Αυτοάνοση παγκρεατίτιδα –IgG4 σκληρυντική

χολαγγειίτιδα.

Γεώργιος Ι. ΘεοχάρηςΕπιμελητής Α- ΠΝΠ Ρίο

Ι. Αυτοάνοση παγκρεατίτις- Ιστορική αναδρομή.

Χρόνια Φλεγμονώδης σκλήρυνση του παγκρέατος. Μια αυτόνομη νόσος;

Sarles H et al. Am J Dig Dis 1961;6:688–98.

(Βιοψίες): Λεμφοπλασματοκυτταρική σκληρυντική παγκρεατίτις με χολαγγειίτιδα: Μια μορφή PSC που περιλαμβάνει το πάγκρεας.

Kawaguchi K et al. Hum Pathol 1991;22:387–95.

Αυτοάνοση παγκρεατίτις. Yoshida K et al. Dig Dis Sci 1995;40:1561–8.

Υψηλά επίπεδα IgG4 ορού σε ασθενείς με σκληρυντική παγκρεατίτιδα.

Hanaro H et al. N Engl J Med 2001;344:732–8.

Ορισμός αυτοάνοσης παγκρεατίτιδας

Διακριτή μορφή παγκρεατίτιδας.

Χαρακτηρίζεται:

-Κλινικά: Αποφρακτικός ίκτερος.

-Ιστολογικά: Λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση +ίνωση.

-Θεραπευτικά: Καλή ανταπόκριση σε στεροειδή.

Επιδημιολογία

Ιαπωνία: 0.82/100.000.Nishimori I et al. J Gastroenterology 2007;42.

Επίπτωση σε άλλες χώρες άγνωστη.6% χρόνιων παγκρεατιτίδων (ΗΠΑ).

Pearson RK et al. Pancreas 2003

Ιστολογικά χαρακτηριστικά GEL (- )

LPSP

IgG-4 related

GEL (+)

IDCP

IgG-4 unrelated

Ηλικία (έτη) 62±14 48±18,8

Επίπτωση Ασία > ΗΠΑ > ΕΕ ΕΕ > ΗΠΑ >Ασία

Α/Θ 3-5:1 1:1

Αποφρακτικός ίκτερος

Κοιλιακό άλγος

Οίδημα παγκρέατος

Συχνά

Σπάνια

Σύνηθες

Συχνά

Συχνά

Σύνηθες

IgG4 80% 17%

Άλλα αντισώματα Υψηλά ΙgG, IgA, αυτοAb (+). IgG: κφ, αυτοAb (-).

Άλλα όργανα ΙgG4 RD (Sclerosingcholangitis, sclerosing

sialadenitis,

retroperitoneal fibrosis

interstitial nephritis

proximal biliary stenosis…)

όχι

Φλ. ν. εντέρου 6% 11-30 % (Κυρίως ελκ. κολίτις)

Στεροειδή Ανταποκρίνεται Ανταποκρίνεται

Υποτροπή 55% Σπάνια

ΑΙΡ- τύπου 1 ΑΙΡ-τύπου 2

Κλινική εικόνα

Aνώδυνος αποφρακτικός ίκτερος (68-84%) +/- παγκρεατική μάζα (κυρίως ΑΙΡ- τύπου-1). Δ/δ:Ca παγκρέατος.

Κοιλιακό άλγος: -Σπάνια αφόρητος πόνος. -Σπάνια οξεία παγκρεατίτιδα

Ανορεξία – απώλεια βάρους (30%).

Χρόνια παγκρεατίτις.

Σ. Διαβήτης (19%), στεατόρροια.

Εξωπαγκρεατικές εκδηλώσεις (AIP-1, 50%):-Ξηροστομία – ξηροφθαλμία ( δακρυικοί/όγκοι σιελογόνων)-Βήχας, δύσπνοια (πνευμονική νόσος).-Άλγος οσφύος, υδρονέφρωση (οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση).

InternationalConsensus Diagnostic Criteria

Shimosegawa T, et al. Pancreas 2011; 40: 352-8.

InternationalConsensus Diagnostic Criteria

Shimosegawa T et al. Pancreas 2011;40:352-8.

ΑΙΡ-1 / ΑΙΡ-2. Διαγνωστικά κριτήρια.

Α. Απεικόνιση: i. Παγκρεατικό παρέγχυμα (CT, MRI). ii. Παγκρεατικοί πόροι (ERCP, MRCP)- ΑΙΡ τύπου 1/2.

B. Εργαστηριακά (ΙgG4, IgG, ANA) - ΑΙΡ τύπου 1.

Γ. ΟΟΙ (Other organ involvement) -- ΑΙΡ τύπου 1.

Δ. Βιοψίες παγκρέατος—δ/δ ΑΙΡ τύπου 1- τύπου 2.

Ε. Ανταπόκριση σε στεροειδή –ΑΙΡ τύπου 1/2.

A. Διάγνωση- ΑπεικόνισηA. CT/ΜRI: -Διάχυτο οίδημα παγκρέατος(‘‘sausage-shaped pancreas’’)/παγκρ. μάζα.

-Περιβάλλεται από χαμηλής πυκνότητας όριο (rim).

-Πρόσληψη σκιαγραφικού σε καθυστερημένη φάση.

B. ERCP: -Διάχυτα ανώμαλη στένωση κύριου παγκρεατικού πόρου.

- (ΙgG4-SC) πολλαπλές και μακριές στενώσεις χολ. πόρου (δ/δ PSC).

A. Διάγνωση-Απεικόνιση (2)

Δ. PET-CT :- διάχυτη συσσώρευση FDG(fluorodeoxyglucose- tracer),

-Ανώμαλη εξωπαγκρεατική FDG πρόσληψη (λεμφαδένες, σιελογόνοι αδένες) (δ.δ. μεταστάσεις).

ΕUS: -Υποηχογενές πάγκρεας με εστιακές ή διάχυτες διογκώσεις.

-Δυνατότητα λήψης ιστολογικής εξέτασης.

B. Ανοσοσφαιρίνη G υπότυπος-4 (ΙgG-4).

ΑΙΡ τύπου 1.

Όριο?

> 140 mg/dL, -ειδικότητα 79-93%

-10% ασθενών με Ca παγκρέατος

-9% με PSC.

-5% controls.

>280 mg/dL,

-μειώνεται η ευαισθησία, αυξάνεται η ειδικότητα 99%.

-1% με νέο- παγκρέατος.

-0% controls.

Ghazale A, et al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1646-1653.

Masaki Y, et al.Int J Rheumatol. 2012.

B2) Άλλα εργαστηριακά ευρήματα

↑↑↑ αποφρακτικών ενζύμων 80-90%↑ παγκρεατικών ενζύμων 40%.

ΙgG.ΗωσινοφιλίαΑΝARF

ΑΙΡ- τύπου 1.

Βοηθούν στη διάγνωση.Όχι όμως στα διαγνωστικά κριτήρια.

Γ. ‘Αλλα προσβαλλόμενα όργανα -ΟΟΙ (40-90%)-ΑΙΡ1.-ΙgG4 RD.

Σκληρυντική χολαγγειίτιδα (IgG4-SC) 20-88% Αλιθιασική χολοκυστίτιδα 50%Σιελογόνοι, παρωτίδες, δακρυϊκοί (5-39%)Νεφρός (διάμεση νεφρίτιδα 45%)Οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση (10%)ΠνεύμοναςΛεμφαδένες (επιγαστρικοί ή/και μεσοθωρακίου έως 80%) Προστάτης, Στόμαχος, έντεροΝ.Σ.,Θυρεοειδής (Υποθυρεοειδισμός), ΥπόφυσηΑορτήΦλεγμονώδεις ψευδοόγκοι (πνεύμονας, ήπαρ, μαστός, νεφρός, οφθαλμικοί κόγχοι)Δέρμα

Δ1. Ιστολογικά: α. LPSP lymphoplasmacytic sclerosing

pancreatitis(Τύπου 1 AIP χωρίς GELs)

4 βασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά :

(1) Λεμφοκυτταρική και πλασματοκυτταρική διήθηση:Περιβάλλει τον παγκρεατικό πόρο (μεγάλοι/μεσαίοι κλάδοι).

Συμπιέζει, αλλά δεν καταστρέφει το επιθήλιο του παγκρεατικού πόρου.

(2) ίνωση γύρω από πόρους και φλέβες (storiform fibrosis).

(3) αποφρακτική φλεβίτιδα, όπου το διήθημα περιβάλλει και αποφράσσει τις παγκρεατικές φλέβες (χαρακτηριστικό IgG4 νοσημάτων).

(4) ΙgG4 (+) (>10 κύτταρα/HPF).

Δ2. Ιdiopathic duct-centric pancreatitis(IDCP). Τύπου 2 ΑΙΡ-GELs (+)

Λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση που περιβάλλει τους πόρους,+ ίνωση.

Διάχυτη φλεγμονήStoriform ίνωση (χαρακτηριστικά της LPSP) λιγότερο εμφανή

Αποφρακτική φλεβίτις,

Κύρια χαρακτηριστικά διάκρισης : Ύπαρξη GELs (granulocytic epithelial lesions) σε μικρού και μέσου μεγέθους πόρους που προκαλούν απόφραξη και καταστροφή των πόρων.

Σπάνια ύπαρξη ή έλλειψη IgG4-(+) πλασματοκυττάρων (<10 cells/HPF).

Δ/δ AIP- Ca παγκρέατος.

ΠΡΟΣΟΧΗ:

ΑΙΡ χειρουργείο---Ca.

Α. ΑΙΡ +Παγκρεατική μάζα σε CT-scan

-AIP: Πρόσληψη σκιαγραφικού σε καθυστερημένη φάση.

Β. IgG4 ορού.

-ΑΙΡ τύπου 1 -- 20% (-).

-ΑΙΡ τύπου 2—πλειονότητα ασθενών (-). Ευρώπη…

-Καρκίνος παγκρέατος: 7%-10% (+).

Γ. PET- scan.

- Πρόσληψη σκιαγραφικού σε εξωπαγκρεατικά όργανα. (Σιελογόνοι αδένες, δακρυικοί, νεφροί…).

Δ. ΕUS + βιοψία.

Ε. Θεραπεία με στεροειδή.

- Όμως: Ανταπόκριση σε αγωγή σε λέμφωμα παγκρέατος και μερικούς τύπους Ca παγκρέατος.

ΙΙ. IgG4 related sclerosingcholangitis (ΙgG4-SC)

2009: ‘‘IgG4-related sclerosing cholangitis’’ (IgG4-SC), αντί του ‘‘IgG4-associated cholangitis’’.

Stone JH et al. Arthritis Rheum 2012;64:3061-7

Εκδήλωση από χοληφόρα IgG4-related disease (IgG4-RD).

Συχνά συνυπάρχει με AIP-1.

Άρρενες, 50-60 ετών.

Διήθηση IgG4 (+) πλασμaτοκυττάρων με storiform ίνωση +/-αποφρακτική φλεβίτιδα στο τοίχωμα χολ. πόρου.

Καλή ανταπόκριση στα στεροειδή.

Δ/δ: Χολαγγειοκαρκίνωμα, καρκίνος παγκρέατος, PSC.

Κλινικές εκδηλώσεις IgG4-SC

Αποφρακτικός ίκτερος (70-80%),

Απώλεια βάρους,

Κοιλιακό άλγος.

Ασυμπτωματική, σε ασθενή με διάγνωση AIP- τύπου 1.

Διαγνωστικά κριτήρια

Ohara H et al. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012;19:536-42.

A. Απεικόνιση IgG4- SC

US: εξωηπατική στένωση, AIP, αποκλεισμός άλλων αιτίων (λίθοι).

CT: στενώσεις χοληφόρων, πάχυνση τοιχώματος, λεμφαδενοπάθεια.

MRCP (Χοληφόρα, AIP).

ERC Ρ (Βιοψίες από φύμα, stent).

Xοληδοχοσκόπηση (Βιοψίες).

EUS (Βιοψίες).

Τύπου 1 Τύπου 2 Τύπου 3 Τύπου 4

Δ/δ

Ca παγκρέατος PSC ΧολαγγειοCa

ΧολαγγειοCa Kαρκίνος χολ. κύστης

Χρόνια Παγκρεατίτις

Moda-lities

IDUS (χολ. πόρος) Βιοψία ήπατος EUS (χολ. πόρος, πάγκρεας)

EUS-FNA(πάγκρεας)

Κολονοσκόπηση IDUS (χολ. πόρος)

Βιοψία (χολ. πόρος) Βιοψία (χολ. πόρος)

Hepatobiliary Pancreat Sci. 2012;19:536–542

Β. Εργαστηριακά ευρήματα

↑IgG4.

↑ IgG (60–70%).

ΑΝΑ (40–50%).

RF (20%).

Ηωσινοφιλία (15–25%).

SS-A (Ro) ή SS-B (La), ΑΜΑ, ANCA σπάνια (<5%)

Δ/δ IgG4- SC / PSC

ΙΙΙ. IgG4 related disease

«Λεμφοϋπερπλαστική» διαταραχή (φλεγμονώδης νόσος με ογκόμορφη διόγκωση οργάνων)- Δ/δ: Καρκίνος.

↑ IgG4.

Διήθηση ιστών από πλασματοκύτταρα που παράγουν IgG4.

Δύσκολη/ συνήθως καθυστερημένη διάγνωση.

Χωρίς θεραπεία: Μη αναστρέψιμη ίνωση και ανεπάρκεια οργάνων.

P Brito- Zeron et al. Autoimmuniy Reviews 2014;13:1203-10.

Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 1251–1261

P Brito- Zeron et al. Autoimmuniy Reviews 2014;13:1203-10.

Αιτιοπαθογένεια

Όχι γνωστή.

Πιθανά αίτια:

α. Αυτοανοσία

-Ανταπόκριση σε αγωγή με στεροειδή/ανοσοκατασταλτικά.

-T helper 2 (Th2)---Ηωσινοφιλία+ Αύξηση ΙgE.

β. Αλλεργία (overlap symptoms, (+) ιστορικό αλλεργιών π.χ. ρινίτις, ηωσινοφιλία, άσθμα).

γ. Γενετικά (HLA-DRB1*0405, HLA-DQB1*0401, HLA-BRB1*0701, HLA-DQB1*0202) – AIP τύπου 1.

TGFβ-1 ---ενεργοποίηση ινοβλαστών----ανάπτυξη ίνωσης.

ΙgG4.

Διάγνωση IgG4- RD

Θεραπεία IgG4-RD (ΑΙΡ, IgG4-SC).

Όχι τυχαιοποιημένες placebo- controlled μελέτες.

Δυνατή αυτόματη ύφεση (30%?) σε ΑΙΡ- τύπου 2.

Αποφρακτικός ίκτερος: Eνδοπροθέσεις (μπορούν να αφαιρεθούν σε 1-2 μήνες).

Ρύθμιση ΣΔ.

Prednisolone 0,6-1 mg/kg ή 30- 40 mg/d : ανταπόκριση 100%.

4 εβδομάδες----tapering (5 mg ανά 14 ημέρες) σε 3-4 μήνες.

Χαμηλή δόση (2.5– 10 mg/day) για 3 έτη σε AIP τύπου-1 (μείωση κινδύνου υποτροπής).

Kim HM, et al. Pancreas. 2010;39:555–60.

Αποτελέσματα θεραπείας

Βελτίωση της κλινικής εικόνας – ύφεση των ενοχλημάτων.▼ IgG4.

ΙgG4-RD: Βελτίωση στη λειτουργία του επηρεασμένου οργάνου.

-Μείωση στο μέγεθος της μάζας.

ΑΙΡ: βελτίωση των απεικονιστικών ευρημάτων (2w) ( ΠΡΟΣΟΧΗ: καρκίνος παγκρέατος) –επανέλεγχος CA 19-9.

ΙgG4- SC: Κλινική/ Χολαγγειογραφική βελτίωση σε 4–6 w από έναρξη αγωγής (MRCP, ERCP, CT/ Εργαστηριακός επανέλεγχος σε 6 w).

YποτροπήΑΙΡ τύπου 1: 55% ΙgG4- SC: 44-57%.

Ghazale A, et al. Gastroenterology. 2008;134:706-715. Kamisawa T, et al.. Scand J Gastroenterol. 2008;43:609-613.

Ανοσοκατασταλτικά-ΑΖΑ 1-2mg/kg, -ΜΤΧ,-Mycophenolate (750–1000 mg x2/d).-Rituximab- (Mabthera) (μονοκλωνικό anti- CD 20):

ανθεκτικές μορφές.

Kamisawa T, et al. Gut. 2013;62:1373–80.

Συμπερασματικά

Σπάνια νοσήματα.

Δύσκολη η διάγνωση (Δ/δ Καρκίνος, PSC).

AIP τύπου 1 (Ασία), IgG4-SC : ΙgG4-RD.

ΑΙΡ τύπου 2 (Ευρώπη, ΗΠΑ) IgG4 (-). Σχετίζεται με ΙΦΝΕ. Διαφορετική ιστολογία. Όμοια απεικονιστικά ευρήματα, κλινικές εκδηλώσεις.

Ανταπόκριση σε θεραπεία με στεροειδή.

Υποτροπή συχνή σε IgG-RD- Ανοσοκατασταλτικά.

Σπάνια υποτροπή σε ΑΙΡ τύπου 2.