Primera línea de tratamiento en pacientes con Carcinoma de Riñón Metastático de

Buen o Moderado PronósticoSunitinib

Hospital Universitario Central de AsturiasServicio de Oncología MédicaEmilio Esteban González

El paradigma del tratamiento en cáncer renal ha cambiado en los últimos 5 años

• Seis nuevos fármacos se han aprobado tras realización de estudios vs IFN-ά ó placebo:

Comparador

IFN-α Placebo

Sunitinib1,2 Sorafenib3

Bevacizumab+IFN-α4,5 Everolimus6

Temsirolimus7 Pazopanib8 (condicional EMA)

1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; 2. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 3. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007

4. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2010; 5. Rini B, et al. J Clin Oncol 2010; 6. Motzer RJ, et al. Lancet 2008 7. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007; 8. Sternberg C et al. J Clin Oncol 2010

Nuevas estrategias de tratamiento en cáncer renal están impactando en un incremento en la supervivencia global

1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009

Nueva Era Nueva Era Agentes AntidianaAgentes

Antidiana

La selección del tratamiento apropiado para cada subgrupo de paciente y en cada una de

las líneas es clave en la SG del paciente

OS

(añ

os)

Numero de líneas de tratamiento en secuencia (N>2)1

Claves para la selección y el éxito del tratamiento en primera línea

Evidencia, Eficacia, Experiencia

Manejo de efectos adversos

Identificación de subgrupos de pacientes

Biomarcadores predictivos de respuesta

Evidencia Sunitinib en 1ª Línea Cáncer Renal Metástásico

Fase III: Sunitinib en Cáncer de Células Renales

(N=750)

(n=375)

(n=375)

Sunitinib50 mg PO QD (Schedule 4/2)

IFN-α 9 MU SQ TIW

Criterios de Inclusión

• Histología Célula clara

• No tto sistémico previo

• Enfermedad Medible

• ECOG PS 0 ó 1

• Adecuada función hepática y renal

RANDOMIZACIÓN

• Objetivo principal: Supervivencia Libre de Progresión

Motzer et al. N Engl J Med 2007; 356: 115-24

Sunitinib dobla la supervivencia libre de progresión vs IFN en 1ª Línea de carcinoma renal avanzado

Motzer et al. N Engl J Med 2007;356:115–124.

Sunitinib alcanza un control de la enfermedad demostradoen el 87% de los pacientes de 1ª Línea de CCRm

Total deathsSunitinib 190IFN- 200

HR=0.821(95% CI: 0.673–1.001)P=0.051 (log-rank)

Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Sunitinib (n=375)Median: 26.4 months(95% CI: 23.0–32.9)

IFN-(n=375)Median: 21.8 months(95% CI: 17.9–26.9)

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

0

Pro

babi

lity

of

surv

ival

Overall survival – Primary AnalysisOverall survival – Primary Analysis

Overall Survival (excl. crossover)Overall Survival (excl. crossover)

HR=0.808(95% CI: 0.661–0.987)P=0.0362 (log-rank)

Sunitinib (n=375)Median 26.4 months(95% CI: 23.0–32.9)IFN- (n=375)Median: 20.0 months(95% CI: 17.8–26.9)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

0

Pro

babi

lity

of s

urvi

val

Time (months)

Overall Survival (no post-study Rx)Overall Survival (no post-study Rx)

HR=0.647(95% CI: 0.483–0.870)P=0.0033 (log-rank)

Sunitinib (n=193)Median 28.1 months(95% CI: 19.5–NA)IFN- (n=162)Median: 14.1 months(95% CI: 9.7–21.1)

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

0

Time (months)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Pro

babi

lity

of s

urvi

val

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; Motzer RJ, et al. ASCO 2007; Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; Figlin RA, et al. ASCO 2009

Sunitinib ha mostrado evidencia de supervivencia global mayor a 2 años

StudySorafenib2 Beva+IFN3

(AVOREN)Beva+IFN4

(CALGB)Pazopanib6 Sunitinib 1 Temsirolimus5

Phase Phase II Phase III Phase III Phase III Phase III Phase III

Treatment line 1ª 1ª 1ª 1ª 1ª 1ª

Clear cell /non clear

100 100 100 100 100 79/21

Nephrectomy 95 100 85 89 90 66

PS 0-1 100 93 98 100 100 20

Favourable Risk 59 29 26 39 37 0

Intermediate 40 56 64 55 56 30

Poor 1 8 10 3 7 70

Características de los pacientes incluidos estudios de registro (%)

1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; 2. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007 3. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2010; 4. Rini B, et al. J Clin Oncol 2010;

5. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007; 6. Sternberg C et al. J Clin Oncol 2010

Eficacia terapéutica en Primera Línea estudios de registro

Study nORR (%)vs. IFN-α

Median PFS (months)vs. IFN-α

Final Median OS (months)

vs. IFN-α

Sunitinib1 750 47 vs. 12* 11 vs. 5*P<0.001

26.4 vs. 21.8P=0.051

Sorafenib2

(Phase 2)189 5.2 vs. 8.7 5.7 vs. 5.6*

P=0.504NA

Bevacizumab + IFN-α3 649 31 vs. 12 10.4 vs. 5.5P<0.0001

23.3 vs. 21.3 P=0.1291

Bevacizumab + IFN-α4 732 25.5 vs. 13.1 8.4 vs. 4.9P<0.0001

18.3 vs. 17.4 P=0.069

Temsirolimus5 626 8.6 vs. 4.8 5.5 vs. 3.1*P<0.001

10.9 vs. 7.3 P=0.0069

Pazopanib vs. Placebo 6 233 32 vs 4 11.1 vs. 2.8

P<0.001

NA

1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:3584-3590; 2. Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1280-1289; 3. Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s):5020 (Abstract); 4. Rini B, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s): LBA5019 (Abstract); 5. Hudes G, et al. N Eng J Med. 2007;356:2271-2281. 6. Stemberg et al. JCO 29; 2010

Importancia de las tasas de respuesta en la supervivencia global

OSCR+PR: 38.2 months(95% CI, 32.4−43.9)

SD: 30 months(95% CI, 14.9−45.3)p=0.019

ORR: 51% PFS: 15.7 months

Bojic et al. Manuscript in preparation

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Pro

port

ion

surv

ivin

g

Months

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

p=0.019

CR/PR

SD

PD

• Modelo pronóstico para primera y segunda línea en CCRm– Análisis de datos de 1084 pacientes– Mediana de supervivencia global (SG) en segunda línea: 12.3 meses– Mediana de tiempo a la progresión (TTP) en primera línea con agente

anti diana: 8 meses

• Duración de TTP en la primera línea predice la supervivencia global de segunda línea

Importancia de la selección de la primera línea de tratamiento

Heng DYC. ASCO 2010

TTP SGSG pp

Pacientes >8 meses primera línea

14.3 mesesp<0.0001, HR 1.53 (95%CI 1.09−2.13)Pacientes <8 meses

primera línea9.9 meses

Gore et al , Lancet Oncol 2009

n %

Total 4,371pts**

Age, median (range) 59 (19-89)

Age >65yrs 1,418 32%

Prior nephrectomy 3,873 89%

Pts + brain mets 321 7%

PS 2-4 582 13%

Nonclear cell 588 13%

1 metastatic site 833 19%

>2 metastatic site 3,489 80%

Prior cytokine 2,974 68%

Prior antiangogenic 238 5%

*characteristics +/- prior cytokine similar

* * 4,371 / 4,564pts received 1 cycle

Uso expandido sunitinib: Características de los pacientes*• 4564 pacientes incluidos de la práctica clínica habitual• Se incluyeron pacientes que tradicionalmente no son incluidos en los estudios de

Fase III

Uso expandido sunitinib: Características de los pacientes*

All pts Pt subgroups

Prior

cytokine

No

nephrecBrain mets

ECOG PS>2

Non-clear cell

Age >65 yrs

Evaluable pts

4,349 2,963 146 320 582* 588 1.414

PFS, mos 10.9 10.8 6.5 5.6 5.1 7.8 11.3

OS, mos 18.4 18.4 11 9.2 6.7 13.4 18.2

Gore et al 2009, Lancet Oncol, 10;8:757-763.

Uso expandido sunitinib: Características de los pacientes

All pts Pt subgroups

Prior

cytokine

No

nephrecBrain mets

ECOG PS>2

Non-clear cell

Age >65 yrs

Evaluable pts

4,349 2,963 146 320 582* 588 1.414

PFS, mos 10.9 10.8 6.5 5.6 5.1 7.8 11.3

OS, mos 18.4 18.4 11 9.2 6.7 13.4 18.2

Gore et al 2009, Lancet Oncol, 10;8:757-763.

0

2

4

6

8

10

12

14

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18

20

DiarrhoeaStom

atitisM

ucosal inflam

NauseaVom

itingDysgeusiaBp CardiacHFSRash

FatigueAstheniaTFTsPlatsHb Neutro

Tolerabilidad Sunitinib, EA’s Grado 3/4

Gore Lancet Oncol 2009Motzer JCO 2009

Gore et al , Lancet Oncol 2009 2009

Histología no célula clara

•Número de pacientes• 41 ca papilar• 12 ca cromófobo

•RR •5% global•17% sunitinib

•SLP •11,9 meses sunitinib •5,1 meses sorafenib

Sunitinib en pacientes con insuficiencia renal

•7 centros

•19 pacientes

•10 hemodiálisis

•GFR mediana 27ml/min

•RP 6 pacientes

•EE 9 pacientes

•Mediana SG 44 semanas (rango 10-157)

Josephs D et al BJU Int. 2011 Jan 18

Median PFS 15 months95% C.I 11-19

Median OS 29 months (95% C.I. 12-47)

Importancia del manejo de tratamiento en 1ª Línea de cáncer renal

Dosis

Duración Tratamiento

Eficacia Óptima

Manejo Efectos Secundarios

Efectos adversos [Grado 3/4; (%)]

SunitinibBevacizumab

IFN-αTemsirolimus Sorafenib

Pazopanib

Anorexia - 3 3 <1 2

Asthenia/Fatigue 11 22 11 5 5

Diarrhea 5 2 1 2 4

Dyspnoea - <1 9 4 -

Rash 1 - 4 2 -

Hand and foot syndrome

5 - - 6 -

Hyperglycemia 5 - 11 - -

Hypertension 8 10 - 4 4

Anemia 4 3 20 - 2

Neutropenia 12 4 3 - 2

Thrombopenia 8 2 1 - < 1

Leucopenia 5 - 1 - -

Hypothyroidism 1 -

Cardiotoxicity 2 2 3

Hepatic (ALT) 35

Treatment discontinuation

8 28 7 10 14

Con mayor exposición a sunitinib mayor TPT y SG

P=0.014Relative risk 0.49

P=0.001Relative risk 0.52

Días

Fra

cci

ón

de

pa

cie

nte

s q

ue

no

p

rog

res

an

0 100 200 300 400 500

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

TTPAUC >Mediana (N=67)AUC <Mediana (N=79)

AUC >Mediana (N=67)AUC <Mediana (N=79)

TTP = Tiempo a la progresión tumoralSG= supervivencia GlobalAUC= Área Bajo la Curva

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Fra

cci

ón

de

pa

cie

nte

s v

ivo

s

Días0 100 200 300 400 500 600

SG

Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2009

P=0,001Riesgo relativo 0,52

P=0,014Riesgo relativo 0,49

Una mayor duración de tratamiento con Sunitinib proporciona una mayor respuesta al tratamiento

Sunitinib (n=374) IFN-α (n=373)

AnálisisDuración, ms (rango)

ORR, % (95%CI)

Duración, ms (rango)

ORR, % (95%CI) p

Interino 6 (1–15) 31 (26–36) 4 (1–13) 6 (4–9) <0.001

Final 11 (<1–41) 39 (34–44) 4 (<1–40) 8 (6–12) <0.001

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;

Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009. Figlin RA, et al. ASCO 2008;

Porta C, et al. ASCO 2008

• Las tasas de respuesta del fase III se incrementaron con una mayor duración del tratamiento :

Los pacientes se deben mantener en tratamiento mientras se observe un beneficio

Los pacientes se deben mantener en tratamiento mientras se observe un beneficio

27 Randomized Phase II Multicenter Study of the Efficacy and Safety of Sunitinib on the 4/2 vs. Continuous Dosing Schedule as First-line Therapy of Metastatic Renal Cell Carcinoma . Motzer et al. ASCO-GU 2011(Renal EFFECT Trial) (Abstract 308).

Eligibility Criteria

• Clear-cell locally recurrent or metastatic RCC

• Measurable disease (RECIST)

• No prior systemic therapy for advanced RCC

• Karnofsky performance status 70%

Sunitinib 50 mg/don Schedule 4/2

Sunitinib 37.5 mg/d on CDD Schedule

RANDOMIZATION

2-year survival follow-up

1:1 randomization stratified by risk factors based on published MSKCC data [Motzer, 2002]

(N=292)

(N=146)

(N=146)

Data cut off was August 2010

Between January 2007 and June 2008, 292 patients were randomized*

*Sunitinib was continued in 6-week cycles until disease progression, unacceptable toxicity, or up to 2 years

28

HR, 0.77 (95% CI, 0.60–0.98)P=0.034 (unstratified log-rank test)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 10 20 30 400 10 20 30 40

Time to composite endpoint (months)Time to composite endpoint (months)

Pro

port

ion

of p

atie

nts

Pro

port

ion

of p

atie

nts

Schedule 4/2 (N=146)Median, 4.0 months (95% CI, 2.8–5.4)

CDD Schedule (N=146)Median, 2.9 months (95% CI, 2.3–4.0)

Time to Deterioration Composite endpoint: death, progression or FKSI-DRS decrease ≥3 points (MID)

29

Common Treatment-emergent AEs*Sunitinib 50 mg/d

Schedule 4/2 (N=146)Sunitinib 37.5 mg/d

CDD schedule (N=143)

Adverse event All grades, % Grade 3/4, % All grades, % Grade 3/4, %

Fatigue 65 9 71 11

Nausea 63 3 54 6

Diarrhea 59 6 69 6

Dysgeusia 38 0 34 0

Vomiting 34 3 34 6

Hypertension 33 8 29 8

Decreased appetite 32 1 41 5

Hand–foot syndrome 32 10 25 10

Mucosal inflammation 28 2 25 2

Constipation 27 1 28 1

Dyspepsia 25 1 25 0

Rash 25 1 31 1

*Graded according to NCI CTCAE, v3.0, and occurring in at least 25% of patients in either treatment arm. There were no significant between-arm differences in these all-grade or grade 3/4 AEs by Fisher’s Exact Test (P>0.05). Note: 11 patients on Schedule 4/2 and 15 on CDD had grade 5 adverse events, including 7 and 11 who died of disease progression, respectively; other grade 5 adverse events included dehydration, pleural effusion, cardiac arrest and ischemic cardiomyopathy (each n=1) on Schedule 4/2 and demyelination and intracranial hemorrhage (each n=1) and pneumonia (n=2) on CDD.

*Graded according to NCI CTCAE, v3.0, and occurring in at least 25% of patients in either treatment arm. There were no significant between-arm differences in these all-grade or grade 3/4 AEs by Fisher’s Exact Test (P>0.05). Note: 11 patients on Schedule 4/2 and 15 on CDD had grade 5 adverse events, including 7 and 11 who died of disease progression, respectively; other grade 5 adverse events included dehydration, pleural effusion, cardiac arrest and ischemic cardiomyopathy (each n=1) on Schedule 4/2 and demyelination and intracranial hemorrhage (each n=1) and pneumonia (n=2) on CDD.

Sunitinib: OS and Arterial Hypertension

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0

Pro

babi

lity

of o

vera

ll su

rviv

al

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Time (months)

Dose reduction onlyAnti-HTN drug onlyBothNeitherNo HTN

*Defined by maximum SBP ≥140 mmHg.

Rini et al. 2008 ASCO GU, Abstract 312.

Papel del hipotiroidismo

• Incremento de la TSH a los meses de tratamiento es un factor predictivo de supervivencia – HR: 0.35, p=0.016

• Mediana de supervivencia Global: – TSH > 3.77: n.r – TSH ≤ 3.77: 19.3 meses

• PFS: – TSH > 3.77: 17 meses– TSH ≤ 3.77: 10.8 meses – NS

Pacientes tratados con sunitinib y sorafenib, n=87Medida TSH cada 2 semanas

Schmidinger M, et al., Cancer 2010TSH = thyroid-stimulating hormone; HR = hazard ratio

Supervivencia Global Kaplan Meier Estimates

Months

Pro

port

ion

surv

ivng

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 5 10 15 20 25 30

TSHmax2>3.77TSHmax2≤3.77

p=0.016

Síndrome mano pie como potencial biomarcador de eficacia en pacientes con cáncer de células

renales metastásico tratados con sunitinib

MD Michaelson,1 DP Cohen,2 S Li,3 RJ Motzer,4 B Escudier,5

CH Barrios,6 PE Burnett,7 I Puzanov7

1 Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; 2 Pfizer Oncology, La Jolla, CA, USA; 3 Pfizer Oncology, Shanghai, China; 4 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; 5

Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; 6 PUCRS School of Medicine, Porto Alegre, Brazil; 7 Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA

Abstract 320

Supervivencia Global

Tiempo (meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

babi

lidad

de

SG

Con SMP (n=179)Mediana SG, 38.2 ms

Sin SMP (n=591)Mediana SG, 18.9 ms

P<0.0001

Papel interleuquina-8 en la resistencia a sunitinib

• Increased microvessel density was observed in sunitinib-resistant xenograft tumours

• Development of resistance to sunitinib was associated with an increase in IL-8 in plasma

200

150

100

50

0MV

D (

tota

l ve

sse

l n

o.

in f

ive

fie

lds)

Control Sensitive Resistant

SN12C xenograft (day 108)

600

400

200

0MV

D (

tota

l ve

sse

l n

o.

in f

ive

fie

lds)

Control Sensitive Resistant

A-498 xenograft (day 124)

**

##

**

3,000

2,000

1,000

0

IL-8

(p

g/m

L)

Control Sensitive Resistant

IL-8 in plasma from SN12C xenograft mice (day 108)

1,000

500

0

IL-8

(p

g/m

L)

Control Sensitive Resistant

IL-8 in plasma from A-498 xenograft mice (day 124)

**

##

*

Huang D, et al. J Cancer Res 2010*P<0.05 vs control; **P<0.01 vs control; #P<0.05 vs sensitive

p-value <0.0001 by Fisher’s exact test.None: <10% low: 10 – 50%; high >50% level relative to cell line control

Patel P, Motzer R, Chaganti R et al; ASCO 2008

Niveles pre-tratamiento de HIF se asociaron con respuesta a sunitinib en pacientes con RCC (n=43)

CR or PR

(N=18)

SD or POD

(N=25)

Percent

response

HIF 2α

none 2 13 15%

low 4 11 27%

high 12 1 92%

Cox regression: P=0.055 OR=2.51 (95%CI 0.98-6.41)

Cox regression: P=0.046 OR=2.98 (95%CI 1.02-8.71)

Response (PD vs CR+PR+SD)

VEGFR3 rs307821 P=0.045 (Univariate)

VEGFR3 rs307826 P=0.028 (Univariate)

VEGFR3

VEGFR3 rs307826wt/wtwt/var

Pro

port

ion

prog

ress

ion

free

VEGFR3 rs307821

wt/wtwt/varvar/var

TTP (days)

P=0.000002

P=0.019

Time to Progression

TTP (days)

N=53N=13N=1N=57N=10

J. G Donas Evaluation of different polymorphisms as markers of sunitinib efficacy and toxicity in first line treatment of renal clear cell carcinoma

Ning

Multivariable analysis Predictors of Poor OS

• Karnofsky <80• Anemia• Hypercalcemia• Dx to Tx interval <1 year• Thrombocytosis• Neutrophilia

Conclusiones (I)

• Sunitinib es un estándar sólido y seguro en 1ª línea para pacientes de pronóstico favorable e intermedio

– Dobla las RR y SLP comparado con IFNα

– Asegura una mediana SG > 2 años

Conclusiones (II)

• Sunitinib es efectivo y seguro en la práctica clínica con población no seleccionada, incluyendo

– Metástasis en SNC

– Mayor de 65 años

– Situaciones especiales como otras histologías, mala función renal

Conclusiones (III)

• Máximo beneficio con sunitinib, basado en:

– La exposición adecuada manteniendo la dosis

– Continuar el tratamiento hasta progresión

– Hacer manejo pro-activo de los efectos adversos