OH

N(CH3)2

amitriptyline

CH3O

CH3O

Cl

O

ClCl

O

AlCl3

CH3O

(CH3)2N

O(CH3)2NH NaBH4

CH3O

(CH3)2N

OH

CH3O

(CH3)2N

Cl

SOCl2

venlafaxine

O

MgCH3O

(CH3)2N

OH

άκαμπτο ανάλογο του fluoxetine Ισχυρός αναστολέας του SERT, με δράση επί υποδοχέων σεροτονίνης* (SMS: serotonin modulator/stimulator: άτυπο αντικαταθλιπτικό) * 5-ΗΤ1Α αγωνιστής, όπως το buspirone (επιθυμητή η αγχολυτική δράση) 5-ΗΤ3 ανταγωνιστής, όπως το ondansetron (επιθυμητή αντιεμετική δράση) Βελτίωση ταχύτητας ανταπόκρισης + νοητικής λειτουργίας σε ενήλικες και ηλικιωμένους

NHCH3

O

CF3

N

NH

S

Πολυλειτουργικά αντικαταθλιπτικά Vortioxetine 1-[2-(2,4-διμεθυλοφαινυλοθειο)φαινυλο] πιπεραζίνη

Vortioxetine (Brintellix) GAD

S

N

NBoc

I

Br NH

N

OO

I

N

NBoc

S

N

NH

SH

Pd cat

HCl/MeOH

Τα εθιστικά φάρμακα ενεργοποιούν την οδό επιβράβευσης, ενισχύοντας τη ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση Αύξηση των επιπέδων ντοπαμίνης βελτιώνει την διάθεση, την εγρήγορση και τη libido, αλλά μπορεί να οδηγήσει σε εξάρτηση.

Πολυλειτουργικά αντικαταθλιπτικά: Bupropion

Αίσθημα ικανοποίησης από πρόσληψη τροφής, σεξουαλική λειτουργία, θετική αλληλεπίδραση με την κοινότητα κλπ

(R,S)-2-(tert-βουτυλαμινο)-1-(3-χλωροφαινυλο)προπαν-1-όνη

ΝDRI: αμινοκετόνη, αναστέλλει την

επαναπρόσληψη κατεχολαμινών - κυρίως dopamine – αμελητέα επίδραση στον SERT Μη συναγωνιστικός «ανταγωνιστής» στους κεντρικούς νικοτινικούς υποδοχείς – καταλαμβάνει τους υποδοχείς και μειώνει την επιθυμία για πρόσληψη νικοτίνης

N CH3

CH3

H

NH2

CH3

O

N

CH3

CH3H3C

O

N

CH3

O

H

Cl

bupropion

methamphetamine cathinone diethylpropion

Συμπαθομιμητική + ανορεξιογόνος δράση

Bupropion 1970-1986 : κυκλοφορεί ως αντικαταθλιπτικό – αποσύρεται λόγω εμφάνισης σπασμών επιληπτικού τύπου 1989: επανακυκλοφορεί σε μικρότερη δοσολογία (σκεύασμα βραδείας αποδέσμευσης) – μικρή πιθανότητα εμφάνισης σεξουαλικής δυσλειτουργίας + αύξησης βάρους => καλή συμμόρφωση ασθενών Εξαιρούνται: βουλιμικοί/ανορεξικοί (δεν έχει αποτέλεσμα), επιληπτικοί και εγχειρισθέντες στο ΚΝΣ (πιθανότητα ανάπτυξης σπασμών)

Μέτριας δραστικότητας αντικαταθλιπτικό, για ορισμένες μορφές κατάθλιψης Δεν προκαλεί εθισμό ή καταστολή (ελαφρώς διεγερτικό)

Cl

O

Cl

O

BrtBuNH2Br2

N

O

CH3

ClH

• Λόγω στερεοχημικής παρεμπόδισης δεν συμβαίνει Ν-απαλκυλίωση. Οι υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες συσσωρεύονται είναι ενεργοί και ΣΥΝΕΙΣΦΕΡΟΥΝ ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ στη δράση.

• Θεραπεία για την απεξάρτηση από το κάπνισμα (συνδέεται με μείωση

των επιπέδων ντοπαμίνης στο ΚΝΣ) - είναι αποτελεσματικό σε βάθος χρόνου