93Vol. I, No.2, Agustus 2004

MIKROENKAPSULASI PROPANOLOLHIDROKLORIDA DENGAN PENYALUTETIL SELULOSA MENGGUNAKAN METODAPENGUAPAN PELARUTSutriyo, Joshita Djajadisastra, Adilla NovitasariDepartemen Farmasi, FMIPA Universitas Indonesia

1. PENDAHULUAN

Propranolol hidroklorida meru-pakan abat anti hipertensi yang be-kerja terhadap reseptor β non selek-tif, dengan menghambat responstimulans adrenergik. Propranololhidroklorida diabsorpsi dengan baik(> 90%) dari saluran cerna, tetapibioavailabilitasnya rendah (tidaklebih dari 50%) serta mempunyaiwaktu paruh eliminasi yang pendekyakni berkisar antara 2-6 jam. Meta-bolit aktif dari propranolol adalah 4-hidroksipopranolol, yang mempu-nyai aktifitas sebagai β–bloker.

Dengan waktu paruh eliminasi cepat,diperlukan pemberian secara ber-ulang. Untuk menunjang keberhasil-an pengobatan pada penyakit kronisseperti hipertensi, diperlukan kadarterapi efektif yang konstan sepanjangwaktu serta kepatuhan pasien.

Bentuk sediaan dengan sistempelepasan terkendali merupakanalternatif yang dapat gunakan untukmenjaga kadar terapi obat yangterus-menerus dan meningkatkankepatuhan pasien. Mikroenkapsulasimerupakan salah satu upaya yangdapat digunakan untuk mengendali-kan pelepasan obat. Teknik penguap-

ABSTRACTPropranolol hydrochloride is antihypertension agent that has a short biological

half life of 2-6 hours. Microcapsules of propranolol hydrochloride are prepared bysolvent evaporation method using ethylcellulose as a wall material with the drug-polymer ratio 1:1, 1:2, and 1:3 for sustained release oral delivery. The microcapsuleswere then evaluated by particle size distribution analysis, shape and morphology(SEM), drug content, and dissolution studies. In vitro dissolution was studied us-ing the dissolution apparatus II (paddle) with chloride buffer (pH 1,2) dan phos-phate buffer (pH 6,8) medium. The drug-polymer ratio have an important influenceon drug release from microcapsules where the increase of polymer cause the higherdrug release inhibition.

Key words : propranolol hydrochloride, ethylcellulose, microencapsulation, sol-vent evaporation method.

Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. I, No.2, Agustus 2004, 93 - 101ISSN : 1693-9883

MAJALAH ILMU KEFARMASIAN94

an pelarut merupakan salah satuteknik yang dapat diterapkan dalampembuatan mikrokapsul.

Etil selulosa merupakan polimeryang tidak larut dalam air yangsecara luas telah digunakan dalampembuatan bentuk sediaan sustainedrelease dari obat yang larut dalamair. Dalam penelitian ini, etil selulosadigunakan sebagai pembentuk din-ding mikrokapsul (wall former) yangdapat menghambat pelepasan pro-pranolol hidroklorida. Efek peng-hambatan pelepasan propranololhidroklorida dari mikrokapsul di-investigasi melalui uji dissolusi invitro, dibandingkan dengan bentukmurni propranolol hidroklorida.

Penelitian ini bertujuan untukmembuat mikrokapsul propranololhidroklorida dengan etil selulosa se-bagai pembentuk dinding mengguna-kan metode penguapan pelarut men-jadi sediaan lepas lambat.

2. BAHAN DAN METODA

2.1. BahanPropranolol hidroklorida (Ande-

nex- chemie), etil selulosa (Hercules),tween 80 (Carechemicals), aceton,paraffin liquidum, N-heksan, aqua-dest, dan bahan lain yang digunakandalam analisa.

2.2. AlatAlat yang digunakan adalah ho-

mogenizer (Edmund Buhler D7400Tubingen), neraca analitik (O-Haus160D), pengaduk ultrasonik (Branson

3200), spektrofotometer uv-vis (Shi-madzu uv-1601), kertas saring, oven(WTC-Binder), alat uji disolusi(Erweka DT4), pH meter (Jenway3010), scanning electron microscopy(Jeol JSM-5310 LV), fine coater (JeolJFC-1200), sieve analyzer (Retsch),dan alat-alat gelas yang umumdigunakan dilaboratorium.

2.3. Metoda2.3.1. Pembuatan mikrokapsulEtil selulosa (1,8 g) dilarutkan

30ml aceton dalam beaker glass. Pro-pranolol hidroklorida (1,8 g) didis-persikan ke dalam larutan etil selu-losa dan diemulsikan dalam 120 mlparaffin liquidum yang mengandung2% Tween 80. Emulsi diaduk dalamhomogeneser dengan kecepatan3000 rpm pada temperatur ruangsampai seluruh aceton menguap.Mikrokapsul dikumpulkan melaluidekantasi dan dicuci dua kali dengann-heksan untuk menghilangkan par-affin liquidum yang melekat. Setelahitu disaring dan dikeringkan dalamoven pada suhu 400C selama 2 jam.Mikrokapsul propranolol hidroklo-rida dibuat dalam 3 formulasi de-ngan perbandingan inti dan polimeryaitu 1:1, 1:2, dan 1:3.

2.3.2. Scanning electron micros-copyBentuk dan morfologi permu-

kaan mikrokapsul diamati denganscanning electron microscopy. Mikro-kapsul di coating dengan logam emasmenggunakan fine coater (Jeol JFC-1200), di bawah vakum dan sample

95Vol. I, No.2, Agustus 2004

diuji dengan scanning electron micros-copy (Jeol JSM-5310 LV),

2.3.3. Sieve analysisDistribusi ukuran partikel di-

evaluasi menggunakan sieve shaker(Sieving Machine, Retsch, Germany).Suatu seri dari lima ayakan standaranalyzer dengan no ayakan 17,25,35dan 40 yang disusun secara menurundari ukuran lubang ayakan yang pa-ling besar. Lima gram mikrokapsulditempatkan dalam ayakan danmesin pengayak dijalankan selama 10menit. Masing-masing fraksi dalamayakan ditimbang, dan dilakukantiga kali tiap formula.

2.3.3. Penentuan kandunganobatMikrokapsul digerus dan dilarut-

kan dalam air dalam labu takar.melarutkan propranolol HCl, sisadinding mikrokapsul yang tidak la-rut dipisahkan dengan penyaringan.Filtrat yang diperoleh diukur se-rapannya dengan spektrofotometeruv dan kandungan propranolol HCldalam mikrokapsul dapat ditentukandengan menggunakan persamaandari kurva kalibrasi propranolol HCldalam air.

2.3.3. Uji disolusi secara in vitroPada evaluasi ini ditentukan

profil disolusi dari serbuk propra-nolol hidroklorida maupun mikro-kapsul propranolol hidrokloridadengan menggunakan alat disolusitipe 2 (dayung) dalam medium daparasam klorida pH 1,2 dan dapar fosfat

pH 6,8; volume medium 900 ml padasuhu 37±0,50C,dengan kecepatanputaran pengaduk adalah 50 rpm.Pengambilan alikot dilakukan pada0,25; 0,5; 0,75; 1; 2; 4; 6; dan 8 jam.Sampel dianalisa menggunakanmetode spektrofotometri UV

3. HASIL DAN PEMBAHASAN

Penelitian ini diawali denganpenentuan kondisi optimum prosesmikroenkapsulasi propranolol hi-droklorida yang mencakup penen-tuan kecepatan pengadukan, konsen-trasi emulgator, perbandingan pela-rut dengan fase pembawa dan lamaproses pengadukan. Faktor-faktortersebut mempengaruhi keberhasilanpembentukan mikrokapsul dan hasilmikrokapsul yang diperoleh. Kece-patan pengadukan akan mempe-ngaruhi bentuk dan ukuran darimikrokapsul yang dihasilkan, padapengadukan yang lambat akan di-hasilkan mikrokapsul dengan ukuranpartikel yang lebih besar karenaselama proses pengadukan terbentuktetesan-tetesan dengan ukuran yangbesar sehingga ukuran mikrokapsuljuga berukuran besar. Sebaliknyapada pengadukan yang terlalu tinggidapat menyebabkan terbentuknyamikrokapsul dengan ukuran yanglebih kecil. Kesempurnaan penya-lutan pada mikrokapsul juga dipe-ngaruhi oleh lamanya pengadukan.Kondisi optimum yang digunakanpada penelitian ini adalah denganmenggunakan kecepatan pengaduk-

MAJALAH ILMU KEFARMASIAN96

an 3000 rpm, emulgator sebanyak2%, lama pengadukan 3 jam danperbandingan fase dalam dan fasepembawa 1:4. Selanjutnya kondisioptimum yang telah diperoleh ter-sebut kemudian digunakan padaproses pembuatan mikrokapsul pro-pranolol hidroklorida yang dibuatdalam 3 formula dengan perban-dingan inti terhadap penyalut yaitu1:1, 1:2, dan 1:3 (Tabel 1).

Dalam metode penguapan pela-rut, proses terbentuknya mikro-kapsul dimulai dengan memisahnyaemulsi tetesan fase terdispersi dalamfase pembawa membentuk dropletkecil. Apabila pengadukan dihenti-

kan maka akan terlihat mikrokapsulyang terbentuk turun ke dasarwadah.

Dalam pembuatan mikrokapsuldengan metoda penguapan pelarutini, digunakan tween 80 yang ber-guna untuk membantu proses mikro-enkapsulasi dengan menurunkantegangan antar muka. Jumlah tween80 yang digunakan dapat divariasi-kan, tetapi dari hasil optimasi padapercobaan pendahuluan didapatkankonsentrasi optimum sebesar 2%.

Hasil SEM menunjukkan perbe-daan bentuk dan morfologi permu-kaan propranolol hidroklorida yangberupa kristal tidak beraturan de-

Gambar 1. Scanning electron mikrograf ; a. propranolol HClb. mikrokapsul formula 1; c. mikrokapsul formula 2 ; d mikrokapsul formula 3.

C

A B

D

97Vol. I, No.2, Agustus 2004

0

10

20

30

40

50

< 425 425-500 500-710 710-850 > 850

Ukuran partikel (um)

% F

raks

i

formula 1 formula 2 formula 3

Gambar 2. Distribusi ukuran partikel mikrokapsul.

ngan mikrokapsul propranolol yangmendekati bulat (sferis). Distribusiukuran partikel dari ketiga formulaberada dalam kisaran 425 sampailebih besar dari 850 mikron, denganfraksi terbesar berada pada ukuran710 – 850 mikron untuk formula 1 danlebih besar dari 850 mikron untukformula 2 dan 3.

Perbedaan distribusi ukuran par-tikel ini dipengaruhi oleh jumlah etil

selulosa yang digu-nakan sebagai pem-bentuk dinding mi-krokapsul.

Dari hasil penen-tuan kandungan obatdalam mikrokapsuldan didapatkan efi-siensi enkapsulasipropranolol hidro-klorida pada pene-litian ini masih cukuprendah yaitu berki-

sar antara 69 – 77 % dengan rincian,formula 1; 69,54 ± 0,98 %; formula 2 ;70,61 ± 0,49 %; dan formula 3 ; 77,25± 1,06 %.

Hasil uji disolusi in vitro menun-jukkan perlambatan pelepasan pro-pranolol hidrodroklorida dari mi-krokapsul pada formula 1, 2, dan 3dibandingkan serbuk propranololhidrokorida, baik pada mediumasam maupun basa.

Waktu % obat terdisolusi(jam) F1 F2 F3 Propranolol HCl

0 0 0 0 00,25 56,13 47,88 44,31 99,480,5 59,29 51,09 46,46 99,960,75 59,95 52,46 47,95 99,42

1 60,85 53,17 48,83 99,162 63,10 55,28 51,63 97,714 71,26 65,64 59,06 97,636 72,74 67,02 60,33 96,258 76,13 69,38 63,29 96,05

Tabel 1. Hasil uji disolusi mikrokapsul dalam medium dapar klorida pH 1,2.

MAJALAH ILMU KEFARMASIAN98

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Waktu (jam)

% O

bat t

erdi

solu

si

Propranolol hidroklorida Formula 1 Formula 2 Formula 3

Pada mikrokapsul formula 3terlihat bahwa pelepasan obat darimikrokapsul paling rendah diban-ding formula 1 dan formula 2. Haltersebut menunjukkan bahwa adanyapenambahan jumlah etil selulosasebagai pembentuk dinding mikro-kapsul akan menurunkan kecepatanpelepasan obat, akibat semakintebalnya dinding mikrokapsul. Selain

itu penurunan kecepatanpelepasan propranololhidroklorida dari mi-krokapsul disebabkankarena etil selulosabersifat hidrofobik se-hingga tidak larut dalamair dan sulit mengem-bang, akibatnya pene-trasi cairan untuk ber-difusi lebih lambat dankecil. Oleh karena ituwaktu yang dibutuhkanuntuk melepaskan se-jumlah obat menjadi le-

bih lama. Hal tersebut membuktikanbahwa obat larut air yang dimikro-enkapsulasi dengan polimer tidaklarut air, dapat dihambat pelepasan-nya dari mikrokapsul. Ketebalan,kekerasan dan struktur pada per-mukaan penyalut (berpori atau tidakberpori) serta ukuran mikrokapsuljuga dapat mempengaruhi kecepatanpelepasan obat.

Gambar 3. Kurva profil disolusi mikrokapsul propra-nolol hidroklorida dalam medium dapar klorida pH 1,2.

Waktu % obat terdisolusi(jam) F1 F2 F3 Propranolol HCl

0 0 0 0 00,25 58,92 50,55 47,95 99,160,5 61,11 52,76 50,36 99,590,75 63,35 53,84 51,41 99,35

1 64,39 55,65 53,73 98,962 65,21 57,27 56,63 98,954 66,13 59,48 58,11 98,736 67,52 61,29 59,03 98,538 68,21 64,02 59,82 98,21

Tabel 2. Hasil uji disolusi mikrokapsul dalam medium dapar fosfat pH 6,8.

99Vol. I, No.2, Agustus 2004

Gambar 4. Kurva profil disolusi mikrokapsul propra-nolol hidroklorida dalam medium dapar fosfat pH 6,8.

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Waktu (jam)

% O

bat t

erdi

solu

si

propranolol hidroklorida formula 1 formula 2 formula 3

4. KESIMPULAN

Dari hasil penelitian dapatdisimpulkan bahwa mikrokapsul pro-pranolol hidroklorida dengan penya-lut etil selulosa yang dibuat denganmetode penguapan pelarut dapatmenghambat pelepasan obat. Peng-hambatan pelepasan obat yang palingbesar dicapai pada formula 3 (1:3)yaitu 63,29 % (dapar klorida pH 1,2)dan 59,82 % (dapar fosfat pH 6,8).Semakin besar jumlah polimer etilselulosa yang digunakan, cenderungmenghasilkan mikrokapsul yanglebih besar. Mikrokapsul yang di-hasilkan berwarna putih kekuningandan berbentuk bulat hampir sem-purna (sferis).

5. DAFTAR ACUAN

1. Amperiadou A M Georgarakis.Preparation and Characterization ofEthyl Cellulose Walled Theophylline

Microcapsules Using theEmulsion Solvent Evapora-tion Technique. Drug.Dev. Ind. Pharm. 21(11),1339-1346(1995).2. Anonim, Departe-men Kesehatan RI. Farma-kope Indonesia, Edisi IV.Jakarta. 1995. 709-7103. Ansel C.H. PengantarBentuk Sediaan Farmasi.Terj. dari Introduction toPharmaceutical DosageForms, oleh Farida Ibra-him. Jakarta : Universitas

Indonesia Press. 1989. 287-303.4. Benita S. Microencapsulation :

Methods and Industrial Applica-tions. New York: Marcel DekkerInc. 1996. 3-139.

5. Banakar, U.V. 1992. Pharmaceu-tical Dissolution Testing : Dissolu-tion of Modified-Release DosageForms. Vol. 49. Marcel Dekker,Inc. New York. 299-341.

6. Banker G.S, Christopher T.R.Modern Pharmaceutics: Sustainedand Controlled Release Drug Deliv-ery Systems, 2nd edition, vol. 40.New York: Marcel Dekker, Inc.1990. 635-658.

7. Chowdary K.P.R, K.V.R.N.SRamesh. Controlled Nifedipine Re-lease From Microcapsules of Its Dis-persions in PVP-MCC and HPC-MCC. Drug. Dev. Ind. Pharm.21(10): 1183-1192(1995).

6. Deasy P.B. Microencapsulation andRelated Drug Processes. NewYork: Marcel Dekker Inc. 1984.1-60, 85, 119, 145, 161, 181.

MAJALAH ILMU KEFARMASIAN100

7. Florence A.T. Material Used inPharmaceutical Formulation. Lon-don: Blackwell Scientific Publ.1984. 3-34.

8. Gutcho M.H. Microcapsules andOther capsules. New York: NoyesData Co. 1979. 76-83, 159-163.

9. Hosny E.A, G.M El-Mahrouk, AAl-Angary. Preparation and Evalu-ation of Controlled Release Propra-nolol Hydrochloride Beads. Drug.Dev. Ind. Pharm. 20(6): 1085-1091(1994).

10. Krowczynski L. Extended-ReleaseDosage Forms. Florida: CRC Press,Inc.1987. 1-49, 97-150, 174, 189-208.

11. Luzzi L.A. Microencapsulation. J.Pharm. Sci. 59(10): 1367-1375(1970).

12. Martin A, J Swarbrick, ACammarata. Farmasi Fisika: Dasar-Dasar Kimia Fisik Dalam IlmuFarmasetik, Jilid 2, Edisi III. Terj.dari Physical Pharmacy, PhysicalChemical Principles in the Phar-maceutical Sciences, oleh Yoshita.Jakarta: UI Press. 1990. 1188-1314.

13. Mudhakir D. Formulasi sediaanTablet Lepas Lambat PropranololHidroklorida dengan MatriksHidrofilik. 1995. Skripsi ProgramSarjana, Farmasi ITB.

14. Palmieri G.F, R. Grifantini, P.DMartino, S. Martelli. Emulsion/Solvent Evaporation as an Alterna-tive Technique in Pellet Prepara-tion. Drug. Dev. Ind. Pharm.26(11), 1151-1158(2000).

15. Pongpaibul Y, C.W Whitworth.Microencapsulation by emulsion

Non-solvent Additon Method.Drug. Dev. Ind. Pharm. 12(14):2387-2402(1986).

16. Por Li S, Chane R.K, KennethM.F, Wayne M. Recent Advancesin Microencapsulation Technologyand Equipment. Drug. Dev. Ind.Pharm. 14 (2 & 3): 353-376 (1988).

17. Pao-Chu Wu, Yaw-Bin Huang,Jui-I.Chang, Ming-Jun Tsai, Yi-Huang Tsai. Preparation andevaluation of sustained releasemicrospheres of potassium chlorideprepared with ethylcellulose, Int. J.Pharm 260: 115-121 (2003).

18. Rhodes C. T, S. C Porter. Coat-ings for Controlled-Release DrugDelivery Systems. Drug. Dev.Ind. Pharm. 24 (12): 1199-1154(1998).

19. Robinson J.R. Controlled DrugDelivery Fundamentals and Appli-cation, 2nd edition. New York :Marcel Dekker, Inc. 1984. 5-6,215-219, 255-391.

20. Salsa T, F Veiga, M.E Pina. OralContolled-Release Dosage Forms :Cellulosa Ether Polymers in Hydro-philic Matrices. Drug. Dev. Ind.Pharm. 23(9): 929-938(1997).

21. Swarbrick J, James C.B. Encyclo-pedia of Pharmaceutical Technology,Vol. 9. New York: Marcel Dek-ker, Inc. 1994. 423-441.

22. Valkenburg J.W. MicrocapsuleProcessing and Technology. NewYork: Marcel Dekker Inc.1979. 1-71.

23. Vandegaer J.E. MicrocapsulationProcesses and Applications. NewYork: Plenum Press. 1974. 1-71.

101Vol. I, No.2, Agustus 2004

24. Voight R. Buku Pelajaran TeknologiFarmasi. Yogyakarta: Gajah Madauniversity Press. 1994. 1-987.

25. Wade A. Handbook of Pharmaceu-tical excipients, 2nd edition. Lon-don: The Pharmaceutical Press.1994.186-190, 375-382.

26. Welling P.G, Dobriska M.D. Dos-ing Consideration And Bioavai-lability Assesment of ControlledDrug Delivery, 2nd Edition. NewYork: Marcel Dekker Inc.1987.632-690.