International Journal of Molecular SignatureΒασικές αρχές στοχευμένων...

Molecular SignatureΕλληνική και Διεθνής Εταιρεία Μοριακά Στοχευμένων Θεραπειών

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ & ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗ ΕΞΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΚΑΙ ΔΙΕΘΝΟΥΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΟΡΙΑΚΑ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ

International Journal of

Τεύχος 17Iανουαριος - Αυγουστος 2020

1

Editorial

ΠεριεχόμεναΗ Συντακτική Επιτροπή

Δ/ντής Σύνταξης: Γ. Σαμέλης

Αναπληρωτές Δ/ντές Σύνταξης: Π. Μακραντωνάκης

Φλ. Ζαγουρή

Μέλη: Σπ. Βολτέας

Θ. Γιάνναρος

Α. Τζοβάρας.

Κ. Εκμεκτζόγλου

Βασικές αρχές στοχευμένων θεραπειών σεσυμπαγείς όγκους .............................................. 2Δραστηριότητες της Εταιρείας ...................... 30Στοχευμένες Ανοσοθεραπείες σε συμπαγείς κακοήθειες .............................. 33Προσεχή Συνέδρια Ε.Δ.Ε.Μ.Σ.Ε.Θ. .............. 35

Αγαπητοί συνάδελφοι,

Σας καλωσορίζουμε στην έκδοση του 17ου τεύχους του ΠεριοδικούMolecular Signature.

Με μεγάλη επιτυχία και συμμετοχή περισσοτέρων των 150 επαγ-γελματιών υγείας διεξήχθη το 9ο ΣΥΝΕΔΡΙΟ Της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ KAIΔΙΕΘΝΟΥΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΟΡΙΑΚΑ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΩΝ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥ-ΜΕΝΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ με θέμα Στοχευμένες Ανοσοθεραπείες σεσυμπαγείς κακοήθειες κ τα Highlights in Molecular- Oncologyand Immuno-Oncology που διεξήχθη 3-4 Ιουλίου στο ΞενοδοχείοHILTON ΑΘΗΝΩΝ

Υπήρξε το 1ο Συνέδριο που διεξήχθη Πανελλαδικά μετά τηνάρση των περιοριστικών μέτρων για τον COVID-19, με Φυσικήη Διαδικτυακή Παρουσία και Οργανωτική Επιτροπή την Εταιρείαμας και Πρόεδρο της Επιστημονικής Επιτροπής την εξαίρετο Συ-νάδελφο Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογίας-Ογκολογίαςτου ΕΚΠΑ Κα Φλώρα Ζαγουρή

Το Συνέδριο πραγματοποιήθηκε υπό την αιγίδα της ΕΟΠΕ, ΤωνΑκτινοθεραπευτών–Ογκολόγων, της Επιστημονικής ΕταιρείαςΦοιτητών Ιατρικής Ελλάδος, της Εταιρείας ΑΚΟΣ, και τηςΕλληνικής Εταιρείας Ογκολογίας Στόματος.

Στο Συνέδριο συζητήθηκαν οι νέες εξελίξεις στην Ανοσο-Ογκολογίακαι στους συνδυασμούς τους με τις Στοχευμένες Θεραπείες.

Highlight του Συνεδρίου υπήρξε η παρουσίαση από τον κοADEMA JEROM των προοπτικών που παρουσιάζονται με την μέ-θοδο NGS ( Next Generation Sequencing ) στην εύρεση μοριακώνβιοδεικτών πρώιμης διάγνωσης ,θεραπευτικής προσέγγισης, αλ-λαγής θεραπευτικού πρωτοκόλλου σε περίπτωση εμφάνισηςdrug- resistance.

H Γενετική ταυτοποί-ηση του όγκου με τηνμέθοδο NGS μπορείνα μας οδηγήσει σεσυνδυασμούς Ανοσο-θεραπείας και Στο-χευμένων Θεραπειών,δηλαδή στο ιδανικόθεραπευτικό μοντέλοτης Ιατρικής της ΑΚΡΙ-ΒΕΙΑΣ- Precision –Medecin.

Ευχαριστούμε θερμάόλους τους συμμετέ-χοντες ,για τις υψηλούεπιστημονικού επιπέ-δου ομιλίες που πα-ρουσίασαν καθώς καιτους φοιτητές από τις Ιατρικές Σχολές της χώρας .

Στις 16-17 Οκτωβρίου Η Εταιρεία μας διοργανώνει ΔΙΗΜΕΡΙΔΑμε Πρόεδρο την Ειδική Γραμματεία της Εταιρείας μας καΖαγουρή με θέμα ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ ΣΕ ΝΕΑΡΗ ΗΛΙΚΙΑ και θα διεξαχθείστο αμφιθέατρο Ιωαννης Δρακοπουλος κεντρικό κτίριο ΕΚΠΑ

Σας καλούμε όλους να παρευρεθείτε.

Ο Διευθυντής Σύνταξης,

Γεώργιος Φ. Σαμέλης

Δ/ντής Ογκολογικής Μονάδος ΙΓΝΑΠρόεδρος της ΕΔΕΜΣΕΘ

2

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ & ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗ ΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚ∆ΟΣΗ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΚΑΙ ∆ΙΕΘΝΟΥΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΟΡΙΑΚΑ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ

Mol

ecul

ar S

igna

ture

Θέµα

Μερικοί παράγοντες εγκρίθηκαν από τον ΑμερικάνικοΟργανισμό Food and Drug

Administra-on (FDA) για κλινική χρήση και έχουν αντικαταστήσει τη παραδοσιακή χημειοθεραπεία στις θεραπείες ορισμένων ειδών καρκίνου.Οι παράγοντες αυτού του τύπουδιαφέρουν αρκετά από εκείνους τηςπαραδοσιακής χημειοθεραπευτικήςπροσέγγισης.

Χαρακτηριστικά των Μοριακά Στοχευμένων Θεραπειών (ΜΣΘ)Το ιδανικό μόριο για μια στοχευμένη θεραπεία οφείλει να έχει τα παρακάτω χαρακτηριστικά: 1)Να εκδηλώνεται αποκλειστικά σε καρκινικά κύτταρα και όχι σε υγιή, 2)Να είναι σημαντικό για τη διατήρηση τουκακοήθη φαινότυπου. επομένως,όταν το στοχευμένο μόριο απενεργοποιηθεί επιτυχημένα, το καρκινι

κό κύτταρο δεν θα είναι πλέον σεθέση να αναπτύξει αντίσταση στονθεραπευτικό παράγοντα καταστέλνοντας τη λειτουργία του είτε αποβάλλοντας το στοχευμένο μόριο απότο κύτταρο.

Ταξινόμηση και τύποιτων ΜΣΘΘεραπεία κατευθυνόμενηστη λειτουργία του μορίουΑυτή η θεραπευτική στρατηγική στοχεύει στο να αποκαταστήσει τη φυσιολογική λειτουργία ή στο να καταργήσει τη μη φυσιολογική λειτουργία του ελαττωματικού μορίουή το μονοπάτι στο κύτταρο του όγκου. Αυτό επιτυγχάνεται με τη βοήθεια των παρακάτω: 1)Με την ανασύνθεση του φυσιολογικού μορίου,2)Με την αναστολή της παραγωγήςτου ελαττωματικού μορίου. Με τηναποβολή, την αλλοίωση ή την αντιστροφή της καινούργιας λειτουργίας που αποκτήθηκε, η οποία επι

τυγχάνεται μέσω στόχευσης τουελαττωματικού μορίου, της λειτουργίας του, και των συνεπειώντης μεταγωγής. Οι παράγοντες αυτήςτης κατηγορίας διαιρούνται με βάσητον μηχανισμό της δράσης και υποδιαιρούνται με βάση το ήδη γνωστόεπηρεασμένο, στοχευμένο μονοπάτι.

Φαινοτυπικά κατευθυνόμενηθεραπείαΑυτή η θεραπευτική στρατηγική ηοποία είναι προορισμένη στο ναστοχεύει το μοναδικό φαινότυποτου καρκινικού κυττάρου όπου οθάνατος του κυττάρου εξαρτάταιπερισσότερο από το μη ειδικό μηχανισμό παρά από στόχευση σε συγκεκριμένο μονοπάτι. Επομένως, οιπαράγοντες που ανήκουν σε αυτή τηκατηγορία διαιρούνται με βάση τοντύπο της θεραπείας και υποδιαιρούνται με βάση το στοχευμένο μονοπάτι.

Βασικές Αρχές Στοχευµένων ΘεραπειώνΣε Συµπαγείς Όγκους

Οι μοριακά στοχευμένες θεραπείες (ΜΣΘ) είναι μια καινούργια προσέγγιση στηθεραπεία του καρκίνου η οποία οδήγησε μέσα από πληθώρα των μοριακών καιβιολογικών ανακαλύψεων στην αιτιολόγιση του καρκίνου μέσα στο τελευταίοτέταρτο του αιώνα μας.

Παθολόγος-Ογκολόγος ∆ιευθυντής Ογκολογικής Μονάδας «ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ» Νοσοκοµείο Αθηνών

Πρόεδρος Ελληνικής και ∆ιεθνούς Εταιρείας Μοριακά Στοχευµένων Εξατοµικευµένων Θεραπειών

∆ιευθυντής σύνταξης του περιοδικού Molecular signature

Γεώργιος Φ. Σαµέλης MD

Βάσεις Βιολογίας των Mοριακά Στοχευμένων Θεραπειών


Επιστημονικά Υπεύθυνος,

3


Molecular Signature

ΘέµαΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ & ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗ ΕΞΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΚΑΙ ΔΙΕΘΝΟΥΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΟΡΙΑΚΑ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ

4


Mol

ecul

ar S

igna

ture

Θέµα

Θεραπεία κατευθυνόμενη στη λειτουργία του μορίουΠαράγοντες αυτής της κατηγορίας στοχεύουν σε συγκεκριμένα κυτταρικά μονοπάτια (π.χ μονοπάτια μεταγωγής σήματος, αγγειογέννεσης, αποδόμησης προτείνης κ.τ.λ.) Α. Θεραπείες στοχευόμενες στα κύτταρα σηματοδότησης. Τα μονοπάτια μεταγωγής του σήματος είναι καθοριστικά για τη μεταφορά μηνυμάτων από τοεξωκυτταρικό περιβάλλον στουςΠαράγοντες αυτής τηςκατηγορίας στοχεύουν σε συγκεκριμένα κυτταρικά μονοπάτια (π.χ μονοπάτια μεταγωγής σήματος, αγγειογέννεσης, αποδόμησης προτείνης κ.τ.λ.) Α. Θεραπείες στοχευόμενες στα κύτταρα σηματοδότησης. Τα μονοπάτια μεταγωγής του σήματος είναι καθοριστικά γιατη μεταφορά μηνυμάτων από το εξωκυτταρικό περιβάλλον στους πυρήνες για την παροχή δυνατότητας στοκύτταρο να συνεχίσει τις διαδικασίες των κυττάρων συμπεριλαμβανομένου της επιβίωσης, πολλαπλασιασμούκαι της διαφοποίησης. Αυτά τα σήματα ξεκινούν από τηνεπιφάνεια του κυττάρου από την αλληλεπίδραση τωνμορίων (προσδέτες) όπως ορμόνες, κυτοκίνες, και αυξητικοί παράγοντες με υποδοχείς κυττάρων. Αυτό οδηγεί στην απορρύθμιση δράσης των επηρεασμένων μονοπατιών η οποία οδηγεί στο ανεξέλεγκτο

πολλαπλασιασμό και στην αναστολή της απόπτωσης. Τα συστατικά των παραπάνω μονοπατιών είναι τα παρακάτω: Ο προσδέτης και οι υποδοχείς των προσδετώνη πλεοψηφία των οποίων είναι οι υποδοχείς κινάσης.


5


Molecular Signature

ΘέµαΘεραπείες στοχευόμενεςστα κύτταρασηματοδότησης.Αντίστοιχα, στρατηγικές που στοχεύουν στα μονοπάτια μεταγωγήςσήματος είναι οι παρακάτω: 1)Τομπλοκάρισμα των προσδετώνη/καιαλληλεπίδραση των υποδοχέων.Αυτό οδηγεί στη πρόληψη επαγωγήςτου σήματος και μπορεί να επιτευχθεί και με το μπλοκάρισμα τωνκυκλοφορούντων προσδετών ή με τομπλοκάρισμα προσδετών δεσμευμένων με τον εξωκυττάριο τομέα τουυποδοχέα. 2) Η αναστολή του υποδοχέα της κινάσης. Αυτό οδηγεί στηπρόληψη της φωσφορυλίωσης τουυποδοχέα της κινάσης του ενδο

κυτταρικού τομέα, η οποία με τη σειρά της οδηγεί στην αποβολή κυτταρικής σύνδεσης στα μονοπάτια ση

ματοδοτούμενων κυττάρων. 3) Ηαναστολή των ενδοκυτταρικών σηματοδοτούμενων πρωτεινών.

Μπλοκάρισμα τουσυμπλόκου προσδέτηυποδοχέα μπλοκάρισμα των υποδοχέων καιτης αλληλεπίδρασης του υποδοχέακαι του προσδέτη επιτυγχάνεται μετην εφαρμογή των ειδικών μονοκλωνικών αντισωμάτων (MoAbs) ταοποία κατευθύνονται ενάντια στονπροσδέτη η στον υποδοχέα. ΤαMoAbs είναι βιολογικοί παράγοντεςσχεδιασμένοι με τη πρόθεση ναστοχεύουν συγκεκριμένα τις διαλυτές πρωτείνες ή πρωτείνες μεμβράνης που φέρουν εξωκυτταρικό πεδίο.

Ο επιδερμικός αυξητικόςπαράγονταςΟι υποδοχείς του παράγοντα επιδερμικής ανάπτυξης (EGFRs) είναιμια μικρή οικογένεια πρωτεινών ηοποία ανήκει σε μια μεγαλύτερηοικογένεια υποδοχέων τυροσινικήςκινάσης (RTK). Η οικογένεια EGFRπεριλαμβάνει τουλάχιστον τέσσερεις υποδοχείς που περιγράφονται:EGFR1, HER2neu, HER3 (erbB3),and HER4(erbB4). Αυτοί οι υποδοχείςείναι γλυκοπρωτείνες αποτελούμενες από τρία πεδία: Το εξωκυτταρικό πεδίο σύνδεσης προσδετών, διαμεμβρανικό πεδίο, και το ενδοκυτταρικό παιδίο με δραστηριότητα

τυροσίνης κινάσης. Η σύνδεση τωνπροσδετών με τους υποδοχείς οδηγεί στην ενεργοποίηση της ενδοκυτταρικής τυροσίνης κινάσης καιστη φωσφορυλίωση του υποδοχέα,η οποία με τη σειρά της, οδηγεί στην

ενεργοποίηση μονοπατιών μεταγωγής σήματος. Η ενεργοποίησηαυτού του μονοπατιού προωθεί τηνενεργοποίηση κυττάρου, τον πολλαπλασιασμό και την ενίσχυση τηςεπιβίωσης.


6


Mol

ecul

ar S

igna

ture

Θέµα

EGFR1 στοχευόμενηθεραπείαTo EGFR1 ήταν το πρώτο στοιχείοτης οικογένειας EGFR που αναγνωρίστηκε. Ενεργοποιήθηκε με τη σύνδεση του με τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα(EGF) και με τον μεταβαλλόμενουποδοχέα ανάπτυξηςα (TGFα). ΤοEGFR1 βρέθηκε να εκφράζεται σευπερβολικό βαθμό σε πολλούς καρκίνους συμπεριλαμβανομένου το50% με 70% στον καρκίνο του παχέως εντέρου, πνεύμονα, και καρκίνοτου μαστού. Μερικά αντισώματαπου στοχεύουν το EGFR έχουν εγκριθεί από το FDA.

Cetuximab (erbitux) είναι μιαεξανθρωποποιημένη ανοσοσφαιρίνη (IgG1), χιμαιρικό MoAb το οποίοσυνδέεται με το εξωτερικό πεδίοσύνδεσης προσδετών του EGFR1.Συνδέεται εξίσου αλλά με πολύ μικρότερη συνάφεια με το EGF και τοTGFα. Ο συνδιασμός του cetuximab και του irinotecan βρέθηκε ναβελτιώνει το ποσοστό ανταπόκρισηςκαι το ελεύθερο υποτροπής διάστημα σε ασθενείς με ορθοκολικόκαρκίνωμα το οποίο δε κατάφερε ναθεραπευτεί νωρίτερα.

Panitumumab (Vec-bix) είναιένα πλήρως εξανθρωποποιημένοMoAb το οποίο συνδέεται με τοEGFR1 με μεγαλύτερη συνάφεια απότι το Cetuximab. Η τυχαιοποιημένημελέτη φάσης ΙΙΙ έδειξε ότι οι ασθενείς με ανθεκτικό EGFR που εκφράζουν μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνωμα που θεραπευόταν με τοpanitumumab συν τη βέλτιση φρον

τίδα υποστήριξης είχαν καλύτερααποτελέσματα στο ελεύθερο υποτροπής διάστημα από τους ασθενείςπου λάμβαναν μόνο τη βέλτιστηφροντίδα υποστήριξης. Συνεπώς,το panitumumab εγκρίθηκε από τοFDA ως η μονοθεραπεία για ανθεκτικό στη χημειοθεραπεία KRASwtμεταστατικό ορθοκολικό καρκίνωμα.


7


Molecular Signature

Θέµα

Θεραπεία στοχευόμενη στοHER2neu (HER2, erbB2). HER2 είναι το δεύτερο μέλος της οικογένειας EGFR. Αυτός ο υποδοχέας έχει την ίδια βασική δομή όπωςκαι τα άλλα μέλη της ίδιας οικογένειας.

Trastuzumab (Hercep-n) ήταναπό τις πρώτες μοριακά στοχευμένεςθεραπείες (MTT) που χορηγήθηκανθεραπευτικά. Είναι ένα εξανθρωποποιημένο (χιμαιρικό) MoAb το οποίοσυνδέεται με το HER2. Θεωρείται ότιλειτουργεί διαμέσου ενός από τουςπαρακάτω μηχανισμούς: 1)Αναστολή σηματοδότησης του υποδοχέα τηςτυροσινικής κινάσης του υποδοχέα.2)Ενεργοποίηση της εξαρτημένηςαπό τα αντισώματα κυτταροτοξικότητας. 3)Αδρανοποίηση της απόπτωσης, αδρανοποίηση της G1 φάσης μέσω της διαμόρφωσης τηςεξαρτώμενης από την κινάση κυκλίνης. 4)Αναστολή της αγγειογέννεσης.

Pertuzumab (Perjeta) είναι έναπλήρως εξανθρωποποιημένο MoAbκατευθυνόμενο ενάντια στο εξωκυττατικό πεδίο του HER2. Προλαμβάνει τον διαμερισμό του υποδοχέατου HER2 ο οποίος είναι απαραίτητος για την δραστηριότητά του καιαποτελεί πιθανό μηχανισμό αντίστασης στο trastuzumab. Όταν συνδιάζεται με το trastuzumab και το docetaxel στους ασθενείς ως 1ης γραμ

μής χημειοθεραπεία του μεταστατικού HER2+ καρκίνου του μαστού, τοpertuzumab βελτίωσε το RR από12,5% σε 20,2% μετέβαλλε το ελεύ

θερο υποτροπής διάστημα κατά 6,3μήνες, και μετέβαλλε την επιβίωσηκατά 15,7 μήνες.


8


Mol

ecul

ar S

igna

ture

ΘέµαΑγγειακός ενδοθηλιακόςαυξητικός παράγονταςΗ οικογένεια των πρωτεϊνών τουαγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικούπαράγοντα (VEGF) είναι ένας ειδικόςθετικός ρυθμιστής της αγγειογέννεσης. Αποτελείται από πέντε διαφορετικούς αυξητικούς παράγοντες:VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFDκαι τον πλακουντικό αυξητικό παράγοντα. Από αυτά, το VEGFA επιτελεί διαδικασίες με τη μεγαλύτερηστην διαδικασία της αγγειογέννεσης επίδραση. Οι πρωτείνες VEGFσυνδέονται με τρεις υποδοχείς τυροσίνης κινάσης: υποδοχέας VEGF 1(VEGF 1/ FLT1), VEGF 2 (ο υποδοχέας κινάσης του πεδίου εισαγωγής/κινάση εμβρυακού συκωτιού 1,FLK1), και VEGFR3 (FLT1). VEGFR2. Το VEGFA εκφράζεται ή υπερεκφράζεται σε πολλούς όγκος, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονα, τουμαστού και των ωοθηκών, αλλά καιγαστρεντερικών στρωματικών όγκων (GISTs) και στο μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα.

Bevacizumab (Avas-n) είναι τοεξανθρωποποιημένο αντι VEGFMoAb μυός. Λειτουργεί μπλοκάροντας τη σύνδεση μεταξύ του VEGFA με τους υποδοχείς του (VEGFR), καιαναστέλλοντας με αυτόν τον τρόπο

τη διαδικασία αγγειογέννεσης. Το Bevacizumab χρησιμοποιείται σε πολλούς καρκίνους συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του γλοιοβλαστώματος, του μεταστατικούνεφροκυτταρικού καρκινώματος,των ωοθηκών και των καρκίνων τηςμήτρας. Το Bevacizumab βρέθηκεότι βελτιώνει την επιβίωση, το ελεύθερο υποτροπής διάστημα και το RR.

Αγγειακός ενδοθηλιακόςαυξητικός παράγοντας (Β)Ramucirumab (Cyramza) είναιένα ανασυνδιασμένο ανθρώπινοIgG1 MoAb ενάντια στο VEGFR2 τοοποίο ενδείκνυται σε πολλαπλές περιπτώσεις. Στους ασθενείς με τοπικάπροχωρημένο ή μεταστατικό γαστρικό ή GEJ αδενοκαρκίνωμα τοοποίο προηγουμένως θεραπευότανείτε με βασισμένη σε πλατίνα είτε βασισμένη σε 5FU αγωγή.

Axi-nib (Inlyta) είναι ένα μικρομόριοαναστολέας τυροσινικής κινάσης (TKI) ο οποίος αναστέλλει το

VEGFR13 επιπλέον του αυξητικούπαράγοντα παραγώγων των αιμο

πεταλίων (PDGFR) και cKIT. Ενδείκνυται σε ασθενείς με μεταστατικο νε


9


Molecular Signature

Θέµα

Αγγειακός ενδοθηλιακόςαυξητικός παράγοντας (C)Lenva-nib (Lenvima) είναι έναςαναστολέας τυροσίνης κινάσης τουVEGFR13 ο οποίος λαμβάνεται από τοστόμα και ο οποίος έδειξε επίσης δραστηριότητα ενάντια στο PDGFR, cKIT,RET καθώς και στον αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών (FGF). Ενδείκνυταιγια ασθενείς με τοπικά προχωρημένο,προοδευόμενο, ανθεκτικό στο ραδιενεργό ιώδιο διαφοροποιημένο καρκίνο του θυροειδή, βασισμένοι σε βελτιωμένο RR κατά 63% και στο ελεύθε ρο υποτροπής διάστημα κατά 14,7 μήνες συγκρητικά με το placebo.

Αγγειακός ενδοθηλιακόςαυξητικός παράγοντας (C)Nintedanib (Ofev) είναι ένας πολλαπλός ανστολέας κινάσης VEGFR,PDGFR και του υποδοχέα FGF (FGFR)ο οποίος λαμβάνεται από το στόμα. Ενδείκνυται στις Ηνωμένες ΠολιτείεςΑμερικής για τη θεραπεία των ασθενώνμε ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση και χρησιμοποιείται στην Ευρώπη για ασθενενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό πνευμονικό αδενοκαρκίνωμα το οποίο προηγουμένως θεραπευόταν με χημειοθεραπεία.

φροκυτταρικό καρκίνωμα μετά απόυποτροπή σε τουλάχιστον μια από τιςπροηγούμενες θεραπείες (συμπεριλαμβανομένου του suni-nib, temsirolimus, Bevacizumab, ή κυτοκίνες).

Ziv aflibercept (Zaltrap) είναιμια ανασυνδιασμένη μίξη πρωτείνης

αποτελούμενη από τμήματα προσδετών VEGF του εξωκυττάριου τομέατου ανθρώπινου VEGFR1 και 2 συντετηγμένο με τα κομμάτια Fc τουανθρώπινου IgG1. Αποδείχτηκε ναπροσδένεται αποτελεσματικά με τοVEGFA και VEGFB. Αυτός ο δεσμόςεμποδίζει τον πολλαπλασιασμό των

ενδοθηλιακών κυττάρων και κατάσυνέπεια την αγγειογένεση. Ενδείκνυται σε συνδιασμό με το FOLFIRI γιαασθενείς με μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα το οποίο είναι ανθεκτικό σε φαρμακευτική αγωγή πουπεριέχει οξαλιπλατίνη.


10


Mol

ecul

ar S

igna

ture

ΘέµαΑγγειακός ενδοθηλιακόςαυξητικός παράγοντας (C)Brivanib είναι ένα εξανθρωποποιημένο MoAb ενάντια στο VEGFR2 τοοποίο έχει επίσης δράση ενάντιαστο PDGFR και στο FGF. Παρομοιάζεται με το sorafenib ως 1ης γραμμής θεραπεία στους ασθενείς μεπροχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) σε πρόφατη δοκιμασίαφάσης III αλλά δεν έδειξε κάποιαωφέλεια στην επιβίωση.

Tela-nib είναι ένας αναστολέας τυροσίνης κινάσης ο οποίος στοχεύειστο VEGFR2 και3 επιπρόσθετα τουPDGFR και του KIT και ο οποίος λαμβάνεται από το στόμα. Ενδείκνυταισε ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό αδενοκαρκίνωμα σαν θεραπεία φάσης II.

Αγγειακός ενδοθηλιακόςαυξητικός παράγοντας (D)Cediranib είναι ένας αναστολέαςτου VEGFR ο οποίος έδειξε κλινική ανταπόκριση στη δοκιμή φάσης ΙΙ στοNSCLC, RCC και στη πρώιμη φάση στοCRC. Στη πρόσφατη δοκιμή φάσης IIέδειξε βελτιωμένα δεδομένα στο ελεύθερο υποτροπής διάστημα κατά 8,5 μήνες όταν συνδιάστηκε με το olaparib[αναστολέας poly (ADPribose) πολυμεράσης (PARP)] σε αντίθεση με μόνοolaparib σε ασθενείς ευαίσθητους στηπλατίνα, ορώδη καρκίνο των ωοθηκών.

Αγγειακός ενδοθηλιακόςαυξητικός παράγοντας (D)Dovi-nib ειναι ένας αναστολέαςτης τυροσινικής κινάσης (TKI), τουυποδοχέα του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (FGFR) και τουυποδοχέα του αγγειακού αυξητικούπαράγοντα (VGFR) το οποίο λαμβάνεται από το στόμα. Έχει χορηγηθείσε ασθενείς με μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC), ως τρίτης γραμμής χημειοθερεπεία καιβρέθηκε οτι δεν είναι κατώτερο τουSorafenib στην επιβίωση και στοελεύθερο υποτροπής διάστημα.


11


Molecular Signature

ΘέµαΥποδοχέας τουινσουλινοειδούς αυξητικούπαράγοντα πρώτου τύπου.Ο υποδοχέας του ινσουλινοειδούςαυξητικού παράγοντα πρώτου τύπου(IGF1R) είναι ένα RTK το οποίο ανήνει στην οικογένεια των ινσουλινοειδών αυξητικών παραγόντων, τοοποίο αποτελείται από τρεις διαμεμβρανικές πρωτείνες και προσδένεται στο IGF1 και 2. Υπερεκφράζεται σε πολλούς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος, του παχέως εντέρου, του παγκρέατος, του προστάτη και των όγκωνστα νεφρά. Η υπερέκφραση του

IGF1R στα καρκινικά κύτταρα είναιένας σημαντικός παράγοντας για

τον πολλαπλασιασμό τους, την μετάλλαξη και τη μετάσταση τους.

Υποδοχέας τουινσουλινοειδούς αυξητικούπαράγοντα πρώτου τύπου.Linsi-nib είναι ένα μικρομόριο τοοποίο ανστέλλει το IGF 1R και λαμβάνεται από το στόμα. Ενδείκνυταισε πρόσφατη μελέτη φάσης III σεασθενείς με τοπικά προχωρημένο ήμεταστατικό καρκίνωμα του φλοιούτων επινεφριδίων χωρίς βελτίωση τηςεπιβίωσης ή του ελεύθερου υποτροπής διαστήματος.

Υποδοχέας του ινσουλινοειδούς αυξητικούπαράγοντα πρώτου τύπου.Cixutumumab είναι ένα πλήρως εξανθρωποποιημένο MoAb IgG1το οποίο εναντιώνεται στο IGF1R και δείχνει να είναι ασφαλές καιδραστικό στις πολλαπλές δοκιμές φάσης ΙΙ σε πολλούς καρκίνους,συμπεριλαμβανομένου του καρκινώματος του φλοιού των επινεφριδίων, του θυμώματος και του σαρκώματος των οστών καιτων μαλακών ιστών.


12


Mol

ecul

ar S

igna

ture

ΘέµαΥποδοχέας τουινσουλινοειδούςαυξητικού παράγονταπρώτου τύπου.Ganitumab είναι ένα πλήρως ανθρωποποιημένο MoAb το οποίο στοχεύει στο IGF1R. (δεν έδειξε ανταπόκριση στον μεταστατικό καρκίνοτου παγκρέατος.)

Η αναστολή τουυποδοχέα κινάσηςτυροσίνης.Οι κινάσεις είναι ένζυμα τα οποίαέχουν τη δυνατότητα να προσαρτούντμήματα του φωσφορικού άλλατοςσε μια άλλη πρωτείνη. Αυτές οι κινάσεις είναι οι υποδοχείς της γλυκοπρωτείνης με διαμεμβρανικό καιενδοκυττάριο τμήματα. Καθώς τοδιαμεμβρανικό τμήμα δρα ως άγκυρα για τον υποδοχέα μέσα στη μεμβράνη του κυττάρου, το εξωκυττάριοτμήμα περιλαμβάνει χώρο πρόσδεσης για τον ειδικό πολυπεπτιδικόπροσδέτη.

EGFR, VEGFR, PDGFRκαι/ή FGFErlo-nib (tarceva) είναι ένα μικρομόριο που λαμβάνεται από τοστόμα και είναι ο αναστρέψιμοςαναστολέας της κινάσης EGFR καιδρα ανταγωνιζόμενο με το ATP στηπρόσδεση του εξωκυττάριου τμήματος στην περιφέρεια της κινάσηςτυροσίνης. Ενδείκνυται σαν πρώτηςγραμμής θεραπεία σε ασθενείς μεμεταστατικό NSCLC με μεταλλάξειςστο εξόνιο 19, εξάλειψη ή αντικατάσταση στο εξόνιο 19. Το Erlo-nib είναι εγκεκριμένο από τον FDA οργα

νισμό για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο

του παγκρέατος σε συνδιασμό με τοgemcitabine.


13


Molecular Signature

ΘέµαEGFR, VEGFR, PDGFR και/ήFGFGefi-nib (Iressa) είναι ένα μικρομόριο που λαμβάνεται από τοστόμα και είναι σχεδιασμένο να αναστέλλει αποτελεσματικά την λειτουργία της κινάσης της τυροσίνηςτου EGFR. Αυτή η ένωση έδειξε αρχικά να είναι αποτελεσματική στη τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙ μεσυμπτωματική βελτίωση στο προχωρημένο NSCLC (με την επιβίωση ναφτάνει το 15%).

Afa-nib (Gilotrif) είναι ένα μικρομόριο το οποίο λαμβάνεται απότο στόμα και αναστέλλει ανταγωνιστικά το ATP και τον τομέα κινάσηςτου EGFR, HER2 και του HER4 αλλάκαι μπλοκάρει με μη αντιστρέψιμοτρόπο την αυτοφωσφορυλίωση. ΤοAfa-nib ενδείκνυται σαν πρώτηςγραμμής θεραπεία σε ασθενείς μεμεταστατικό NSCLC οι όγκοι τουοποίου έχουν μεταλλάξεις εξάλειψηςτου EGFR εξονίου 19 ή αντικατάστασης του εξονίου 21 (L858R).

Suni-nib (Sutent)Suni-nib (Sutent) είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της τρισφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) ο οποίος οδηγεί στην αναστολή της

φωσφορυλίωσης της κινάσης καιστην αναστολή της περαιτέρω μεταγωγής του σήματος στον πυρήναστους πολλαπλών υποδοχέων τηςτυροσινικής κινάσης (RTΚs). Έχει ένδειξη στο μεταστατικό καρκίνο τουνεφρού σε ασθενείς με Gist οι οποίοι υποτροπίασαν μετά τη θεραπείαμε ima-nib ή suni-nib και σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό νευροενδοκρινή καρκίνοπαγκρέατος.


14


Mol

ecul

ar S

igna

ture

ΘέµαEGFR, VEGFR, PDGFR και/ήFGFLapa-nib ditosylate (Tykerb) είναι ένας αναστολέας του HER2 RTK.Είναι εγκεκριμένο από τον οργανισμό

FDA σε συνδιασμό με το capecitabineγια ασθενείς με προχωρημένο, ανθεκτικό HER2+ καρκίνο του μαστούοι οποίες δε κατάφεραν προηγου

μένως να θεραπευτούν με τη χορήγηση των anthracycline, taxane καιtrantuzumab. Επίσης ενδείκνυται σεσυνδυασμό με τη λετροζόλη σανπρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με θετικούς ορμονικούς υπο

δοχείς στο μεταστατικό καρκίνο τουμαστού.

Pazopanib (Votrient) είναι έναςαναστολέας της κινάσης τυροσίνηςτου VEGFR, PDGFR και cKIT. Το Pazoranib είναι εγκεκριμένο από τον οργανισμό FDA και ενδείκνυται σεασθενείς με προχωρημένο μετα

στατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Επίσης ενδείκνυται σε ασθενείςμε μεταστατικό σάρκωμα μαλακώνμορίων μετά από χημειοθεραπεία ήστους ασθενείς που είναι ακατάλληλοι για χημειοθεραπεία.

Vandetanib (Zac-ma) είναι ένα πολυTKI του EGFR, VEGFR2 και του RETγονιδίου, το οποίο σχετίζεται με τονκληρονομικό και σποραδικό μυελώδη καρκίνο του θυρoειδούς. Το Vandetanib έδειξε βελτίωση στο μέσοόρο του ελεύθερου υποτροπής διαστήματος συγκριτικά με το placeboσε ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μυελωειδή καρκίνο του θυροειδούς και το οποίοοδήγησε στην έγκριση του φαρμάκουαπό τον οργανισμό FDA στην αγωγήαυτής της ασθένειας.


15


Molecular Signature

ΘέµαEGFR, VEGFR, PDGFRκαι/ή FGFCabozan-nib (Cometriq) είναιένα μικρομόριο το οποίο αναστέλλειτην δραστηριότητα της κινάση της τυροσίνης, πολλαπλών κινάσεων συμπεριλαμβανομένου του RET, MET,VEGFR13, KIT, LFT3 και TIE2 και

λαμβάνεται από το στόμα. Ενδείκνυται για ασθενείς με μεταστατικό,μυελοειδή καρκίνο του θυροειδήβασιζόμενοι στα βελτιωμένα αποτελέσματα του ελεύθερου υποτροπής διαστήματος κατά 7,2 μήνες σεσυγκριτικά με το placebo και τηςεπιβίωσης κατά 27% (χωρίς βελτίωση με placebo).

Dacomi-nib είναι ένας αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης οοποίος λαμβάνεται από το στόμα καιαναστέλλει το EGFR και έχει δείξειδραστηριότητα στους ασθενείς οιοποίοι ανέπτυξαν αντίσταση σε άλλους αναστολείς του EGFR. Στη πρό

σφατη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε μη επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC οι οποίοιπέρασαν στο παρελθόν τουλάχιστονένα κύκλο χημειοθεραπείας, το dacomi-nib έδειξε να είναι ισχυρότεροτου erlo-nib.

Matuzumab είναι ένας αναστολέας του EGFR ο οποίος έδειξε να έχειεπιβίωση 5% και 24% σταθερότητανόσου σε ασθενείς με NSCLC οι οποίοι προηγουμένως θεραπεύονταν μεχημειοθεραπεία στο προχωρημένογαστροοισοφαγικό καρκίνωμα.


16


Mol

ecul

ar S

igna

ture

Θέµα

Crizo-nib (Xalkori) είναι ένας αναστολέας τηςκινάση τυροσίνης ο οποίος λαμβάνεται από το στόμα και αναστέλλει το ALK, cMET και ROS1. Το FDAενέκρινε το παραπάνω φάρμακο για ασθενείς μεALK+ τοπικά προχωρημένο μεταστατικό NSCLCβασισμένο στη συνολική επιβίωση που έδειξε να αυξάνεται από 50% μέχρι 61% με μέσο όρο της διάρκειας ανταπόκρισης να αυξάνεται από 42 μήνεςστους 48. Υπάρχουν δύο περιπώσεις ασθενών οιοποίοι επέτυχαν τα CRs και 69 περιπτώσεις με PRs.

Ceri-nib (Zykadia) είναι ένα ALK TKI το οποίο λαμβάνεται από το στόμα και αναστέλλει τοIGF1R, στον υποδοχέα ινσουλίνηςκαι στο ROS1. Αναστέλλει τη αυτοφωσφορυλίωση ALK και την ενερ

γοποίηση μετάδοσης του σήματοςκαι τον ενεργοποιητή της μεταγραφής 3 (STAT3) και είναι περίπου 20φορές πιο ισχυρό από το crizo-nib.Ενδείκνυται σε ασθενείς με με ALK+μεταστατικό NSCLC το οποίο υποτροπίασε κατά τη διάρκεια της θε

ραπείας με το crizo-nib, είτε σεασθενείς με δυσανεξία στη συγκεκριμένη αγωγή, βασισμένοι στο ποσοστό RR 43% με 55% και τη κατάμέσο όρο διάρκεια ανταπόκρισης 7μήνες.

(68) 10. Η κινάση αναπλαστικούλεμφώματος.Alec-nib είναι ένας αναστολέας του ALK ο οποίος βρίσκεται ακόμα υπό έρευνα. Μελετήθηκε σεασθενείς με μεταστατικό NSCLC το οποίο δεν κατάφερε να θεραπευτεί προηγουμένως με έναναναστολέα του ALK όπως και σε ασθενείς οι οποίοι προηγουμένως λάμβαναν τη θεραπεία με το crizo-nib. Σε δύο ξεχωριστές έρευνες η αγωγή αυτή έδειξε ποσοστό RR 93% σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουνεκτεθεί προηγουμένως σε κάποιον αναστολέα ALKκαι 55% σε ασθενείς οι οποίοι θεραπεύονταν προηγουμένως με το crizo-nib.

Κινάση αναπλαστικούλεμφώματοςΗ κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK) είναι μια κινάση τυροσίνης η οποία βρέθηκε να μεταλλάσσεται σε μεγάλη ποικιλία τωνκαρκίνων. Το ALK γονίδιο, βρισκόμενο στο χρωμόσωμα 2, συντετηγμένο με τo γονίδιο νουκλεοφοσμίνης(NPM) βρισκόμενο στο χρωμόσωμα5, σχηματίζουν μία σύντηξη πρωτεϊνών NPMALK η οποία βρέθηκε στο60% των αναπλαστικών λεμφωμάτωναπό μεγάλα κύτταρα.


17


Molecular Signature

ΘέµαΗ αναστολή των ενδοκυττάριωνσηματοδοτούμενων πρωτεινώνκαι των πρωτεινών κινάσεων. Αυτή η θεραπευτική στρατηγική κατευθύνεται ενάντια στην ομάδα πρωτεινών οι οποίες λειτουργούν σε δίκτυο των επικοινωνούμενων δια

δοχικών διατάξεων για να μεταφέρουν το σήμα από τους υποδοχείςστους πυρήνες και να παράγουν ένασκόπιμο βιολογικό αποτέλεσμα όπωςο πολλαπλασιασμός κυττάρων, ηαπόπτωση και η αγγειογέννεση. Αυτές οι κινάσεις συμπεριλαμβάνουν

Raf, κινάσεις από PI3K/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR)pathway, και τις MAP κινάσεις. Γενικά, αυτά τα μόρια μπορούν να στοχεύουν σε πολλαπλές πρωτεΐνες,συμπεριλαμβανομένου των υποδοχέων των κινάσεων.

Η πρωτείνη σύντηξης τουBCRABL.Η πρωτείνη σύντηξης BCR –ABL είναιένα προιόν αποτελέσματος μετατόπισης μεταξύ των γονιδίων BCR καιABL1. Το γονίδιο ABL1 κωδικοποιεί το μηRTK ενώ το BCR κωδικοποιείτη κινάση σερίνης/θρεονίνης. Τοπροιόν της μετατόπισης κωδικοποιεί για την φωσφορυλιωμένη πρωτεΐνη σύντηξης η οποία ενεργοποιείπολλά μονοπάτια, συμπεριλαμβανομένου των RAS, PI3K και STAT μονοπατιών, και οδηγεί στη κακοηθήμετάλλαξη.

Ima-nibΣε ασθενείς με μεταστατικό ή ανεγχείρητο και cKIT θετικό GIST, τοελεύθερο υποτροπής διάστημα βρέθηκε να είναι 20 μήνες, η επιβίωσηήταν 50 μήνες και οι συνολική ανταπόκριση ήταν γύρω στο 59% με το 5%από τις ανταποκρίσεις να είναι CR. Σανσυμπληρωματική θεραπεία το ima-nib έδειξε εξίσου επιτυχία συγκριτικά με το placebo μετά την εκτομή

του όγκου με ποσοστό του ελευθέρουυποτροπής διαστήματος για ένα χρόνο να φτάνει το 98% συγκριτικά με το83% με placebo.

Navitoclax (ABT263) είναι έναςαναστολέας BCL2 ο οποίος μελετήθηκε σε ασθενείς με SCLC το οποίουποτροπίασε μετά από ένα τουλάχιστον προηγούμενο κύκλο χημειοθεραπείας με έναν από τους 29 ασθενείς

να επιτυγχάνει PR για πάνω από 2 χρόνια. Σε μια πιο πρόσφατη δοκιμή φάσης ΙΙ σε όμοιο πληθυσμό ασθενών,η θεραπεία μόνο με navitoclax έδειξε το ελεύθερο υποτροπής διάστημα1,5 μήνες και και την επιβίωση 3,2 μήνες, με το 41% των ασθενών να αναπτύσσουν τον grade IV θρομβοπενία.


18


Mol

ecul

ar S

igna

ture

Θέµα

Η σηματοδότιση και ηενεργοποίηση τηςμεταγραφής.Οι πρωτείνες STAT είναι μια οικογένεια αποτελούμενη από επτάπαράγοντες μεταγραφής οι οποίοιενεργοποιούνται από μια ποικιλίατων εξωκυττάριων υαλληλεπιδράσεων μεταξύ των υποδοχέων καιπροσδετών και συμμετέχουν στονκυτταρικό πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση και απόπτωση. Οι έρευνεςαναφέρουν ότι οι πρωτεΐνες STAT καισυγκεκριμένα STAT5 συμμετέχουνστον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου,της κυτταρικής επιβίωσης και της αγγειογέννεσης. Μερικές άλλες με

ταλλαγμένες ογκογόνες πρωτείνεςέδειξαν να οδηγούν στη στοιχειώδηενεργοποίηση των πρωτεινών STATσυμπεριλαμβανομένου των BCR

ABL, FLT3, ABL και JAK2. Αυτό έθεσε τα φάρμακα αναστολής STS υπόέρευνα.

Το μονοπάτι RAF/MAP To RAF είναι μια οικογένεια των κινάσεων σερίνης/θρεονίνης οι οποίες περιλαμβάνουν ARAF, BRAF καιCRAF και είναι μέρος του RAS μονοπατιού. Το RAF ενεργοποιείται όταντο RAS προσλαμβάνει και φωσφοριλιώνει τη κινάση RAF στον χώρο τηςμεμβράνης, ως ανταπόκριση στηνενεργοποίηση του RTK. Το ενεργοποιημένο ERK εισέρχεται στον πυρήνα για να ενεργοποιήσει άλλουςσυντελεστές μεταγραφής, οδηγώνταςστον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Ηαπόκλιση σε αυτό το μονοπάτι οδηγεί στην απορρύθμιση του πολλαπλασιασμούμε αποτέλεσμα τη μετάλλαξη του κυττάρου. Το BRAF βρέθηκε να έχει μεταλλαχτεί σε πολλούςόγκους όπως το μελάνωμα, θυροειδής και ορθοκολικός καρκίνος.

Sorafenib (Nexavar)είναι ένα μικρομόριο αναστολέαςτης CRAFκινάσης το οποίο οδηγείστην αναστολή του σηματοδοτικούμονοπατιού RAF/MEK/ERK/. Βρέθηκε ακόμη ότι είναι ένας ισχυρόςαναστολέας του VEGFR2 και τηςPDGF κινάσης. Έχει ένδειξη σαν δεύτερης γραμμής θεραπεία στο μεταστατικό καρκίνο του νεφρού.


19


Molecular Signature

ΘέµαTrame-nib (Mekinist) είναι ο αναστολέας της κινάσης MAP (MEK/MAPK/ERKκινάσης). Το MEK1 και 2 υπερεκφράζονται σε διάφορους καρκίνους, και εμπλέκονται στην ενεργοποίηση των RAS/RAF/MEK/ERK σηματοδοτούμενων μονοπατιών. Το Trame-nib ανστέλλει συγκεκριμένα τοMEK1 και 2 με αποτέλεσμα την αναστολή της σηματοδότησης και του πολλαπλασιασμού του κυττάρουμε μεσολάβηση του αυξητικού παράγοντα. Ενδείκνυταιγια ασθενείς με μεταστατικό ή ανεγχείρητο μελάνωμα με μεταλλάξεις τύπου BRAF (V600E) ή BRAF(V600K).

Dabrafenib (Tafinlar) Dabrafenib (Tafinlar) είναι ένας επιλεκτικός αναστολέας της κινάσης RAF. Έχει μεγαλύτερη ισχύ στο BRAF παράστο CRAF και αναστέλλει τη διαστηριότητα της κινάσηςBRAF 100πλάσια περισσότερο από το sorafenib. Επίσης,μπορεί να είναι υποσχόμενο στο να υπερνικά την αντί

σταση στους αναστολείς του BRAF. Ενδείκνυταισαν πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς μεταλλαγμένο, ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα τύπου BRAF (V600E)¯ ή BRAF (V600K)¯.

Vemurafenib (Zelboraf) είναι ένας επιλεκτικός αναστολέας της ογκογόνου, μεταλλαγμένης, BRAF κινάσης τύπου V600E¯. Ενδείκνυταιως πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με ανεγχείρτοή μεταστατικό μελάνωμα τύπου BRAF (V600E)¯ βασισμένοι στο βελτιωμένο ελεύθερο υποτροπής διάστηματο οποίο φτάνει τους 3,7 μήνες και το ποσοστό του RR43% συγκριτικά με το dacarbazine.

Binime-nib (MEK162) είναι ένας ισχυρός αναστολέαςτου MEK1 και 2 ο οποίος λαμβάνεται από το στόμα. Μελετάται μέχρι σήμερα σε ασθενείςμε NRASμεταλλαγμένο, ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα το οποίο υπέστη προηγουμένως ανοσοθεραπεία.

!

!

!



Mol

ecul

ar S

igna

ture

ΘέµαRegorafenib (S-varga) είναι ένας αναστολέας πολυκινασών συμπεριλαμβανομένου των RET, VEGFR13, KIT, PDGFR, FGFR1 και 2, RAF,BRAF και TIE2, και λαμβάνεται από το στόμα. Εγκρίθηκε πρόσφατα για βαριά προθεραπευμένους ασθενείς μεμεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα.

Tivan-nib είναι ένας αναστολέας του MET ο οποίοςέδειξε δραστηριότητα σε ποικιλία καρκίνων συμπεριλαμβανομένου των NSCLC, HCC και του γαστρικού αδενοκαρκινώματος

Pimase-bpimase-b είναι ένας επιλεκτικός αναστολέας του MEK1 και MEK2 ο οποίος έδειξε προκλινική δραστηριότηταστον ορθοκολικό καρκίνο και καρκίνο του πνεύμονα. Μελετάται και σήμερα με δοκιμές φάσης ΙΙ στο μελάνωμα,ορθοκολικό καρκίνο και τον καρκίνο του πνεύμονα.

Fore-nib Fore-nib είναι ένας αναστολέας πολυκινάσεων τουMET, VEGFR2 και ROS1. ROS1 βρέθηκε να είναι υπερεκφρασμένο σε ποικιλία των όγκων συμπεριλαμβανομένου του πνευμονικού αδενοκαρκινώματος, του χολαγγειοκαρκινώματος, του γαστρικού αδενοκαρκινώματοςκαι του γλοιοβλαστώματος. Το Fore-nib μελετάται σήμερα σε ασθενείς με πνευμονικό αδενοκαρκίνωμα.

LinifanibLinifanib είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσηςμε δραστηριότητα ενάντια στο VEGFR και το PDGFR. Έδειξε βελτίωση στο ελεύθερο υποτροπής διάστημα κατά 2,9μήνες συγκριτικά με το placebo σε ασθενείς με προχωρημένο μη πλακώδη NSCLC.

!!

!

!!

!

20


21


Molecular Signature

ΘέµαRefame-nibείναι ένας ισχυρός αναστολέας του MEK1 και MEKΣε πρόσφατη δοκιμή φάσης ΙΙ σε προθεραπευμένους ασθενείςμε μεταστατικό παγκρεατικό καρκίνο ο συνδυασμός του

refame-nib και του gemcitabine παρουσίασε βελτιωμένη ανταπόκριση, και βελτιωμένο το ελεύθερο υποτροπήςδιάστημα και την επιβίωση σε KRASWT ασθενείς.

Η κινάση AuroraΟι κινάσεις Aurora είναι ένα δίκτυο κινάσεων εμπλεκόμενων στη μίτωση. Η Α κινάση Aurora συγκεκριμένα είναι σημαντική για την λειτουργία και ωρίμανση του κεντροσώματος, την ευθυγράμμιση του χρωμοσώματος καιτην είσοδο στη μίτωση. Η αναστολή αυτών των κινάσεων διαταράσσει τη μορφοποίηση των αξόνων και εμποδίζει την είσοδο στη μίτωση, οδηγώντας στην ανακοπή τουκυτταρικού κύκλου και την απόπτωση. Η υπερέκφρασηαυτών των κινάσεων έχει βρεθεί στο πλακώδη γαστρικό,πνευμονικό καρκίνο, καρκίνο του μαστού, του κεφαλήςτραχήλου. !

!


22


Mol

ecul

ar S

igna

ture

ΘέµαAliser-bείναι ένας επιλεκτικός αναστολέας τηςκινάσης aurora A ο οποίος παρουσίασε σημαντική δραστηριότητα στιςπροκλινικές μελέτες. Σε μια πρόσφατη δοκιμή φάσης ΙΙ σε ασθενείς προθεραπευμένους βρέθηκε να έχει 8%RR στον καρκίνο του μαστού, 21% στοSCLC, 4% στο NSLC, 9% στο SCCHN και9% στο γαστρικό καρκίνο.

Μονοπάτια PI3K, Akt καιmTOR

Το PI3K είναι μια οικογένεια λιπιδικών κινάσεων χωρισμένη σε τρεις κατηγορίεςβάση της πρωτεινικής τους δομής. Η κατηγορία I PI3K έχει μελετηθεί περισσότεροαναλυτικά λόγω του ρόλου τον οποίο παίζει ως ρυθμιστής της κυτταρικής επιβίωσης,πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης.Η κατηγορία IA PI3K αποτελούμενη από τέσσερεις υπομονάδες (p110α,β.γ και δ), προσλαμβάνεται στη μεμβράνη μετά την ενεργοποίηση των RTK. Αυτό οδηγεί στο καταιγισμό της σηματοδότησης ο οποίοςενεργοποιεί πολλαπλά σηματοδοτούμεναμονοπάτια, συμπεριλαμβανομένου τουAKT μονοπατιού.

Το μονοπάτι mTOR είναι η μεταγωγήτου PI3K/Akt μονοπατιού και παίζει ένα σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της κυτταρικήςανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού.

Έχει βρεθεί ότι οι γενετικές τροποποιήσειςστα PI3K μονοπάτια παίζουν σημαντικόρόλο σε διάφορους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού,του παχέος εντέρου και των ωοθηκών.Επομένως η πληθώρα των καινοτόμων παραγόντων που στοχεύουν σταPI3K/Akt/mTOR μονοπάτια έχουν πρόσφατα αναπτυχθεί για τη θεραπεία τουκαρκίνου.

!

!

!


23


Molecular Signature

ΘέµαEverolimus (Afinitor) είναι ένας αναστολέας τηςmTOR κινάσης. Είναι εγκεκριμένο φάρμακο για ασθενείςμε μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC ) το οποίοέχει λάβει προηγούμενη θεραπεία με suni-nib, sorafenib,ή και τα δυο. Ακόμη σε συνδυασμό με την exemestane,χορηγείται σε μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού και θετικούς ορμονικούς υποδοχείς μετά από θεραπεία με letrozole ή anatrozole. Επίσης έχει έγκριση για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ήκαι ανεγχείρητο νευροενδοκρινή όγκο του παγκρέατος.Και επίσης έχει ένδειξη σε ασθενείς με οζώδη σκλήρυνση.

!

Temsirolimus (Torisel) είναι ο ανταγωνιστικός αναστολέας της mTOR κινάσης. Έχει ένδειξη σε ασθενείς μεπροχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) ωςπρώτης γραμμής χημειοθεραπέια διαυγοκυττατικού ή μηιστολογικού τύπου.


24


Mol

ecul

ar S

igna

ture

ΘέµαPilaralisib (XL147) είναι ένας επιλεκτικός αναστολέας του PI3K μονοπατιού. Έχει μελετηθεί σε μελέτη φάσης Ι σε ασθενείς με στερεούςόγκους, κατά κύριο λόγο NSCLC, και αποδείχθηκε να είναι ασφαλής γιαασθενείς με σταθερή νόσο. Έδειξε οφέλη σε συνδυασμό με το trastuzumab ή paclitaxel και trastuzumab σε ασθενείς με μεταστατικό κακρίνο τουμαστού ο οποίος υποτροπίασε προηγουμένως κατά τη διάρκεια της θεραπείας βασισμένης στο trastuzumab.

XL765 είναι ένας επιλεκτικός αναστολέας τουmTOR και της ισομορφής κατηγορίας I PI3K.Η δοκιμή φάσης ΙΙ βρίσκεται σε εξέλιξη για νααξιολογήσει και την ασφάλεια και τη κλινικήαποτελεσματικότητα και του XL147 και τουXL765 σε συνδυασμό με το letrozole σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού οοποίος είναι ER+/PR+ και HER2 και ανθεκτικός σε μη στεροειδή αναστολέα αρωματάσης.Μελετάται επίσης και σε γλοιοβλαστώματα καισε NHL.

Buparlisib είναι ένας αναστολέας του PI3K και αποδείχθηκε ναείναι ασφαλής και ενεργός σεθεραπείες πρώιμου σταδίου στονκαρκίνο του μαστού και στο γλοιοβλάστωμα. Σε πρόσφατη δοκιμήφάσης ΙΙ, έδωσε μια σταθερότητα της ασθένειας χωρίς επιτυχίαεπιβίωσης σε ασθενείς με εγχειρήσιμο και μη εγχειρήσιμο γλοιοβλάστωμα. Επιπρόσθετες μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη.

!

!


25


Molecular Signature

ΘέµαMK2206 είναι έναςαναστολέας του Aktπου λαμβάνεται από τοστόμα και λειτουργείμέσω του μη ATP ανταγωνιστικού μηχανισμούαναστολής που οδηγείστην απόπτωση. Έχειδείξει δραστηριότηταενάντια στις ρινοφαρυγγικές κυτταρικέςγραμμές καρκινώματος,και οι κλινικές μελέτεςβρίσκονται σε εξέλιξη.

Το σηματοδοτούμενο μονοπάτι Hedgehogείναι σημαντικό για την ανάπτυξη του εμβρύου καιτων ακρών. Αποδείχθηκε να είναι σημαντικό στη σηματοδότηση των κυττάρων και αποδημία κατά τηδιάρκεια της ανάπτυξης του εγκεφάλου και τωνάκρων, επιπρόσθετα της αποδήμισης των βλαστοκυττάρων. Αποδείχθηκε ότι υπερεκφράζεται σε πολλαπλούς καρκίνους όπως ο καρκίνος του πνεύμονα,του εγκεφάλου, του προστάτη και του δέρματος. Ηαναστολή αυτού του μονοπατιού έδειξε να αναστέλλειτη κατάλληλη διαμόρφωση του εγκεφάλου, του γαστρεντερικού συστήματος καθώς και των άκρων σεζωικά μοντέλα.

Vismodegib (Erivedge) είναι ένας αναστολέας του μονοπατιού Hedgehog ο οποίος λαμβάνεται από το στόμα και ενδείκνυται σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωμα. Αυτό είναι βασισμένο και στις δύο ομάδες. Το Vismodegibέδειξε επίσης δραστηριότητα σε συνδιασμόμε τη χημειοθεραπεία σαν θεραπεία πρώτηςγραμμής σε ένα μικρό δείγμα των 59 ασθενώνμε μεταστατικό παγκρεατικό καρκίνο παρουσιάζοντας 2% CR, 41% PR και 43% σταθερότητα της ασθένειας.

!

!

!


26


Mol

ecul

ar S

igna

ture

ΘέµαErismodegib (Sonidegib)

Erismodegib (Sonidegib) είναιένας αναστολέας του σηματοδοτούμενου μονοπατιού Hedgehogο οποίος μελετάται σε μια ποικιλία καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του βασικοκυτταρικούκαρκινώματος.

Poly (ADPribose) polymerase (PARPS)PARPs είναι η οικογένεια πρωτεινών εμπλεγμένων στην επιδιόρθωση του DNA. Απαντώνται στον πυρήνα του κυττάρου και επιβλέπουν το απλό ή διπλό σπάσιμο της έλικαςτου DNA και όταν συμβεί ξεκινάει ένας καταιγισμός πρωτεινών για την επιδιόρθωσητου σπασίματος. Εάν δεν επιδιορθωθεί τοσπάσιμο επιτείνεται η διαδικασία του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου μέσωενός μηχανισμού κασπασών. Αυτοί οι μηχανισμοί είναι σημαντικοί για την ογκογένεση τωνBRCA1/2 και πολλά φάρμακα έχουν αναπτυχθεί στοχεύοντας τους PARP.

Olaparib (Lynparza) είναι ένας αναστολέαςτου PARP το οποίο λαμβάνεται από το στόμακαι έδειξε δραστηριότητα στους καρκίνους πουφέρουν μεταλλάξεις στα BRCA1/2 συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων ωοθηκών, μαστού και του προστάτη. Έχει εγκριθεί προς τοπαρόν για ασθενείς με προχωρημένο καρκίνοτων ωοθηκών που φέρει μεταλλάξεις σταBRCA 1/2 γονίδια και έχει λάβει προηγούμενα τρεις γραμμές χημειοθεραπείας.

IPI926 (Saridegip) είναι έναςάλλος αναστολέας του σηματο

δοτούμενου μονοπατιού Hedgehog ο οποίος μελετάται στη θε

ραπεία του χονδροσαρκώματος.

!

!

!


27


Molecular Signature

ΘέµαIniparib είναι ένας μη αναστρέψιμοςαναστολέας του PARP1 (Ωστόσο ταπρόσφατα δεδομένα προτείνουνεναλλακτικούς μηχανισμούς. Μελετήθηκε σε συνδιασμό με το gemcitabine και το carboplatin (GC) σεασθενείς με μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, δείχνοντας βελτιωμένο RR στα 52% (αντί του32% του GC μόνο του), το ελεύθερουποτροπής διάστημα στους 5, 9 μήνες(αντί για 3,6 μήνες), και επιβίωσηστους 12,3 μήνες (αντί για 7,7 μήνες).

Niraparib είναι ένας αναστολέας του PARP1 καιτου PARP2 ο οποίος λαμβάνεται από το στόμα καιο οποίος έχει δείξει πολλά υποσχόμενη προκλινικήδραστηριότητα. Μελετάται σε φάση III σε ασθενείςμε πλατινοευαίσθητο υποτροπιάζοντα καρκίνο τωνωοθηκών.

Ιστόνη Δεκατυλάση Η δεακετυλάση ιστόνων(HDAC) είναι μια οικογένεια των πρωτεινών οιοποίες λειτουργούν ως καταλύτες για την απομάκρυνση των ακετυλικών ομάδων από τις ομάδεςλυσίνης στις ιστονικές και μη ιστονικές πρωτείνες.Η αφαίρεση των λυσινικών ομάδων είναι απαραίτητη για τη σωστή συσπείρωση του DNA γύρωαπό τις ιστονικές ομάδες και για τη συμπύκνωσητης χρωματίνης. Αν μπλοκάρει, η χρωματίνη χαλαρώνει και δεν μπορεί να προχωρήσει μέσα στονκυτταρικό κύκλο και αυτό έχει ως αποτέλεσμα τηναπόπτωση.

!

!!

!


28


Mol

ecul

ar S

igna

ture

Θέµα

Οι θεραπείες στοχευόμενες στην αγγειογέννεση Η αγγειογέννεση είναι μια βιολογική διαδικασία ηοποία είναι κρίσιμη για την ανάπτυξη των όγκων. Ηδιαδικασία της αγγειγέννεσης ξεκινάει από τηναπελευθέρωση του VEGF. Το VEGF προσδένεταιστους υποδοχείς των αιμοφόρων αγγείων ενδοθηλιακών κυττάρων, οδηγώντας στον πολλαπλασιασμότους και στην αποδημία προς τη πηγή της σηματοδότησης της αγγειγέννεσης. Παρόλο που το αντινεοπλασματικό αποτέλεσμα της θεραπείας της αγγειογέννεσης προηγείται του αποτελέσματος πουαπαντάται στο περιβάλλον του κυττάρου, ο αρχικός

μηχανισμός των σημερινών θεραπειών είναι βασισμένος στη μοριακή στόχευση.

Trebananib είναι ένας πρωτεϊνικός αναστολέας της αγγειοποιητίνης1 και 2 καθώς επίσης και του TIE2R, το οποίο έδειξε ότι είναι σημαντικό στην αγγειογένεση του καρκίνου. Έχει ένδειξη σε υποτροπιάζοντα επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών ωςτέταρτης γραμμής χημειοθεραπεία.

!


29


Molecular Signature

ΘέµαΙΙΙ. Φαινοτυπικά στοχευόμενη θεραπεία

Όπως τονίστηκε παραπάνω, αυτήείναι μια θεραπευτική στρατηγκήη οποία σκοπεύει να στοχεύσει τομοναδικό φαινότυπο του καρκινικού κυττάρου όπου η εξόντωσητου κυττάρου εξαρτάται περισσότερο από την απευθείας επαγωγή του αποτελέσματος της κυτταροτοξίνης παρά από την στόχευση σε συγκεκριμένο μονοπάτι,όπως συζητήθηκε στη συνέχεια.Αυτό το MoAbs μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο του (χωρίς σύζευξη) ή ως σύστημα μεταφοράςγια τις κυτταρικές τοξίνες, ραδιονουκλεοτίδια, ή για τη χημειοθεραπεία (συζευγμένο).

ΣυμπερασματικάΟι Μοριακά Στοχευμένες Θεραπείες έχουν μπει δυναμικά στη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών μεκαρκίνο.

Βάση του μοριακού προφίλ που υπερεκφράζει η νόσος θα δίνεται στον ασθενή η κατάλληλη στοχευμένη

θεραπεία, ή συνδυασμός στοχευμένων θεραπειών. Αυτό θα έχει ως αποτέλεσμα την εξατομικευμένηπροσέγγιση του κάθε ασθενή με καρκίνο και η ενλόγω θεραπεία θα δρα μόνο στα καρκινικά κύτταρα χωρίς παρενέργεια από τα υγιή κύτταρα με συνέπεια την Οικονομία στο χώρο της Υγειονομικής Περίθαλψης.

Adotrastuzumab emstansine (TDMI ή Kadcyla) είναι ένα ανθρωποποιημένο MoAb το οποίο εναντιώνεται στο HER2 το οποίο είναι συζευγμένο με το DM1,

παράγωγος μευτανσίνης και αναστολέας μικροσωληνίσκων. Μόλις προσδεθεί στον υποδοχέα του HER2,υποβάλλεται σε εσωτερίκευση και σε λυσοσωμική αποδόμιση αποδεσμέυοντας DM1, το οποίο διαταράσσει

το δίκτυο μικροσωληνίσκων με αποτέλεσμα την απόπτωση και τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου. Στη δοκιμή φάσης ΙΙΙ, έδειξε να αυξάνει το ελεύθερο υποτροπής διάστημα κατά 3,2 μήνες όταν συνδιάζεται μετο lapatinib και το capecitabine σε ασθενείς με μεταστατικό HER2+ καρκίνο του μαστού. Επίσης έδειξε νανα έχει μερικό RR των 39% σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού οι οποίοι λάμβαναν προηγουμένως Trastuzumab.

!


30


Mol

ecul

ar S

igna

ture

Θέμα

Ομιλία από την κ. Α. Κασσιανού

Προεδρείο από τηνκ. Ουρ. Νικολάτου Γαλίτη

Προεδρείο από τους κ.κ. Α. Ρεμπελάκος, Α. Αγγελόπουλος

Προεδρείο από τους κ.κ. Γ. Σαμέλη, Φ.Ζαγουρή

Προεδρείο από τους κ.κ. Α. Νικήτα, Κ. Εκμεκτζόγλου

Διαδικτυακή ομιλία από τον κ. J. Adema

Δραστηριότητες της Εταιρείας9ο Συνέδριο της Ελληνικής και Διεθνούς Εταιρείας Μοριακά Στοχευμένων- Εξατομικευμένων

Θεραπειών με θέμα: «Στοχευμένες Ανοσοθεραπείες σε συμπαγείς κακοήθειες και τα Highlights in Molecular-Oncology and Immuno - Oncology»

που πραγματοποιήθηκε στην Αθήνα στο ξενοδοχείο Athens Hilton, στις 03-04 Ιουλίου 2020.

31


Molecular Signature

Θέμα

Προεδρείο από τον κ. Δ. Μπαφαλούκο

Ομιλία από την κ. Φ. Ζαγουρή

Εναρκτήρια ομιλία από την κ. Ε. Πουλάκου – Ρεμπελάκου

Ομιλία από τον κ. Κορογιάννο και προεδρείο από τους κ.κ. Δ. Μπαφαλούκο, Κ. Φραγκιά – Τσίβου

Χαιρετισμός από τον Πρόεδρο τηςΕλληνικής και Διεθνούς Εταιρείας

Μοριακά Στοχευμένων και Εξατομι-κευμένων Θεραπειών κ. Γ. Σαμέλη

Χαιρετισμός από τον Πρόεδρο ΔΣ της ΕΟΠΕ κ. Ι. Μπουκοβίνα

32


Mol

ecul

ar S

igna

ture

Θέμα

Χαιρετισμός από την Πρόεδρο Επιστημονικής Επιτροπής

κ. Φ. Ζαγουρή

Ομιλία από τον κ. Ν. Τσουκαλά

Διαδικτυακή ομιλία από τον κ. G. Villanova και προεδρείο από τον κ. Γ. Σαμέλη

Ομιλία από την κ. Α. Τσιάκου και προεδρείο από τους κ.κ. Μ. Σατθάκη, Β. Κουλουλίας

Προεδρείο από τους κ.κ. Α. Δρίκος, Ν. Κεντεποζίδης

33


Molecular Signature

Όσον αφορά τον καρκίνο τουπνεύμονα, εγκεκριμένα πλέονανοσοθεραπευτικά υφίσταν-

ται και στους δύο ιστολογικούς τύ-πους, με τους αναστολείς PD-1, Ni-volumab (Opdivo) και pembrolizumab(Keytruda) και τους αναστολείς PD-L1 Atezolizumab (Tecentriq) και Dur-valumab (Imfinzi) να διαδραματίζουνεξέχοντα ρόλο ως θεραπείες εκλογήςσε μεταστατικό και προχωρημένο μημικροκυτταρικό (NSCLC) καρκίνο. Γιαεκτεταμένου σταδίου μικροκυτταρικόκαρκίνο (ES-SCLC), το Nivolumab καιτο pembrolizumab χρησιμοποιούνταιως τρίτης γραμμης θεραπεία, ενώ τοAtezolizumab και το durvalumab μπο-ρούν να χρησιμοποιηθούν ως μέροςτης θεραπείας πρώτης γραμμής, μαζίμε ετοποσίδη και χημειοφάρμακοπλατίνας.

Σημαντική θεωρείται επίσης η πρό-σφατη χρήση του αναστολέα CTLA-4Ipilimumab (Yervoy) που μέσω τωνενθαρρυντικών αποτελεσμάτων των

μελετών CheckMate -227 και Check-Mate -9LA έλαβε το 2020 έγκρισητου FDA ως θεραπεία πρώτης γραμμήςασθενών με μεταστατικό NSCLC, σεσυνδυασμό με το Nivolumab και PD-L1 (≥1%), ή σε συνδυασμό με nivolu-mab και 2 κύκλους χημειοθεραπείαςδιπλού πλατίνα.

Το Pembrolizumab στο μεταστατικόNSCLC συνίσταται ως θεραπεία πρώ-της γραμμής σε συνδυασμό με χη-μειοθεραπεία με πεμετρεξίδη καιπλατίνα σε μη πλακώδη και σε συν-δυασμό με καρβοπλατίνη και πακλι-ταξέλη σε πλακώδη ιστολογία όγκων.Ως μονοθεραπεία πρώτης γραμμήςασθενών με NSCLC, χρησιμοποιείταιεπίσης σε όγκους που εκφράζουνPD-L1, με (TPS) ≥1% σταδίου III.

Το Ipilimumab το 2020 με την ενδιά-μεση ανάλυση της μελέτης φάσης ΙΙΙIMpower110, ως μονοθεραπεία συγ-κρίθηκε με χημειοθεραπεία σισπλα-τίνης ή καρβοπλατίνης σε συνδυασμόμε πεμετρεξίδη ή γεμσιταβίνη, βελ-

τιώνοντας τη συνολική επιβίωση (OS)κατά 7,1 μήνες με αποτέλεσμα τηνέγκριση του ως θεραπεία πρώτηςγραμμής για ενήλικες με μεταστατικόNSCLC, των οποίων οι όγκοι έχουνυψηλή έκφραση PD-L1 [TC ≥ 50%] ήPD-L1 διήθηση [IC] που καλύπτει ≥10% της περιοχής του όγκου [IC ≥10%].

Το Durvalumab το 2018 εγκρίθηκεμε την μελέτη PACIFIC για ανεγχείρητοσταδίου ΙΙΙ NSCLC, σε ασθενείς πουείχαν λάβει χημειοθεραπείας με βάσηπλατίνα ταυτόχρονα με ακτινοθερα-πεία, ενώ το 2020 η CASPIAN συνέ-κρινε το Imfinzi σε συνδυασμό μεετοποσίδη και χημειοθεραπεία καρ-βοπλατίνης ή σισπατίνης έναντι τηςχημειοθεραπείας μόνο, συσχετιζόμενομε σημαντική βελτίωση στη συνολικήεπιβίωση.

Στην περίπτωση του καρκίνου της ου-ροδόχου κύστεως (BC), οι FDA-ap-proved ανοσοθεραπευτικές επιλογέςπεριλαμβάνουν: το μονοκλωνικό anti-

ΘέμαΣτοχευμένες Ανοσοθεραπείες

σε συμπαγείς κακοήθειες

Εντός μίας δεκαετίας προόδου στον τομέα της ογκολογίας, η ανοσοθεραπείαεισήχθη δυναμικά στην σύγχρονη θεραπευτική του καρκίνου και εξελίσσεταιμε ταχείς ρυθμούς, δίνοντας την ευκαιρία βελτίωσης του χρόνου και τηςποιότητας ζωής του ογκολογικού ασθενούς.

1. Φοιτητης Ιατρικης Σχολης Πανεπιστημιου Θεσσαλιας2. Φοιτήτρια Τμήματος Ιατρικής Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης

3. Φοιτητής Τμήματος Ιατρικής ΕΚΠΑ4. Διευθυντης Συνταξης του περιοδικου Molecular Signature

P. Apostoloulis1, F. Grigoriou2, S. Kalogerakis3, G. Samelis4

34


Mol

ecul

ar S

igna

ture

Θέμαnectin4 αντίσωμα (Antibody-Ab) En-fortumab vedotin, το εμβόλιο BCG,τα μονοκλωνικά anti-PDL1 Abs Ate-zolizumab, Durvalumab και Avelumab,τα μονοκλωνικά anti-PD1 Abs Nivolum-ab και Pembrolizumab.

Θεραπευτικά, το Enfortumab vedotinπροτιμάται σε τοπικά προχωρημένοή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο(mUC), σε έδαφος προηγηθείσας θε-ραπείας με checkpoint inh. και χη-μειοθεραπείας με βάση την πλατίνα.Το εμβόλιο BCG χρησιμοποιείται κυ-ρίως σαν θεραπεία απέναντι σε υπο-τροπιάζοντες όγκους, σε ασθενείς μεin situ καρκίνωμα της ουροδόχου κύ-στεως. Το Atezolizumab αφορά ασθε-νείς είτε ακατάλληλους για χημειοθε-ραπεία με βάση το cisplatin σε PDL1(+) όγκους, είτε ακατάλληλους γιαοποιαδήποτε χημειοθεραπεία με βάσητην πλατίνα ανεξάρτητα από το PDL1status, είτε ασθενείς που σημείωσανεπιδείνωση κατά τη διάρκεια ή έπειτααπό χημειοθεραπεία με βάση τηνπλατίνα. Το πεδίο εφαρμογής τωνDurvalumab, Avelumab, Nivolumabκαι Pembrolizumab είναι σχετικά κοινόκαι αφορά ασθενείς με τοπικά προ-χωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακόκαρκίνωμα, στους οποίους σημει-ώθηκε επιδείνωση κατά τη διάρκειαή έπειτα (διάστημα 12 μηνών) απόχημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.Το Pembrolizumab βρίσκει επιπλέονεφαρμογή τόσο σε ασθενείς ακατάλ-ληλους για χημειοθεραπεία με βάσητο cisplatin σε PDL1 (+) όγκους, όσοκαι σε ασθενείς BCG-unresponsive,με υψηλό κίνδυνο για μη-μυοδιηθη-τικό BC, με ή χωρίς θηλωματώδειςόγκους, οι οποίοι είτε είναι ακατάλ-ληλοι για κυστεκτομή είτε έχουν επι-λέξει να μην υποβληθούν σε αυτή.

Στην περίπτωση του RCC, oι FDA-ap-proved ανοσοθεραπευτικές επιλογέςπεριλαμβάνουν το anti-VEGF μονο-κλωνικό Ab Bevacizumab, την IL-2,καθώς και τα Avelumab, Nivolumab,Pembrolizumab που αναφέρθηκανανωτέρω.

Θεραπευτικά, το Bevacizumab επι-λέγεται ως μονοθεραπεία σε διαυ-γοκυτταρικό νεφροκυτταρικό καρκί-νωμα, καθώς και σε μεταστατικό RCC(mRCC) σε συνδυασμό με IFNa. Η IL2(Aldesleukin) προτιμάται επίσης σεπεριπτώσεις mRCC με προϋποθέσειςτην εντός φυσιολογικών ορίων καρ-διακή, πενυμονική, ηπατική και νε-φρική λειτουργία, καθώς έχει συσχε-τιστεί με σύνδρομο τριχοειδικής δια-φυγής, θρομβοκυττοπενία και ουδε-τεροπενία. Τα Avelumab και Pem-brolizumab χορηγούνται σε έδαφοςπροχωρημένου RCC ως θεραπείαπρώτης γραμμής, το καθένα σε θε-ραπευτικό σχήμα με το axitinib (TKI.).Τέλος, το Nivolumab χορηγείται ωςμονοθεραπεία σε προχωρημένο RCC,σε έδαφος προηγηθείσας αντι-αγγει-ογενετικής θεραπείας καθώς και σεθεραπευτικό σχήμα με το ipilimumab,σε έδαφος φτωχής προγνώσεως-προ-χωρημένου RCC, το οποίο δεν έχειυποβληθεί σε θεραπεία.

Για το μελάνωμα θεραπευτικά, η ανο-σοθεραπεία προσφέρει τις εξής επι-λογές : Checkpoint inhibitors, Ιντερ-λευκίνη 2, Ιντερφερόνη Α και τουςΟγκολολυτικούς ιούς.

Τα αποτελεσματικότερα μέχρι στιγμήςόμως, είναι τα αντί-CTLA4 και αντί-PD1 μονοκλωνικά αντισώματα, ταοποία και ανήκουν στην πρώτη κα-τηγορία. Το πρώτο που πήρε έγκρισηαπό τον FDA είναι το Ipilimumab ,τονΑπρίλιο του 2011, για την θεραπείαμελανώματος τελικού σταδίου. Τηνχρήση του βέβαια έχουν έρθει σχεδόννα αντικαταστήσουν τα αντί PD1 αν-τισώματα καθώς παρουσιάζουν αυ-ξημένη αποτελεσματικότητα με λιγό-τερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Στηνκατηγορία αυτή ανήκουν τα Nivolum-ab (2014) και Pebrolizumab (2014).

Οι αναστολείς σημείων ελέγχου μπο-ρούν επίσης να χρησιμοποιηθούν καισε συνδυασμό μεταξύ τους, με βασι-κότερο και πιο καλά μελετημένο τονNivolumab-Ipilimumab. Πέρα από την

καλύτερη δράση όμως καταγράφεταικαι μεγαλύτερη τοξικότητα, ιδιαίτεραόταν ο χορηγηθούν ως νεοεπικουρικόσχήμα (Opacin trials). Εξίσου πολλήπροσοχή πρέπει να δοθεί και στιςανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμά-κων αυτών, καθώς είναι πιθανό ναπροκαλέσουν βλάβες αυτοάνοσηςβάσης, στα διάφορα συστήματα. Τουςνεότερους αυτούς παράγοντες μπο-ρούν να βοηθήσουν τα κλασσικά ανο-σοθεραπευτικά φάρμακα : Ιντερφε-ρόνη α και Ιντερλευκίνη 2, αποτε-λώντας βέβαια θεραπεία δεύτερηςγραμμής.

Πέρα από τις συστηματικά δρώσεςουσίες όμως, στο armamentariumτης ογκολογίας βρίσκονται και οι το-πικά εγχεόμενες, με κύριο εκπρόσωποτον ογκολυτικό ιό Talimogene laher-parepvec (T-VEC), ο οποίος προέρχεταιαπό επεξεργασία του HSV1 και έχειτην ικανότητα τόσο στοχευμένης λύσηςτου όγκου, όσο και προσέλκυσης τωνκυττάρων του ανοσοποιητικού μέσωαπελευθέρωσης GM-CSF. Ένδειξη γιατον T-VEC είναι τα χειρουργικά μηεξαιρέσιμα μελανώματα.

Κάποιες άλλες υπό μελέτη θεραπείεςείναι η in situ χορήγηση PV10 (διάλυμα10% ερυθρού της Βεγγάλης) και πλα-σμιδίων IL12.

Κλείνοντας, πολλά υποσχόμενος φαί-νεται να είναι και ο ρόλος του εντερι-κού μικροβιώματος, καθώς από με-λέτες φάσης 2 έχει φανεί πως ορι-σμένα είδη του γένους των Βακτερο-ειδών αλλά, και η λήψη αντιβιοτικών,είναι δυνατόν να επηρεάσουν τηναποτελεσματικότητα των ανοσοθε-ραπειών. Περεταίρω έρευνες απαι-τούνται βέβαια για την τεκμηρίωσητων δεδομένων αυτών.

35


Molecular Signature

Προσεχή Συνέδρια ΕΔΕΜΣΕΘ

International Journal of Molecular SignatureΒασικές αρχές στοχευμένων...

Documents

Transcript of International Journal of Molecular SignatureΒασικές αρχές στοχευμένων...