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Lupus Lupus -- Der Weg vom Der Weg vom Kinderwunsch bis zur GeburtKinderwunsch bis zur Geburt

W. Feichtingerwww.wunschbaby.at

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SLE

LA APS

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Lupus erythematodesLupus erythematodes

Λυπυσ Αντικοαγυλανζ

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InterdisziplinInterdisziplinäärr

• Hämatologie• Immunologie

• Rheumatologie• Operative Gynäkologie

• Geburtshilfe• Reproduktionsmedizin

LUPUS ANTIKOAGULANZIEN LUPUS ANTIKOAGULANZIEN und und „„LaborLabor““

λ Verlängern die APTT (prä-op !) und täuschen eine mögliche Blutungsneigung vor...

λ Verfälschen viele koagulometrische assays (APC-R, Faktoren, F XII (!) , Prot S Akt.,..)

λ Assoziiert mit arteriellen und venösen Thrombosen...(Thrombophiliediagnostik !)λ Vergesellschaftet mit habituellen Abort....λ Kommen bei (oft passager) kindlichen Infektionen vor ....λ Finden wir häufig im rheumatologischen/dermatolog. Patientengut (SLE,CP,CTD,..)

λ Nachweise schlecht/wenig standardisiert (IVD)... und teuer !λ „Geheimwissenschaft“λ Probleme bei IVF...

Lupus AnticoagulantLupus Anticoagulant

λ 1952 Conley & Hartmann: Circulating anticoagulant in patients with SLE.

λ 1972 Feinstein & Rapaport: term „lupus anticoagulant“for the inhibitor of in vitro coagulation

λ 1980: Autoantibodies directed against negatively charged phospholipids, prolonging in-vitro phospholipid dependent clotting tests, associated with thrombotic tendency and recurrent fetal loss

Lupus AnticoagulantLupus Anticoagulant

λ 1983: Anticoagulant which prolongs APTT and occasionally PT of normal plasma, but does not specifically inactivate any of the known clotting factors.

λ 2000: Autoantibodies directed against ß2-GP1 and/or prothrombin that prolong phospholipid dependent clotting tests but do not specifically inactivate clotting factors

Antiphospholipid Syndrome (APS)Antiphospholipid Syndrome (APS)

λ Occurs worldwide... λ primary a disease of young women...λ 10-15 % of women with (early) recurrent

spontaneous abortion are aPL/LA-positive !!λ Other procoagulant states predispose women to

recurrent fetal loss... (FV-Leiden, PT 20210A, PC-deficiency, PS-deficiency,....)

(Martinelli I et al. N Engl J Med 2000; 343: 1015)(Lockshin MD et al. Hämostaseologie 2001; 21: 66)

Incidence of Antiphospholipid AntibodiesIncidence of Antiphospholipid Antibodies

λ Hospital controls 4-11 %λ SLE-patients 40-50 %

– Normal range ?

λ (Exner T, 9th Int. Sympos. APAs, Tours/FR, 9/2000)

Indications for aPL/LA ScreeningIndications for aPL/LA Screeningλ Thrombophilia

λ Unexplained severe intrauterine growth retardation or placental infarction

λ (History of prior idiopathic thromboembolism)λ (History of pregnancy-related thromboembolism)λ SLE or SLE-like illnessλ False positive serologic test for syphilis (VDRL)λ Prolonged APTTλ Unexplained thrombocytopeniaλ (?) Family history of aPL, positive ANA (?)λ IVF-Failure

(erweitert nach Lockshin MD. Hämostaseologie 2001; 21: 66)

Lupus erythematodes (LE)Lupus erythematodes (LE)

λ Latenter LEλ Systemischer LE (SLE)

Systemerkrankungen des BindeSystemerkrankungen des Binde--und Stund Stüützgewebestzgewebes

λ Sytemischer Lupus erythematodes (generalisierter oder viszeraler LE)– Diese generalisierte Autoimmunkrankheit mit

Autoantikörpern gegen native DNA manifestiert sich durch immunkomplexbedingte Gewebeschädigung, meist als Vaskulitis, häufig gleichzeitig an mehreren Organen. Die Verschiedenen Organmanifestationen führen zu einem schweren, vielgestaltigen Krankheitsbild.

EpidemiologieEpidemiologie

λ Die Inzidenz der Krankheit beträgt etwa 50 pro 1 Million Bewohner pro Jahr. Es werden zu 90% Frauen im gebärfähigen Alter befallen.

ÄÄtiologietiologie

λ Viele Hinweise sprechen für eine ätiologische Bedeutung chronischer viraler Infekte bei der Entstehung des antinukleären Antikörpers. Eine genetische Disposition ist in der Assoziation zu HLA-A 1 und –B 8 gegeben. Ein Interleukin-1-Mangel wurde gefunden.

PathophysiologiePathophysiologieλ Die entstehenden Immunkomplexe aus Autoantikörpern und

Kernsubstanz sowie Komplement und Properdin lagern sich in und um Basalmembranen in Niere und Gefäßwänden von Milz, Herz, Lunge, Leber und zwischen Dermis und Epidermis ab und lösen dort Entzündungsvorgänge aus. So ist das histologische Bild durch die mit Hämatoxylin anfärbbaren Immunkomplexe, Gewebenekrosen und zelluläre Infiltration als Zeichen der Entzündung geprägt. Die nekrotisierende Vaskulitis spielt sich überwiegend an den kleinen Arterien ab. In der Niere findet sich eine fokale Nekrose der glomerulären Kapillaren mit hyalinen Thromben und segmentaler Verdickung der glomerulären Basalmembranen. Die Veränderungen der Synovia sind milder als die bei der rheumatoiden Arthritis. An der Haut führt der Prozess zu einer Hyperkeratose mit Verschluss der Haarfollikel und Hautanhangsdrüsen. In der unteren Dermis finden sich lymphozytäre Infiltrate.

KlinikKlinik

λ Mannigfaltigλ Fieberλ Hautausschlag (Erythem)λ Polyarthralgie, Arthritis, Polyserositisλ Anämie, Thrombozytopenieλ Pathologische renale, neurologische und

kardiologische Befunde

DiagnoseDiagnose

λ Antinukleäre Antikörper (ANA)λ LE - Zellphänomen (hämatoxillin Bodies) (histor.)

λ DNA Antikörper (anti dsDNA)λ Antphospholipid AK

KLINISCHE STUDIE ZUM EINFLUSS VON IMMUNOLOGISCHEN PARAMETERN AUF DIE IMPLANTATION NACH EMBRYOTRANSFER

Mark Grohlich

Michaela Leopold

Margit Plainer

BETREUER

Univ.-Prof. Dr. Wilfried Feichtinger

WunschbabyzentrumInstitut für KinderwunschLainzer Straße 6A-1130 Wien

ERHOBENE PARAMETER IM RAHMEN DER DIPLOMARBEIT

Zirkulierende Immunkomplexe

IgG1, IgG2, IgG3, IgG4

CD56 in Prozent und absoluter Zahl

FRAGESTELLUNG

Inwieweit gibt es einen Zusammenhang zwischen den immunologischen Parametern und dem Outcome (Schwangerschaft Ja/Nein) bzw. der Implantationsrate nach IVF/ICSI?

Welchen Einfluss hat die Gabe von ASS, niedermolekularem Heparin und Immunglobulinen auf das Outcome?

STUDIENPOPULATION

Patientinnen, die im Zeitraum 2003 bis 2005 am Wunschbabyzentrum behandelt wurden (IVF/ICSI)Insgesamt 1577 Datensätze (Excel-Datei)

ImplantationsrateSchwangerschaft (ja/nein)TherapieAlter

Für uns Interessant: Alle Punktionen mit entsprechendem Immunstatus

Zirkulierende ImmunkomplexeIgG1, IgG2, IgG3, IgG4CD56 in Prozent und absoluter Zahl

IMMUNOLOGIE

Immunologische TagesklinikSchwarzspanierstraße 15/1/9A-1090 WienÄrzte:

Univ.-Prof. Dr. Martha EiblUniv.-Doz. Dr. Hermann Wolf

Bestimmung des Immunstatus aufgrund der Anamnese und der diagnostischen Basisabklärung!

ZUSAMMENHANG

Outcome*+ AlterOutcome + iiP**Outcome + Anzahl der TherapieOutcome + ASS + iiPOutcome + LMWH + iiPOutcome + Immunglobulin i.v. + iiPImplantationsrate + iiP

* = schwanger ja/nein

** = individueller immunologischer Parameter

FRAGESTELLUNG MICHAELA LEOPOLD

Inwieweit gibt es einen Zusammenhang zwischendem immunologischen Laborparameter ZirkulierendeImmunkomplexe und dem Outcome (SchwangerschaftJa/Nein) bzw. der Implantationsrate nach IVF/ICSI?

WISSENSSTAND - STUDIENLAGE

Humorales Immunsystem: Antiphospholipid-Antikörper,Antinukleäre Antikörper

ZIRKULIERENDE IMMUNKOMPLEXE

Prototyp: Systemischer Lupus Erythematodes

MATERIAL UND METHODEN

404 Datensätze

Normwerte Zirkulierende Immunkomplexe: 0-2 µg/ml

Signifikanzniveau (p<0.05)

RESULTATE I

RESULTATE II

RESULTATE IV

RESULTATE V

RESULTATE VI

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Ergebnisse Update 2013 (Tina Stopp et al.)

Kein Zusammenhang zwischen dem Laborwert Zirkulierende Immunkomplexe und der Schwangerschaftsrate

INTERPRETATION

Signifikanter Zusammenhang zwischen Alter der Patientin und Outcome

Nicht Signifikanter Zusammenhang zwischen Laborwert Zirkulierende Immunkomplexe und therapeutischem Nutzen, vor allem in Bezug auf Heparin

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Systemischer Lupus erythematodes (SLE) mit sekundmit sekundäärem Antiphospholipidrem Antiphospholipid--Syndrom Syndrom

(APS)(APS)λ Bei manchen Formen (etwa 40 % der Betroffenen) des Lupus

erythematodes kommt es zum Antiphospholipid-Syndrom. Dabei bilden sich Antikörper gegen Phospholipid-Protein-Komplexe (anti-Cardiolipin und anti-β-2-Glykoprotein I Antikörper als Hauptvertreter), was man sich bei der Diagnostik zunutze macht, da diese in immunologischen Tests nachgewiesen werden können.

λ Das Antiphospolipid-Syndrom (APS) kann zu Thrombembolien führen und wirkt sich deshalb negativ auf die Prognose des Systemischen Lupus erythematodes (SLE) aus. Weibliche Patienten mit dem Antiphospolipid-Syndrom (APS) haben ein erhöhtes Risiko für wiederkehrende Fehlgeburten (ein Merkmal bei der Diagnose des Antiphospolipid-Syndrom (APS)).

Therapie des SLETherapie des SLE

λ Galt lange als unheilbarλ Neue Therapieoption: Belimumab (Benlysta ®)

– Bindet BLys und hemmt dessen biologische Aktivität (B-Lymphozyten-Stimulator), monoklonaler Antikörper, ein Zytokin der TNF-Superfamilie

Wirkungsweise von BelimumabWirkungsweise von Belimumab

λ B Lymphozyten Stimulator (BLyS) ist ein Schlüssel - Cytokin für das Überleben der B Lymphozyten (einschließlich jener B Zellen, welche autoreaktiv sind)

λ Eine Überproduktion von BLyS unterstützt das Überleben der B Zellen (einschließlich jener B Zellen, welche autoreaktiv sind)

λ Die Hemmung von BLyS führt zu autoreaktiver Apoptose dieser Zellen.

Wirkungsweise von BelimumabWirkungsweise von Belimumab

λ Erhöhte BLyS - Werte sind bei SLE üblich und korrelieren mit der Aktivität der Erkrankung und erhöhten Anti - Doppelsterang - DNA Konzentrationen

λ Belimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, welcher im Stande ist BLyS zu binden und seine biologische Aktivität zu hemmen

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Belimumab und Schwangerschaft Belimumab und Schwangerschaft ??

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http://pregnancyregistry.gsk.com/

International Consensus Statement on an International Consensus Statement on an UpdateUpdate of the Classification of the Classification Criteria Criteria (Sapporo)(Sapporo) for definite for definite AntiphospholipidAntiphospholipid Syndrome Syndrome Sydney Sydney

20052005

Diagnosis of APS requires the presence of at least one clinical criteria and at least one laboratory criteria:

Clinical criteriaVascular thrombosisPregnancy morbidity

Laboratory criteriaLupus anticoagulant (LA)

Anticardiolipin antibodies (aCL) IgG/IgMAnti-ß2 glycoprotein- I antibody IgG/IgM

(Miyakis S et al, J Thromb Haemost 2006;4:295-306)

International Consensus Statement on an International Consensus Statement on an UpdateUpdate of the Classification of the Classification Criteria for definite Criteria for definite AntiphospholipidAntiphospholipid Syndrome (APS)Syndrome (APS)

Sydney 2005Sydney 2005

1. Clinical criteria1. Vascular thrombosis

One or more clinical episodes of arterial or venous or small-vessel thrombosis, occurring within any tissue or organ, confirmed by objective validated criteria

2. Pregnancy morbiditya) One or more unexplained deaths of morphologically normal fetuses at or

beyond the 10th week of gestation b) One or more premature births of morphologically normal neonates before the

34th week of gestation; eclampsia or severe preeclampsia, placental insufficiency

c) Three or more unexplained consecutive spontaneous abortions before the 10th week of gestation (maternal/paternal anatomic/hormonal/chromosomal

abnormalities excluded)(in studies stratify groups of subjects according to a, b, or c)(Miyakis S et al, J Thromb Haemost 2006;4:295-306)

International Consensus Statement on an International Consensus Statement on an UpdateUpdate of the Classification of the Classification Criteria for definite Criteria for definite AntiphospholipidAntiphospholipid Syndrome (APS)Syndrome (APS)

Sydney 2005Sydney 2005

2. Laboratory criteria1. Lupus anticoagulant antibodies

Lupus anticoagulant antibodies detected in the blood on two or more occations at least 12 weeks apart, according to the guidelines of the

International Society on Thrombosis and Haemostasis...

2. Anticardiolipin Antibodies IgG or IgMpresent in medium or high titer (>40 GPL or MPL) on two or more

occations at least 12 weeks apart...

3. Anti-ß2 glycoprotein-I antibody IgG/IgMin serum or plasma, present on two or more occations at least 12 weeks

apart... (Miyakis S et al, J Thromb Haemost 2006;4:295-306)