ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LAS HDL

Química Biológica Patológica

���� Dra. Silvia Varasqbpatologica.unsl@gmail.com

Tema:15 (Bolilla 6)

2011

MØ 60%

preββββHDL pobres en lípidos= HDL naciente; preββββHDL= HDL esféricas; HDL pequeñas= HDL3; αααα-HDL maduras =HDL2

Resumen:

CETPLCAT

Colesterol Libre

hidrolisis

Transporte reverso del colesterol es el mecanismo por el cual el

colesterol periférico es transferido al hígado para su excreción

Tej. Extrahepáticos

Colesterol esteres

Pre-β-HDL

A

HDLAColesterol hacia

VLDL, IDL,LDL

HígadoColesterol es reusado

o excretado en bilis

ABCA1

Directo

Indirecto

Transporte Reverso de Colesterol: Directo

SR-BI (scavenger receptor, class B, type 2)

TransporteReverso de Colesterol: Indirecto

>>>en humanos

Formación de HDL

Hígado

ApoA

Pre-β-HDL

Discoidal / pobre en lípidos

Colesterol de las células del

Hígado e Intestino via ABCA1 Pre-β-HDL

AA

Rica en colesterol esterificado

Lecitin-colesterol acil

transferasa (LCAT)

HDL

1. Colesterol

al hígado

Células

Esteroideo-

génicas

2. Colesterol

para la síntesis

de esteroides

Colesterol

para otras

lipoproteinas

3. Cholesterol-ester

transfer protein

(CETP)

A

Metabolismo HDL

Las apoproteínas son removido en preferencia por el riñón (filtración y degradación de Apo AI)

HDL- Funciones

Propiedades Anti-aterogénicas: Transporte reverso del colesterol

Antioxidante: Inhibe LDL oxidación

Antiinflamatoria

Antitrombótica

Función Endotelial: promueve reparación endotelial

Inhibe binding de monocitos al endotelio

High Density Lipoprotein (HDL)

Sintetizadas en hígado e intestino

Reservorio de apoproteinas

Transporte de colesterol reverso

52% proteínas, 48% lípidos, 35% C & CE

Apo A1Activa LCAT

Apo C2Activa LPL

Apo ERemanente receptor binding

Forma predominante en plasma humano normal

Apo A I-se distribuye en forma equitativa en plasma humano normal

Contiene Apo E

Clasificación General� Déficit en LPL (Tipo I)

� Déficit Apo CII (Tipo Ib)

� Hipertrigliceridemias endógena

� Hiperlipidemia familiar combinada

� Hipercolesterolemia familiar

� Apo B100 defectuosa familiar

� Hipercolesterolemia Poligénica

� Abeta Lipoproteinemia

� Hipobetalipoproteinemia familiar

� Déficit Lipasa Hepática

� DisbetaLipoproteinemia (Tipo III,Beta ancha)

Hiper

Hipo

VIA ENDOGENA

VIA EXOGENA

VIA

EXOGENA y ENDOGENA

� Hipo-α-lipoproteinemia familiar

� Deficiencia LCAT (ojo de pez)

� Enfermedad de Tangier

� Deficiencia Apo AI

� Hiper-α-lipoproteinemia

� Deficiencia CETP

Deficiencia HDL

Alteraciones Familiares del Metabolismo

HDL

VIA REVERSA

TEMA 15: Alteraciones en el metabolismo de las HDL. Estructura, función y metabolismo. Enfermedad de Tangier. Metabolismo de apo AI y AII en sujetos normales y en la enfermedad de Tangier. Defecto bioquímico. Relación HDL y aterosclerosis.

DEFICIENCIA DE LCAT

- DEFICIENCIA LCAT FAMILIAR

- ENFERMEDAD DE OJO DE PEZ

Historia:1975: Prof.Lars A. Carlson en Estocolmo describe por primera vez una familia de 3 integrantes (la probando y 2 hermanas) que presentaban opacidad corneal y sus ojos eran similares a los ojos de un pescado hervido, de ahírecibe su nombre de enfermedad de “ojo de pez”

LCAT

PL+ Colesterol

HDL Naciente

LCAT: Transformación de Discoidal a Esférica

HDL Maduro

CE + Lisolecitina

apoA-ICE

Colesteril ester

(CE)

Colesterol

Fosfolipido

ApoA-I

Lecithin:Cholesterol Acyl Transferase (LCAT)

Colesterol Libre Ester de Colesterol

Características ClínicasAnormalidades en las lipoproteínas

Tipos de LCAT α-LCAT y β-LCAT: plasma de pacientes con la enfermedad de ojo de pez (FED) selectivamente falla en esterificar el colesterol lipoproteínas exógenos o HDL (actividad α-LCAT) pero esterifica colesterol en LDL (actividad β-LCAT)

(VLDL)

Normal Lipoproteínas-X

Fracción de Colesterol Libre ����

NORMAL: 30 %

En la Enfermedad del ojo de pez la proporción sube al 40%

En la deficiencia Familiar de LCAT la proporción sube hasta un 70-90%

Gen LCATEl gen de LCAT está organizado en seis exones interrumpido por cinco intrones y se encuentra en el brazo largo del cromosoma 16.

Aproximadamente 40 diferentes mutaciones se han descrito hasta la fecha en el gen de LCAT lleva a LCAT FAMILIAR o ENFERMEDAD DE OJO DE PEZ

Clases de MutacionesClase 1: Mutaciones Nulas, total perdida de la actividad catalítica de LCAT.

Masa LCAT: Ausente

Clase 2: total perdida de la actividad catalítica de LCAT.

Masa LCAT: Normal/Reducida/Ausente

Clase 3: Parcial perdida de la actividad tanto LDL como HDL. Masa LCAT reducida.

Clase 4: Parcial perdida de la actividad LCAT solo de HDL. Masa LCAT reducida

Clase 5: Mutaciones No Clasificadas

FLD

FED

Tipos de Mutaciones:

Deficiencia Fliar LCAT

(FLD)

Enfermedad Ojo de Pez

(FED)

Deficiencia Familiar de LCATSe caracteriza por la opacidad corneal, anemia y proteinuria que puede progresar a insuficiencia renal.

El plasma contiene niveles altos de colesterol no esterificado y fosfolípidos y bajas concentraciones de plasma de ésteres de colesterol y lisofosfatidilcolina.

La morfología de las lipoproteínas es anormal, con la presencia en el plasma de vesículas multilamelares, pilas de monedas, las partículas semejantes a LPX, discos y pequeñas partículas esféricas.El diagnóstico de la LCAT FAMILIAR es confirmado por una ausencia casi total de la actividad plasmática de LCAT en pacientes con hipoalfalipoproteinemia, anemia, proteinuria o insuficiencia renal.

Deficiencia Ojo de Pescado

El rasgo distintivo es precisamente la existencia del arco corneal pero no hay alteraciones hemáticas ni renales. En cambio, se han descrito problemas cardiovasculares.En FED no hay actividad esterificante del colesterol en las HDL (actividad alfa LCAT deficiente) pero persiste en las lipoproteínas que contienen apoB (actividad beta-LCAT). LDL como tienen actividad LCAT residual, estas partículas están enriquecidas en colesterol esterificado.

LA ENFERMEDAD DE TANGIER

Enfermedad de Tangier

Tangier Island en la costa de Virginia

FlightsToTangier

Historia:1961: Fredrickson DS informa por primera vez en dos hermanas provenientes de Tangier Island(Virginia, USA) la enfermedad.

La enfermedad de Tangier es un trastorno poco común, con aproximadamente 50 casos identificados en todo el mundo. Este trastorno fuedescubierto originalmente en Tangier Island en la costa de Virginia, pero ahora se ha identificado en las personas de diferentes países.

Se han informado un poco mas de 40 pacientes, 1/3 de los pacientes fue identificado por hiperplasia de las amigdalas de color amarillo-naranja y otro 1/3 por síntomas de neuropatía.

Historia IIRemaley et al. (1999) demostró que en la familia original, con la enfermedad de Tangier (Fredrickson et al., 1961), el trastorno fue causado por una deleción homocigota para el dinucleótido en el exón 22 del gen ABC1

Características ClínicasLos signos clínicos más importantes son las amígdalas hiperplásicas de color naranja, hepatoesplenomegalia, y la neuropatía recurrente.

Patognomónico es el hallazgo de la deficiencia de HDL, la baja concentración de colesterol plasmático acompañado de los niveles de triglicéridos normales o elevados en pacientes con hiperplasia de amígdalas de color amarillo-anaranjado, adenoides y tejidos.

Total: 37 casos

25%

68%

Lipidograma ElectroforeticoHay ausencia de la banda que migra en la posición α-lipoproteínas

Isoelectroenfocado Apo AI

CausaLa enfermedad de Tangier es causada por mutaciones en el gen del transportador ATP-binding cassettetransporter 1 (ABC1), que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9 (9q31).

ABC-A1

ABCA1 es un miembro de la familia de transportadores ABC. Es una proteína ubicua expresado abundante en el hígado, los macrófagos, el cerebro y varios otros tejidos.ABCA1 sólo se expresa en la superficie basolateral de los hepatocitos se asocia con vesículas endociticas y viaja entre viaendocítica tardia y la superficie celular.ABCA1 promueve el eflujo celular de PL y el colesterol a apoA-I libre de lipidos y otras apolipoproteínas, pero no a partículas esféricas HDL.Es un movimiento UNIDIRECCIONAL.Se ha estimado que las mutaciones ABCA1 pueden tener una frecuencia de por lo menos 10% de los sujetos en la población general población con bajos niveles de HDL.

Modelos de interacción de Apo A-I con ABC A1

1. Modelo de Generación dependiente de ABC-A1 de un dominio de membrana inestable que bombea FL (fosfatidilserina) hacia fuera. Los lípidos se unen a la hélices anfipáticas de la Apo A I.

2. Modelo híbrido: La Apo AI se anuda por el extremo carboxiterminal a la membrana y luego se asocia al transportador ABC A1. Luego hay transferencia de lípidos a la Apo AI

3. Hay una interacción física entre Apo AI y ABC A1 y luego transferencia de lípidos mediada por ABC A1

Normalmente…

ABC1 ABC1 ABC1 ABC1 estaestaestaesta presentepresentepresentepresente paraparaparapara ayudarayudarayudarayudar al al al al colesterolcolesterolcolesterolcolesterol fuerafuerafuerafuera de la de la de la de la ccccéééélulalulalulalula

ColesterolColesterolColesterolColesterol luegoluegoluegoluego se se se se uneuneuneune con Apocon Apocon Apocon Apo----A1 A1 A1 A1 fuerafuerafuerafuera de a de a de a de a ccccéééélulalulalulalula formandoformandoformandoformando HDL HDL HDL HDL

HDL HDL HDL HDL interaccionainteraccionainteraccionainteracciona luegoluegoluegoluego con LDL y VLDL y le con LDL y VLDL y le con LDL y VLDL y le con LDL y VLDL y le transfieretransfieretransfieretransfiere el el el el colesterolcolesterolcolesterolcolesterol. El . El . El . El destinodestinodestinodestino final final final final eseseses el el el el higadohigadohigadohigado

Image taken from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowSection&rid=gnd.section.237

En la enfermedad de Tangier…

Colesterol es forzado a acumularse en la célula, debido

a una mutación presente en ABC1

Image taken from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowSection&rid=gnd.section.237

Deficiencia de la proteína transportadora de ésteres de

colesterol (CETP)

Deficiencia de CETPHa sido descrita exclusivamente en familias japonesas e incluye diversos tipos de mutaciones. En su conjunto, parece que afecta de forma importante a esa población, estimándose que el 1% es heterocigota para dicha deficiencia.

Deficiencia de CETP IIAumentan mucho las HDL2 muy ricas en colesterol esterificado, ya que no es intercambiado con los triglicéridos de otras lipoproteínas

Homocigotas pueden llegar a tener entre 100 y 250 mg de colesterol ligado a las HDL

Déficit en Apo A-I

Deficiencia de Apo A-IEl gen Apo A1 codifica para la mayor proteína estructural de la HDL. Este gen esta localizado en el brazo largo del cromosoma 11 en la región designada q23. El gen esta en un agrupamiento con el gen de otras dos lipoproteínas: Apo C-III y Apo A-IV.

Agrupamiento (Cluster) de genes de lipoproteínas en el cromosoma 11q23. Las flechas muestran la dirección de transcripción. L=Liver transcription element; I= intestinal transcription element.

Gen y Proteína Apo A-IEl gen Apo AI tienen una longitud donde 1863pb y contiene 4 exones y 3 intrones.El RNAm de 892 nt codifica una proteína de 267 aminoácidos que dará origen a una proteína madura de 243 aminoácidos; Un prepéptido de 18 aminoácidos y propéptido de 6 aminoácidos (secuencia clivada extracelularmente). La Apo AI es principalmente transcripta en hígado e intestino humanos.

Deficiencia de Apo ANiveles de HDL son bajos (0-4 mg/dl)

Apo A-I menores de 5 mg/dl

� disminución de la producción basal de corticosteroides

Los pacientes se caracterizan por presentar arco corneal, en ocasiones también xantomas, y la mayoría desarrollan enfermedad coronaria precoz

Mutaciones en Apo A-I