A COMPANY

Monografia

SOUVENAID

Nutrição de

IDOSOS NO BRASIL

Índice

As dimensões do problema 3

Defi nição 3

Epidemiologia 3

A doença 4

A doença prodrômica – uma mudança de paradigmas 5

Implicações para o tratamento 8

Bibliografi a 9

Souvenaid 10

A fi siopatologia da Doença de Alzheimer vai muito além da 10

formação de placas β-amiloide e de emaranhados neurofi brilares

O que está envolvido na manutenção e integridade da membrana? 11

O que é Souvenaid? 11

Como age a combinação de nutrientes de Souvenaid? 12

Informação Nutricional completa 13

Indicação 15

Recomendação de uso 15

Apresentação 15

Contra-indicações e precauções 15

Cuidados de armazenamento e conservação 16

Comprovação científi ca 16

Souvenir I 18

Souvenir II 20

Bibliografi a 22

3

AS DIMENSÕES DO PROBLEMA

Definição

Demência é um termo geral para alteração progressiva da cognição, tipicamente

da memória, com impacto na funcionalidade. Com muita frequência a demência é

acompanhada por alterações do comportamento. A demência pode ocorrer em

qualquer idade, mas é muito mais frequente em idosos e, embora haja uma extensa

lista de possíveis causas, quatro são responsáveis por 90% do total dos casos de

demência – a doença de Alzheimer (DA), demência vascular, doença com corpos de

Lewy e demência fronto-temporal.

a 70% do total das demências. Existem formas familiares, em geral autossômicas

dominantes, para algumas das quais foram identifi cadas mutações genéticas, como

por exemplo, nos cromossomos 1, 14 e 21, que costumam ter início mais precoce.

Entretanto, a forma conhecida como esporádica, é bem mais frequente, respondendo

por 90 a 95% do total, e em geral iniciando mais tarde, a partir dos 65 anos.

Epidemiologia

As estatísticas sobre a DA não apresentam muita variação em diferentes partes do

planeta. A DA acomete de 1,5 a 3% das pessoas entre 65 e 70 anos, uma cifra que

mais que dobra a cada quinquênio subsequente, até alcançar 40 a 50% para os com

mais de 85 anos. Neste sentido, com o envelhecimento global, não é surpresa que a

“epidemia silenciosa” anunciada nos anos 1980 esteja acontecendo. Deste modo nos

Estados Unidos a doença atingiu 4,5 milhões de pessoas em 2000, com um gasto

anual de 100 bilhões de dólares.

No Brasil estudo epidemiológico realizado em Catanduva mostrou que 7,1% dos

prevalência de 1,6% entre os 65 e 69 anos para 38,9% após os 85 (Nitrini & cols,

2004) (Figura 1). Em um estudo realizado na cidade de São Paulo, 6,8% dos idosos

59,8%, seguida por demência vascular, responsável por 15,9% (Bottino et al, 2008).

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4

o crescimento das demências nos próximos 30 anos será maior nos países em

e na América Latina será maior no Brasil. Neste sentido a DA inevitavelmente estará

no topo da lista das políticas de saúde, tanto pelo contingente de pessoas afetadas

como pelo custo para o sistema de saúde e para a sociedade.

A doença

Tipicamente a DA inicia com progressivos lapsos de memória para fatos recentes. São

esquecidos recados, compromissos, os locais onde objetos foram guardados. Os

familiares referem repetição de perguntas ou da narração de fatos. A acentuação da

difi culdade faz com que as atividades do dia a dia fi quem prejudicadas, um problema

agravado pela gradual incapacidade de planejamento. As atividades prejudicadas

primeiro são as que exigem as duas coisas, memória e planejamento, como o controle

das fi nanças, manter a casa abastecida ou planejar-se para uma viagem. Como a

capacidade para adaptar-se a novas situações está comprometida, algumas vezes

a família só percebe algo errado quando há uma alteração gritante, por exemplo

confusão durante uma viagem ou difi culdade em adaptar-se a uma nova casa. Já

nesta fase podem ocorrer alterações do comportamento, como apatia ou depressão.

Com o avançar da doença, passa a haver necessidade de supervisão para atividades

básicas, como o banho e troca de roupa, indicando a passagem para a fase moderada.

Quando a dependência para essas atividades torna-se total, houve a passagem para

a fase grave.

Prevalência de demência relacionada a idade

% p

acie

ntes

co

m d

emên

cia

Idade

50.0%

40.0%

30.0%

20.0%

10.0%

0.0%

65-69 70-74 75-79 80-84 >85

Figura 1- Prevalência de demência relacionada a idade.

5

A doença prodrômica – uma mudança de paradigmas

A DA, como toda demência, supõe impacto sobre as atividades do dia a dia. As

dimensões do problema renovaram o interesse pelas relações entre envelhecimento

e memória. Eventualmente foi possível identifi car um grupo bastante signifi cativo,

correspondendo a 10 a 15% dos idosos, com queixa cognitiva bem defi nida

de memória, mas sem impacto no dia a dia. A impressão inicial era de queixa de

difi culdade de memória, mas mais tarde foram identifi cadas pessoas com difi culdade

isolada em outras áreas da cognição, como a linguagem e função executiva. Como

a queixa de difi culdade de memória é a mais comum, em geral as referências a esta

condição fazem referência à memória, sobre a qual foram defi nidos os critérios para o

diagnóstico de comprometimento cognitivo leve (CCL).

Critérios para o diagnóstico de comprometimento leve

• Queixa de difi culdade de memória

• Difi culdade confi rmada por informante

• Demonstração objetiva de défi cit restrito à memória

• Sem alteração nas atividades diárias

• Sem demência

Petersen & cols, 1999

Os critérios defi nidos por Petersen & cols (1999) permitiram a identifi cação de um

grupo de pessoas que não tem demência, mas tem uma chance muito elevada de vir

a demenciar em um prazo não muito longo – em alguns estudos longitudinais após

5 anos metade dessas pessoas havia evoluído para demência, quase sempre DA,

embora em outras investigações a taxa de conversão fosse mais baixa. Assim foi

estabelecido um continuum:

envelhecimento normal CCL DA

Ainda não está claro como a DA inicia, isto é, qual é o gatilho que inicia a sequência

de eventos, e é possível que, para a maior parte dos casos, seja uma interação entre

fatores genéticos e ambientais. Por razões não identifi cadas ocorre uma alteração na

via preferencial de uma proteína neuronal trans-membrana, a proteína precursora da

beta-amiloide (APP), que passa a ser preferencialmente por ação da beta-secretase,

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6

gerando beta-amiloide, uma proteína para a qual o sistema nervoso tem limitada

capacidade de manejo. Como consequência ocorre a formação de monômeros de

beta-amiloide, os quais se acumulam como oligômeros. Esses oligômeros levam a

disfunção sináptica, o primeiro passo na sequência que leva à perda neuronal e aos

sintomas da DA. Adicionalmente ocorre hiperfosforilação da tau, uma proteína que faz

parte das pontes que mantêm os microtúbulos intraneuronais. Os microtúbulos entram

em colapso, um outro mecanismo de morte neuronal. Eventualmente a beta-amiloide

acumula-se no espaço extracelular, como placas senis, e a tau hiperfosforilada

acumula-se no espaço intraneuronal, como emaranhados neurofi brilares, as duas

alterações sendo os marcos patológicos da DA. O acúmulo de beta-amiloide em

placas leva ao decréscimo na concentração de beta-amiloide no liquor. Por outro lado

a tau hiperfosforilada liberada com a morte dos neurônios faz com que sua concentração

no liquor aumente. Neste sentido a beta-amiloide e a fosfo-tau são marcadores

biológicos da DA (Figura 2).

Existem evidências de que estas alterações ocorrem muito antes dos primeiros

sintomas mesmo do CCL. A avaliação de pessoas em famílias com DA de herança

autossômica dominante mostrou que as alterações iniciam muito antes dos primeiros

sintomas. O intervalo é de: 25 anos para o declínio na concentração de beta-amiloide;

15 anos para a deposição de beta-amiloide detectável por PET; 15 anos para aumento

Anormal

Normal Pré - clínica CCL Demência

Estágio Clínico da Doença

Amyloid-b accumulation (CSF/PET)

Synaptic dysfunction (FDG-PET/fMRI)

Tau-mediated neuronal injury (CSF)

Brain structure (volumetric MRI)

Cognition

Clinical function

Figura 2 - Relação dos marcadores biológicos com a evolução da

DA.(Adaptado de Sperling RA, et al, 2011).

7

na concentração de tau; 10 anos para o hipometabolismo cerebral e alteração na

memória episódica (Bateman & cols, 2012). Com informações como estas houve

uma mudança no paradigma da DA, cujo continuum passou a ser considerado como

(Sperling & cols, 2011):

envelhecimento normal fase pré-sintomática doença prodrômica

demência da doença de Alzheimer

Do ponto de vista clínico a defi nição passou a ser:

Fase pré-clínica – nesta fase não há qualquer sintoma, mas a concentração dos

biomarcadores já começa a alterar-se no liquor e a uma certa etapa é detectável

acúmulo de beta-amiloide no cérebro, como avaliado por PET. Esta fase dura em

torno de 10 anos e deve fi car claro que ainda não há evidência de que todas estas

pessoas vão evoluir para a etapa seguinte.

Doença prodrômica – nesta fase as alterações nos biomarcadores são mais

acentuadas, no diagnóstico por imagem pode ser observada atrofi a maior que

a esperada para a faixa de idade e com investigação adequada são observadas

alterações sutis na cognição. A funcionalidade está preservada, lembrando os

critérios anteriores para CCL.

Demência da doença de Alzheimer – nesta fase, em seu estágio inicial, alterações

consistentes na cognição podem ser observadas, além de prejuízo às atividades

da vida diária, iniciando pelas mais complexas. A atrofi a, em particular do sistema

límbico, é mais evidente. Por outro lado a taxa de declínio da concentração de

beta-amiloide no liquor diminui, estabilizando ainda no início desta fase.

Este modelo teórico está por ser mais claramente demonstrado, apesar das evidências

já acumuladas, mas aponta alguns aspectos muito relevantes para o tratamento da DA:

As alterações da DA precedem por um longo período os primeiros sintomas

Quando o diagnóstico é feito uma parte destas alterações já se completou.

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8

O primeiro aspecto indica uma perspectiva de que o diagnóstico venha a ser feito em

uma fase mais precoce, eventualmente até antes dos primeiros sintomas. O segundo

sugere que, quando os critérios para o diagnóstico foram preenchidos, ou seja,

quando as alterações cognitivas e funcionais estão bem defi nidas, uma boa parte da

destruição neuronal já ocorreu. Isto limita o alcance do tratamento, mas, ao mesmo

tempo, indica que nas fases anteriores ao início da demência da DA as possibilidades

de sucesso terapêutico serão maiores.

Implicações para o tratamento

Se este modelo revelar-se, como as evidências até agora indicam, correto, haverá

uma mudança também nos paradigmas de tratamento. Há duas modalidades de

tratamentos disponíveis atualmente para a DA: os inibidores da acetil-colina-esterase,

com base no défi cit em acetil-colina secundário à perda de neurônios colinérgicos. A

idéia é fazer que a pouca acetil-colina disponível esteja disponível por mais tempo pela

inibição de sua degradação. Os ensaios clínicos mostraram um modesto efeito de

melhora ou estabilização dos sintomas por períodos variáveis de paciente a paciente

(Corey-Bloom & cols, 1998; Rogers & cols, 1998; Raskind & cols, 2000). A outra

forma de tratamento é a memantina. A memantina é um antagonista de moderada

potência de receptores NMDA, e seu uso tem base na constatação de que na DA

o canal de íons associado a este receptor está semi-pérvio, permitindo um infl uxo

baixo mas constante de cálcio. Isto tem duas consequências, um prejuízo à cognição,

em particular a memória e morte neuronal. A memantina, ao inibir o infl uxo de cálcio

poderia ter um efeito sintomático e ao mesmo tempo de estabilização da progressão

dos sintomas. Um dos estudos que levou a sua aprovação incluiu apenas pacientes

em fase moderada a grave (Reisberg & cols, 2003) e vários estudos posteriores não

mostraram efeito convincente na fase inicial da DA.

Levando em conta o modelo proposto para a sequência de eventos na DA não deveria

ser surpresa o modesto efeito observado, já que estamos falando do tratamento de

pessoas com DA claramente estabelecida. Na realidade mesmo o tratamento com

anticorpos anti-beta-amiloide não é muito promissor nesta fase, uma vez que o

acúmulo de beta-amiloide e a consequente perda neuronal já atingiram nível máximo

mesmo numa fase relativamente precoce da demência da DA. O tratamento mais

bem sucedido deveria incluir:

9

Diagnóstico precoce, preferencialmente na fase prodrômica

Drogas que atuem impedindo a disfunção sináptica, o primeiro passo na sequência

de eventos que levará à perda neuronal

Atenção a outros aspectos do tratamento, como a intervenção não farmacológica

ou mecanismos alternativos às alterações neuroquímicas associadas à DA.

Existe um crescente corpo de evidências de que a reabilitação, ou melhor dizendo

habilitação, bem focada e planejada, pode retardar pelo menos em parte a dependência

para atividades do dia a dia. Há também evidências de que o controle de fatores de

risco vascular, principalmente a hipertensão, pode retardar o início das manifestações

clínicas da DA. Neste mesmo contexto o papel da nutrição passou a ser olhado com

mais atenção.

Prof. Dr. Paulo Henrique Ferreira BertolucciNeurologista, pós-doutorado pela Universidade de Londres, Professor associado livre docente da Disciplina

de Neurologia - UNIFESP/ EPM, Coordenador do Instituto da Memória - UNIFESP/ EPM e Chefe do Setor de

Neurologia do Comportamento - UNIFESP/ EPM.

BIBLIOGRAFIA

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São Paulo, Brazil. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008;26(4):291-9. • Corey-Bloom J, Anand R, Veach J & cols (1998). A randomized

trial evaluating the effi cacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetyl-chonesterase inhibitor, in patients with mild to

moderately severe Alzheimer’s disease. Int. J. Geriatr. Psychopharmacol. 1: 55-65. • Nitrini R; Caramelli P; Herrera E Jr. Incidence

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Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Archives of neurology. [Research

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Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N. Eng. J. Med (2003); 348: 1333-41. • Rogers SL, Farlow M, Mohs R et al

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Sperling RA; Aisen PS; Beckett LA & cols. Towards defi niing the preclinical stages of Alzheimer’s disease: recommendations from the

National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association workgroup. Alzheimer’s Dem. (2011); 7: 280-86.

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10

SOUVENAID

A fisiopatologia da Doença de Alzheimer vai muito além da formação

de placas -amiloide e de emaranhados neurofibrilares

Alzheimer (DA) e está associada a comprometimento da memória e outros défi cts

cognitivos. As alterações cognitivas em pacientes com DA estão relacionadas à perda

sinapses. Comparado a outros achados fi siopatológicos da DA, como as placas

β

Figura 3 - Adaptado de: Scheff SW,et al. 2002

colesterol e esfi ngolipídeos, e uma variedade de proteinas transmembrana, inclusive

canais iônicos, receptores e enzimas. O fosfolipídeo mais abundante no cerebro é a

fosfatidilcolina.

De

sem

pe

nh

o d

e m

em

óri

a

(Ev

oca

ção

de

list

a d

e p

ala

vra

s ta

rdia

- n

º de

pala

vras

cor

reta

s)

Número de sinapses

(número em giros denteados x1010)

Correlação:

r= 0.488

O desempenho de memória declina

com a redução do número de sinapses

10

8

6

4

2

0

2 4 6 8 10 12 14 16

A correlação entre o número de sinapses e a memória está descrita na literatura2. O desempenho da memória

declina com a redução do número de sinapses.

11

O que está envolvido na manutenção e integridade da membrana?

Determinados nutrientes são particularmente necessários para manter as vias

metabólicas que levam à formação de fosfatidilcolina, o fosfolipideo mais abundante

do cérebro. A fosfatidilcolina é incorporada às membranas dos neurônios, cuja

integridade é necessária para a formação de sinapses.

A síntese de fosfolipídeos requer níveis adequados de certos nutrientes (por exemplo,

ácidos graxos ω3) no organismo. Entretanto, os níveis disponíveis desses nutrientes

parecem ser insufi cientes em pacientes com DA. Além disso, as alterações metabólicas

da DA podem diminuir a biodisponibilidade de certos nutrientes.

O que é Souvenaid?

Souvenaid apresenta um novo conceito no manejo da DA leve. O conceito basico

de Souvenaid é proporcionar uma combinação de determinados nutrientes que

promovem a formação e o funcionamento de sinapses em pacientes com DA leve.

conjunto, podem auxiliar o bom funcionamento das células cerebrais e na formação

de novas sinapses (conexões entre as células do cérebro).

Essa combinação única de nutrientes é chamada de Fortasyn Connect é composta

uridina monofosfato e colona, além de fosfolipídeos e outros cofatores (Vitaminas do

compelxo B e antioxidantes).

Souvenaid:

Contém uma combinação única de nutrientes destinados a promover a

integridade da membrana e portanto a formação de sinapses.

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12

Fornece nutrientes para síntese de fosfolipídeos da membrana neuronal,

aumentando o número de sinapses em Alzheimer leve

DHA e EPA

Vitamina Be outros

cofatores

FosfolipídeosColina

UMP

Figura 4

Como age a combinação de nutrientes de Souvenaid?

fosfolipídeo mais abundante no cérebro, fosfatidilcolina, é gerado primeiramente por

uma via bem caracterizada, conhecida como via de Kennedy.

Figura 5

Na DA, os níveis de nutrientes necessários para estimular essa via parecem estar

diminuidos.

Nova Membrana Neuronal

Ômega

Uridina

Fosfocolina

CDP-colina

Fosfatidilcolina

Fosfolipídeos

Colina

Via de Kennedy10: a síntese de

fosfatidil colina envolve três rea-

ções enzimáticas sequenciais. Na

primeira, um monofosfato é trans-

ferido para a colina, produzindo

fosfocolina. Na segunda, a citidi-

na-5-monofosfato é transferida da

citidina-trifos fa to para fosfocolina,

produzindo ci tidi na-difosfato-colina

(CDP-colina) Por fi m , a citidina-

-difosfato-colina e o diacilglicerol

(DAG) se ligam para produzir fosfa-

tidilcolina, o fosfolipídeo mais abun-

dante nas membranas neuronais.

PUFAs = ácidos graxos poli-insatu-

rados ômega 3; UMP = monofosfa-

to de uridina.

13

O aumento da biodisponibilidade de ácidos graxos poliinsaturados ω3, uridina

monofosfato e colina infl uencia positivamente a síntese de fosfatidilcolina. Além disso, em

experimentos pré-clínicos, o acréscimo de certos nutrientes à dieta mostrou aumentar as

que são pré-requisitos para a formação de sinapses. Os maiores efeitos foram observados

quando se usaram combinações de nutrientes. A administração desses nutrientes também

Souvenaid fornece precursores nutricionais e cofatores que atuam em conjunto para

promover a formação de sinapses.

Ácido docosahexaenoico (DHA), ácido eicosapentaenoico (EPA), uridina

monofosfato (UMP) e colina são precursores necessarios para aumentar a síntese

de membranas neuronais

Vitaminas do complexo B e fosfolipídeos atuam como cofatores melhorando a

biodisponibilidade dos precursores.

A combinação específi ca desses nutrientes pode promover a formação de membranas

neuronais pelo aumento da síntese de fosfatidilcolina.

Informação Nutricional completa

Tabela 1 – Composição Nutricional

Composição Nutricional

Densidade Calórica (kcal/ml) 1.0kcal/ml

Proteínas 4g/125ml (12% VCT)

Carboidratos 16.5g/125ml (53%VCT)

Lipídios 4,9g/125ml (35%VCT)

Fonte de Proteínas Caseinato e concentrado proteico do soro do leite

Fonte de Carboidratos Sacarose (7,5g/125ml) e Maltodextrina

Fonte de Lipídios Óleo de peixe

Relação ω6:ω3 0,18:1

Osmolaridade (mOsm/l) 465

Osmolalidade (mOsm/kg de água) 560

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14

Tabela 2 – Informação Nutricional completa

VD Adultos - Res. RDC nº 360/03Souvenaid Baunilha

por 100ml%VD*

Valor Energético 2000 kcal 100 kcal -

Valor Energético 8400 kJ 420 kJ -

Carboidratos 300 g 13.2 g -

Proteínas 75 g 3,06 g 4%

Gorduras Totais 55 g 3,92 g -

Gorduras Saturadas 22 g 1,25 g -

Gorduras Trans - 0 g **

Gorduras Monoinsaturadas - 0,67 g **

Gorduras Poliinsaturadas - 1,51 g **

Sódio 2400 mg 100 mg 4%

Potássio - 150 mg **

Cloro - 125 mg **

Cálcio 1000 mg 80 mg 8%

Fósforo 700 mg 70 mg 10%

Magnésio 260 mg 20 mg 8%

Ferro 14 mg 1,6 mg 11%

Zinco 7 mg 1,2 mg 17%

Cobre 900 μg 180 μg 20%

Manganês 2,3 mg 0,33 mg 14%

Molibdênio 45 μg 10 μg 22%

Selênio 34 μg 48 μg 141%

Cromo 35 μg 6,7 μg 19%

Iodo 130 μg 13,3 μg 10%

Vitamina A 600 μg 160 μg 27%

Vitamina D 5 μg 0,7 μg 14%

Vitamina E 10 mg 32 mg 320%

Vitamina K 65 μg 5,3 μg 8%

Tiamina (Vit. B1) 1,2 mg 0,15 mg 13%

Riboflavina (Vit. B2) 1,3 mg 0,16 mg 12%

Niacina (Vit. B3) 16 mg 1,8 mg 11%

Ácido pantotênico 5 mg 0,53 mg 11%

Vitamina B6 1,3 mg 0,8 mg 62%

Ácido fólico 240 μg 320 μg 133%

Vitamina B12 2,4 μg 2,4 μg 100%

Biotina 30 μg 4 μg 13%

Vitamina C 45 mg 64 mg 142%

Colina 550 mg 320 mg 58%

* %VD: Valores Diários para Adultos, calculados com base nos valores de IDR estabelecidos pela Resolução RDC nº 360/03.

** VD não estabelecido.

15

Indicação

Souvenaid contém nutrientes que atuam sinergicamente na reconstituição da

clinicamente. Por isso, Souvenaid está indicado para fazer parte do tratamento da

pacientes com DA leve.

Recomendação de uso

Souvenaid pode ser consumido entre as refeições e deve ser consumido

preferencialmente gelado. Não deve substituir refeições.

Souvenaid não deve ser fervido e nem levado ao forno.

Apresentação

Souvenaid está disponível no sabor baunilha em garrafa plástica de 125ml. Souvenaid

será vendido em embalagens com 4 unidades.

Contra-indicações e precauções

Souvenaid não deve ser utilizado quando:

1. Falência do trato gastrointestinal

2. Obstruções intestinais

3. Disfagia severa

4. Intolerância ou alergia a peixes e crustáceos.

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16

Cuidados de armazenamento e conservação

Antes de aberto Souvenaid pode ser mantido a temperatura ambiente. Após aberto deve

ser consumido em uma hora ou pode ser mantido sob refrigeração por até 24 horas.

Comprovação científica

Atualmente, um amplo programa de estudos clínicos esta em andamento para

investigar o papel de Souvenaid no manejo da DA leve.

Inicialmente, um estudo de prova de conceito, duplo cego, randomizado e controlado

(Souvenir I) acompanhou durante 12 semanas 225 pacientes (Drug-naive) com

1 vez ao dia e ao fi nal de 12 semanas os resultados mostraram uma melhora signifi cativa

da mémoria de acordo com a escala de Wechsler-revisada (WMS-r). Baseado neste

achado positivo e nos bons resultados relacionados a tolerância e segurança, outros

3 estudos randomizados, controlados e duplo cego foram iniciados.

Figura 6 - Panorama do programa de estudos clínicos com Souvenaid

Eficácia apontando

para um grupo pré

especificado com DA

muito leve (doença

prodrômica)

Benefício clínico significante

Melhora na performance da

memória; não houve diferença

na ADAS-cog

Eficácia apontando

para pacientes com

ADS-cog alto no

baseline

Lipid DietEstá investigando o

potencial do Souvenaid

em indivíduos com DA

prodrômica (critério de

Dubois)

Souvenir IIConfi rmou a melhora

clínica proporcionada pelo

Souvenaid em paciente

com DA leve virgens de

tratamento (MMSE-25)

S-Connect Investigou a efi cácia do

Souvenaid em pacientes com

DA leve a moderada (MMSE

19) recebendo tratamento

farmacológico padrão

Souvenir IDemonstrou prova de conceito em pacientes

virgens de tratamento com Doença de Alzheimer

(DA) leve (MMSE-24), sugerindo do desenho de

outros estudos randomizados

17

Tabela 3 – Resumo dos estudos clínicos Souvenaid

Souvenir I SouvenirII S-Connect LipidDiet

População

Estudada

DA leve

(MMSE20-26)

Sem tratamento

farmacológico

DA leve

(MMSE≥20)

Sem tratamento

farmacológico

DA leve a

moderada

(MMSE 14-24)

Doença

prodrômica

(Critérios de

Dubois)

Duração da

intervenção12 semanas 24 semanas 24 semanas 24 semanas

Números de

pacientes

randomisados

225 259 527Inclusão em

andamento

Desfechos

primário

• WMS-r

delayed verbal

recall

• Modified

13-items

ADAS-cog

• NTB executive

function

domain

composite

Z-score

• 11items

ADAS-cog

• NTB memory

domain

Z-score

(different NTB

to Souvenir II)

Desfechos

secundários

• ADCS-ADL

• WMS-r

immediate

verbal recall

• CIBIC-plus

• NPI

• QOL-AD

• Parâmetros

nutricionais

sanguíneos

• NTB-executive

• NTB total

composite

score

• DAD

• EEG

• Parâmetros

nutricionais

sanguíneos

• ADCS- ADL

• CDR-SOB

• Brief cognitive

test battery

• Parâmetros

nutricionais

sanguíneos

• 13items

ADAS-cog

• Progressão

para demência

• Sintomas

depressivos

• Parâmetros

nutricionais

sanguíneos

Biomarcadores -

• EEG/MEG

(numa sub-

população do

estudo)

-

• MRI – taxa de

atrofia

• Marcadores -

líquor

Exploratório• Fase de

extensão – 12

semanas

• Parâmetros

nutricionais

sanguíneos

• Antropometria

• MNAQ

- • CDR-SOB

Segurança e tolerabilidade

ADAS-cog: Alzheimer’s disease Assessment Scale – cognitive subscale; ADCS-ADL: Alzheimer’s disease Co-operative

Study – Activities of Daily Living; CDR-SOB: Clinical Dementia Rating Sum of Boxes; CIBIC-plus: Clinician Interview Based

Impression of Change plus Caregiver Input; CSF: cerebrospinal fl uid; DAD: Disability Assessment for Dementia scale; EEG:

electroencephalography; MEG: magnetoencephalography; MEG: magnetoencephalography; MNAQ: Mini Nutritional Assessment

Questionnaire; MRI: magnetic resonance imaging; NPI: neuropsychiatric inventory; NTB: Neuropsychological Test Battery; QOL-

AD: Quality of Life in Alzheimer’s Disease; WMS-r: Wechsler Memory Scale – revised.

Monografi a

SOUVENAID

18

Souvenir I

Efi cácia de um composto nutricional na Doença de Alzheimer leve: Um estudo

controlado randomizado.

Scheltens P, Kamphuis PJ, Verhey FR, Olde Rikkert MG, Wurtman RJ, Wilkinson D,

Twisk JW, Kurz A.

Alzheimers Dement. 2010;6 :1-10.

Objetivo:

O objetivo deste protocolo foi avaliar o efeito de um composto nutricional especializado

sobre a função cognitiva de pacientes portadores da doença de Alzheimer leve.

Métodos:

Neste estudo controlado, randomizado e duplo-cego participaram 225 indivíduos fora

de tratamento medicamentoso. O grupo tratamento recebeu o produto Souvenaid,

sendo que os controles foram manejados com uma bebida inativa semelhante,

durante o período de 12 semanas. Utilizaram-se como critérios primários de efi cácia

o recordatório verbal tardio da Escala de Memória Wechsler revisada, e a Escala de

Avaliação da Doença de Alzheimer Subescala cognitiva modifi cada (13 itens), aplicados

na 12ª semana.

Resultados:

Memória Wechsler revisada (Figura 7), comparativamente aos controles (P=0,021).

Não ocorreu diferença para a Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer bem como

para outros testes (ex. Impressão de mudança do clínico baseada em entrevista

incluindo avaliação do cuidador, Inventário neuropsiquiátrico de 12 itens, Atividades

da vida diária do Estudo cooperativo da Doença de Alzheimer, e Qualidade de vida na

moléstia de Alzheimer). O grupo controle permaneceu estável, sem recuperação nem

deterioração. A adesão foi excelente (95%) e houve boa tolerância ao produto.

19

Pa

cie

nte

s (%

)45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

p=0.021*

Declínio

34%

19%

Sem alteração

42% 41%

Melhora

24%

40%

Bebida de controle

Isocalórica (n=98)

Souvenaid (n=100)

WMS-r = Wechsler Memory Scale (revised) delayed verbal recall score*For main between-group camparison of change in WMS-r delayed verbal recall score

N=225MMSE=23,9

Figura 7 - Avaliação da memória através da escala de Wechsler-revisada, após

12 semanas

Conclusão:

Conclui-se que a suplementação de um composto nutricional especializado incluindo

precursores de fosfatídeos e cofatores durante 12 semanas propiciou recuperação da

memória (recordatório verbal tardio) em doentes com Doença de Alzheimer leve. Este

protocolo para demonstração do conceito justifi ca ensaios clínicos adicionais.

Me

an

% D

HA

of

tota

l fa

tty

aci

ds

in

ery

thro

cyte

me

mb

ran

e

8.0

7.0

6.0

5.0

4.0

3.0

2.0Semana 0 Semana 6 Semana 12

Aumento % DHA no plasma

Membrana do eritrócito (p<0.001)

Me

an

pla

sma

ho

mo

yst

ein

e (

μmol

/L)

15

14

13

12

11

10

9Semana 0 Semana 6 Semana 12

Homocisteína reduzida no

plasma (p<0.001)

Figura 8 - Aumento da concentração de DHA na

membrana do eritrócito no grupo de estudo em

ralação ao grupo controle.

Figura 9 - Diminuição da concentração de

homocisteína plasmática no grupo de estudo em

ralação ao grupo controle.

Monografi a

SOUVENAID

20

Souvenir II

Journal of Alzheimer’s Disease 31 (2012) 225–236

Efi cácia do Souvenaid na Doença de Alzheimer Leve: Resultados de um Estudo

Controlado Randomizado

Resumo:

estudo prévio envolvendo pacientes com doença de Alzheimer (DA) mostrou que

Souvenaid aumentou o desempenho da memória após 12 semanas em pacientes

com DA leve virgens de tratamento. O estudo Souvenir II foi um ensaio clínico de 24

semanas, randomizado, controlado, duplo-cego, de grupos paralelos, multinacional,

para confi rmar e ampliar os achados prévios em pacientes com DA leve virgens de

tratamento. Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber

Souvenaid ou um produto isocalórico de controle uma vez ao dia por 24 semanas.

O desfecho primário foi o escore Z do domínio de funções de memória da Bateria de

Testes Neuropsicológicos (NTB) em 24 semanas (Figura 10). Medidas

eletroencefalográfi cas (EEG) serviram de desfechos secundários como marcadores da

conectividade sináptica (Figura 11). As avaliações foram feitas no início do estudo e

após 12 e 24 semanas. O escore Z do domínio de funções da memória da NTB

aumentou signifi cativamente no grupo de tratamento ativo, em comparação com o

grupo de controle, ao longo do período de intervenção de 24 semanas (p = 0,023;

coefi ciente d de Cohen = 0,21; intervalo de confi ança de 95% –0,06 a 0,49). Observou-

se uma tendência de efeito no escore Z total composto da NTB (p = 0,053). As medidas

eletroencefalográfi cas da conectividade funcional na banda delta foram

signifi cativamente diferentes entre os grupos do estudo durante as 24 semanas em

favor do grupo ativo. A adesão foi muito elevada (96,6% [controle] e 97,1% [ativo]).

21

Figura 10 - Avaliação da memória através da Bateria de testes Neuropsicológicos

(NTB), após 24 semanas.

Figura 11 - Média do índice de latência de fase (PLI*). Diferenças nas

tragetórias ao longo do tempo entre os grupos ativo e de controle

durante o periodo de intervenção de 24 semanas: p=0,011

O PLI foi usado como biomarcador da conectividade funcional.

Avaliação de adesão

0 12 24Tempo (semanas)

0,15

0,14

0,13

0,12

0,00Mé

dia

do

Ín

dic

e d

e L

atê

nci

a d

e F

ase

(P

LI)

na

ba

nd

a d

elt

a

Ativo

Controle

Significância ( p=0.023) efeito no domínio de memória

NTB 24 semanas (trajetória)

Tempo (semanas)120 24A

lte

raçã

o m

éd

ia, e

m r

ela

ção

ao

ba

sal,

no

NT

B

Esc

ore

z d

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em

óri

a

0.30

0.25

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00

Bebida de Controle Isocalórica (n=113)

Souvenaid (n=113) p=0.023

anotação da quantidade consumida no diario. Nos 3 estudos, a adesão ao Souvenaid

em 24 semanas foi bem alta (≥94% Tabela 4)

Tabela 4 – Porcentagem de adesão nos três estudos com Souvenaid (período de 24 semanas)

Compliance (%) produto Souvenir I Souvenir II S-Connect

Controle 93% 97% 95%

Souvenaid 94% 97% 94%

Overall 93% 97% 94%

Segurança e tolerância

Dados de segurança dos estudos Souvenir I, Souvenir II e S-Connect mostraram

que Souvenaid é bem tolerado, sem diferenças nos efeitos adversos entre os grupos

tratamento e controle. Também não teve nenhuma evidência de que Souvenaid tenha

interações clínicas com os medicamentos habitualmente utilizados para o tratamento

da DA (S-Connect).

Bibliografia

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22

23

Anotações

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